МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФГБНУ «ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР

ФУНДАМЕНТАЛЬНОЙ И ТРАНСЛЯЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ»

На правах рукописи

КУЛИДЖАНЯН Ани Павликовна

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕТОДА

НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ

14.03.02 – патологическая анатомия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор С.Э.Красильников

Научный консультант:

доктор биологических наук,

профессор Е.Л.Лушникова

Новосибирск – 2019

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ........................................................................................................... 4

О Б З О Р Л И Т Е Р А Т У Р Ы

Глава 1. РАК ШЕЙКИ МАТКИ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ:

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА И ТЕРАПИИ .... 12

1.1. Эпидемиология и факторы риска развития рака шейки матки ...... 12

1.2. Генетические и эпигенетические факторы неопластических

изменений шейки матки ..................................................................... 18

1.3. Структурно-функциональные реакции лимфатических узлов

на развитие рака в регионе лимфосбора ........................................... 22

1.4. Структурно-функциональные реакции органов лимфатической

системы при использовании препаратов платины .......................... 27

1.5. Использование интерферонов и их индукторов в лечении

злокачественных опухолей ................................................................ 31

1.6. Резюме .................................................................................................. 37

С О Б С Т В Е Н Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................... 38

2.1. Общая характеристика клинического материала ............................ 38

2.2. Патоморфологические методы, морфометрия, стереология

и статистическая обработка полученных данных ........................... 40

2.3. Резюме .................................................................................................. 41

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ ПРИ РАЗНЫХ МЕТОДАХ

НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ ............................................... 43

3.1. Результаты обследования больных с раком шейки матки

при госпитализации ............................................................................ 43

3.2. Результаты обследования больных с раком шейки матки

перед операцией .................................................................................. 50

3.3. Послеоперационный период у больных с раком шейки матки ...... 54

3.4. Отдаленные результаты хирургического лечения больных

с раком шейки матки .......................................................................... 58

3.5. Резюме .................................................................................................. 58

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНОЙ РЕОРГАНИЗАЦИИ

РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ БЕЗ МЕТА-

СТАЗОВ ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ В ЗАВИСИМОСТИ

ОТ МЕТОДА НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ ..................... 61

4.1. Структурная реорганизация общих подвздошных лимфатических

узлов при разных методах лечения рака шейки матки ................... 62

3

4.2. Структурные особенности коркового плато общих

подвздошных лимфатических узлов при разных

методах лечения рака шейки матки .................................................. 73

4.3. Структурные особенности морфологии лимфоидных узелков

без герминативных центров общих подвздошных лимфатических

узлов при разных методах лечения рака шейки матки ................... 79

4.4. Структурные особенности герминативных центров

общих подвздошных лимфатических узлов при разных

методах лечения рака шейки матки .................................................. 84

4.5. Соотношение клеток в просвете мозговых синусов общих

подвздошных лимфатических узлов при разных методах

лечения рака шейки матки ................................................................. 91

4.6. Резюме ................................................................................................ 102

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................... 103

ВЫВОДЫ .......................................................................................................... 110

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ...................................................... 111

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................. 112

4

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Согласно результатам исследований Междуна-

родного агентства по изучению рака, каждый год в мире диагностируют около

500 000 новых случаев рака шейки матки (РШМ) и каждый год летальный ис-

ход от этой патологии регистрируется у 190 000 пациенток (Давыдов М.И.,

Аксель Е.М., 2012; Soerjomataram I. et al., 2012). РШМ занимает 7-е место

среди всех случаев рака и 3-е место (9,8%) среди опухолей у женщин (после

патологий молочной железы и толстой кишки). В последние годы отмечается

«омоложение» данной патологии: более 53% пациенток находятся в репродук-

тивном возрасте (30 – 49 лет), что обусловливает необходимость разработки и

применения щадящих методов лечения с возможным сохранением репродук-

тивной функции (Costales A. et al., 2018).

В последнюю половину ХХ века благодаря организации профилактиче-

ских мероприятий произошло снижение частоты РШМ и летальности от этой

онкопатологии (Franco E.L. et al., 2001). Улучшение скрининга и совершен-

ствование условий жизни способствовали возрастанию частоты диагностиро-

вания РШМ на ранних стадиях (Fischer U. et al., 2001). В начале ХХI века боль-

шинство выявленных новых случаев РШМ и 245 000 смертей от него наблю-

дали в странах Южной и Центральной Америки, Африки, Юго-Восточной и

Южной Азии, где эта патология является основной причиной заболеваемости

и летальности из-за малого охвата жителей профилактическими обследовани-

ями или из-за полного отсутствия обследований (Moodley M. et al., 2003). До

78% новых диагнозов РШМ устанавливают в экономически малоразвитых

странах, тогда как в экономически развитых странах этот вид рака является

причиной смерти от онкологических процессов только в 4,4% случаев.

Большой разброс показателей возникновения РШМ и летальности от

него связывают с различными причинами: национальными традициями, соци-

ально-экономическими показателями, уровнем развития государственного

здравоохранения, уровнем образования населения, наличием программ про-

филактических обследований и т.д. С такими же факторами может быть свя-

зана вариабельность частоты заболеваемости и летальности даже в разных ре-

гионах одного и того же государства (Soerjomataram I. et al., 2012).

По данным Новосибирского областного онкологического диспансера,

РШМ находится на 2-м месте среди всех опухолей репродуктивной системы

5

женщин. Кроме уже упомянутой тенденции к «омоложению» указанной пато-

логии, отмечается тенденция и к возрастанию частоты запущенных случаев

РШМ (первичное выявление РШМ на III – IV стадиях в 42,7% случаев), лече-

ние которых малоэффективно или невозможно.

Лечение РШМ определяется стадиями заболевания и включает, как пра-

вило, хирургическое вмешательство (от малоинвазивных до радикальных ма-

нипуляций), химиотерапию (неоадъювантную и адъювантную), сочетанную

химио- и лучевую терапию (Leath C.A., Monk B.J., 2018). В последние десяти-

летия все большее внимание уделяется разработке органосохраняющих хирур-

гических операций при лечении новообразований разной локализации, что

обусловлено необходимостью снижения инвалидизации, послеоперационных

осложнений, достижения хороших косметических результатов (Чернышова

А.Л. и др., 2011; Closon F., Tulandi T., 2016). Однако следует отметить, что

малоинвазивная (органосохраняющая) хирургия часто сопровождается значи-

тельно более высокими показателями рецидивов и значительным ухудшением

общей выживаемости, поэтому во многих случаях предпочтительными явля-

ются комбинированные схемы лечения, направленные на эффективное подав-

ление опухолевого роста и метастазирования.

Появление метастазов из клеток опухоли в лимфатических узлах (ЛУ)

является одним из главных звеньев распространения опухолевого процесса, в

том числе и РШМ. Метастазы в регионарные лимфатические узлы являются,

по мнению некоторых авторов, важным прогностическим фактором для паци-

ентов с РШМ (Shim S.H. et al., 2013), что обусловливает необходимость их

изучения с использованием расширяющегося арсенала структурно-функцио-

нальных и молекулярных методов (Aalijahan H., Ghorbian S., 2018).

Основная роль в подавлении опухолевого роста принадлежит химиоте-

рапии и лучевой терапии, которые оказывают разное по выраженности как си-

стемное, так и местное повреждающее воздействие на другие органы и ткани.

Показано, что химиотерапия и отдельные химические соединения, в частно-

сти, препараты платины, оказывают повреждающее действие на разные лим-

фоидные органы (Mallmann P., Mallmann C., 2016), что может приводить к им-

муносупрессии и нарушениям лимфотока.

Для протекции выраженных цитотоксических повреждений лимфоид-

ных органов, в том числе ЛУ, и индукции в них регенераторных процессов в

6

схемы противоопухолевой терапии все чаще вводят различные иммуномоду-

ляторы. Ранее было показано, что неоадъювантная иммунотерапия индукто-

рами синтеза интерферона без сочетания с другими видами лечения при раке

вызывает выраженный лечебный патоморфоз опухоли и не приводит к повы-

шению частоты послеоперационных осложнений (Красильников С.Э. и др.,

2005; Соколова Т.М. и др., 2013). Применение иммуномодуляторов стимули-

рует процессы регенерации иммунокомпетентных клеток в поврежденных

лимфатических коллекторах, также отмечена положительная тенденция к сни-

жению длительности лимфореи в послеоперационном периоде.

Степень разработанности темы исследования. В литературе содер-

жатся результаты изучения ЛУ онкологических больных до и после возникно-

вения метастазов. Также имеются данные о влиянии химиотерапии, в частно-

сти, препаратов платины на структурно-функциональное состояние лимфоид-

ных органов и их отдельных структур, а также и на клетки опухолей (Mallmann

P., Mallmann C., 2016). Показано, что применение иммунотерапии активирует

процессы восстановления в поврежденных лимфатических коллекторах, отме-

чена положительная тенденция к снижению длительности лимфореи в после-

операционном периоде (Тархов А.В., 2005).

Однако действие иммуномодуляторов, в том числе и индукторов интер-

ферона, на измененные вследствие химиотерапии ЛУ пациентов при РШМ

изучено недостаточно. Важно отметить, что оценка динамики структурных из-

менений ЛУ при РШМ при разных схемах химиотерапии имеет большое зна-

чение для разработки наиболее эффективных методов лечения этого заболева-

ния.

Цель исследования – изучить особенности патоморфологических изме-

нений общих подвздошных лимфатических узлов при раке шейки матки в за-

висимости от метода неоадъювантной химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить структурные изменения общих подвздошных лимфатических

узлов женщин при раке шейки матки без неоадъювантной терапии, после нео-

адъювантной химиотерапии и после сочетания химиотерапии с введением им-

муномодулятора панавира.

2. Установить особенности изменений клеточного состава различных

зон лимфатических узлов после неоадъювантной химиотерапии и после

7

сочетания химиотерапии с введением иммуномодулятора панавира у больных

при раке шейки матки.

3. Провести клинико-эпидемиологический анализ рака шейки матки в

Новосибирской области у женщин, которым были выполнены различные виды

оперативного лечения (органосохраняющая операция радикальной абдоми-

нальной трахелэктомии или расширенная экстирпация матки по Вертгейму с

транспозицией яичников).

Научная новизна. Впервые с помощью патоморфологического анализа

изучены особенности структурных изменений регионарных ЛУ при РШМ по-

сле включения в схему химиотерапии иммуномодулятора панавира. Установ-

лено, что неоадъювантная химиотерапия у больных с РШМ приводит к скле-

ротической трансформации коркового и мозгового вещества общих подвздош-

ных ЛУ. При этом уменьшается, вплоть до полного исчезновения, объемная

плотность структур с высокой митотической активностью – лимфоидных

узелков без центров размножения. Добавление иммуномодулятора к химиоте-

рапии не снижает выраженность склеротической трансформации данных ор-

ганов, но сопровождается восстановлением количественных показателей кле-

ток фолликулов без герминативных центров до уровня пациенток, которым

химиотерапия не проводилась.

Впервые установлено, что в лимфоидной паренхиме и просвете синусов

общих подвздошных ЛУ у пациенток с РШМ после применения цитостатиков

уменьшается количество делящихся клеток, иммуно- и плазмобластов. Парал-

лельно возрастает количество ретикулярных клеток, макрофагов, эритроци-

тов, тканевых базофилов и клеток с явлениями деструкции. Динамика измене-

ний клеточного состава ЛУ отражает как гибель активных иммунокомпетент-

ных клеток под действием цитостатиков, так и процессы активного склероза.

Впервые показано, что неоадъювантная химиотерапия с использованием им-

муномодулятора панавира способствует восстановлению митотической актив-

ности клеток, но не снижает интенсивности их гибели от примененных цито-

статиков.

Впервые показано, что симптомами запущенного РШМ, выявляемыми

при гинекологическом осмотре, являются экзофитно-язвенная и эндофитно-яз-

венная формы рака, опухоли, растущие из цервикального канала, контактное

кровотечение из опухоли, патологическая симптоматика со стороны пара-

8

метрия (инфильтрация, уплотнения и болезненность) и ЛУ (гипертрофия, отек,

метастатическое поражение). Установлено, что преобладающими гистологиче-

скими вариантами РШМ являются плоскоклеточный неороговевающий (до

80% наблюдений) и плоскоклеточный ороговевающий рак (20% наблюдений).

Теоретическое и практическое значение работы. Получены новые

знания об особенностях структурной реорганизации регионарных ЛУ в зави-

симости от метода неоадъювантной химиотерапии, в том числе с использова-

нием иммуномодулятора. Выявлена выраженная склеротическая трансформа-

ция ЛУ после неоадъювантной химиотерапии, обусловленная угнетением про-

лиферативной активности клеток, их гибелью, с последующим развитием за-

местительного склероза. По данным количественного морфологического ана-

лиза установлено, что применение иммуномодулятора при неоадъювантной

химиотерапии больных РШМ способствует восстановлению митотической ак-

тивности сохранившихся после цитостатического воздействия иммунокомпе-

тентных клеток в ЛУ.

Полученные результаты могут быть использованы при разработке но-

вых схем комбинированного лечения рака шейки матки. Анамнестические и

клинические данные пациентов целесообразно использовать для формирова-

ния групп риска по развитию РШМ, а также определения степени его распро-

страненности, выбора метода и объема хирургического вмешательства.

Методология и методы исследования. Методологически работа осно-

вана на применении принципов и методов комплексного клинико-морфологи-

ческого анализа патологических процессов, использовании теоретических раз-

работок и обобщений о развитии неопластических процессов, лекарственном

патоморфозе. В работе использованы современные методы морфологического

анализа (световая микроскопия, морфометрия, стереология). Объект исследо-

вания – образцы шейки матки и регионарных лимфатических узлов больных с

РШМ. Предмет исследования – особенности структурной реорганизации об-

щих подвздошных лимфатических узлов больных с раком шейки матки после

неоадъювантной химиотерапии в комбинации с иммуномодулятором.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Неоадъювантная химиотерапия при РШМ обусловливает выражен-

ную склеротическую трансформацию коркового и мозгового вещества общих

подвздошных ЛУ.

9

2. Динамика изменений клеточного состава ЛУ отражает гибель актив-

ных иммунокомпетентных клеток под действием цитостатиков, инактивацию

и элиминацию продуктов некроза опухоли в регионе лимфосбора.

3. Введение в схему неоадъювантной химиотерапии иммуномодулятора

способствует восстановлению митотической активности сохранившихся в ЛУ

после цитостатического воздействия клеток, но не снижает интенсивность их

гибели от действия цитостатиков и выраженность склероза.

4. Признаками распространенности злокачественного процесса при

РШМ являются: экзофитно-язвенная и эндофитно-язвенная формы опухолей,

контактное кровотечение из опухолей, растущих из цервикального канала, ин-

фильтрация и уплотнение параметрия, гипертрофия, отек и метастатическое

поражение лимфатических узлов.

Степень достоверности и апробация результатов диссертации. Все

использованные методические приемы и способы статистической обработки

соответствуют поставленным цели и задачам и позволяют получить достовер-

ные и доступные анализу результаты. Диссертация выполнена на достаточном

клиническом материале (170 больных с РШМ, которым была выполнена орга-

носохраняющая операция радикальной абдоминальной трахелэктомии или

расширенной экстирпации матки по Вертгейму без или с транспозицией яич-

ников) с использованием сертифицированного оборудования, современных

высокоинформативных методов исследования и анализа результатов. Сформу-

лированные научные положения, выводы и практические рекомендации осно-

ваны на результатах собственных исследований, не носят характера умозри-

тельных заключений и вытекают из результатов работы.

Апробация. Основные положения диссертации доложены на Российской

научно-практической конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диа-

гностики и лечения рака эндометрия» (Томск, 2007), Российской научно-практи-

ческой конференции с международным участием «Совершенствование онколо-

гической помощи в современных условиях» (Барнаул, 2008), ежегодной конкурс-

конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2008» (Новосибирск,

2008), Региональной III конференции молодых ученых им. акад. РАМН Н.В.Ва-

сильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии»

(Томск, 2008), Международной гистологической конференции, посвященной 80-

летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РФ профессора П.В.

10

Дунаева «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте»

(Тюмень, 2008), V Российской (итоговой) научно-практической конкурс-конфе-

ренции студентов и молодых ученых «Авиценна-2014» (Новосибирск, 2014),

Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

«Актуальные вопросы патологической анатомии» (Новосибирск, 2015), XIV

Евразийском симпозиуме «Проблемы саногенного и патогенного эффектов

эндо- и экзоэкологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Чо-

лпон-Ата, 2018) и на объединенном заседании сотрудников кафедр ГБОУ ВПО

«Новосибирский государственный медицинский университет» Росздрава и вра-

чебного персонала ГБУЗ НСО «Новосибирский областной онкологический дис-

пансер» (Новосибирск, 2018), на Ученом совете в Институте молекулярной па-

тологии и патоморфологии ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр

фундаментальной и трансляционной медицины» (Новосибирск, 2019).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссер-

тационной работы внедрены в научно-исследовательскую работу Института

молекулярной патологии и патоморфологии ФГБНУ «Федеральный исследо-

вательский центр фундаментальной и трансляционной медицины» и в практи-

ческую работу ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологи-

ческий диспансер».

Публикации. По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, из

них 5 – в ведущих научных изданиях, рекомендованных ВАК для публикации

результатов диссертационных исследований.

1. Бабаянц Е.В., Сисакян В.Г., Кулиджанян А.П., Афанасьева Н.А., Майбородина

В.И., Стрункин Д.Н., Зарубенков О.А., Черенкова М.М., Красильников С.Э., Сидоров С.В.,

Колотова Н.М., Фурсов С.А. Некоторые особенности лимфотока через подвздошные лим-

фатические узлы при раке эндометрия // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2008. – Т. 14,

№ 3, Приложение. – С. 42-43.

2. Красильников С.Э., Майбородина В.И., Стрункин Д.Н., Зарубенков О.А., Черен-

кова М.М., Горлов Н.В., Бабаянц Е.В., Кулиджанян А.П., Афанасьева Н.А., Юкляева Н.В.

Особенности возрастных изменений морфологии лимфатических узлов при онкологиче-

ском процессе в регионе лимфосбора // Морфология. – 2008. – Т. 133, № 3. – С. 58.

3. Сисакян В.Г., Красильников С.Э., Герасимов А.В., Тархов А.В., Бабаянц Е.В., Ку-

лиджанян А.П., Майбородин И.В. Клинико-морфологические параллели состояния под-

вздошных лимфатических узлов у больных при раке тела матки // Вестник Новосибир-

ского государственного университета: Сер. биология, клиническая медицина. – 2010.

– Т. 8, № 3. – С. 12-17.

11

4. Кулиджанян А.П., Бабаянц Е.В., Мансурова А.С. Лимфатические узлы при раке

шейки матки в условиях проведения неоадъювантной терапии // Авиценна-2014: Матери-

алы V Российской (итоговой) науч.-практ. конкурс-конф. студентов и молодых ученых: Т.

1. – Новосибирск, 2014. – С. 332-333.

5. Бабаянц Е.В., Красильников С.Э., Кулиджанян А.П., Козяков А.Е., Майбородин

И.В. Особенности поиска микрометастазов в лимфатических узлах // Актуальные вопросы

патологической анатомии: Всеросс. науч.-практ. конф. с международ. участием: – Новоси-

бирск: Сибмедиздат НГМУ, 2015. – С. 35-38.

6. Майбородин И.В., Красильников С.Э., Козяков А.Е., Бабаянц Е.В., Кулиджанян

А.П. Целесообразность изучения опухолевого ангиогенеза, как прогностического фактора

развития рака // Новости хирургии. – 2015. – Т. 23, № 3. – С. 339-347.

7. Бабаянц Е.В., Красильников С.Э., Кулиджанян А.П., Козяков А.Е., Майбородин

И.В. Некоторые особенности расположения микрометастазов в подвздошных лимфатиче-

ских узлах при раке шейки матки // Вестник экспериментальной и клинической хирур-

гии. – 2015. – Т. 8, № 3. – С. 291-295.

