行政院國家科學委員會補助專題研究計畫▓ 成 果 報 告□期中進度報告

奈微米生醫工程教育整合計畫(2/2)

計畫類別：□ 個別型計畫 ▓ 整合型計畫計畫編號：NSC 94－2522－S－006－002－執行期間：94 年 12 月 01 日至 95 年 12 月 31 日

計畫主持人：黃吉川共同主持人：張素瓊、麥愛堂、黃明哲、林裕城、李國賓、陳顯禎計畫參與人員：羅勖誠、吳志彥、郭棠峰、陳子廉、鄭羽成、陳威廷、

陳承佐、李君鴻

成果報告類型(依經費核定清單規定繳交)：□精簡報告 ▓完整報告

本成果報告包括以下應繳交之附件：□赴國外出差或研習心得報告一份□赴大陸地區出差或研習心得報告一份□出席國際學術會議心得報告及發表之論文各一份□國際合作研究計畫國外研究報告書一份

處理方式：除產學合作研究計畫、提升產業技術及人才培育研究計畫、列管計畫及下列情形者外，得立即公開查詢□涉及專利或其他智慧財產權，□一年□二年後可公開查詢

執行單位：成功大學工程科學系(所)

中 華 民 國 九 十 六 年 四 月 二 十 六 日

1

奈微米生醫工程教育整合計畫(2/2)

Education Program for Nano/Mirco-biomedical Engineering

計畫編號：NSC 94－2522－S－006－002－

執行期限：94 年 12 月 1 日至 95 年 12 月 31 日

一、中文摘要

本計畫為期兩年，主要為整合本系五位從事

奈微米生醫工程研究之教授團隊，結合生物

系兩位教授開授的相關必修生物課程與工

學院之基礎相關工程課程，依課程難易循序

規劃為基礎專業學程(大學部)與進階專業學

程(研究所)兩個階段，並搭配實驗單元。旨

在建立具有前瞻特色之奈微米生醫工程理

論與實驗並重之工程生物專業學程，期使學

生能從了解生物分子之基本奈米行為架

構，到建立生醫系統之奈微米流體操控、奈

微米尺度模擬及生物光學檢測之基礎學

理、設計分析與實作等能力。本計劃期望經

歷兩年規劃、執行、評量、改良後，提高工

程科系學生之全新學習視野，並將整體架構

與思維推廣於各校工程院系，為台灣訓練出

具生物工程能力與視野的時代工程師。

關鍵詞：奈微米生醫工程、生物分子、微機

電系統

ABSTRACT

This two year project integrates fiveengineering science professors, work onnano/micro-biomedical engineering researchand teaching, with two biomolecularprofessors to establish a fundamental(undergraduate) and an advance (graduate)nano/micro-biomedical engineering educationprograms including a series of theoretical andexperimental courses. This proposal is

attempted to assist the students to understandthe biomolecular conformation and behavior

through strong interaction and knowledge oftheoretical and experimental courses. Andthen, they can know to handle, simulate, andobserve these nanometer scale biomolecularinteraction via learning MEMS, molecularstructural simulation, and optical biosensingtechniques. project will go throughconstruction, review, and improvements intwo years. The structure, methodology, andexperiences learned from this project could beadopted by other Taiwan schools anduniversities to cultivate engineering studentsof creativity, versatility, and vision innano/micro biomedical engineering field.