8. Бабаянц Е.В., Кулиджанян А.П., Козяков А.Е., Красильников С.Э., Иванова А.В.,

Майбородин И.В. Морфологические изменения регионарных лимфатических узлов при

комбинировании химиотерапии с иммунотерапией в лечении больных при раке шейки

матки // Вестник Кыргызско-Российского славянского университета. – 2019. – Т. 19 (1). –

С. 3-6.

9. Кулиджанян А.П., Иванинский О.И., Пичигина А.К., Лушникова Е.Л., Красиль-

ников С.Э. Патоморфологические изменения подвздошных лимфатических узлов при раке

шейки матки после комбинированной химио- и иммунотерапии // Современные проблемы

науки и образования. – 2019. - № 3. URL: http://www.science-education.ru/arti-

cle/view?id=28919. DOI 10.17513/spno.28919

12

О Б З О Р Л И Т Е Р А Т У Р Ы

Глава 1. РАК ШЕЙКИ МАТКИ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ:

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА И ТЕРАПИИ

1.1. Эпидемиология и факторы риска развития рака шейки матки

По данным статистических исследований в экономически развитых

странах, до трети всех случаев рака у женщин составляют злокачественные

опухоли молочной железы и шейки матки. Согласно результатам исследова-

ний Международного агентства по изучению рака, каждый год на Земле диа-

гностируют около 500 000 новых случаев РШМ и каждый год летальный исход

этой патологии происходит у 190 000 пациентов (Soerjomataram I. et al., 2012).

РШМ занимает 7-е место среди всех случаев рака и 3-е место (9,8%) среди

опухолей у женщин (после патологий молочной железы и толстой кишки). По

результатам исследований E.Weiderpass (2000), РШМ среди всех злокаче-

ственных новообразований у женщин в начале XXI века занимал первое место

в мире. Смертность от этого заболевания достигала 30% (Fischer U. et al.,

2001).

Уже в этом тысячелетии большинство диагностированных новых слу-

чаев РШМ и 245 тыс. погибших от него произошло в экономически малораз-

витых странах, в которых эта болезнь является одной из главных причин забо-

леваемости и смертности вследствие недостаточного охвата населения профи-

лактическими осмотрами или даже полным отсутствием таковых (Moodley M.

et al., 2003). Примерно 78% вновь установленных диагнозов РШМ регистри-

руют в странах с недостаточно развитой экономикой, в то время как в разви-

тых экономически странах летальность от РШМ составляет только 4,4% от

всех причин смертности от онкологических заболеваний. Наибольшая частота

обнаружения РШМ регистрируется в странах Африки, Центральной и Южной

Америки, Южной и Юго-Восточной Азии. Очень низкая частота отмечена в

странах Северной Америки, Европы, Западной Азии и Китае.

Большой разброс показателей заболеваемости РШМ и смертности от

него обусловлены разными факторами: экономико-социальными показате-

лями, национальными традициями, степенью развития здравоохранения на

государственном уровне, выполнением программ профилактических наблюде-

ний, уровнем настороженности населения и т.д. С этими показателями,

13

наиболее вероятно, связан разброс летальности и заболеваемости даже в раз-

личных регионах одной и той же страны (Soerjomataram I. et al., 2012).

Создание системы профилактических осмотров способствует снижению

частоты РШМ и смертности в конце ХХ века (Franco E.L. et al., 2001). Больший

охват скринингом и улучшение условий жизни предрасполагает увеличению

частоты обнаружения РШМ еще на этапе диагностирования предопухолевых

процессов (Fischer U. et al., 2001).

В РФ в конце XX столетия РШМ по диагностированию и летальности

занимал 6-е место среди всех онкологических процессов у больных женского

пола, эти показатели были равны 5,4 и 4,8%, соответственно. Среди общего

числа случаев диагностирования онкологии РШМ составлял 5,8%; непосред-

ственно после раковых поражений тела матки РШМ, достигая 2-го места среди

всех злокачественных опухолей половой сферы у женщин (Двойрин В.В. и др.,

1996). Медленное снижение диагностирования РШМ регистрировали до 1991

г., затем произошел резкий рост (Мерабишвили В.М., 1996). В конце XX века

диагностировали более 12 тыс. случаев впервые обнаруженного РШМ (Алек-

сандрова Ю.Н. и др., 2000).

Максимальная частота диагностирования РШМ отмечена у женщин в

возрасте 45 – 55 лет; в последнее время выявление РШМ у пациенток указанной

возрастной группы увеличилось на 75%. На фоне этого наблюдается тенденция

к росту числа заболевших в более молодом возрасте (Фролов А.Ф. и др., 1993;

Мерабишвили В.М., 1996; Ременник Л.В. и др., 1997; Косников А.Г., 1998).

В конце XX века в РФ скрининг, нацеленный на активное выявление фо-

новых и предопухолевых процессов для РШМ и обеспечивающий значитель-

ное снижение встречаемости поздних стадий онкологии, оказался низкоэф-

фективным из-за большого ряда социальных и экономических причин. В 1990

г. встречаемость III – IV стадий РШМ была равна 34,2%, в 1992 и 1995 г. этот

показатель вырос соответственно до 37,1 и 38,8% (Комарова Л.А. и др., 1996;

Ременник Л.В. и др., 1997). На фоне этого, в 1996 г. в смотровых кабинетах

амбулаторно были найдены только 8,4% случаев РШМ (Фролов А.Ф. и др.,

1993; Ременник Л.В. и др., 1997).

По результатам исследований Новосибирского областного онкологиче-

ского диспансера среди опухолей половой сферы у женщин РШМ занимает 2-

е месте. Отмечено «омоложение» такого опухолевого процесса: 53,2% пациен-

14

тов находится в репродуктивном возрасте (30 – 49 лет), здесь необходимо ука-

зать тенденцию к росту встречаемости запущенных случаев: РШМ впервые

зарегистрирован на III – IV стадии у 42,7% пациенток.

Несмотря на значительные достижения в лечении патологий шейки

матки, некоторые звенья патогенеза и этиологии РШМ остаются до сих пор

невыясненными (Прилепская В.Н., 1997).

Одним из главных достижений в определении этиологии РШМ является

обнаружение патогенетических связей данного онкологического процесса с

контаминацией вирусом папилломы человека (ВПЧ) (Bosch F.X. et al., 2002).

ВПЧ – это небольшой не покрытый оболочкой вирус, принадлежащий к се-

мейству вирусов Papillomaviridae (Shukla S. et al., 2009). Он содержит кольце-

вую двухцепочечную ДНК длиной около 8 кб (Yugawa T. et al., 2009; Nour

N.M., 2009). Как правило, геном ВПЧ состоит из трех основных областей: ран-

няя область, состоящая из шести открытых рамок считывания (ORF), извест-

ных как E1, E2, E4, E5, E6 и E7; отсроченная область с двумя кодирующими

ORF для структурных вирусных белков L1 и L2; и верхний регуляторный ре-

гион (URR) (Zheng Z.M., Baker C.C., 2006).

G.Riou и соавт. (1990) продемонстрировали биологическую разнород-

ность ВПЧ-негативного и ВПЧ-позитивного РШМ. Контаминация ВПЧ среди

здоровых женщин составляет 5 – 20%, вместе с этим, при РШМ в 80 – 100%

можно найти ДНК ВПЧ в опухолевом материале (DeVita V.T. et al., 1997; Bosch

F.X. et al., 2002). Кроме того, найдена сильная положительная корреляция

между обнаружением ВПЧ и частотой развития РШМ у женщин. В регионах со

значительной встречаемостью РШМ инфицирование ВПЧ выявлено в 10 – 20%

случаев, тогда как в странах с низкой частотой РШМ – в 2 раза ниже (5 – 10%)

(Soerjomataram I. et al., 2012). Обследование женщин с цитологическими симп-

томами ВПЧ продемонстрировало, что у 15% из них в течение ближайших 5 лет

обнаруживались признаки дисплазии или РШМ на преинвазивной стадии

(Syrjänen K., Syrjänen S., 1989; Syrjänen K.J., 1989). В зоне трансформации нахо-

дилось 80,2% инфицированных эпителиоцитов (Исакова Л.М. и др., 1990).

Жизненный цикл ВПЧ зависит от репликации клетки-хозяина и ее даль-

нейшей дифференцировки в многослойном плоском эпителии шейки матки

(Munoz N. et al., 2006; Grm H.S. et al., 2009). Цикл начинается, когда инфекци-

онные вирусные частицы попадают в базальный слой эпителия, а затем в

15

эпителиальную клетку. В базальных эпителиоцитах вирус остается стабиль-

ным внутри эписом с небольшим числом копий, образуя резервуар вируса

(Doorbar J., 2005; Grm H.S. et al., 2009). Как только инфицированные клетки

базального слоя делятся, некоторые из них мигрируют к поверхностному слою

и теряют способность делиться, обретая терминальную дифференцировку, то-

гда как другие остаются в базальном слое, самообновляя популяцию деля-

щихся клеток и поддерживая инфекцию. Во внешних слоях эпителия вирусная

ДНК упакована в капсиды, которые высвобождаются, чтобы снова иницииро-

вать инфекцию (Doorbar J., 2005; Munoz N. et al., 2006; Grm H.S. et al., 2009).

Во время инициации канцерогенеза геном ВПЧ интегрируется в геном

клетки-хозяина, так что вирус не только может иметь полный жизненный цикл,

но также может персистировать в клетке-хозяине. Во время этой интеграции

кодирующие области для E1 и E2 обычно разрываются, что приводит к потере

экспрессии от вирусного гена E2, который действует как репрессор экспрессии

гена E6 и E7, что позволяет увеличить экспрессию обоих белков, Способ дей-

ствия E6 и E7 включает инактивацию p53 и гипофосфорилированного белка ре-

тинобластомы (pRB), двух классических генов-супрессоров опухолей

(Fernandez A.F., Esteller M., 2010). В настоящее время известно, что E6 и E7

также связаны с различными белками, участвующими в процессах клеточной

адгезии, апоптоза, клеточного цикла, репарации ДНК, метаболизма, трансляции

и транскрипции (Zheng Z.M., Baker C.C., 2006; Narisawa-Saito M., Kiyono T.,

2007; Yugawa T. et al., 2009; McLaughlin-Drubin M.E., Munger K., 2009).

Частота ВПЧ-инфицирования связана с возрастом. У пациенток до 40

лет ВПЧ находят в 89% случаев, а у больных 60 лет и старше – только в 43%.

При плоскоклеточном раке и аденокарциноме встречаемость ВПЧ-инфекции

выше у молодых женщин (Andersson S. et al., 2001). Гистотип РШМ может за-

висеть от серотипа ВПЧ. Y.Nagai и соавт. (2001) установили, что 16-й серотип

ВПЧ преобладает при плоскоклеточном РШМ, а 18-й тип – при аденокарци-

номе, при этом исследователи допускают, что такая картина может меняться в

зависимости от исследуемого региона. M.M.Madeleine и соавт. (2001) также

нашли 18-й серотип ВПЧ у 86,6% женщин с аденокарциномой шейки матки

преинвазивной стадии.

Анализ связи паритета с частотой развития РШМ демонстрирует зави-

симость предопухолевых процессов и РШМ у 44% пациентов, контаминиро-

16

ванных ВПЧ, с мультипаритетом (3 и более беременностей) (Hildesheim A. et

al., 2002). Полученные данные совпадают с результатами N.Munoz и соавт.

(2002), которые обнаружили, что высокий риск развития плоскоклеточного

РШМ имеют инфицированные ВПЧ больные со значительным числом бере-

менностей (относительный риск 3,8); исследователи связывают уменьшение

встречаемости РШМ со снижением паритета во многих странах с повышением

их экономического развития.

До настоящего момента продолжается дискуссия о влиянии возраста на

частоту развития и прогноз онкологического процесса у пациенток с РШМ

(Hulka B.S., 1997; Acharki A. et al., 1997). F.N.Rutledge и соавт. (1992) описали

более высокую вероятность метастазирования и рецидивирования РШМ у мо-

лодых женщин по сравнению с более возрастными пациентками.

Очень многие исследователи сообщают об особенностях промискуитета

и контаминации половых путей при изучении риска развития РШМ (American

Cancer Society, 1995; Pazdur R. et al., 1996; Hulka B.S., 1997). Особенности

риска, обусловленные половым партнером (мужчиной), не исключено, что мо-

гут быть связаны с пока еще не доказанным влиянием канцерогенной смегмы

на цервикальные эпителиоциты, а также более значительной вероятностью

ВПЧ-инфицирования. В пользу этого указывают эпидемиологические данные

о том, что распространенность РШМ у больных, мужей которых подвергли

циркумцизии в детстве, меньше (Бохман Я.В. и др., 1991). Также сообщают,

что промискуитет мужчины имеет одинаковое значение с частой сменой по-

ловых партнеров у женщин (Новик В.И., 2002).

Очень противоречивы данные и о роли гормональных контрацептивов в

этиологии и патогенезе РШМ. Согласно результатам одних исследователей,

риск использования гормональных противозачаточных средств (ни гестаген-

эстрогенных препаратов, ни чистых гестагенов) не влияет на увеличение риска

цервикального рака (Sawaya G.F. et al., 2001; Thomas D.B. et al., 2001, 2002;

Castle P.E. et al., 2002; Kumle M. et al., 2003; Shapiro S. et al., 2003; Villiers de

E.M., 2003; Deligeoroglou E. et al., 2003), так же как и длительность приема

таких препаратов (Akca H. et al., 2003).

Согласно данным H.Akca и соавт. (2003), отсутствуют четкие доказа-

тельства негативной или позитивной связи между длительностью приема

оральных контрацептивов, ВПЧ и РШМ. Тогда как по результатам J.S.Smith и

17

соавт. (2002, 2003), риск развития цервикального рака имеется только у боль-

ных с ВПЧ-контаминацией, и этот риск существует только при использовании

контрацептивов и уменьшается в результате остановки применения контра-

цепции таким способом. V.Moreno и соавт. (2002) полагают, что продолжи-

тельность применения противозачаточных препаратов может быть значимым

кофактором, увеличивающим риск развития РШМ до 4 раз у больных, инфи-

цированных ВПЧ (Prakash M. et al., 2002).

Можно заключить, что, по данным большинства авторов, риск развития

цервикального рака у больных, использующих гормональную контрацепцию,

необходимо оценивать только с учетом других воздействий, то есть в подгруп-

пах. Например, A.Hildesheim и соавт. (2002) полагают, что риск развития цер-

викального рака больше у пациентов с числом беременностей менее 3, а также

при приеме гормональных противозачаточных средств длительностью более 6

лет (Moodly M. et al., 2003). Также имеется зависимость от типа орального кон-

трацептива. Так, согласно результатам D.B.Thomas и соавт. (2001, 2002), су-

ществует связь между цервикальным раком и гормональными противозача-

точными препаратами, за исключением неинъекционных прогестинов.

Вместе с этим, воздействие влияние оральных контрацептивов может

быть непрямым. Пациенты, применяющие гормональные противозачаточные

препараты, значительно активны в сексуальном плане, не применяют барьер-

ные способы защиты, в связи с этим этот контингент более часто контамини-

рован сексуально-трансмиссивными инфекциями (Новик В.И., 2002).

У 5,4% женщин при предраковых состояниях и РШМ можно найти три-

хомониаз (Краснопольский В.И., 1997). При оценке трихомониаза, как этиоло-

гического фактора развития рака, данные литературы противоречивы. Напри-

мер, E.E.Omer и соавт. (1991) негативно относятся к его роли в этиологии рака,

наоборот, Z.F.Zhang и соавт. (1995) считают, что при диагностировании три-

хомонад риск развития цервикального рака возрастает. По результатам

S.A.Sayed и соавт. (2002), одним из главных факторов возникновения и про-

грессирования РШМ является именно Trichomonas vaginalis.

В 58,3% случаев в качестве фоновой патологии шейки матки встречается

бактериальный вагиноз (Краснопольский В.И., 1997). К настоящему времени

не доказано самостоятельной канцерогенной роли гарднеллеза, но этот агент

часто можно найти в ассоциациях с другими микроорганизмами (Рудакова

18

Е.Б. и др., 1995). Согласно данным А.С.Анкирской (1995), на фоне бактери-

ального вагиноза резко растет возможность инфицирования венерическими

заболеваниями и очень большой риск стимуляции собственной уже имею-

щейся латентной вирусной контаминации, этому могут способствовать нитро-

замины, продуцируемые определенной микрофлорой и являющиеся кофер-

ментами для развития опухоли.

1.2. Генетические и эпигенетические факторы

неопластических изменений шейки матки

Патогенез РШМ характеризуется медленным поэтапным развитием,

инициированным нарушениями нормальной дифференцировки многослой-

ного плоского эпителия шейки матки, обусловливающими изменения его

структуры и физиологии (Woodman C.B. et al., 2007). Первоначально РШМ

проявляется как ранние поражения, которые развиваются медленно и посте-

пенно и характеризуются как легкие, средние и тяжелые стадии дисплазии.

РШМ может развиться в рак in situ, который ограничен эпителиальной поверх-

ностью, и/или в инвазивный рак, при котором опухолевые клетки выходят за

пределы базальной мембраны. Следовательно, важнейшими характеристи-

ками РШМ являются его определенные клинические стадии, которые связаны

с различными эволюционными стадиями, характеризующими развитие канце-

рогенеза (Schiffman M. et al., 2007).

Как уже упоминалось выше, биологически и эпидемиологически было

установлено, что основная причина развития РШМ связана с персистирующей

инфекцией типов вируса папилломы человека высокого риска (ВПЧ), которые

присутствуют в 99,7% случаев РШМ (Munoz N. et al., 2006). Тем не менее,

наличие постоянного высокого риска заражения ВПЧ недостаточно для того,

чтобы эпителиальные клетки трансформировались в «бессмертные» клетки,

дающие начало опухолевым клонам. Контаминация ВПЧ высокого онкоген-

ного риска может играть основную роль среди причин РШМ, однако при этом

только незначительная часть инфицированных больных приобретает РШМ

(Sierra-Тorres C.H. et al., 2003).

Так как инфекция ВПЧ является обязательной, но недостаточной причи-

ной РШМ, вместе с ней должны быть другие причины для развития РШМ на

фоне этой инфекции (Franco E.J. et al., 2001; Castellsaque X. et al., 2002). Было

19

установлено, что для развития канцерогенеза необходимо наличие генетиче-

ских и эпигенетических изменений (Saavedra K.P. et al., 2012). Именно сово-

купность факторов, взятых вместе, обусловливает изменение контроля клеточ-

ного цикла, заставляя клетку-хозяина после вирусного заражения приобретать

«бессмертный фенотип» и в конечном итоге прогрессировать в направлении

злокачественного и инвазивного фенотипа (Szalmas A., Konya J., 2009).

В процессе экспериментальных и клинических исследований были по-

лучены доказательства значимости других кофакторов инфекции ВПЧ:

- генетических;

- эпигенетических;

- этиологических (курение, применение оральных гормональных про-

тивозачаточных средств и т.п.);

- нарушений иммунных реакций.

Перечисленные этиологические факторы влияют на инициацию опухо-

левого процесса с разной интенсивностью, облегчая действие ВПЧ на клеточ-

ные элементы реципиента, что приводит к канцерогенезу и/или иммортализа-

ции (Pinto A.P. et al., 2002).

Как и при других злокачественных процессах, при РШМ описана тен-

денция к семейному характеру (Schneider A. et al., 2001). По данным L.C.Horn

и соавт. (2002), у 22% пациенток с РШМ родственники 1-й линии имели зло-

качественные процессы различного характера, причем РШМ диагностиро-

вался в более раннем возрасте относительно этих родственников. Согласно ре-

зультатам K.Hemminki и соавт. (2001), для инвазивного рака семейный риск

составляет примерно 2,0 и несколько меньше – для преинвазивного. При изу-

чении взаимосвязи развития РШМ показана ассоциация между РШМ и преин-

вазивным раком кожи у матерей и их дочерей.

Эпигенетика определяется как все те наследственные изменения в экс-

прессии генов, которые нельзя объяснить изменением нуклеотидной после-

довательности ДНК (Szalmas A., Konya J., 2009). Наиболее изученными эпи-

генетическими модификациями являются метилирование ДНК и модифика-

ция гистонов. Относительно недавно был описан новый эпигенетический

феномен – микроРНК (miRNA) (Szalmas A., Konya J., 2009), который вовле-

чен в «транскрипционное молчание» (Duenas-Gonzalez A. et al., 2005; Esteller

M., 2008).

20

Выявлен ряд эпигенетических изменений, которые происходят во время

каждой из стадий РШМ, как в ВПЧ, так и в геноме клетки-хозяина (Szalmas A.,

Konya J., 2009). Одно из самых ранних доказательств в этой области было по-

лучено благодаря анализу включения [3H]-S-аденозилметионина, выполнен-

ному на опухолевой ткани шейки матки. В этом исследовании было отмечено,

что степень гипометилирования (степень включения [3H]-метильной группы)

прогрессивно возрастала вместе с прогрессированием неоплазии шейки матки

(Kim Y.I. et al., 1994). Этот результат был подтвержден более поздними иссле-

дованиями, в которых проводился количественный анализ метилирования

ДНК, подтвержденный компьютерным анализом интерфазных ядер с помощью

иммунного мечения антителами против 5-метилцитозина. Прогрессирующее

деметилирование ткани наблюдалось в образцах с дисплазией и раком по срав-

нению с контрольными (de Capoa A.M.A. et al., 2003; Piyathilake C.J. et al., 2008).

Выявление многочисленных эпигенетических изменений на всех стадиях

канцерогенеза шейки матки подтверждает потенциальную ценность маркеров

метилирования для улучшения диагностики. В двенадцати проведенных иссле-

дованиях были идентифицированы маркеры метилирования в многочисленных

образцах (сыворотка/плазма, жидкостная цитология, образцы «цитощетки» и

моча) пациентов с РШМ. Наиболее эффективная группа генов (статус метилиро-

вания для четырех генов: CALCA, DAPK, ESR1 и APC) была обнаружена

G.B.Wisman et al. (2006) в соскобах шейки матки. С помощью этой панели по

метилированию для выявления пациентов с РШМ была достигнута чувствитель-

ность 89% и специфичность 100% (Wisman G.B. et al., 2006; Jones A. et al., 2010).

В многочисленных исследованиях показано, что гиперметилирование

промотора ряда генов, регулирующих процессы апоптоза, репарации ДНК,

клеточный цикл, сопровождается снижением экспрессии генов-супрессоров

опухоли при РШМ (Saavedra K.P. et al., 2012). В частности, было показано, что

в 38,8% образцах РШМ имело место гиперметилирование гена р73, которое

было выявлено только в 3,2% контрольных образцов (Liu S.S. et al., 2004). Ги-

перметилирование p73 (одного из представителей семейства белков-супрессо-

ров опухолей р53) было в значительной степени связано с уменьшением или

подавлением экспрессии p73. Важно подчеркнуть, что экспрессия p73 связана

с благоприятными ответами на лучевую терапию при РШМ, тогда как подав-

ление белка связано с радиорезистентностью.

21

Различные модификации гистонов в отдельных генах также могут быть

ассоциированы с «опухолевым фенотипом» клеток. Ген MGMT, участие кото-

рого в репарации ДНК известно, при РШМ подавляется под действием гисто-

новой деацетилазы (Danam R.P. et al., 2005). Также сообщалось, что ацетили-

рованные и фосфорилированные формы гистона Н3 в цитологических мазках

демонстрируют заметную связь модификации гистона Н3 с прогрессирова-

нием канцерогенеза – от поражений низкого до высокого уровня (Shivapurkar

N. et al., 2004). Недавно было продемонстрировано, что терапевтическое при-

менение ингибиторов гистоновой деацетилазы при РШМ обладает высоким

противораковым потенциалом (Kim I.A. et al., 2010).

Как уже упоминалось, в последние годы большое внимание уделяется

нетранслируемым низкомолекулярным РНК, так называемым микроРНК, в

развитии и поддержании неопластической трансформации разных органов и

тканей (Stahlhut C., Slack F.J., 2013). К настоящему времени определены более

50 микроРНК, экспрессия которых изменяется при переходе от нормального

состояния эпителия шейки матки до цервикальной интраэпителиальной

неоплазии и цервикального рака (Galamb A. et al., 2015).

При определении профилей экспрессии микроРНК при РШМ выявлена

сверхэкспрессия 10 микроРНК: miR-199-s, miR-9, miR-199a *, miR-199a, miR-

199b, miR-145, miR-133a, miR-133b, miR-214 и miR -127; только две микроРНК

– miR-149 и miR-203 – были репрессированы (Lee J.W. et al., 2008). Другие

авторы также выявили определенную вариабельность в отношении профилей

экспрессии микроРНК и описали восемь микроРНК, которые показывают от-

носительное снижение экспрессии во время развития РШМ – от нормальной

ткани до атипичной дисплазии и рака: miR-26a, miR-143, miR-145, miR-99a,

miR-203, miR-513, miR-29a и miR-199a. Тем не менее, они описали еще шесть

микроРНК, которые показали снижение экспрессии при переходе от нормаль-

ной ткани к предраковой злокачественной дисплазии, но которые вернулись к

нормальным уровням с появлением рака: miR-106a, miR-205, miR-197, miR-

16, miR-27a и miR-142-5p (Pereira P.M. et al., 2010).

miR-21 была описана как онкоген при шести типах рака. Ингибирование

miR-21 в клетках рака шейки матки HeLa вызывало глубокое подавление их

пролиферации и усиливало экспрессию гена-супрессора опухоли PDCD4 (Yao

Q. et al., 2009). Экспрессия miR-218 при РШМ снижена, ее транскрипционной

22

мишенью является ламинин-5 β3 (LAMB3), экспрессия которого увеличива-

ется при РШМ, что позволяет рассматривать этот феномен в качестве маркера

инвазивности при поражениях шейки матки (Zhou X. et al., 2010).

Исследованы изменения экспрессии микроРНК в соскобах шеечного

эпителия при усилении степени тяжести цервикальной интраэпителиальной

неоплазии и РШМ с целью определения возможной значимости проонкоген-

ных микроРНК для дифференциальной диагностики таких состояний (Карна-

ухов В.Н. и др., 2017). Показано, что неопластическая трансформация эпите-

лия шейки матки сопровождается снижением уровня экспрессии противоон-

когенных микроРНК – miR-143, miR-145 и miR-199. При этом экспрессия miR-

143 и miR-145 снижается пропорционально степени тяжести поражения с ми-

нимальным уровнем при РШМ. На основании выявленных изменений авторы

полагают, что уровни экспрессии miR-143, miR-145 и miR-199 могут быть ис-

пользованы в качестве дополнительных критериев для оценки степени тяже-

сти неопластических поражений шейки матки.

1.3. Структурно-функциональные реакции лимфатических узлов

на развитие рака в регионе лимфосбора

Появление метастазов из клеток опухоли в ЛУ является одним из глав-

ных звеньев распространения опухолевого процесса, в том числе и РШМ. Ге-

нерализацию опухоли рассматривают в качестве сложного биологического

процесса, который зависит от свойств комплекса клеток неоплазмы и ответа

других тканей и органов пациента (Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1983).

Нет сомнений, что выделяемые клетками рака метаболиты влияют на лимфо-

идную ткань и активируют ее ответные реакции. Следует отметить, что разви-

тие новых метастазов предваряют изменения функций и структур сторожевых

ЛУ (Винницкая В.К., 1967; Серов А.А., 1978, 1980; Трапезников Н.Н., Серов

А.А., 1978; Серов А.А., Кадагидзе З.Г., 1983; Шуркус В.Э. и др., 1998).

До развития метастазов найдены увеличение размеров регионарных ЛУ

и их инфильтрация клетками ретикуло-эндотелиального ряда. Такая инфиль-

трация стромы органов, регистрируемая при так называемых предраковых со-

стояниях, в процессе появления и развития самого рака прогрессирует (Гон-

сальво П., 1989; Краевский Н.А. и др., 1993).

23

По данным некоторых авторов (Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997; Tsy-

plakov D.E. et al., 1997), во время I стадии развития рака в значительной мере

возрастают площадь глубокой коры и объем венул посткапиллярного звена

ЛУ. При этом в паракортексе увеличивается содержание CD2+ и CD3+ клеток,

CD10+ бластов и CD30+ активированных лимфоцитов. На фоне этого менее

значительно возрастет относительное число S-100+ и CD1+ интердигитирую-

щих клеток (ретикулярных), отвечающих за активацию антигенами.

На данном этапе раковой прогрессии отмечено развитие иммунных ре-

акций гуморального иммунитета. Отмечено увеличение числа лимфоидных

узелков, в которых возрастает число CD1+ и CD35+ ретикулярных клеток

(дендритных). В мантии узелков усиливается бласттрансформация и прогрес-

сирует антителогенез. В мякотных тяжах увеличивается относительное число

плазматических клеток, синтезирующих антитела. Во время I стадии рака сти-

мулируется и фагоцитарная (макрофагальная) система ЛУ.

Самым главным проявлением реакции макрофагальной системы явля-

ется синусный гистиоцитоз, но это относится к неспецифическим реакциям.

Кроме того, на этой стадии диагностируют выраженное расширение просвета

системы синусов ЛУ с параллельным возрастанием в ней количества ретику-

лярных клеток и свободных макрофагов, содержащих лизоцим. Относительно

контроля резко увеличивается численность Т- и В-клеток, плазмоцитов, имму-

нобластов, а также нейтрофилов и эозинофилов. Такие изменения синусов ха-

рактеризуются как реактивный синусный гистиоцитоз. Часто в синусной си-

стеме ЛУ до развития метастазов содержится множество тучных клеток. В

связи со всем вышеизложенным можно заключить, что на первых стадиях раз-

вития рака ЛУ участвуют в стимуляции и развитии противоопухолевой им-

мунной защиты и, скорее всего, подавляют развитие метастазов (Цыплаков

Д.Э., Петров С.В., 1997; Tsyplakov D.E. et al., 1997).

Во время II стадии развития опухоли в ЛУ без метастазов отмечены зна-

чительные реакции. Патоморфологическое изучение ЛУ дало возможность

описать четыре варианта их ответа на антигены рака: диффузное увеличение

численности лимфоидных клеток паренхимы (1-й вариант), гиперплазию кле-

ток стромы и лимфоидного ряда коркового вещества (2-й вариант), гиперпла-

зию клеток стромы и лимфоидного ряда мозговых структур (3-й вариант) и

увеличение численности лимфоидных клеток со склеротическими и

24

продуктивно-десквамативными реакциями (4-й вариант) (Кравченко С.В., Ми-

кульская С.К., 1983).

Необходимо отметить, что реакции гуморального звена иммунитета во

время II стадии развития опухоли проявляются в полном объеме. Например,

площадь гиперплазированных узелков со светлыми центрами увеличивается.

В них отмечено большое число В-лимфоцитов и бластов. В поверхностной

коре и паренхиме мозгового вещества обнаружено значительное возрастание

количества плазмобластов и плазматических клеток разной степени зрелости.

Данные их ультраструктурного изучения позволяют сделать заключение о зна-

чительном усилении антителосинтетической функции этих клеточных элемен-

тов (Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997; Tsyplakov D.E. et al., 1997).

На данном этапе прогрессии рака отмечены определенные изменения и

в системе синусов. При стандартной окраске эти структуры выглядят расши-

ренными, они заполнены различными клетками, что иногда ошибочно расце-

нивают в качестве значительного синусного гистиоцитоза. На фоне сохране-

ния площади синусов и общего числа клеток в них наблюдается сокращение

количества свободных макрофагов, синтезирующих лизоцим, и перераспреде-

ление соотношения лимфоцитов: увеличению процентного содержания

CD20+ B-клеток за счет T-лимфоцитов пула CD2+ и CD3+. При неизменности

общего числа ААСТ+ форм ретикулярных клеток отмечено уменьшение их

активности, как фагоцитов. Вместе с этим, в синусной системе отмечено боль-

шое содержание фибробластов, способных к синтезу коллагена (Лобода В.И.,

Гриневич Ю.А., 1982, 1983; Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997; Tsyplakov D.E.

et al., 1997).

Следует отметить, что В.Э.Шуркус и соавт. (1998) в непораженных ме-

тастазами ЛУ синусный гистиоцитоз подразделяют на позитивный, негатив-

ный и дегенеративный. Позитивный гистиоцитоз проявляется дилятацией си-

нусов и наличием гистиоцитов с невакуолизированной цитоплазмой. Негатив-

ная реакция характеризуется спадением синусов, их истощением и содержа-

нием единичных гистиоцитов. Дегенеративные процессы сопровождаются

расширением медуллярных синусов, наличием гистиоцитов с вакуолями и

фиброзом синусов.

Представлена также другая оценка состояния системы синусов ЛУ при

развивающемся онкологическом процессе (Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997;

25

Tsyplakov D.E. et al., 1997). На первых этапах канцерогенеза (I или, реже, II

стадия рака) до развития метастазов в ЛУ в синусной системе отмечают выра-

женную макрофагальную или, другими словами, гистиоцитарную реакцию.

На фоне II и особенно III стадии опухоли выраженность синусного гистиоци-

тоза быстро уменьшается с одновременным подавлением некоторых реакций

иммунной защиты, таких как уменьшение числа активированных лимфоцитов

или даже их полное исчезновение.

Развитие метастазов в ЛУ способствует их дальнейшей реорганизации,

изменению ряда морфофункциональных показателей. Согласно полученным

результатам (Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997; Tsyplakov D.E. et al., 1997), в

ЛУ уменьшается объем глубокой коры с сокращением общего количества

CD3+ и CD2+ лимфоцитов, а также CD4+ хелперно/супрессорных субтипов.

Параллельно уменьшается относительное количество CD30+ стимулирован-

ных клеток и CD10+ бластов лимфоидного ряда. Иногда можно обнаружить

свободные макрофаги, положительные по лизоциму (Lysozyme+). Парал-

лельно этому во время развития метастазов происходит возрастание количе-

ства protein S-100+ и CD1+ ретикулярных клеточных элементов (интердигити-

рующих). Помимо этого, при ультраструктурном изучении вместе с нетранс-

формированными Т-лимфоцитами в глубокой коре присутствует значительное

количество деструктивных клеток с ядрами с признаками пикноза и явлениями

вакуолизации.

Ю.С.Сидоренко и Г.А.Неродо (1997) сообщают, что кроме морфологи-

ческих изменений, характеризуемых как дистрофические, при развитии мета-

стазов в ЛУ, а также в органах, непораженных раком, можно найти гистиоци-

тоз синусов разной выраженности, липоматоз отдельных участков, отложение

гомогенных эозинофильных депозитов на уровне подкапсульного синуса и си-

нусов коркового вещества. В некоторых случаях такие депозиты присут-

ствуют только в краевых синусах, в других – занимают центральные зоны моз-

гового вещества или даже распространяются практически на весь орган.

Наблюдают огрубение аргирофильных волокнистых структур и формирова-

ние плотной волокнистой соединительной ткани разной степени зрелости.

Выраженные структурные и морфофункциональные реакции при разви-

тии метастазов происходят в синусной системе ЛУ (Цыплаков Д.Э., Петров

С.В., 1997; Tsyplakov D.E. et al., 1997). На этой фазе прогрессирования рака

26

значительно сокращается объем синусной системы с развитием стаза лимфы и

разрастанием структур соединительной ткани по краям синусов (Шуркус В.Э.

и др., 1998). Однако содержание клеток стромы практически не возрастает.

Относительное количество малых лимфоцитов на фоне формирования мета-

стазов остается постоянным, но вместе с этим данные клетки имеют, главным

образом, признаки деструкции: пикноз и повышение плотности ядра, набуха-

ние митохондрий с уменьшением числа крист и вакуолизация цитоплазм

(Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997; Tsyplakov D.E. et al., 1997).

Просвет синусной системы в данный период развития рака характеризу-

ется уменьшением содержания бластов, тканевых базофилов, эозинофилов и

нейтрофилов. Однако очень часто можно найти плазмобласты с хорошо струк-

турированным эндоплазматическим гранулярным ретикулумом. Электронно-

микроскопическое строение этих клеток доказывает интенсивный синтез им-

муноглобулинов. Также на указанной стадии развития рака часто встречается

склероз синусной системы, о чем свидетельствует присутствие множества

фибробластов с признаками активации (Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997;

Tsyplakov D.E. et al., 1997).

Такие выраженные реакции происходят в синусной системе при значи-

тельном накоплении клеток опухоли внутри самих ЛУ. Оседание микромета-

стазов не всегда приводит к формированию полноценного макрометастаза.

Одни исследователи советуют проводить поиск микрометастазов в синусе,

расположенном под капсулой ЛУ (Аничков Н.М. и др., 1989; Morgagni et al.,

2001), тогда как другие находили небольшие скопления опухолевых клеток в

разных отделах синусной системы органов: главным образом в подкапсульном

и промежуточных синусах, синусах мозгового вещества параллельно на пери-

ферии и в центре ЛУ, преимущественно в афферентных сосудах, параллельно

в синусной системе и vas afferens (Шуркус В.Э. и др., 1998).

Можно заключить, что в целом динамика структурных изменений ЛУ

при канцерогенезе стереотипна: регистрируются гиперплазия глубокой коры,

узелковая реакция с формированием центров размножения и гистиоцитоза си-

нусной системы. Гиперплазию глубокой коры ЛУ для определения прогноза

рака все исследователи оценивают однозначно: как положительный симптом,

так как в этом случае она является свидетельством усиления митотической ак-

тивности Т-клеток, являющихся главными клетками, принимающими участие

27

в борьбе с опухолью. Вместе с этим, нет единого мнения по оценке других

реакций ЛУ, особенно гиперплазии узелков (Цыплаков Д.Э., Петров С.В.,

1997; Tsyplakov D.E. et al., 1997).

При изучении воздействия неоадъювантного лечения на систему мест-

ной иммунной защиты в различных регионарных ЛУ исследовано соотноше-

ние субтипов лимфоцитов и митотическая реакция и способность к синтезу

гамма-интерферона Т-клеток после поликлональной активации женщин без

терапии, а также при проведении химиолечения и его сочетания с облучением

при РШМ. На фоне химиолучевого лечения в ЛУ обнаружено больше число

CD8+ лимфоцитов и естественных киллеров по сравнению с ЛУ нелеченых

больных и после применения только цитостатиков. На фоне только химиоте-

рапии обнаружено больше стимулированных CD8+ (CD62L-) и CD4+

(CD134+, HLA-DR+, CD25+, CD62L-) клеток, чем у женщин без терапии, при

этом было уменьшено количество нестимулированных CD8+ и CD4+ лимфо-

цитов. Химиотерапия стимулирует выработку гамма-интерферона CD8+ и

CD4+ клетками. Отмеченные реакции ЛУ только частично описывают дина-

мику изменений соотношений субпопуляций лимфоцитов, циркулирующих в

крови периферического сосудистого звена (Fattorossi A. et al., 2004).

Следует обратить внимание на то, что находка в ЛУ ВПЧ может служить

показателем риска прогрессирования и рецидивирования РШМ, вследствие

чего имеет прогностическое значение (Hernadi Z.et al., 2003), часто ВПЧ

можно найти в клетках ЛУ без морфологических изменений (Pilch H. et al.,

2001).