KeywordsNano/micro-biomedical engineering, bio-molecule, MEMS

二、報告內容

2-1、前言生物分子間交互作用之分析 (bio-

molecular interaction analysis，BIA)，在生命

科學研究、新藥研發與醫學臨床檢驗等領域

上都是非常重要，而生醫分子的活性

(functional)表現並不完全由基因來決定，而

是 與 本 身 之 構 形 (conformation) 與 結 構

(structure)因外在環境變化而息息相關，故生

醫分子的結構及生化特性之研究成為現代

2

生物科技研發的重點。經由高速電腦之模擬

計算可初步提供生化系統的平衡、熱力學及

動力學等性質，而奈微米生醫流體系統之操

控技術可有效地掌握微量生物分子，進而利

用光學量測技術來達到即時地(real-time)定量分析分子間的交互作用，大大地縮短檢測

的時間及提供更多且精確的生物資訊。利用

前述的相關技術，不只可分析生物分子交互

作用之行為，可為蛋白質結構與作用及DNA雜交(hybridization)提供較完整之資訊，不僅

可提供基因晶片檢測之方法並為基因圖譜

後蛋白質體學之發展，提供相關核心之技

術。因此，生物分子辨識系統，不僅說明生

物活性及行為也是奈米科技中之奈米材料

合成與奈米結構所依賴之基礎知識。在生物

活 性 及 行 為 上 ， 分 子 辨 識 包 括 了

enzyme-substrate 、 ligand-receptor 、 DNA-hybridization 、 RNA-transcription ， 甚 至

biosynthesis等，可以說是生物行為的基礎。

生物工程之核心技術為蛋白質體學，要發展

蛋白質體學就必須建立奈微米生醫工程之

相關技術。故本計劃為了整合奈微米生醫工

程研究之教授團隊，於是乎規劃並提供一系

列此相關課程之專業學程，希望培養出足以

提昇台灣生物工程技術的工程師。

2-2、研究目的與方法本計畫建構之「奈微米生醫工程專業學

程」，即將於課程中大量整合工程生物與奈

米科技，啟發之教材教法，理論與實驗結

合，希望學生並非單一接受知識，而能在學

習過程中探索思考生物工程技術發展，展現

的創造能力與精神，從而培養前瞻之生物工

程人才。計畫中主要分成二個分項：

(A)奈微米生醫工程專業學程之規劃與開

發：奈微米生醫工程專業學程分為基礎專業

學程與進階專業學程，學分規定如下：

1. 基礎專業學程：

▪基礎工程選修課程(大學部工程科系各系專

業課程，共15 學分)▪必修普通生物學課程(上下兩學期，共6 學

分)▪基礎專業課程(主要由大學部五門課選三

門，共9 學分)2. 進階專業學程：

▪基礎專業學程修畢或經專業學程委員會認

定(可抵15 學分)▪必修分子生物學課程(共3 學分)▪進階專業課程(主要由研究所九門課(含大

四碩課程)選四門，共12 學分)除工程科系十五學分外，主要包含生物

課程九學分及將建立或開發十門奈微米生

醫工程課程。除基礎與進階專業知識傳授

外，尤著重於設計分析與實作能力之養成。

圖二為緊密配合的課程流程規劃，黑體字為

十三門奈微米生醫工程課程。上述課程規劃

中所選定的兩個專業領域是依課程難易漸

續設計為大學部與研究所分別為基礎與進

階兩個階段，學生於大學部完成基礎專業學

程後，可於進入研究所繼續選修進階專業學

程，以建立整體的奈微米生醫工程學程實現

的能力。當然物理、化學、生物為所有之基

礎，需要能把與現有工程確實的配合運作。

規劃之課程由大一及大二開始基礎工程課

程，大三時加入普通生物學六學生及一門基

礎專業課程，而大四時可選修其他基礎專業

課程或部分進階專業課程。研究生可依據其

研究方面，選擇專業課程，但分子生物學為

必修科目。

(B) 充實奈微米生醫工程相關教學實驗室

之軟硬體設備：

此部分主要為增進與改善包含「光電模

擬實驗室」、「工程光學教學實驗室」及「生

醫微系統實驗室」之相關教學軟硬體設備，