1.4. Структурно-функциональные реакции

органов лимфатической системы

при использовании препаратов платины

Цитотоксические и цитостатические эффекты препаратов на основе пла-

тины доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях. Показано,

что применение цисплатина приводит к многочисленным хромосомным нару-

шениям в культивируемых лимфоцитах человека и кролика, а также in vivo в

лимфоцитах кроликов, клетках ЛУ и красного костного мозга (Morrison W.D.

et al., 1981). Кроме того, отмечаются нарушения процесса дупликации синтеза

ДНК (Nio Y. et al., 1990) и клеточного цикла (Fairlie D.P., Whitehouse M.W.,

1982), в том числе и опухолевых клеток (Kuo S.H., Luh K.T., 1990).

28

Использование cis-diamminedichloroplatinum (препарат платины) приво-

дит к депрессии иммунитета. У мышей в селезенке, ЛУ и тимусе установлено

снижение общего количества клеток в В- и Т- зависимых структурах, что мо-

жет быть связано с независимой миграцией В- и Т-лимфоцитов (Bagasra O. et

al., 1985).

После неоадъювантной химиотерапии рака с использованием препара-

тов на основе платины в ЛУ больных были обнаружены «моноцитоподобные

лимфоциты», такие клеточные формы значительно реже были найдены в ЛУ

пациентов без лечения. Подобные клетки характеризуются четкими грани-

цами, маленьким ядром и широким ободком оптически светлой цитоплазмы.

Данные клетки, по всей вероятности, являются В-клетками (CD20+ - общий

для всех В-лимфоцитов, CD45RO-, OPD4-, CD43- антигены Т-лимфоцитов,

PGM-1-, KP-1- антигены макрофагов). Найденные изменения морфологии

лимфоцитов, по-видимому, обусловлены депрессией иммунитета химиопре-

паратами на основе платины (Ohnishi A. et al., 1996).

В защите организма от внедрившихся микроорганизмов играет важную

роль краевая зона селезенки, что является особенно важным в условиях су-

прессированного химиопрепаратами иммунитета. Циклофосфамид, мето-

трексат и цисплатин, каждый в отдельности, у крыс вызывают тяжелую де-

прессию красного костного мозга, однако в селезенке метотрексат и циспла-

тин только незначительное подавляют клетки. Циклофосфамид вызывал вы-

раженное уменьшение численности В-лимфоцитов в маргинальной зоне фол-

ликулов. Спустя сутки соотношение большинства клеток селезенки нормали-

зовалось, но некоторые клеточные линии оставались слегка супрессирован-

ными. Сокращение в селезенке маргинальной зоны и запоздалое ее восстанов-

ление могут служить причиной увеличения риска развития инфекций, обу-

словленного депрессии кроветворных органов, в частности нейтропенией из-

за подавления миелоцитарного ростка (Zandvoort A. et al., 2001).

Вместе с этим, согласно данным других исследователей, внутрикожная

инъекция в малой дозе цисплатина в эксперименте с доказанным поступлением

цитостатика в предварительно активированные антигеном ЛУ, сопровождалась

функциональной активацией Т-лимфоцитов (Scheper R.J. et al., 1984). Описано

усиление фагоцитоза и активности натуральных киллерных клеток, выделен-

ных из паховых ЛУ у мышей с трансплантированной карциномой, посредством

29

использования Cis-diamminedichloroplatinum (Woolley J.L. et al., 1988). Пока-

зано активирующее влияние тетра- и гекса-хлорсоединений платины (tetra- or

hexachloroplatinates) на митотическую активность Т-клеток (хелперов) в экспе-

рименте у мышей в подколенных ЛУ (Schuppe H.C. et al., 1997).

Полученные S.B.Prasad (1989) данные свидетельствуют о том, что после

использования цисплатина у крыс клетки ЛУ, спленоциты и тимоциты посте-

пенно усиливают, а потом снижают выраженность агглютинации с конканава-

лином А.

Концентрация препаратов платины была исследована в различных орга-

нах пациенток при опухолях яичников или цервикальном раке после неоадъ-

ювантной химиотерапии с внутриартериальной или внутривенной инфузией.

Содержание платины было больше в тканях опухолей, миометрии и шейке

матки по сравнению с концентрацией в ЛУ и яичниках на фоне внутриартери-

альной инъекции. При внутривенной инфузии содержание платины в ЛУ было

больше, чем в опухоли (Ishikawa H. et al., 1996; Tokuhashi Y. et al., 1997).

Нефротоксический эффект был обнаружен в эксперименте на мышах по-

сле введения комплексов амино-Цисплатин (II) (протеинурия и гипертрофия

почек). Возрастала масса желудка из-за растяжения органа вследствие застоя

в пилорическом отделе. Изменения масс селезенки, ЛУ и тимуса свидетель-

ствуют о депрессии лимфоцитов, что является основной причиной супрессии

иммунной системы платиной (т.е. препаратами, включающими ее в свой со-

став) (Broomhead J.A. et al., 1980).

Супрессия органов гемопоэза является основным проявлением токсич-

ности препаратов платины. Часто гематологическая токсичность, при подклю-

чении препаратов платины к химиолучевому лечению, сопровождается муко-

зитами (Marks L.B. et al., 1994; Liu W.S. et al., 2004; Wilkowski R. et al., 2004;

Katori H. et al., 2007; Akamine S. et al., 2008; Lefebvre J.L. et al., 2009; Calabrò F.

et al., 2009; Xie F.Y. et al., 2009). Другие автора также описывают эти и другие

побочные эффекты и осложнения препаратов группы платины: кардиопульмо-

нарная токсичность (фибрилляция предсердий), гастроинтестинальная и

нефротоксичность, тонические и клонические мышечные судороги, перифе-

рическая нейропатия, тромбозы глубоких вен, нейтропения (с гипертермией и

без), повышение активности алкалиновой фосфатазы, гипербилирубинемия,

потеря слуха, диарея, повышенная утомляемость и аллопеции (Cortés Funes H.

30

et al., 1982; Glover D. et al., 1987; Steffens T.A. et al., 1991; Wanebo H.J. et al.,

1995; Tsavaris N. et al., 1995; Tsujimoto H. et al., 1996; Bedikian A.Y. et al., 1997,

1999; Semrau S. et al., 2003; Saikawa Y. et al., 2003; Lorvidhaya V. et al., 2004;

Hong Y.S. et al., 2007; Yakir R. et al., 2008; Cheng X. et al., 2008; Bar-Sela G. et

al., 2009; Fushida S. et al., 2009; Morota M. et al., 2009; Ring K.L. et al., 2009;

Zellos L. et al., 2009; Hodges J.C. et al., 2009). Также цисплатин обладает карци-

ногенным, тератогенным и мутагенным действиями (Morrison W.D. et al.,

1981; Muraki J., Nakazono M., 1993).

В литературе содержится описание летального случая из-за некроза

ствола головного мозга после агрессивного химиолучевого лечения медулло-

бластомы с применением цисплатина (Watterson J. et al., 1993).

Через 4 нед после введения непосредственного введения в ткань легких

через все слои грудной клетки интактных кроликов суспензии липидола-

цисплатина были найдены воспаление бронхиол с острой и хронической ин-

фильтрацией лейкоцитами, регенерация эпителия, а также очаги фиброзиро-

вания из молодой соединительной ткани. В результате случайного введения

препарата в плевру развивался слабо выраженный фибринозный локальный

плеврит. Серьезные поражения паренхимы легких и других тканей зарегистри-

рованы не были, также не были отмечены нефротоксичность и эмболия сосу-

дов головного мозга (Onohara S. et al., 1992).

На фоне основанной на цисплатине терапии рака яичка в ретроперитоне-

альных ЛУ в более чем в 50% случаев были найдены некротические измене-

ния, иногда с полным фиброзом (Fosså S.D. et al., 1989). Аналогичный эффект

был продемонстрирован в регионарных ЛУ на фоне химиолечения колорек-

тального рака (Harada Y. et al., 1995), в ретроперитонеальных ЛУ после лече-

ния овариального рака (Niu X. et al., 2000) и в регионарных ЛУ на фоне тера-

пии рака желудка (Misawa K. et al., 2002; Morifuji M. et al., 2003; Saikawa Y. et

al., 2003; Koizumi Y. et al., 2003). Показано, что метастазы опухолевых клеток

в ЛУ более выражено реагируют на препараты платины относительно исход-

ной опухоли (Nio Y. et al., 1991).

Вместе с этим некоторые авторы приводят данные о полном отсутствии

тяжелых последствий (3 – 4-й степени токсичности) на фоне применения пре-

паратов платины в комплексном химиолечении (Cortés Funes H. et al., 1982;

Zakris E. et al., 1987; Franchin G. et al., 2009; Lin S. et al., 2009).

31

Необходимо обратить внимание, что в последнее годы опубликованы

данные о существовании некоторых злокачественных опухолей, устойчивых к

лечению препаратами платины in vitro (Ohi S. et al., 2007). Можно заключить,

что в процессе химиолечения рака целесообразно соблюдение определенного

баланса между противоопухолевым эффектом препаратов и осложнениями их

применения (Sakita M. et al., 1982).

1.5. Использование интерферонов и их индукторов

в лечении злокачественных опухолей

В предохранении эпителиоцитов шейки матки от вирусов большое зна-

чение придают интерферонам, которые могут влиять на активность воспали-

тельной реакции и местный иммунитет цервикса (Ершов Ф.И. и др., 1996). Ин-

терферон-гамма, синтезируемый стимулированными лимфоцитами (Farrar

W.L. et al., 1981), усиливают экспрессию адгезивных молекул на инфициро-

ванных ВПЧ эпителиоцитах, например, молекулы ICAM-1, что необходимо

для взаимодействия между эпителием и лимфоцитами и миграции последних

в очаг инфекции (Coleman N. et al., 1993).

В активации натуральных киллеров принимают участие и интерфероны,

что усиливает активность и литическую способность цитотоксических лимфо-

цитов. В качестве самостоятельных агентов также возможно применение интер-

феронов, которые оказывают выраженное супрессирующее влияние на множе-

ство форм злокачественных новообразований, индуцированных канцерогенами

и вирусами. Таким образом, интерфероны можно рассматривать как эффектив-

ные противовирусные и противоопухолевые соединения (Reid I. et al., 1981).

По данным C.J.Stewart и соавт. (1990), клетки воспалительных инфиль-

тратов, как и клетки Лангерганса, расположенные в эпителии, синтезируют

интерферон-альфа, однако, инфицированные ВПЧ эпителиоциты теряют та-

кую потенцию. Это дает возможность проведения иммунокорригирующего

лечения раковых пациентов посредством использования препаратов интерфе-

рона и его индукторов (Бохман Я.В., 1989).

Локальный противоопухолевый ответ в большей степени связан с секре-

цией релизов 1-го типа (интерлейкина-2, гамма-интерферона). Согласно дан-

ным A.Gey и соавт. (2003), происходит уменьшение концентрации в опухоли

указанных факторов, что связано с глобальным подавлением функций и

32

активности Т-клеток, расположенных в опухоли. Такая иммунная анергия мо-

жет зависеть от макрофагов. Так, D.S.Heller и соавт. (2003) обнаружили, что

относительное содержание макрофагов увеличивается по мере роста опухоли,

при этом фагоциты активируют апоптоз Т-клеток, таким образом подавляя их

активность. Исследователи сделали вывод, что иммунотерапию необходимо

направить на нормализацию состояния Т-клеток.

Находящиеся в тканях CD4+ и CD8+ клетки синтезируют гамма-интер-

ферон и интерлейкин-4 в качестве реакции на присутствие ВПЧ-специфиче-

ского антигена только у контаминированных или перенесших инфекцию ВПЧ

в недавнем прошлом пациентов, что указывает на образование специфической

локальной противовирусной иммунной защиты (Passmore J.A. et al., 2002). Ло-

кальная клеточная иммунная реакция на Е7-пептид приводит к элиминации

ВПЧ и нормализации состояния дисплазированных эпителиоцитов (Kadish

A.S. et al., 2002). Но в том случае, когда секреции релизов нет, локальный им-

мунный ответ несостоятелен (Burg van der S.H. et al., 2001). На фоне инфекции

ВПЧ в ткани отмечено уменьшение синтеза гамма-интерферона (Bachman S.L.

et al., 2001; Cintorino M. et al., 2002), усиливающееся со стадией рака и сопро-

вождающееся уменьшением содержания DR+ Т-лимфоцитов и Т-хелперов, со-

отношение CD4+/CD8+ также сокращается (Lazarenko L. et al., 2002).

В настоящее время большое число исследований посвящено использова-

нию интерферонов в лечении вирус-индуцированного предрака и РШМ, вклю-

чая парентеральное введение препаратов и их местное применение (Rotola A. et

al., 1998; Gonzalez-Sanches J.L. et al., 2001). R.Grio и соавт. (1994) и D. de Aloysio

и соавт. (1994) считают, что лечение препаратами интерферонов следует при-

менять у молодых женщин, желающих иметь детей, для сохранения анатомиче-

ских и функциональных свойств нижних отделов полового аппарата.

Активностью против вирусных агентов также обладает двуспиральная

РНК (ее препараты: ридостин и ларифон), которая активирует собственный

интерфероносинтез (Булычев Л.Е. и др., 1995; Масычева В.И. и др., 1996; Со-

колова Т.М. и др., 1998). Следует отметить, что способность клеточных эле-

ментов к синтезу интерферонов сохраняется не менее 24 ч после введения ин-

дуктора (Носик Н.Н., Ершов Ф.И., 1980; Дужак А.В. и др., 1985; Веревкина

К.Н. и др., 1989). К настоящему времени продемонстрирована эффективность

индукторов интерферона при терапии некоторых сексуально-трансмиссивных

33

инфекций: цитомегаловирусной инфекции, уреаплазмоза, хламидиоза (Масы-

чева В.И. и др., 1996; Логинова Н.С. и др., 1997; Мавров И.И. и др., 1997; Ев-

стафьев В.В., Шейнкман В.Л., 2000).

Создан способ эндолимфатического введения неспецифических имму-

номодуляторов в качестве этапа комплексной терапии пациентов при раке. Эн-

долимфатическая подготовка иммуномодулирующими препаратами, по мне-

нию Л.Я.Розенко и соавт. (2000), является результативным методом улучше-

ния эффекта лучевой терапии местнораспространенных опухолей. Ее исполь-

зование перед сочетанным общепринятым лучевым лечением увеличивает пя-

тилетнюю выживаемость 72,5% пациентов с III стадией опухолей некоторых

форм, улучшая эффективность стандартного облучения на 20% и уменьшая

летальность в 2,4 раза в первые 2 года после терапии. Также авторы описывают

преимущества предлучевой подготовки с применением эндолимфатической

инъекции иммуномодулирующих препаратов, которая способствует усиле-

нию адаптационных возможностей клеток системы иммунитета на момент об-

лучения, а также предохраняет клеточные мембраны от деструктивного влия-

ния радиации при проведении дальнейшего облучения.

Анализ данных морфометрии структурных компартментов и клеток опу-

холевых образований выявил значительные изменения в группе с использова-

нием эндолимфатического введения препаратов для химиотерапии в ком-

плексе с ридостином. Неоадъювантное применение иммунотерапии ридости-

ном у пациентов с опухолью даже без комбинирования с другими видами те-

рапии приводило к значительному лечебному патоморфозу опухолевого узла.

Использование химиотерапии в комбинации с облучением и иммунотерапией

ридостином приводило к выраженному снижению симптоматики заболевания

и частоты осложнений послеоперационного периода (Красильников С.Э. и др.,

2005).

Комбинирование химиотерапии с ридостином, в отличие от других ме-

тодов неоадъювантной терапии, не приводит к уменьшению процентного со-

держания и абсолютного числа Т-клеток и нарушению соотношения их типов

и способствует увеличению содержания натуральных CD16+ киллеров. То

есть, применение индукторов интерфероногенеза в какой-то мере снижает де-

прессию иммунитета, вызванную химиотерапией (Красильников С.Э. и др.,

2005; Тархов А.В., 2005).

34

У пациенток с расширенной экстирпацией матки на фоне применения хи-

миотерапии и комбинирования ее с иммунотерапией наблюдали наиболее ин-

тенсивную лимфорею в послеоперационном периоде. Использование ридо-

стина активирует регенераторные процессы в поврежденных при операции

лимфатических сосудах и коллекторах. При применении иммунотерапии ридо-

стином найдена четкая положительная динамика к уменьшению продолжитель-

ности лимфореи после хирургического вмешательства (Тархов А.В., 2005).

В последнее время изучаются также иммуномодулирующие свойства

противовирусного препарата растительного происхождения Панавира®

(Panavir) (полисахарида очищенного экстракта Solanum tuberosum). Так, при

изучении митогенных свойств препарата Панавир, а также его влияния на ре-

продукцию вируса гриппа в клеточных системах in vitro и на выживаемость

мышей в условиях экспериментальной гриппозной инфекции установлено, что

он не обладает цитотоксичностью, но характеризуется выраженной митоген-

ной активностью и, следовательно, может рассматриваться как перспективный

иммуномодулятор (Прокудина Е.Н. и др., 2006). В условиях in vitro при отно-

сительно высокой дозе заражения клеток вирусом гриппа Панавир вызывает

снижение вирусной продукции в клетках. При малой дозе заражения клеток

Панавир вызывает задержку вирусной продукции, выявляющуюся на ранних

этапах инфекционного процесса. В условиях in vivo при экспериментальной

инфекции на мышах Панавир обнаружил противогриппозную активность как

в отношении устойчивой, так и неустойчивой к ремантадину популяциям ви-

руса гриппа А (Прокудина Е.Н. и др., 2006).

У больных хроническим бактериальным простатитом выявлены выра-

женные нарушения интерферонового статуса. Включение в комплексное лече-

ние таких пациентов препарата Панавир статистически достоверно улучшало

результаты лечения как по субъективным, так и по объективным лаборатор-

ным показателям (общий анализ крови и мочи, анализ секрета простаты, бак-

териологическое исследование секрета простаты, иммунный статус) (Новиков

А.И. и др., 2010).

Установлена связь инфицирования ВПЧ с развитием хронического ци-

стита с гиперпластическими изменениями слизистой оболочки мочевого пу-

зыря. При этом часто (9% наблюдений) выявлялся высокоонкогенный ВПЧ 16-

го типа. Включение в комплексную терапию препарата Панавир позволило в

35

отдаленном периоде получить достоверно значимый положительный резуль-

тат, выражавшийся как в улучшении субъективной оценки, так и в отсутствии

эпизодов дизурии (Абоян И.А. и др., 2011).

Представлены результаты лечения 51 мужчины с рецидивирующей па-

пилломавирусной инфекцией гениталий в форме остроконечных кондилом.

Пациенты были разделены на две группы в зависимости от проведенного ле-

чения. В 1-й группе пациенты получали комбинированное лечение – электро-

коагуляцию+фармакотерапию (Панавир внутривенно и местно в виде геля), во

2-й – только электрокоагуляцию. По результатам динамического наблюдения

в течение 6 мес, частота рецидивов заболевания была существенно выше во 2-

й группе – 39,5 против 9,6% в 1-й группе. Послеоперационные осложнения

также чаще регистрировали во 2-й группе. Полученные данные свидетель-

ствуют, что комплексное лечение рецидивирующих форм остроконечных кон-

дилом предпочтительнее, чем использование только деструктивных методов

лечения (Ибишев Х.С., Коган М.И., 2013).

Изучено действие препарата Панавир на синтез белков вируса простого

герпеса 1-го и 2-го типов в культуре клеток Vero. Показано, что Панавир по-

давляет экспрессию изученных белков, степень супрессии зависит от инфек-

ционной множественности и сроков внесения препарата в зараженную куль-

туру (Климова Р.Р. и др., 2009).

Проведено исследование, подтверждающее роль противовирусного пре-

парата Панавир для профилактики воспалительных осложнений в послеопера-

ционном периоде после транспозиции дистального отверстия уретры по по-

воду гипоспадия у женщин в виде эктопии наружного отверстия уретры при

условии присутствия в анамнезе вирусных инфекций (папилломавирусной и

герпетической) (Деревянко Т.И., Рыжков В.В., 2015).

Защитное действие Панавира было изучено при лечении эксперимен-

тальной герпесвирусной инфекции на мышах. Показано, что внутривенные и

ректальные препараты Панавира способны увеличивать выживаемость экспе-

риментальных животных (снижение летальности), инфицированных вирусом

простого герпеса-1 (Kushch A.A. et al., 2008).

Офтальмогерпес – инфекционное заболевание, вызываемое вирусом про-

стого герпеса, имеет полиморфную клиническую картину, сопровождается раз-

витием осложнений, приводящих к снижению зрительных функций, развитию

36

катаракты и слепоты. Его лечение представляет большие трудности. На модели

офтальмогерпеса у кроликов выявлено, что препарат Панавир при местном при-

менении обладает выраженной терапевтической эффективностью и предотвра-

щает развитие грубых помутнений роговицы. Наиболее быстрый и выражен-

ный эффект от применения препарата наблюдали при непродолжительной пер-

систенции вируса. По эффективности глазные капли Панавир сопоставимы с

препаратом интерферона Офтальмоферон (Алимбарова Л.М. и др., 2015).

Комплексная терапия 158 женщин с реактивированной формой цитоме-

галовирусной инфекции с применением джозамицина, доксициклина моно-

гидрата в сочетании с Панавиром и воздействием низкоинтенсивным лазер-

ным излучением (аппаратом "Матрикс-Уролог") показала высокую эффектив-

ность у большинства больных (Перламутров Ю.Н. и др., 2013).

Исследована антивирусная активность препарата Панавир на экспери-

ментальной модели инфекции, вызванной вирусом кори, в перевиваемых куль-

турах клеток Vero и B-16. При множественности заражения (0,001-0,0001 ТЦД

50/кл) Панавир ингибирует размножение вируса кори (Маркушин С.Г., Лит-

вин А.А., 2009).

Установлено, что препарат Панавир обладает выраженным и достовер-

ным противовирусным действием в экспериментах на мышах, зараженных

внутримышечно вирусом бешенства. Защита животных зависит от дозы и

схемы применения. Достоверную защиту животных (30 – 45% мышей, p<0,05

– 0,01) наблюдали только при внутримышечном способе введения Панавира,

в месте инокуляции вируса (ворота инфекции), но не при системном (внутри-

брюшинном) способе аппликации. В групповых сыворотках выживших (не за-

болевших) и выздоровевших от клинического бешенства животных, которые

получили Панавир, выявлялись высокие титры вируснейтрализующих антител

(7,92 – 10,45 МЕ/мл), сравнимые с титром антител в групповых взвесях тканей

головного мозга (6,01 – 10,45 МЕ/мл) (Грибенча С.В. и др., 2009).

На модели клещевого энцефалита у мышей, а также при лечении хро-

нической формы (монотерапия 30 пациентов) и острых лихорадочных и ме-

нингеальных форм энцефалита (комплексная терапия 113 пациентов), полу-

чены данные о позитивном влиянии Панавира на клиническое течение кле-

щевого энцефалита и иммунные механизмы защиты организма (Литвин А.А.

и др., 2009).

37

Так как в этиологии патогенезе РШМ основное значение придают па-

пилломавирусной инфекции, то для лечения и профилактики целесообразным

может быть применение интерферонов. Также является показанным использо-

вание индукторов интерферонов – соединений, которые активируют продук-

цию интерферона клетками. В связи с высокой токсичностью индуктора ин-

терферона Ридостина, в частности, кардио-, гепато- и нефротоксичностью, что

сокращает возможности проведения полихимиотерапии, перспективным мо-

жет быть применение Панавира, который также обладает и выраженными

нейропротекторными свойствами (Tarasov V.V. et al., 2018). Показано, что дву-

кратное введение Панавира достоверно снижает выраженность олигокинезии

и вегетативных проявлений экспериментально вызванного паркинсониче-

ского синдрома у мышей и крыс (Калинина Т.С. и др., 2005).

1.6. Резюме

Анализ литературы показывает, что РШМ остается одним из наиболее

распространенных злокачественных заболеваний у женщин во всем мире. По-

ловина из ежегодно диагностируемых случаев РШМ заканчивается летально,

что делает особенно актуальным дальнейшее изучение патогенеза РШМ и раз-

работку эффективных способов диагностики и лечения этой патологии. Дан-

ные литературы свидетельствуют также о том, что, несмотря на значительные

усилия и определенные успехи в разработке разных звеньев патогенеза РШМ,

достигнутые в том числе и с помощью современных молекулярно-генетиче-

ских методов исследования, полное понимание механизмов патогенеза РШМ

не достигнуто.

В литературе представлены исследования ЛУ онкологических больных

до и после метастазирования. Показано определенное значение оценки струк-

турно-функциональных изменений ЛУ для выбора метода лечения опухоле-

вого процесса. Кроме того, содержатся результаты, отражающие влияние раз-

ных препаратов для химиолечения, в частности, препаратов платины на клетки

опухолей, клеточные элементы, ткани и структуры различных лимфоидных и

иммунных органов. Однако явно недостаточно отражено действие иммуномо-

дуляторов, в том числе и индукторов интерферона, на измененные вследствие

химиотерапии ЛУ пациентов при РШМ.

38

С О Б С Т В Е Н Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая характеристика клинического материала

Под наблюдением, обследованием и лечением было 170 больных, кото-

рые находились в отделении онкогинекологии ГБУЗ НСО «Новосибирский

областной онкологический диспансер» в 2004 – 2015 г. с диагнозом «Рак

шейки матки I, II или III стадии», по классификации «TNM» все пациенты со-

ответствовали T1N0-1M0 или T2N0-1M0.

Лечение и все манипуляции с больными проводили с их письменного

согласия, протоколировали в соответствии с законодательством Российской

Федерации и этическими принципами проведения медицинских исследований

с участием людей в качестве субъектов исследования, изложенных в Хель-

синкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, принятой на 29-й

Генеральной ассамблее WMA (Токио, Япония, октябрь 1975 г.), с изменени-

ями, принятыми на 59-й Генеральной ассамблее WMA (Сеул, Южная Корея,

октябрь 2008 г.).

В зависимости от метода хирургического вмешательства все пациенты

были разделены на 3 группы:

- 21 больная, которым выполнена органосохраняющая операция ради-

кальной абдоминальной трахелэктомии.

- 96 пациенток с расширенной экстирпацией матки по Вертгейму с уда-

лением придатков.

- 53 пациентки с расширенной экстирпацией матки по Вертгейму с

транспозицией одного или двух яичников.

В зависимости от метода неоадъювантной терапии женщины были рас-

пределены на 4 группы:

- 21 больная после радикальной абдоминальной трахелэктомии без нео-

адъювантной химиотерапии.

- 17 пациенток после расширенной экстирпации матки по Вертгейму без

неоадъювантной химиотерапии.

- 75 пациенток после расширенной экстирпации матки по Вертгейму

после неоадъювантной монохимиотерапии препаратами платины в соот-

39

ветствии с имеющимися рекомендациями (Переводчикова Н.И., 2005).

- 57 больных после расширенной экстирпации матки по Вертгейму после

неоадъювантной химиотерапии препаратами платины с включением в курс ле-

чения иммуномодулятора Панавир® (вагинальные суппозитории) – ориги-

нального российского противовирусного препарата растительного происхож-

дения и широкого спектра антивирусного действия. Панавир® повышает

устойчивость организма к воздействию различных инфекций и способствует

выработки интерферона – защитного белка, вырабатываемого клетками орга-

низма в ответ на заражение вирусами.

Субстанция Панавир является биологически активным полисахаридом,

полученным из растения Solanum tuberosum (Паслен клубненосный) и относя-

щимся к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного строе-

ния. В состав молекулы Панавира входят: глюкоза, галактоза, рамноза, ман-

ноза, ксилоза и уроновые кислоты. Препарат применяли в вагинальных суппо-

зиториях в соответствии с рекомендациями производителя.

Комбинированную химиотерапию паклитакселем (175 мг) и цисплати-

ном (75 мг) проводили в 3 курса (каждый последующий курс через 21 день).

Панавир включали в схему химиотерапии с началом каждого курса (по 10

вагинальных суппозиториев, по 0,2 мг активного вещества). Оперативное

вмешательство проводили через 21 день после окончания 3-го курса химио-

терапии.

По клиническим вариантам развития опухоли во всех группах были

представлены следующими формами: экзофитной, экзофитно-язвенной, эндо-

фитной, эндофитно-язвенной, смешанной и опухолями, растущими из церви-

кального канала. По гистологическому строению все опухоли были представ-

лены плоскоклеточным неороговевающим или ороговевающим раком, адено-

карциномами различной степени дифференцированности и cancer in situ.

Все пациенты из всех групп в полной мере получали симптоматическое

лечение и коррекцию сопутствующих заболеваний.

Во всех группах исследовали частоту и структуру жалоб и сопутствую-

щих заболеваний при поступлении, гинекологический анамнез, характери-

стики эрозий шейки матки до диагностирования РШМ, частоту и структуру

послеоперационных и отдаленных осложнений.

40

2.2. Патоморфологические методы, морфометрия,

стереология и статистическая обработка полученных данных

Патоморфологический анализ структурной реорганизации общих под-

вздошных ЛУ в ответ на присутствие злокачественного новообразования в ре-

гионе лимфосбора и на метод проведения неоадъювантного лечения был про-

веден на биоптатах органов, забранных во время радикальной операции экс-

тирпации матки у пациентов вышеуказанных групп при РШМ. Количествен-

ному исследованию подвергали только ЛУ без метастазов.

Подвздошные ЛУ фиксировали в 10%-ном растворе забуференного

нейтрального формалина в течение суток, подвергали обезвоживанию в серии

спиртов возрастающей концентрации, обрабатывали толуолом и заключали в

парафиновые блоки. Гистологические срезы толщиной 5 – 7 мкм монтировали

на предметные стекла и окрашивали гематоксилином и эозином и по ван Ги-

зону по общепринятым методикам (Пирс Э., 1964; Елисеев В.Г. и др., 1967;

Лилли P., 1969; Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996). Полученные препараты ис-

следовали в световом микроскопе Axioimager M1 (Carl Zeiss, Deutschland) при

увеличении до 1000 раз.

Количественные характеристики различных зон подвздошных ЛУ и их

клеточный состав изучали с помощью морфометрического анализа согласно

рекомендациям, содержащимся в многочисленных работах с теоретическим

обоснованием и практическими примерами для успешного использования

описываемых методик (Глаголев А.А., 1941; Шахламов В.А., 1967; Вейбель

Э.P., 1970; Катинас Г.С., Полонский Ю.З., 1970; Плохинский Н.А., 1970; Ав-

тандилов Г.Г., 1973, 1980, 1990, 2002; Христолюбова Н.Б., Шилов А.Г., 1974;

Автандилов Г.Г. и др., 1981, 1984; Непомнящих Л.М. и др., 1986; Горчаков

В.Н., 1997; Weibel E.R., 1979).

Морфометрические исследования проводили на изображениях, полу-

ченных с помощью цифровой видеокамеры и программного обеспечения

Axiovision (Carl Zeiss, Deutschland). При объективе х5 тестовый прямоуголь-

ник имел площадь 5 600 000 мкм2 (стороны 2800х2000 мкм), при объективе

х10 – 1 400 000 мкм2 (1400х1000 мкм), при применении объектива х20 –

350 000 мкм2 (700х500 мкм). Для подсчета соотношений клеточных элементов

использовали объектив х40, тестовая площадь – 87 500 мкм2 (350х250 мкм).

41

На каждом препарате производили от 3 до 5 измерений согласно рекоменда-

циям (Head J.R., Seeling L.L., 1984).

На препаратах ЛУ оценивали объемную плотность (в %) капсулы, со-

единительной ткани отдельно в корковом и мозговом веществе, подкапсуль-

ного синуса, поверхностной и глубокой коры, лимфоидных узелков без цен-

тров и со светлыми центрами, мозговых синусов и мякотных тяжей.

Поскольку наиболее выраженные изменения в ЛУ после химиотерапии,

по данным литературы, происходят в зонах, где много активно пролифериру-

ющих и дифференцирующихся клеток, то есть в лимфоидных узелках всех ти-

пов, а структуры с высокодифференцированными клетками, такие как мякот-

ные тяжи, более устойчивы к действию цитостатиков (Колотова Н.М. и др.,

2010), то было решено остановиться на изучении только тех структур, где

можно четко проследить действие неоадъювантной химиотерапии и ее соче-

тания с иммуномодулятором у больных при РШМ: исследовали клеточный со-

став коркового плато, лимфоидных узелков без герминативных центров, самих

центров размножения и содержимого мозговых синусов.

С целью исследования соотношения клеточных элементов (нейтрофи-

лов, лимфоцитов, эозинофилов, иммуно- и плазмобластов, моноцитов, эритро-

цитов, тканевых базофилов (тучных клеток), макрофагов, плазматических кле-

ток, делящихся клеток, клеток с деструктивными изменениями и клеток Мотта

в разных зонах ЛУ подсчитывали не менее 500 клеток в разных местах каж-

дого среза. Общее количество клеточных элементов принимали за 100%, вы-

считывали относительное содержание (процент) каждого типа клеток, кото-

рые верифицировали на основании литературы и существующих номенклатур

(Абрамов М.Г., 1985; Бородин Ю.И., Григорьев В.Н., 1986).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы

MS Excel 7.0 (Microsoft, USA); вычисляли среднее значение и его ошибку. Зна-

чимость различий определяли с помощью критерия Стьюдента (Плохинский

Н.А., 1970). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

2.3. Резюме

Для достижения поставленной цели и задач исследования проведен ком-

плексный клинико-морфологический анализ 170 больных с РШМ после

42

оперативных вмешательств (расширенная экстирпация матки по Вертгейму и

органосохраняющая радикальная трахелэктомия). Пациентки с расширенной

экстирпацией матки по Вертгейму были разделены на три группы: без неоадъ-

ювантной химиотерапии, с неоадъювантной химиотерапией и с сочетанием

химиотерапии и иммуномодулятора.

Патоморфологический анализ структурной реорганизации общих под-

вздошных ЛУ в ответ на присутствие злокачественного новообразования в ре-

гионе лимфосбора и на метод проведения неоадъювантного лечения был про-

веден на биоптатах органов, забранных во время радикальной операции экс-

тирпации матки у пациентов вышеуказанных групп. Количественным иссле-

дованиям подвергали только ЛУ без метастазов.

Для оценки выраженности процессов структурной реорганизации ис-

пользовали методы количественного морфологического анализа с вычисле-

нием объемных плотностей (в %) капсулы, соединительной ткани отдельно в

корковом и мозговом веществе, подкапсульного синуса, поверхностной и глу-

бокой коры, лимфоидных узелков без центров и со светлыми центрами, моз-

говых синусов и мякотных тяжей. Определяли также процентное содержание

клеточных элементов (нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов, иммуно- и

плазмобластов, моноцитов, эритроцитов, тканевых базофилов (тучных кле-

ток), макрофагов, плазматических клеток, делящихся клеток, клеток с деструк-

тивными изменениями и клеток Мотта) в различных зонах ЛУ.

Количественные данные обрабатывали с помощью адекватных методов

статистического анализа с вычислением среднего значения и его ошибки. Зна-

чимость различий определяли по критерию Стьюдента; статистически значи-

мыми считали различия при p<0,05.

Использованные методы патоморфологического анализа с количествен-

ной оценкой структур ЛУ при разных методах лечения позволяют выявить

особенности структурной реорганизации ЛУ.

43

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

ПРИ РАЗНЫХ МЕТОДАХ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ

Для оценки клинических данных больных с РШМ были исследованы и

проанализированы истории болезни 149 женщин с диагнозом РШМ после рас-

ширенной экстирпации матки по Вертгейму с транспозицией яичников и 21

больной после органосохраняющего хирургического вмешательства радикаль-

ной трахелэктомии.

3.1. Результаты обследования больных с раком шейки матки

при госпитализации

Средний возраст больных с РШМ составлял 32±5,43 года (варьировал от

21 до 45 лет). У больных с удаленной маткой по Вертгейму средний возраст

составил 32,2±5,61 года (21 – 45 лет), с радикальной трахелэктомией –

31,2±4,87 года (22 – 38 лет). То есть по возрасту сравниваемые группы боль-

ных между собой статистически достоверно не различались (табл. 1).

Таблица 1. Возраст обследованных пациенток с РШМ (M±m)

Показатель

Группы больных

расширенная экстирпация

матки по Вертгейму

органосохраняющая радикальная

трахелэктомия

Возраст (лет) 32,2±5,61 31,2±4,87

Примечание: * - величины, достоверно отличающиеся от соответствующих в данных ко-

лонках (р<0,05).

Индекс массы тела всех больных был равен 24,5±5,15 (вариационный

ряд от 17,3 до 42,1). У больных с удалением матки по Вертгейму средний ин-

декс массы тела составлял 25,4±5,41 (17,3 – 42,1), а при радикальной трахел-

эктомии – 21,4±2,43 (18,6 – 26,8). По индексу массы тела, который у большин-

ства обследованных находился в пределах нормы, сравниваемые группы

между собой достоверно не различались (табл. 2).

Таблица 2. Индекс массы тела пациенток с РШМ (M±m)

Показатель

Группы больных

расширенная экстирпация

матки по Вертгейму

органосохраняющая

радикальная трахелэктомия

Индекс массы тела 24,5±5,15 21,4±2,43

44

Больные до операции предъявляли жалобы на болевой синдром: среди

женщин, подвергшихся в дальнейшем расширенной экстирпации матки, таких

было 29,9%, среди женщин, которым в дальнейшем выполнили органосохра-

няющую операцию радикальной трахелэктомии, – 35%. По шкале ВАШ боле-

вой синдром был невыраженным и составлял 1 – 2 балла (табл. 3).

Таблица 3. Жалобы больных с РШМ до операции

Жалобы

Группы больных

расширенная экстирпация

матки по Вертгейму

органосохраняющая ради-

кальная трахелэктомия

Болевой синдром 29,9% 35%

Бели 15,6% 20%

Кровянистые выделения 59,7% 15%

Другие Слабость

Рези при мочеиспускании Нет

Больные, которым затем выполняли радикальную трахелэктомию, жало-

вались, в основном, на боли внизу живота тянущего характера, тогда как при

более тяжелом заболевании, когда необходимо произвести более широкое ра-

дикальное хирургическое вмешательство, иногда были отмечены боли в ниж-

ней части спины. Таким образом, появление боли в спине или иррадиации в

спину при РШМ может указывать на распространенный процесс, требующий

полного удаления данного органа. Бели до операции отмечали 15,6% женщин,

которым затем была выполнена экстирпация матки, и 20% больных, которым

далее делали органосохраняющую операцию радикальной трахелэктомии (см.

табл. 3).

На кровянистые выделения при поступлении в стационар жаловались

59,7% женщин, подвергшихся в дальнейшем экстирпации матки, и 15% паци-

енток, которым в дальнейшем выполняли органосохраняющую операцию ра-

дикальной трахелэктомии (см. табл. 3). Кровянистые выделения, в основном,

имели контактный характер, и реже были связаны с mensis.

Таким образом, кровянистые выделения при распространенном РШМ

встречались в 4 раза чаще. Это может свидетельствовать в пользу тяжести за-

болевания и невозможности выполнения органосохраняющего хирургиче-

ского вмешательства, необходимости расширенной экстирпации матки.

Другие жалобы в группе больных, которым далее делали органосохра-

няющую операцию радикальной трахелэктомии, зарегистрированы не были, а

45

у женщин, которым затем была выполнена экстирпация матки, были отмечены

в качестве единичных наблюдений общая слабость и рези при мочеиспускании

(см. табл. 3). То есть появление таких жалоб у пациенток с РШМ должно

настораживать лечащего врача в плане поиска распространенного онкологи-

ческого процесса и выбора в качестве метода операции расширенной экстир-

пации матки по методу Вертгейма.