並可配合國科會南台灣奈米科技研究中心

與國家高速網路與計算南部中心之相關資

源，來達到實驗與理論並行之目的。

3

2-3、結果與討論本計劃第二年除了繼續開授相關專業課程外，還包含充實奈米生醫工程相關實驗室之軟硬

體設備。其相關成果如下所示。

2-3-1、開授之課程教材改進成果

A、微觀力學 (Mircomechanics)●授課老師：黃吉川

●課程大綱：

微觀力學乃以量子力學及統計力學為核心所建立的力學體系，其目的在為微系統的物

理行為尋求一合理的理論詮釋架構，是以必須綜合凝態物理、量子化學等基礎知識及

兼顧巨觀連體力學的內容，使其貫通微巨觀兼工程知識的障礙。此外，由於生醫分子的

活性表現並不完全由基因來決定，而是與環境變化有著高度的關聯性。故生醫分子的結構及

生化特性之研究即成為了現在生物科技研發的重點。由於電腦的快速發展，使得電腦的計算

能力及硬碟容量有了巨大的進步，因此在生命科學的應用方面，可以處理較大的生醫分子之

物理、化學系統，並得以藉由電腦模擬以檢視生化系統的平衡、熱力學及動力學等性質。故

除了利用 X 光晶體繞射及 NMR 光譜實驗來解析生醫分子結構外，運用電腦來預測其拓樸結

構及物理化學性質也已儼然成為一種趨勢。由於生醫分子結構的特性係在原子尺度下來研

究，因此往往涉及到微觀力學之應用。藉由此課程的教授，俾使學生對生醫工程的理論

架構有更深一層的認知。

●上課相關資料(課堂資料、考評依據)：

開課人數 考評依據 平均成績 及格人數

15 1. 期 中 報 告 ( 期 刊 論 文 報 告 ) 2. 期 末 報 告

(hyperchem75 軟體實際研究成果)82 15

4

B、生物能量學

●授課老師：黃明哲

●課程大綱：1. 生物熱力學基本概念2. 化學滲透壓質子力3. 細胞膜離子穿透原理4. 新陳

代謝電子呼吸鏈作用5. 光合作用6. ATP 合成.介紹7. 生物分子馬達機械化學耦合運動模擬

8.生物分子馬達運動實驗。

●上課相關資料(課堂資料、考評依據)：

開課人數 考評依據 平均成績 及格人數

5 作業+期末報告 82 5

5

C、生醫微系統概論

●授課老師：林裕城

●課程大綱：生醫晶片可以為 DNA 的定序、人類各式疾病的檢驗、新藥的篩檢及開發、

藥物的定量釋放控制，以及食物、環境檢測等提供一個快速、精確、大量且自動化的操作

平台。因此，使用生醫晶片，可以完成傳統生醫檢測上所無法達成的目標。

●上課相關資料(課堂資料、考評依據)：

開課人數 考評依據 平均成績 及格人數

26 考試+作業 81 26

6

D、生醫光電導論

●授課老師：陳顯禎

●課程大綱：結合二十世紀的生醫技術與光電工程之生醫光電(biomedical photonics)，將為

本世紀之重要研究課題。本課程從基礎之光電元件與光子於組織作用開始、進入生醫影像

診斷系統(optical biomedical diagnostics)與光子動力學治療(photodynamic therapy)、最後討論

先進生醫光電(advanced biophotonics)於基因體、蛋白體及醫學上之研究發展，以期對生醫

光電科技提供一全貌的導論分析課程。

●上課相關資料(課堂資料、考評依據)：

開課人數 考評依據 平均成績 及格人數

16 作業+期中(期末)規劃報告 80 16

7

E、生物數學

●授課老師：張素瓊

●課程大綱：人體血液循環系統包括心臟和血管，心臟為推動血液循環的最主要動力，各

種血管則為血液循環的路徑，而微血管為血液與組織液進行物質交換的場所，本課程內容

主要探討血液在血管中流動對其所加之壓力對血管造成怎樣的影響，並探討影響血流速度

的作用力及因子首先第一部份介紹血液的物理特性及血流，利用流體定律（Law ofContinuity）描述血液通過導管的特性，並介紹液體通過微血管膜的四個主要力量： 微血

管壓、組織間液壓、血漿膠體滲透壓、組織間液膠體滲透壓所構成的史塔林作用力（Starlingforces），描述微血管內物質交換如何達到史塔林平衡。第二部份介紹血流動態學，探討影