До диагностирования РШМ эрозия шейки матки была обнаружена у

большинства пациенток: у 66,2% подвергшихся в дальнейшем экстирпации

матки и у 65% пациенток, которым в дальнейшем выполняли органосохраня-

ющую операцию радикальной трахелэктомии (табл. 4).

Таблица 4. Характеристика эрозии шейки матки у обследованных больных до диа-

гностирования РШМ

Показатель

Группы больных

расширенная экстирпация

матки по Вертгейму

органосохраняющая ра-

дикальная трахелэктомия

Встречаемость эрозии 66,2% 65%

Длительность заболевания эро-

зией (M±m) 7,0±5,34 лет 7,11±5,93 лет

Биопсии эрозии в анамнезе 100% 95%

Деструкция эрозии в анамнезе 15,6% 55%

Кровотечение из эрозии в

анамнезе 11,7% Нет

Следует отметить, что эрозия, главным образом, присутствовала в тече-

ние длительного времени: 7,0±5,34 лет – у пациентов, которым затем была вы-

полнена экстирпация матки, и 7,11±5,93 лет – у женщин, которым делали ор-

ганосохраняющую операцию радикальной трахелэктомии (см. табл. 4).

Кровотечение из эрозированной шейки матки было найдено у 11,7%

больных, подвергшихся в дальнейшем экстирпации матки, но не было отме-

чено ни у одной женщины, которым в дальнейшем выполнили органосохраня-

ющую операцию радикальной трахелэктомии (см. табл. 4).

Можно заключить, что кровотечение из эрозированной шейки матки при

РШМ указывает на распространение опухолевого процесса, вовлечение в него

кровеносных сосудов, стенки которых к тому же могут быть изменены. Диа-

гностирование такого кровотечения должно настораживать врача в плане от-

каза от органосохраняющих операций и выбора расширенной экстирпации

матки по Вертгейму.

46

Эрозия шейки матки в предыдущее время подвергалась различным ме-

тодам лечения. Различное деструктивное воздействие (диатермокоагуляция,

криодеструкция, радиодеструкция и т.п.) было проведено у 15,6% больных,

которым затем была выполнена экстирпация матки, и у 55% женщин, которым

далее делали органосохраняющую операцию радикальной трахелэктомии (см.

табл. 4).

Таким образом, еще раз подтверждено значение эрозии шейки матки в

качестве предракового заболевания. Пациентам с длительно существующей

эрозией, устойчивой к консервативному и хирургическому лечению, рециди-

вирующей после различных способов деструкции пораженных тканей, должно

оказываться особое внимание гинекологов и онкологов в плане высокого

риска развития РШМ.

Такой категории больных показаны неоднократные биопсии тканей

шейки матки для своевременной диагностики злокачественного перерожде-

ния. Необходимо обратить внимание, что биоптаты из шейки матки с эрозией

были взяты у 100% пациенток, которым затем была выполнена экстирпация

матки, и у 95% женщин, которым далее делали органосохраняющую операцию

радикальной трахелэктомии (см. табл. 4).

Проанализирована сопутствующая соматическая патология у больных

обеих групп (табл. 5). Обращает на себя внимание большой процент паци-

енток с хроническим холециститом среди тех, кто подвергся в дальнейшем

экстирпации матки, относительно женщин, которым делали органосохраня-

ющую операцию радикальной трахелэктомии (29,5% против 0%, соответ-

ственно).

Не исключено, что, так как хронический холецистит вызывается в ос-

новном различными алиментарными погрешностями, такие больные (позволя-

ющие себе не следить за питанием) плохо следят за своим здоровьем, нерегу-

лярно проходят профилактические медицинские осмотры, обращаются к спе-

циалистам только с серьезными недомоганиями. Все это способствует поздней

диагностике РШМ и требует в процессе лечения полной и расширенной экс-

тирпации матки по методу Вертгейма. В пользу этого свидетельствует и нали-

чие больных с анемиями в этой группе (9,1%), чего не было диагностировано

у женщин, в дальнейшем подвергшихся органосохраняющей трахелэктомии

(см. табл. 5).

47

Таблица 5. Сопутствующие заболевания у обследованных пациентов до диагности-

рования РШМ

Заболевания

Группы больных

расширенная экс-

тирпация матки по

Вертгейму

органосохраняю-

щая радикальная

трахелэктомия

Практически здоровы 46,8% 35,5%

Спленомегалия 2,6% -

Хронический бронхит 11,7% -

Хронический геморрой 5,2% -

Хронический гастрит 7,8% 20%

Хронический холецистит 29,5% -

Диффузный зоб I-II стадии 5,2% -

Неспецифический язвенный колит 2,6% -

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки 2,6% -

Артериальная гипертензия 7,8% 5%

Хронические инфекции мочевыводящих путей 7,8% 35%

Хронический панкреатит 2,6% 5%

Ожирение 2,6% -

Гиперпролактинемия 2,6% -

Анемия 9,1% -

Хронический вирусный гепатит В - 5%

Lues 2,6% 5%

Фиброаденома молочной железы - 15%

Курение 6,5% 5%

Среди пациенток, которым затем была выполнена радикальная трахелэк-

томия, можно отметить высокую сопутствующую заболеваемость хроническими

инфекциями мочевых путей, по сравнению с больными, подвергавшимися в

дальнейшем экстирпации матки (35% против 7,8%, соответственно), и фиброаде-

номой молочной железы (15% против 0%, соответственно) (см. табл. 5).

Возможно, что хронические инфекции мочевых путей заставляют боль-

ных женщин тщательнее следить за своим здоровьем, то есть они чаще обра-

щаются к врачу по различным поводам. Это способствует не только диагно-

стированию указанных инфекций, но и более ранней диагностике РШМ. Фиб-

роаденома молочной железы может свидетельствовать о наличие в организме

женщины дисбаланса тех или иных гормонов различной степени выраженно-

сти, что может быть также одной из причин возникновения РШМ.

При изучении гинекологического анамнеза обращал на себя внимание

большой процент женщин с выкидышами, подвергавшихся в дальнейшем экс-

тирпации матки, по сравнению с больными, которым затем была выполнена

48

радикальная трахелэктомия (22,1% против 5%, соответственно). При этом ча-

стота родов и абортов была практически одинаковой в сравниваемых группах

(табл. 6).

Таблица 6. Гинекологический анамнез обследованных пациентов до диагностиро-

вания РШМ

Заболевания

Группы больных

расширенная экстирпация

матки по Вертгейму

органосохраняющая ради-

кальная трахелэктомия

Роды (%)

(M±m)

89,1

1,5±1,19

80

1,27±0,799

Аборты (%)

(M±m)

73,9

1,87±1,92

75

2,25±2,18

Выкидыши 22,1% 5%

Воспалительные заболевания

органов малого таза 15,6% 65%

Операции на придатках матки 13% 5%

Инфекции, передаваемые

половым путем 11,7% 15%

Полипы шейки матки 5,2% -

Атрезия цервикального канала 2,6% -

Миома матки 11,7% 20%

Внутриматочная спираль 11,7% -

Гормональная контрацепция 5,2% 10%

Выкидыши часто являются следствием гормонального дисбаланса, ко-

торый также может быть причиной возникновения и быстрого развития РШМ.

Такой процесс быстро прогрессирует и диагностируется на поздних стадиях,

когда выполнение органосохраняющих хирургических вмешательств нецеле-

сообразно, и методом выбора является расширенная экстирпация матки по

Вертгейму.

При наличии большого числа в анамнезе беременностей, завершив-

шихся выкидышами, необходимо осуществлять более тщательное обследова-

ние таких женщин для своевременного обнаружения злокачественных процес-

сов женских половых органов, в том числе и РШМ.

Об этом же свидетельствует и большее число операций на придатках

матки (13% против 5%, соответственно), полипов шейки матки (5,2% против

0%, соответственно) и атрезий цервикального канала (2,6% против 0%, соот-

ветственно) у пациенток, подвергавшихся экстирпации матки, чем у больных,

которым была выполнена радикальная трахелэктомия (см. табл. 6).

49

В группе больных, подвергшихся в дальнейшем радикальной трахелэк-

томии, чаще были диагностированы воспалительные заболевания органов

малого таза (65% против 15,6%, соответственно) и миома матки (20% против

11,7%, соответственно) относительно женщин, которым далее сделали экс-

тирпацию матки по Вертгейму (см. табл. 6). Не исключено, что сопутствую-

щие гинекологические процессы способствуют постоянному наблюдению у

врачей-специалистов, что приводит к своевременной диагностике и лечению

различных воспалительных процессов и доброкачественных опухолей, в том

числе и воспалительных заболеваний органов малого таза и различных миом.

Это также способствует более ранней диагностике и РШМ с последующим

выполнением органосохраняющего хирургического вмешательства.

Внутриматочную спираль применяли в 11,7% случаев только женщины,

подвергшиеся в дальнейшем экстирпации матки. Тогда как в группе больных,

которым была выполнена радикальная трахелэктомия, почти в 2 раза чаще

(10% против 5,2%, соответственно) было отмечено использование гормональ-

ной контрацепции (см. табл. 6).

Во-первых, эти различия еще раз указывают, что женщины, раньше об-

ратившиеся за медицинской помощью по поводу РШМ, и которым в связи с

этим возможно выполнение органосохраняющей операции радикальной тра-

хелэктомии, лучше следят за своим здоровьем и применяют гормональные

контрацептивные препараты.

Во-вторых, наличие внутриматочного контрацептива, фактически ино-

родного тела в полости матки, служит причиной хронического воспаления и

может быть как причиной быстрого прогрессирования злокачественного про-

цесса и невозможности выполнения органосохраняющих операций, так и при-

чиной возникновения самого рака в результате так называемого эффекта Оп-

пенгеймера (длительное присутствие инородного тела в тканях создает про-

блему онкогенеза) (Pistner H. et al., 1993, 1994). Этот эффект заключается в

том, что любой имплант способен потенцировать образование раковых клеток.

Описано явление в 1948 году B.S.Oppenheimer для имплантированных метал-

лов. Однако, как оказалось в дальнейшем, материал имплантов не имеет зна-

чения, предположительно механизм этого связан с агрегацией клеток крови на

шероховатой поверхности инородного тела.

50

3.2. Результаты обследования больных с раком шейки матки

перед операцией

По результатам биопсии шейки матки сравниваемые группы больных

значительно друг от друга не отличались. Во всех группах преобладали (около

2/3 от всех наблюдений) пациенты с плоскоклеточным неороговевающим ра-

ком, несколько реже встречались женщины с плоскоклеточным ороговеваю-

щим раком. Аденокарцинома и cancer in situ были представлены единичными

случаями (табл. 7).

Таблица 7. Результаты биопсии шейки матки пациентов при РШМ

Патоморфологический диа-

гноз

Группы больных

расширенная экстирпа-

ция матки по Вертгейму

органосохраняющая ради-

кальная трахелэктомия

Плоскоклеточный неорогове-

вающий рак 62,3% 60%

Плоскоклеточный ороговева-

ющий рак 28,6% 35%

Аденокарцинома 6,5% 0%

Cancer in situ 2,6% 5%

Распределение клинических диагнозов в сравниваемых группах женщин

представлено в табл. 8. В группах преобладали пациенты с РШМ I стадии. Но,

среди больных, которым затем была сделана экстирпация матки по Вертгейму,

были женщины с РШМ на II и III стадиях. Это вполне объяснимо с той пози-

ции, что органосохраняющее хирургическое вмешательство радикальной тра-

хелэктомии целесообразно проводить только при опухоли без значительной

инвазии в окружающие ткани и регионарные ЛУ. При поражении последних и

признаках вовлечения в процесс глубоких тканей речи о сохранении органа

быть не может и операцией выбора является полная экстирпация матки.

Таблица 8. Клинический диагноз у пациенток с РШМ

Диагноз

Группы больных

расширенная экстирпация матки

по Вертгейму

органосохраняющая радикаль-

ная трахелэктомия

РШМ IА 10,4% 65%

РШМ IB 51,9% 35%

РШМ IIA 10,4% 0%

РШМ IIB 16,9% 0%

РШМ IIIB 7,8% 0%

РШМ III 2,6% 0%

51

В результате гинекологического осмотра женщин с РШМ было отме-

чено, что у больных, которым затем была выполнена радикальная трахелэкто-

мия, практически в 2 раза чаще встречалась опухоль, выглядевшая как эрозия

шейки матки (табл. 9). Тогда как в группе пациентов, подвергшихся в дальней-

шем экстирпации матки, значительно чаще были обнаружены экзофитно-яз-

венная и эндофитно-язвенная формы рака, а также опухоли, растущие из цер-

викального канала (см. табл. 9).

Таблица 9. Результаты гинекологического осмотра пациенток с РШМ

Показатель

Группы больных

расширенная экстирпа-

ция матки по Вертгейму

органосохраняющая ради-

кальная трахелэктомия

Эрозия шейки матки 33,8% 70%

Гипертрофия шейки матки 55,8% 65%

Экзофитная опухоль 33,8% 25%

Экзофитно-язвенная опухоль 22,1% 5%

Эндофитная опухоль 6,5% 5%

Эндофитно-язвенная опухоль 15,6% 0%

Смешанная форма опухоли 2,6% 0%

Опухоль, растущая из цервикаль-

ного канала 9,1% 0%

Контактное кровотечение 40,3% 15%

Гипертрофия тела матки 13% 25%

Изменения правых придатков матки 1,3% 0%

Изменения левых придатков матки 1,3% 0%

Изменения параметрия 11,7% 0%

Возможно, что при ранней диагностике РШМ опухоль не выходит за

пределы слизистой оболочки, выглядит, как эрозия шейки матки, и в таких

случаях женщинам можно выполнять органосохраняющую операцию ради-

кальной трахелэктомии. При позднем обнаружении опухоли в процесс вовле-

чен более обширный массив тканей, и сама опухоль занимает больший объем;

кровоснабжение опухолевой ткани нарушается и ее поверхность изъязвляется:

в результате уже визуально можно обнаружить опухоль с изъязвлением, рас-

тущую экзофитно или эндофитно или занимающую полость канала шейки

матки.

Контактное кровотечение из РШМ значительно чаще было выявлено у

женщин, подвергшихся в дальнейшем экстирпации матки (40,3% против 15%,

соответственно), относительно пациенток, которым далее сделали органосо-

храняющую операцию радикальной трахелэктомии (см. табл. 9).

52

При больших опухолях в патологический процесс вовлекаются и стенки

кровеносных сосудов. При малейшем воздействии, в том числе и при прикос-

новении к таким участкам, из опухоли начинается кровотечение. То есть кон-

тактное кровотечение из шейки матки при РШМ свидетельствует о прораста-

нии опухолью стенки кровеносных сосудов, распространении процесса, как

минимум, на подслизистую оболочку органа.

В параметрии 11,7% женщин, которым затем выполнили экстирпацию

матки по Вертгейму, были обнаружены инфильтрация, уплотнения и болез-

ненность. Параметрий всех больных, которым в дальнейшем была сделана ра-

дикальная трахелэктомия, был свободен и не имел патологических признаков

(см. табл. 9). Симптомы поражения параметрия появляются в результате или

прогрессирования опухолевого процесса или присоединения инфекции. И в

том, и в другом случаях это является признаком распространенного РШМ, при

котором целесообразна полная экстирпация матки по Вертгейму с придатками

или с транспозицией яичников.

Изменения правого придатка матки заключались в присутствии кисты в

1 случае, а для левого придатка в другом наблюдении – развитии спаек (см.

табл. 9). Такие изменения не связаны с развитием РШМ, и далее они рассмат-

риваться не будут.

На основании полученных данных можно заключить, что при диагно-

стировании в результате гинекологического осмотра РШМ при эндофитно-яз-

венной или экзофитно-язвенной формах или растущей в просвете цервикаль-

ного канала опухоли, при контактном кровотечении из опухоли, изменениях

параметрия нецелесообразно выполнение органосохраняющих хирургических

вмешательств, а методом выбора является расширенная экстирпация матки по

Вертгейму.

При анализе распределения пациентов при РШМ по шкале TNM было

установлено, что в обеих группах преобладали женщины с T1аN0M0 и

T1бN0M0. Однако среди больных, которым в дальнейшем была выполнена экс-

тирпация матки по Вертгейму были женщины с II и III стадиями РШМ (табл. 10).

Это также объясняется тем, что органосохраняющая операция радикаль-

ной трахелэктомии показана только при РШМ на ранних стадиях без пораже-

ния ЛУ. При признаках метастазирования и переходе опухоли на глубокие

слои шейки или саму матку необходима полная экстирпация матки.

53

Таблица 10. Распределение пациенток с РШМ по шкале TNM

Диагноз

Группы больных

расширенная экстирпация

матки по Вертгейму

органосохраняющая радикальная

трахелэктомия

T1аN0M0 11,7% 55%

T1бN0M0 53,2% 40%

T1бN1M0 7,8% 5%

T2aN0M0 11,7% 0%

T2бN0M0 13% 0%

T2бN1M0 2,6% 0%

В группе женщин, подвергшихся экстирпации матки, в 84,4% случаев

было проведено неоадъювантное лечение препаратами платины. Пациенткам,

которым далее делали органосохраняющую операцию радикальной трахелэк-

томии, предоперационную химиотерапию не проводили (табл. 11).

Таблица 11. Неоадъювантная терапия у пациентов при РШМ

Лечение

Группы больных

расширенная экстирпа-

ция матки по Вертгейму

органосохраняющая ра-

дикальная трахелэктомия

Химиотерапия препаратами

платины 84,4% 0%

Внутриполостная и дистанцион-

ная лучевая терапия 9,1% 0%

Применение иммуномодулятора

Панавир 24,7% 100%

Без предоперационного лечения 15,6% 0%

Так как органосохраняющее хирургическое вмешательство радикальной

трахелэктомии проводится при ранних стадиях РШМ с небольшой инвазией и

без метастазов, возможно полное удаление опухоли при резекции шейки

матки. Неоадъювантное лечение в таких случаях не показано. Кроме того, при

исключении неоадъювантной терапии появляется возможность сэкономить

время, провести операцию как можно раньше, и таким образом предотвратить

дальнейшее распространение опухоли, появление метастазов.

Экстирпацию матки по Вертгейму делают при более распространенных

формах РШМ и тогда, когда существует возможность метастазирования зло-

качественной опухоли, поражения ею регионарных ЛУ, показаны неоадъ-

ювантная монотерапия или сочетание химиолечения с облучением и примене-

нием иммуномодулятора.

54

3.3. Послеоперационный период у больных с раком шейки матки Хирургические вмешательства, выполненные в специализированном

стационаре, больным при РШМ, представлены в табл. 12.

Таблица 12. Операции, выполненные пациентам при РШМ

Операция Количество больных

Расширенная экстирпация матки по Вертгейму с придатками 96

Расширенная экстирпация матки по Вертгейму с транспози-

цией яичников 53

Радикальная трахелэктомия 21

Всего 170

Результаты патоморфологического исследования материала, получен-

ного от больных с РШМ во время хирургического вмешательства (табл. 13),

практически совпадают с теми, которые были получены при исследовании

биопсий шейки матки (см. табл. 7). Преобладающим (от 55,8 до 80% наблюде-

ний) был плоскоклеточный неороговевающий рак, несколько реже встречался

плоскоклеточный ороговевающий рак (от 10 до 29,9%). Cancer in situ и адено-

карцинома были представлены единичными случаями (см. табл. 7, 13).

Таблица 13. Результаты патоморфологического исследования операционного мате-

риала пациентов при РШМ

Диагноз

Группы больных

расширенная экс-

тирпация матки

по Вертгейму

органосохраняю-

щая радикальная

трахелэктомия

Cancer in situ 2,6% 10%

Плоскоклеточный неороговевающий рак 55,8% 80%

Плоскоклеточный ороговевающий рак 29,9% 10%

Умеренно дифференцированная аденокарцинома 11,7% 0%

Размер образования (см2, M±m) 6,69±4,65 9,67±4,04

Глубина инвазии (см, M±m) 0,629±0,367 0,446±0,164

Реактивная гиперплазия ЛУ 14,3% 0%

Жировая трансформация ЛУ 9,1% 0%

Отек ЛУ 2,6% 0%

Метастазы в ЛУ 11,7% 0%

Подобная идентичность результатов подтверждает целесообразность

предоперационной биопсии шейки матки при подозрении на поражение ее

злокачественным процессом. Такая биопсия позволяет достаточно точно по-

ставить предоперационный диагноз, назначить адекватную неоадъювантную

и послеоперационную химио- и лучевую терапию, спланировать объем самой

55

операции, анестезиологическое пособие, предвидеть и профилактировать мно-

гие осложнения.

Следует обратить внимание на то, что между сравниваемыми группами

больных с РШМ – пациентками после экстирпации матки и пациентами после

органосохраняющей операции радикальной трахелэктомии – не было найдено

достоверных различий по размеру опухоли (6,69±4,65 см2, вариационный ряд

от 1 до 20 см2, и 9,67±4,04 см2, вариационный ряд – от 5 до 12 см2) и глубине

ее инвазии (0,629±0,367 см, вариационный ряд – от 0,2 до 1,5 см, и 0,446±0,164

см, вариационный ряд – от 0,15 до 0,7 см) (см. табл. 13).

Основное место при выборе объема операции принадлежит морфологи-

ческим признакам поражения регионарных ЛУ. При любых симптомах их во-

влечения в патологический процесс (гипертрофии, отеке и тем более метаста-

тическом поражении) операцией выбора является экстирпация матки по Верт-

гейму. При отсутствии симптоматики со стороны лимфатического аппарата

возможно проведение органосохраняющего хирургического вмешательства

радикальной трахелэктомии.

Любые симптомы вовлечения в процесс ЛУ, например, их отек или ги-

пертрофия, появляются при попадании в них детрита или антигенов из места

развития РШМ. Тканевый детрит, обладающий антигенными свойствами, об-

разуется при инфильтрирующем росте опухоли, ее распаде, повреждении

окружающих тканей, присоединении реактивного перифокального воспале-

ния. В результате развития опухоли происходит специфическая и неспецифи-

ческая стимуляция организма пациента (Beatty J.D., 1992). То есть изменения

ЛУ указывают на вовлечение в процесс большого объема тканей и поврежде-

ние сосудов. Соответственно, целесообразен больший объем хирургического

вмешательства – операцией выбора должна быть расширенная экстирпация

матки по методу Вертгейма.

Из осложнений послеоперационного периода, отмеченных у больных

РШМ, субфебрильная температура несколько реже встречалась после экстир-

пации матки с транспозицией яичников (62,3% против 80%, соответственно),

относительно пациентов после органосохраняющей операции радикальной

трахелэктомии. Фебрильная температура не отмечена у больных после ради-

кальной трахелэктомии, а после экстирпации матки по Вертгейму высокую

температуры наблюдали у пятой части женщин (18,2%) (табл. 14).

56

Таблица 14. Структура и частота осложнений послеоперационного периода у паци-

енток с РШМ

Диагноз

Группы больных

расширенная экс-

тирпация матки

по Вертгейму

органосохраняю-

щая радикальная

трахелэктомия

Субфебрильная температура 62,3% 80%

Фебрильная температура 18,2% 0%

Анемия легкой степени 55,8% 65%

Анемия средней степени 14,3% 20%

Анемия тяжелой степени 2,6% 0%

Лейкоцитоз 37,7% 20%

Тромбоцитопения 2,6% 0%

Нагноение послеоперационного шва 2,6% 0%

Острый серозно-гнойный сальпингит 2,6% 0%

Серозный перитонит 2,6% 0%

Атония мочевого пузыря 7,8% 0%

Инфекция мочевыводящих путей 5,2% 0%

Лимфоидные кисты 9,1% 10%

Острый локальный целлюлит 2,6% 0%

Острый илеофеморальный флеботромбоз 2,6% 0%

Гематома ректовагинального пространства 2,6% 0%

Длительная лимфорея 18,2% 5%

Внутрибрюшное кровотечение 0% 5%

Послеоперационный серозно-гнойный кольпит 2,6% 0%

Стеноз маточно-влагалищного анастомоза 0% 10%

Анемия легкой и средней степени отмечена реже после экстирпации

матки по сравнению с пациентками после радикальной трахелэктомии. Но тя-

желая анемия не была найдена у последней группы женщин, тогда как после

удаления матки была отмечена в единичных случаях (2,6%) (см. табл. 14).

Лейкоцитоз был обнаружен в 2 раза чаще после удаления матки, чем у

пациенток после радикальной трахелэктомии (37,7% против 20%, соответ-

ственно). Тромбоцитопения не была найдена после органосохраняющего хи-

рургического вмешательства, но после экстирпации матки была отмечена в

единичных наблюдениях (2,6%) (см. табл. 14).

Обращала на себя внимание более высокая частота длительной лимфо-

реи у женщин после удаления матки относительно группы после радикальной

трахелэктомии: в 3,6 раза (см. табл. 14), что, несомненно, связано с большим

объемом хирургического вмешательства и большей травматизацией тканей во

время операции Вертгейма. Необходимо отметить отсутствие послеопераци-

57

онного кольпита у женщин после трахелэктомии (см. табл. 14). Такие резуль-

таты были достигнуты за счет хорошей хирургической техники.

Большинство остальных осложнений (нагноение послеоперационного

шва, острый серозно-гнойный сальпингит, серозный перитонит, атония моче-

вого пузыря, инфекция мочевыводящих путей, острый локальный целлюлит,

острый илеофеморальный флеботромбоз, гематома ректовагинального про-

странства, послеоперационный серозно-гнойный кольпит) в единичных слу-

чаях были отмечены у женщин с РШМ после экстирпации матки по Верт-

гейму, но у пациенток после органосохраняющей радикальной трахелэктомии

подобные осложнения не найдены (см. табл. 14), видимо, в связи с меньшим

объемом хирургического вмешательства в этой группе.

В целом можно заключить, что структура и частота осложнений соот-

ветствуют литературным данным (Новикова А.Г. и др., 2012), что указывает

на адекватность и информативность используемой выборки больных.

У больных с удаленной маткой наблюдались признаки вовлечения в про-

цесс регионарных ЛУ. В связи с этим у большинства пациенток в послеопера-

ционном периоде были показания к проведению лучевой и химиотерапии. При

отсутствии симптоматики со стороны лимфатического русла женщинам была

выполнена органосохраняющая радикальная трахелэктомия. В подобных слу-

чаях всегда отсутствовали показания к назначению в послеоперационном пе-

риоде цитостатиков и лучевого воздействия (Переводчикова Н.И., 2005) (см.

табл. 13, табл. 15).

Таблица 15. Послеоперационное лечение пациенток с РШМ

Лечение

Группы больных

расширенная экстирпация

матки по Вертгейму

органосохраняющая ради-

кальная трахелэктомия

Нет показаний 28,6% 100%

Лучевая терапия 59,7% 0%

Сочетание лучевой и

химиотерапии 11,7% 0%

Средний срок госпитализации в сравниваемых группах больных стати-

стически достоверно не различался. После экстирпации матки по Вертгейму

койко-день составлял 26,6±10,9 (вариационный ряд от 12 до 85), а после ради-

кальной трахелэктомии – 29,5±8,36 (от 18 до 41) (табл. 16).

58

Таблица 16. Срок госпитализации пациенток с РШМ (M±m)

Показатель

Группы больных

расширенная экстирпа-

ция матки по Вертгейму

органосохраняющая ради-

кальная трахелэктомия

Срок госпитализации (сутки) 26,6±10,9 29,5±8,36

3.4. Отдаленные результаты хирургического лечения больных

с раком шейки матки

При оценке отдаленных результатов лечения больных с РШМ установ-

лено, что прогрессирование опухоли после экстирпации матки по Вертгейму

происходило в 14,3% случаев, тогда как после радикальной трахелэктомии в

10% наблюдений (табл. 17).

Таблица 17. Отдаленные результаты лечения пациентов при РШМ

Результат

Группы больных

расширенная экстирпа-

ция матки по Вертгейму

органосохраняющая ради-

кальная трахелэктомия

Нет осложнений 85,7% 85%

Прогрессирование опухоли 14,3% 10%

Стеноз маточно-влагалищного

анастомоза 0% 5%

Такие результаты, скорее всего, связаны с тем, что органосохраняющая

операция трахелэктомии была выполнена при меньшей степени прогрессиро-

вания опухоли, соответственно, имеются более оптимальные условия для ее

полного удаления.

Обращает на себя внимание наличие такого осложнения, как стеноз ма-

точно-влагалищного анастомоза у женщин после радикальной трахелэктомии

(см. табл. 17). Однако при операции Вертгейма с удалением придатков или с

их транспозицией матка полностью удаляется, нет возможности и необходи-

мости наложения анастомоза между влагалищем и культей матки. Из-за этой

причины возникновение указанного осложнения просто невозможно после

экстирпации матки по Вертгейму.

3.5. Резюме

По данным сравнительного ретроспективного клинико-морфологиче-

ского анализа пациенток с РШМ (77 женщин), которым проводилась расши-

59

ренная экстирпация матки по Вертгейму с транспозицией яичников, и паци-

енток (20 больных), которым затем выполняли органосохраняющее хирурги-

ческое вмешательство радикальной трахелэктомии, установлено, что в обеих

группах с примерно одинаковой частотой (соответственно 66,2 и 65% слу-

чаев) и длительностью (соответственно 7,0±5,34 и 7,11±5,93 лет) регистриро-

валась эрозия шейки матки, устойчивая к консервативному и хирургиче-

скому лечению. Кровотечение из эрозированной шейки матки присутство-

вало только у пациенток (11,7% случаев), подвергшихся в дальнейшем экс-

тирпации матки.

По данным биопсии шейки матки, у пациенток обеих групп преоблада-

ющей гистологической формой РШМ был плоскоклеточный неороговеваю-

щий рак (соответственно 62,3 и 60% случаев), затем шел плоскоклеточный

ороговевающий рак (соответственно 28,6 и 35% случаев), рак in situ в 2 раза

чаще встречался у пациенток, которым выполняли органосохраняющее хирур-

гическое вмешательство, аденокарцинома была диагностирована только у па-

циенток, которым выполняли расширенную экстирпацию матки по Верт-

гейму. Эти данные практически совпадали с результатами патоморфологиче-

ского исследования, согласно которому в обеих группах преобладали (от

55,8% до 80% всех наблюдений) пациентки с плоскоклеточным неороговева-

ющим раком, несколько реже встречались женщины с плоскоклеточным оро-

говевающим раком шейки матки.

В обеих группах преобладали пациентки с I стадией РШМ. В то же время

следует отметить, что в группе пациенток, которым была сделана экстирпация

матки по Вертгейму, были женщины с РШМ на II и III стадиях. У этих же па-

циенток значительно чаще развивались экзофитно-язвенная и эндофитно-яз-

венная формы РШМ, а также опухоли, растущие из цервикального канала.

Результаты клинического обследования и гинекологического анамнеза

свидетельствуют о том, РШМ чаще диагностировался на более поздних ста-

диях у тех женщин, которые в меньшей степени следили за состоянием своего

здоровья или имели какой-либо гормональный дисбаланс. Это заключение

подтверждается обнаружением в качестве сопутствующих заболеваний хро-

нического холецистита, анемии, хронических инфекций мочевых путей, фиб-

роаденомы молочной железы, большой частоты выкидышей и других гинеко-

логических проблем (патология придатков матки, полипы шейки матки,

60

атрезия цервикального канала, воспалительные заболевания органов малого

таза, миомы матки, использование внутриматочных контрацептивов).

В процессе диагностирования РШМ при проведении гинекологического

осмотра о более запущенном процессе могут свидетельствовать также экзо-

фитно-язвенная и эндофитно-язвенная формы рака, а также опухоли, растущие

из цервикального канала, контактное кровотечение из опухоли, патологиче-

ская симптоматика со стороны параметрия (инфильтрация, уплотнения и бо-

лезненность) и ЛУ (гипертрофия, отек, метастатическое поражение). Выявле-

ние таких жалоб, симптомов и сопутствующих заболеваний у пациенток с

РШМ должно настораживать лечащего врача в плане поиска распространен-

ного онкологического процесса и выбора в качестве метода операции расши-

ренной экстирпации матки по методу Вертгейма.

61

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНОЙ РЕОРГАНИЗАЦИИ

РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

БЕЗ МЕТАСТАЗОВ ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕТОДА НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ

Изучены общие подвздошные ЛУ без метастазов, удаленные во время

радикальной трахелэктомии или экстирпации матки по Вертгейму без неоадъ-

ювантной терапии, после химиотерапии и после применения иммуномодуля-

тора на фоне введения химиотерапевтических средств у пациенток с РШМ. В

литературе имеются сведения о гипертрофии и гиперплазии различных струк-

тур ЛУ при возникновении и прогрессировании опухоли (Кравченко С.В., Ми-

кульская С.К., 1983; Гонсальво П., 1989; Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997;

Tsyplakov D.E. et al., 1997).

По данным некоторых авторов (Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997; Tsy-

plakov D.E. et al., 1997), до развития метастазов в ЛУ происходит гиперплазия

лимфоидных узелков, где возрастает число CD1+ и CD35+ ретикулярных кле-

ток (дендритных). В мантии узелков усиливается бласттрансформация и про-

грессирует антителогенез. В мякотных тяжах увеличивается относительное

число плазматических клеток, синтезирующих антитела. Из этого исследова-

тели делают вывод, что при развитии опухоли ЛУ участвуют в стимуляции

противоопухолевого иммунитета и, возможно, сдерживают появление мета-

стазов.

Ответные реакции ЛУ связаны с возрастанием содержания лимфоидных

клеточных элементов во всем органе (Кравченко С.В., Микульской С.К.,

1983). Корковое вещество содержит много овальных узелков, мантий которых

занимает большую площадь, по сравнению с центром размножения. Иногда

светлые центры отсутствуют, и узелки представляют собой только скопления

лимфоцитов разной степени зрелости; глубокая кора при этом была гипертро-

фирована. Вследствие гиперплазии лимфоидной ткани, в некоторых случаях

даже невозможно визуально разделить мозговое и корковое вещество.

Затем площадь узелков со светлыми центрами увеличивается. В них от-

мечено большое число В-лимфоцитов и бластов. В поверхностной коре и па-

ренхиме мозгового вещества обнаружено резкое возрастание количества плаз-

мобластов и плазматических клеток разной степени зрелости. Данные их уль-

траструктурного изучения позволяют сделать заключение о значительном

62

усилении антителосинтетической функции этих клеточных элементов (Цып-

лаков Д.Э., Петров С.В., 1997; Tsyplakov D.E. et al., 1997).

Сделано заключение о том, что в целом структурная динамика ЛУ при

канцерогенезе обладает стереотипностью и заключается в гиперплазии глубо-

кой коры, узелковой реакции с формированием центров размножения и гисти-

оцитоза синусной системы (Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997; Tsyplakov D.E.

et al., 1997).

Как было показано ранее, наиболее выраженные изменения в ЛУ после

химиотерапии происходят в зонах, где много активно пролиферирующих и

дифференцирующихся клеток, то есть в лимфоидных узелках всех типов.

Структуры с высокодифференцированными клетками, такие как мякотные

тяжи, более-менее устойчивы к действию цитостатиков (Майбородин И.В. и

др., 2005; Колотова Н.М. и др., 2010). В связи с этим было решено остано-

виться на изучении только тех структур, для которых можно четко проследить

действие неоадъювантной химиотерапии и ее сочетания с иммуномодулято-

ром у больных с РШМ.

4.1. Структурная реорганизация общих подвздошных

лимфатических узлов при разных методах лечения

рака шейки матки

При макроскопическом изучении общих подвздошных лимфатических

узлов, биоптированных во время операции у больных при РШМ без неоадъ-

ювантной терапии установлено, что эти органы практически всегда были уве-

личены в размерах. Более значительное возрастание объема было отмечено

при метастатическом поражении указанных органов, но и узлы без метастазов

часто были больше чем 2х5 см или 3х3 см, в результате чего максимальная

площадь среза ЛУ превышала 10 см2.

ЛУ с метастазами, даже с микрометастазми, в исследование не включа-

лись, морфометрические измерения на них не проводились. Но необходимо

отметить, что метастазы преимущественно развивались в краевом синусе и

лимфоидной паренхиме коркового плато в виде крупного гнезда эпителиопо-

добных клеток или псевдокист, выстланных подобными клетками в несколько

рядов. В случае крупных метастазов от них отходили эпителиальные тяжи, по-

степенно истончающиеся и проникающие во все отделы такого ЛУ.

63

В ЛУ без метастазов гипертрофия была обусловлена расширением кор-

кового вещества, в котором иногда даже при макроскопическом исследовании

были видны лимфоидные узелки. При микроскопическом исследовании в ЛУ

наблюдалось большое число широких лимфоидных узелков как с центрами

размножения, так и без них; часто была расширена паракортикальная зона

(рис. 1). То есть имелись характерные для ЛУ онкологических больных без

метастазов явления паракортикальной и фолликулярной гиперплазии (Кра-

вченко С.В., Микульская С.К., 1983; Гонсальво П., 1989; Tsyplakov D.E. et al.,

1997).

Мозговое вещество было расширено, в нем различались многочислен-

ные лимфоидные фолликулы с центром размножения и без него (рис. 2). Вме-

сте с этим, очень часто имело место нарушение структуры за счет значитель-

ного жирового перерождения большей части синусной системы и лимфоидной

паренхимы. Иногда в паренхиме ЛУ невозможно было определить структуры.

Процессы липоматоза часто, но не всегда, распространялись от ворот узла к

его корковому веществу (см. рис. 1, а).

Значительно реже, в основном у пациенток старшего возраста, было от-

мечено уменьшение и уплотнение ЛУ. При гистологическом исследовании в

таких ЛУ выявлялся выраженный склероз (рис. 3). В то же время следует от-

метить, что склеротической трансформации подвергались все ЛУ, но выра-

женность склеротических изменений была разной (рис. 4). В некоторых слу-

чаях была обнаружена склеротическая трансформация капсулы и трабекул,

разрастания плотной волокнистой соединительной ткани по ходу промежуточ-

ных и мозговых синусов. В других наблюдениях склеротические процессы

имели место и в лимфоидной паренхиме. В качестве единичных находок

можно отметить сочетание склеротических изменений с жировым перерожде-

нием.

Разрастания соединительной ткани могли быть обусловлены длитель-

ным воспалительным процессом в регионе лимфосбора (Сапин М.Р. и др.,

1978; Бородин Ю.И. и др., 1995 – 1997) как до возникновения опухоли, так и

при ее инфильтративном росте.

64

а б

Рис. 1. Подвздошный ЛУ больной с РШМ, удаленный во время радикальной трахелэктомии

без неоадъювантной терапии. а – большой объем мозгового вещества, часть которого заме-

щена жировой тканью; б – большое число гипертрофированных лимфоидных узелков с цен-

тром и без центра размножения. Окраска гематоксилином и эозином.

а б Рис. 2. Подвздошный ЛУ больной с РШМ, удаленный во время экстирпации матки по Верт-

гейму с транспозицией яичников без неоадъювантной терапии. Мозговое вещество расши-

рено, множество лимфоидных фолликулов с центром размножения и без него. Окраска ге-

матоксилином и эозином.

65

а б

Рис. 3. Подвздошный ЛУ. В корковом и мозговом веществе – многочисленные прослойки

соединительной ткани. Окраска по ван Гизону.