響血流大小及血管阻力的因素，透過歐姆定律(Ohm’s law) Q = △p / R 來計算血管壁之間

的摩擦力，進而了解血流與血管阻力的關係。利用普瓦澤伊定律(poiseuille law)探討血管直

徑對血管阻力的影響，血管阻力與血管半徑的4 次方成反比。血液黏滯性亦為影響血管阻

力的重要因子，黏滯性越高血流量越低。最後以血小板動態學應用研究為例，探討血小板

凝集與ADP、Collagen、Thrombin 濃度之間的關係。

●上課相關資料(課堂資料、考評依據)：

開課人數 考評依據 平均成績 及格人數

22 作業+考試+報告 78 22

F、生物化學

●授課老師：麥愛堂

●課程大綱：生物化學是研究生物體內發生的化學反應和相互作用的學科，特別是細胞中

各組分的結構和功能，例如蛋白質，碳水化合物，脂類，核酸以及小分子。 生物化學如今

也被定義為酶促反應的化學，無論是在體內的、在試管中，亦或是使用天然的或人工修飾

的酶及其他化學藥品。

●上課相關資料(課堂資料、考評依據)：

開課人數 考評依據 平均成績 及格人數

25 作業+考試 83 25

8

2-3-2、充實奈米生醫工程相關實驗室之軟硬

體設備

本計劃旨在建立具有前瞻特色之奈微

米生醫工程理論與實驗並重之工程生物專

業學程，期使學生能從了解生物分子之基本

奈米行為架構，到建立生醫系統之奈微米流

體操控、奈微米尺度模擬及生物光學檢測之

基礎學理、設計分析與實作等能力。為了達

到以上目的，第二年計畫執行重點為充實奈

米生醫工程相關教學實驗室之軟硬體設

備，包含有「光電模擬實驗室」、「工程光

學教學實驗室」及「生醫微系統實驗室」之

相關教學軟硬體設備，來達到實驗與理論並

行之目的。底下就實驗設備內容做一成果描

述。

●原子力顯微鏡

AFM 除了擁有其他儀器無法達到的解

析度外，其量測環境不必限制在真空中，而

可在大氣和液相中使用，因為這兩項特點其

應用就更加廣泛。在液相中的量測除了改善

在空氣中量測時水氣所照成的影響之外，對

於生物樣本的量測上可使生物樣本在其最

適合的生理環境中被觀察及量測，所以

AFM 在這方面的優勢更是在生物體觀察上

開創新的局面，對於生物技術的發展有了更

進一步的思考方向。AFM 的使用原理，主

要是利用原子之間凡得瓦力的作用來呈現

樣本的表面特性。就是利用探針尖端的原子

與樣品表面的原子進行作用，當兩方原子很

接近時，由於兩原子間外圍電子雲的斥力作

用大於原子核與電子雲的吸引力作用，所以

淨力表現為排斥力；相反的，當兩原子間有

一定距離時，其電子雲間的斥力小於原子核

與電子雲間的吸引力，淨力表現呈吸引力，

如果以能量角度來看，利用 Lennard-Jones

的公式

612 )()(4)(

rrrE pair ，σ為原子的

半徑，r 為原子間的距離，可知當 r 相對 σ

很大時，也就是原子間距離較遠時， 6)(r

項

影響較大，能量為一負值，是一吸引力；相

對的，當原子間距離較近， 12)(r

項影響較

大，能量隨著距離增加逐漸改變為正值，是

一排斥力。由以上的現象，通常 AFM 可分

為三種操作模式，(1)利用原子斥力的變化而

產生表面輪廓為接觸式 AFM，稱為 contact

mode，它與樣品幾乎完全接觸，當探針與

樣品表面接觸時，有可能因為樣品表面水模

的毛細現象照成探針對樣品的力量增大，這

個方式可得到最高的影像解析度，不過由於

是利用探針去壓樣品表面，會照成樣品的破

壞，如果針對生物活體細胞，可能會照成細

胞死亡。(2)利用原子吸引力變化而產生表面

輪廓為非接觸式 AFM，稱為 non-contact

mode，它容易受外界的雜訊干擾，所得到

的影像解析度最差，對於樣品上如果有水模

可能只是得到水模的影像，但相對於 contact

9

mode，它不會照成樣品被破壞或是細胞死

亡的問題。(3)利用探針輕敲樣品表面所得到

的樣品資訊，稱為 tapping mode 或是

intermittent contact(IC) mode，這個方式可以

得到較 non-contact mode 更高的解析度，又

可防止樣品被破壞，且由於其訊號控制系統

的設計，也較不會受到外界雜訊的影響。

●細胞培養儀器

Thrombomodulin(TM)是一種內膜細胞

的醣膜蛋白，當做自然抗凝血酶的凝血酶體

受體，在生物外血管的活動扮演非常決定性

的角色。利用 TM 混合黃螢光蛋白以得到癌

細胞的生物資訊再生化領域上是一個很重

要地應用。 本計劃是培養人類的黑色素瘤

(melanoma)，其利用 TM 混合綠螢光蛋白

(green fluorescence protein，GFP)，且用去氧

核醣核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)質體

作轉移感染。YFP螢光技術染色的melanoma

被 培 養 於 Dulbecco’s Modified Eagle

Medium(DMEM)培養基中，培養基的配置材

料含有 0.292g/L 穀胺醯胺、2%碳酸鈉、1%

丙酮酸鈉、1%盤尼西林及 10%牛胎盤免疫

血清。為了使活細胞可以穩定表現螢光染色

特性，培養基內會加入 300μg具抗生性的

G418。當培養盤上的細胞數達 1/8~1/7 時，

將移除培養基。活細胞的單層膜會以磷酸鹽

溶液(Ph7.4)沖洗(其中不含有 Ca2+/Mg2..)，接

著用 1 毫升的胰蛋白酶/EDTA 溶液去覆蓋

培養皿細胞的單層膜，然後將培養盤置入培

養箱 2~5 分鐘 接著用倒立式螢光顯微鏡觀

察細胞狀況。

圖一、原子力顯微鏡

圖二、細胞培養儀器

三、計畫成果自評

本奈微米生醫工程教育計劃為整合工

程科技與生命科學之專業學程，提供奈微米

生物技術之學習管道。經歷兩年規劃、執

行、評量、改良後，確實提高了工程科系學

生之全新學習視野。目前已正在積極將整體

架構與思維推廣於各校工程院系，希冀能在

不久將來為台灣訓練出具生物工程能力與

視野的時代工程師。