а б Рис. 4. Подвздошный ЛУ больной с РШМ, удаленный во время экстирпации матки по Верт-

гейму с транспозицией яичников без неоадъювантной терапии. Выраженный склероз кор-

кового и мозгового вещества. Окраска по ван Гизону.

66

Структурные преобразования ЛУ у пациенток с РШМ после неоадъ-

ювантной монохимиотерапии препаратами платины заключались в уменьше-

нии их размеров по сравнению с таковыми у больных без неоадъювантной те-

рапии. Такая гипотрофия была обусловлена, прежде всего, склеротическими

изменениями во всех структурных компартментах ЛУ, а также значительной

редукцией клеточных элементов (рис. 5). Лимфоидные узелки и синусная си-

стема практически отсутствовали. Замещению разными типами соединитель-

ной ткани подверглись как имеющиеся метастазы, так и, в случае с узлами без

метастазов, лимфоидная паренхима и синусная система.

В некоторых наблюдениях весь лимфатический узел представлял собой

инкапсулированную соединительную ткань с вкраплениями клеток лимфоид-

ного ряда. Визуально, в лимфатических узлах с жировым перерождением,

объем жировой ткани не изменялся, но возрастало количество рыхлой и, глав-

ным образом, плотной волокнистой соединительной ткани. Эти прослойки

приводили как к расширению капсулы и трабекул (гипертрофия стромальных

компонентов органа), так и к фрагментации паренхимы. В лимфоидных узел-

ках без центров размножения структуры соединительной ткани отсутствовали

(рис. 6).

При макроскопической оценке ЛУ пациенток с РШМ после неоадъ-

ювантной химиотерапии препаратами платины с включением в курс лечения

иммуномодулятора Панавир® установлено, что ЛУ по-прежнему были умень-

шены в размерах вследствие развития в них соединительной ткани. Метастазы

были замещены соединительной тканью.

Корковое и мозговое вещество было фрагментировано широкими про-

слойками соединительной ткани (рис. 7). В корковом веществе располагались

широкие лимфоидные фолликулы без герминативных центров; мозговые си-

нусы не различались. Отмечалась дистопия и гипертрофия лимфоидных фол-

ликулов, которые в большом количестве располагались среди структур мозго-

вого вещества (рис. 8).

Наблюдались значительные склеротические изменения ЛУ; соедини-

тельнотканные разрастания распространялись по ходу синусов. Лимфоидная

паренхима коркового вещества часто была разделена на фрагменты перетяж-

ками из плотной волокнистой соединительной ткани. Во всех случаях отме-

чался выраженный липоматоз ЛУ.

67

а б

Рис. 5. Подвздошный ЛУ больной с РШМ, удаленный во время экстирпации матки по Верт-

гейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии. Широкие про-

слойки соединительной ткани; редукция клеток. Лимфоидные узелки и синусная система

практически отсутствуют. Окраска гематоксилином и эозином.

а б

Рис. 6. Подвздошный ЛУ с широкими узелками без центров размножения. Структур соеди-

нительной ткани в таких фолликулах нет. Окраска гематоксилином и эозином (а) и по ван

Гизону (б).

68

а б

Рис. 7. Подвздошный ЛУ больной с РШМ, удаленный во время экстирпации матки по Верт-

гейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии с иммуномодулято-

ром. Широкие прослойки соединительной ткани, фрагментирующие структуры; в корковом

веществе расположены широкие лимфоидные фолликулы без герминативных центров, моз-

говых синусов не видно. Окраска гематоксилином и эозином.

а б

Рис. 8. Подвздошные ЛУ больных с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по Верт-

гейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии с иммуномодулято-

ром. Дистопия и гипертрофия лимфоидных фолликулов, которые в большом количестве рас-

положены среди структур мозгового вещества. Окраска гематоксилином и эозином.

69

По данным морфометрического анализа, у пациенток с трахелэктомией

без неоадъювантной химиотерапии и у пациенток с экстирпацией матки по

Вертгейму без неоадъювантной химиотерапии объемные плотности всех ос-

новных структурных компонентов общих подвздошных ЛУ существенно не

различались (табл. 18).

Применение неоадъювантной химиотерапии сопровождалось значи-

тельным увеличением объемной плотности соединительной ткани во всех

структурных компартментах ЛУ. Так, у больных РШМ после экстирпации

матки по Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химио-

терапии и ее сочетания с иммуномодулятором объемная плотность соедини-

тельной ткани в корковом веществе ЛУ была в 4,1 и 4,4 раза больше, соответ-

ственно, чем у пациенток после трахелэктомии без неоадъювантной терапии

(см. табл. 18). Этот показатель в вышеуказанных группах был также больше в

3,8 и 4,2 раза, соответственно, чем у пациенток после экстирпации матки без

предварительного введения цитостатиков (см. табл. 18).

Объемная плотность соединительной ткани в мозговом веществе ЛУ у

больных после экстирпации матки по Вертгейму с транспозицией яичников

после неоадъювантной химиотерапии и ее сочетания с иммуномодулятором

была больше соответственно в 12,4 и 12,9 раза, чем у пациенток после трахел-

эктомии без неоадъювантной терапии (см. табл. 18). Значение этого показа-

теля в обеих вышеуказанных группах было также выше в 5,9 и 6,1 раза, соот-

ветственно, чем у пациенток после экстирпации матки без предварительного

введения цитостатиков (см. табл. 18).

Обнаруженный склероз ЛУ, по-видимому, обусловлен применением хи-

миотерапии, а не наличием опухоли в регионе лимфосбора и сопутствующим

воспалением, так как более выраженное склерозирование ЛУ произошло

именно в группах пациентов после химиотерапии, по сравнению с больными

с такой же опухолью, но без неоадъювантного лечения.

Увеличение объемной плотности соединительной ткани в корковом и

мозговом веществе ЛУ больных РШМ после химиотерапии носит реактивный

заместительный характер и обусловлено гибелью большого числа митотиче-

ски активных клеток под действием цитостатиков с последующим склерозом

таких участков паренхимы. То есть соединительнотканные прослойки заме-

щают фрагменты ЛУ с большим числом погибших клеток.

70

Таблица 18. Объемная плотность (в %) структур общих подвздошных лимфатических узлов различных групп больных с РШМ

(M±m)

Структурный компартмент

Группы больных

Трахелэктомия без

неоадъювантной тера-

пии

Экстирпация матки по Вертгейму с транспозицией яичников

без неоадъювантной

химиотерапии

с неоадъювантной

химиотерапией

сочетание химиотерапии

и иммуномодулятора

Капсула 1,73±0,79 1,72±0,79 3,78±0,94 3,01±1,41

Соединительная ткань в корковом

веществе 1,47±0,52 1,56±0,51 6,01±1,41* 6,50±2,12

Соединительная ткань в мозговом

веществе 0,93±0,88 1,96±0,68 11,60±1,69* 12,01±1,41*

Краевой синус 1,07±0,13 0,80±0,12 0,56±0,11 0,50±0,11

Корковое плато 14,10±1,41 15,40±1,76 14,40±1,24 13,50±2,12

Паракортикальная зона 31,30±4,50 29,70±3,31 38,80±4,80 31,50±4,95

Узелки без центра размножения 3,20±0,78 3,24±0,72 1,94±1,66 3,50±1,12

Узелки с центром размножения 12,7±0,98 12,60±1,41 8,72±1,49 11,50±0,71

Мякотные тяжи 15,70±1,45 15,30±1,1 6,78±4,91 8,50±4,95

Мозговые синусы 17,80±2,54 17,7±1,87 7,44±5,26 9,50±3,54

Примечание: * – р<0,05 по сравнению с оперативными вмешательствами без неоадъювантной химиотерапии.

71

Склероз ЛУ после применения химиотерапевтических препаратов отме-

чают и другие исследователи (Колотова Н.М. и др., 2010). По мнению А.По-

ликара (1965), в лимфоидных органах происходит гиперплазия структур рети-

кулярной ткани как реакция на воздействие различных биологических, физи-

ческих и химических факторов. Основным в склеротической трансформации

различных тканей и органов является недостаточность репаративных процес-

сов (Казначеев В.П., 1967), кроме того, большое значение имеют биологиче-

ские особенности самой соединительной ткани, ее потенции к пластическим

реакциям (Дзизинский А.А., 1967).

Объемная плотность мозговых синусов у пациентов после сочетания хи-

миотерапии с иммуномодулятором статистически значимо снижалась на

86,3% по сравнению с аналогичным показателем у пациенток после экстирпа-

ции матки по Вертгейму с транспозицией яичников без неоадъювантной тера-

пии (см. табл. 18). Объем синусной системы напрямую зависит от объема об-

рабатываемой лимфы. Химиотерапия в сочетании с иммуномодулятором или

без такового снижают активность всех клеток, видимо, поэтому может умень-

шаться продукция лимфы и, соответственно, прохождение ее через ЛУ. Также

не исключено, что тканевый детрит, формирующийся после химиотерапии из

погибших опухолевых структур, попадает в регионарные ЛУ, оседает на

уровне синусов и там постепенно инкапсулируется.

Необходимо отметить, что в группе больных после химиотерапии в ча-

сти ЛУ (5 из 15; 33,3%) не были найдены лимфоидные узелки без герминатив-

ных центров. В других группах пациентов, в том числе и после сочетания хи-

миотерапии с введением иммуномодулятора, подобные фолликулы присут-

ствовали во всех наблюдениях. Однако из-за больших разбросов вариацион-

ных рядов и, соответственно, высоких значений ошибок средних величин ста-

тистически значимых различий показателей объемных плотностей данных

структур между сравниваемыми группами не обнаружено (см. табл. 18).

В лимфоидных узелках ЛУ при РШМ у пациенток без предварительной

химиотерапии усиливаются формирование бластов. В некоторых узелках герми-

нативные центры отсутствовали, и сами узелки представляли собой скопления

лимфоидных клеток. В гиперплазированных узелках наблюдают обычно увели-

чение числа зрелых и незрелых клеток В-линии (Кравченко С.В., Микульская

С.К., 1983; Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997; Tsyplakov D.E. et al., 1997).

72

В лимфоидных узелках без герминативных центров содержится множе-

ство пролиферативно активных клеток, особенно в условиях постоянной акти-

вации опухолевыми антигенами. Соответственно, химиопрепараты, повре-

ждая пролиферирующие клеточные элементы, способствуют уменьшению

числа, размеров и даже полному исчезновению таких узелков. В других струк-

турах ЛУ пролиферативная активность не так выражена, там выше содержа-

ние дифференцированных клеток и клеточных элементов стромы, поэтому

другие структуры ЛУ менее заметно отвечают на использование химиотера-

певтических средств.

Иммуномодуляторы, добавленные в схему химиотерапии, стимулируют

оставшиеся неповрежденными иммунокомпетентные клетки ЛУ. Тем более,

что антигенная стимуляция этих органов при химиотерапии возрастает за счет

гибели опухолевых клеток и распада самой опухоли в регионе лимфосбора.

Вследствие активирующего действия иммуномодулирующих веществ струк-

тура ЛУ восстанавливается быстрее, на что указывает нормализация количе-

ства лимфоидных узелков без герминативных центров. По-видимому, также

быстрее восстанавливаются обусловленные этими узелками защитные функ-

ции данных органов. Вместе с этим трудно ожидать обратного развития соеди-

нительной ткани, поэтому степень склерозирования остается неизменной. Об

этом свидетельствует достоверно большая объемная плотность соединитель-

нотканных прослоек в корковом и мозговом веществе ЛУ у больных с РШМ

как после неоадъювантной химиотерапии, так и после химиотерапии в сочета-

нии с иммуномодулятором.

В некоторых случаях после комбинирования химиопрепаратов с имму-

номодулятором было отмечено появление лимфоидных фолликулов среди

структур мозгового вещества ЛУ (см. рис. 8). Такая дистопия узелков при он-

кологическом процессе разной локализации была описана ранее после химио-

терапии и облучения (Майбородин И.В. и др., 2004).

Обнаружение лимфоидных узелков в мозговом веществе, по нашему

мнению, свидетельствует в пользу хорошего репаративного потенциала им-

мунной системы. При отсутствии симптомов восстановления структур ЛУ це-

лесообразной будет более выраженная и продолжительная стимуляция имму-

нитета, борьба с инфекцией, коррекция иммунодефицита и т.д.

73

4.2. Структурные особенности коркового плато

общих подвздошных лимфатических узлов

при разных методах лечения рака шейки матки

Абсолютная численность клеток стромы в корковом плато и других от-

делах ЛУ существенно не изменялась, хотя в группах пациенток с примене-

нием неоадъювантной химиотерапии выявлена тенденция к снижению этого

показателя (табл. 19). В корковом плато общих подвздошных ЛУ больных при

РШМ после неоадъювантной химиотерапии с последующей экстирпацией

матки по Вертгейму с транспозицией яичников процентное содержание лим-

фоцитов статистически значимо снижалось соответственно на 17,8 и 18,1%

(p<0,05) по сравнению с таковым у пациенток после трахелэктомии и после

экстирпации без неоадъювантной терапии (см. табл. 19, рис. 9, 10).

В результате применения цитостатиков уменьшалось количество актив-

ных иммунокомпетентных клеток. Ретикулярные клетки делятся очень редко,

из-за этого они менее подвержены действию химиотерапевтических препара-

тов. Процентное содержание ретикулярных клеток у больных после экстирпа-

ции матки по Вертгейму после неоадъювантной химиотерапии повышалось на

48,8 и 48,6%, соответственно, по сравнению с обеими группами без неоадъ-

ювантной терапии (см. табл. 19) (рис. 11). Такое же увеличение содержания

клеточных элементов соединительной ткани описано и другими авторами

(Кравченко С.В., Микульская С.К., 1983; Гонсальво П., 1989).

У пациенток после неоадъювантной химиотерапии с последующей экс-

тирпацией матки по Вертгейму с транспозицией яичников процентное содер-

жание макрофагов статистически значимо возрастало на 88,3 и 87,7% (p<0,05),

соответственно, по сравнению с пациентками после трахелэктомии и после

экстирпации без неоадъювантной терапии (см. табл. 19) (рис. 12). Макрофаги

в нормальных условиях функционирования практически не делятся. Вслед-

ствие этого эти клетки слабо подвержены действию цитостатических препара-

тов. Макрофаги мигрируют в ЛУ или дифференцируются на месте из моноци-

тов для элиминации тканевых антигенов, а также для активации лимфоцитов

и других иммунокомпетентных клеток.

74

Таблица 19. Клеточный состав коркового плато общих подвздошных ЛУ различных групп больных с РШМ (M±m)

Показатель

Группы больных

Трахелэктомия без нео-

адъювантной терапии

Экстирпация матки по Вертгейму с транспозицией яичников

без неоадъювантной

химиотерапии

с неоадъювантной

химиотерапией

сочетание химиотерапии

и иммуномодулятора

Численная плотность (NA) 900,21±146,11 864,01±147,10 794,12±87,30 750,11±70,77

Лимфоциты (%)

(NA)

76,51±2,70

688,10±108,0

76,80±2,05

664,20±118,1

62,90±2,39*

500,12±54,10

66,51±3,36*

497,01±0,71

Иммуно- и плазмобласты (%)

(NA)

2,21±0,56

19,90±6,95

1,52±0,51

13,01±4,66

0,56±0,78

4,28±5,91

1,50±0,71

11,01±4,24

Ретикулярные клетки (%)

(NA)

8,27±1,16

74,41±16,20

8,28±1,14

71,8±17,10

12,31±1,49

97,80±17,40

12,00±2,83

91,10±29,71

Моноциты (%)

(NA)

1,73±0,79

15,30±6,74

1,96±0,79

16,81±6,80

3,44±0,51

27,4±5,23

2,02±1,41

14,51±9,19

Макрофаги (%)

(NA)

3,07±0,70

27,8±8,25

3,08±0,76

26,2±6,37

5,78±0,73*

46,10±8,32

4,01±2,83

29,01±18,4

Нейтрофилы (%)

(NA)

1,27±0,46

11,20±3,61

1,32±0,48

11,41±4,49

2,67±0,72

17,81±10,41

1,51±0,71

11,50±6,36

Эозинофилы (%)

(NA)

1,07±0,88

9,93±8,50

0,76±0,78

6,60±7,22

1,89±0,68

15,1±5,94

1,50±0,71

11,50±6,36

Тканевые базофилы (%)

(NA)

0,33±0,72

3,13±6,66

0,61±0,816

5,04±6,96

1,67±0,84

13,30±7,02

2,01±1,41

15,5±12,0

Эритроциты (%)

(NA)

1,67±0,82

15,10±8,01

1,80±0,76

15,21±5,84

5,33±0,77*

42,20±6,47

4,01±1,41

30,51±13,4

Митозы (%)

(NA)

1,87±0,74

17,01±7,86

1,80±0,71

15,71±6,85

-

-

1,50±0,12

12,01±2, 17

С признаками деструкции (%)

(NA)

2,11±0,66

18,51±7,85

2,12±0,73

18,41±7,63

3,89±0,68

30,91±6,56

3,51±2,12

27,13±18,40

Примечание: *– р<0,05 по сравнению с оперативными вмешательствами без неоадъювантной химиотерапии; NA – число клеток на 105 мкм2

площади среза.

75

а б

Рис. 9. Подвздошные ЛУ больных с РШМ, удаленные во время радикальной трахелэктомии

без неоадъювантной терапии. В корковом плато преобладают лимфоциты. Окраска ге-

матоксилином и эозином.

а б

Рис. 10. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников без неоадъювантной терапии. Клеточный состав кор-

кового плато представлен, в основном, лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином.

76

Рис. 11. Подвздошный ЛУ больной с РШМ, удаленный во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии. Обширные ге-

моррагии в различных структурах органа. В корковом плато – мало лимфоцитов, но много

ретикулярных клеток и эритроцитов. Окраска гематоксилином и эозином.

а б

Рис. 12. Подвздошные ЛУ больных с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии. В корковом

плато уменьшено число лимфоцитов, но много ретикулярных клеток, макрофагов и клеточ-

ных элементов с признаками деструкции. Окраска гематоксилином и эозином.

77

По-видимому, из-за сочетания всех указанных причин число макрофагов

увеличивается в корковом плато подвздошных ЛУ.

В корковом плато некоторых ЛУ больных после химиотерапии и ее со-

четания с введением иммуномодулятора присутствовали разные по размерам

и давности кровоизлияния. Относительное количество эритроцитов у больных

после экстирпации матки по Вертгейму после неоадъювантной химиотерапии

было больше в 3,2 и 3 раза, соответственно, чем у женщин после трахелэкто-

мии и после экстирпации без неоадъювантной терапии (см. табл. 19) (рис. 13).

Абсолютное число эритроцитов после экстирпации матки по Вертгейму

с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии было выше в

2,8 раза, чем у пациенток без неоадъювантной терапии соответственно после

трахелэктомии и после экстирпации (см. табл. 19).

Увеличение количества эритроцитов может быть связано с хирургиче-

ским вмешательством, эритроциты могут попасть в ЛУ с током лимфы и из

разрушенных в результате операции кровеносных сосудов. Действительно,

эритроцитов в цитограмме коркового плато было очень много у всех больных

и это, скорее всего, было обусловлено хирургическим вмешательством.

Однако эритроцитов было в несколько раз больше у пациенток после

неоадъювантной химиотерапии, чем у больных, у которых операция была вы-

полнена без предварительного применения цитостатиков. Это, наиболее веро-

ятно, связано с тем, что в результате химиотерапии происходит некроз опухо-

левых структур с разрушением расположенных там кровеносных сосудов.

Эритроциты, оказавшиеся в тканях, вместе с тканевым детритом по току

лимфы попадают в ЛУ и могут быть там обнаружены как в синусной системе,

так и в лимфоидной паренхиме. В пользу этого предположения свидетель-

ствует появление сидерофагов среди больших скоплений эритроцитов (см.

рис. 13, б). На миграцию и созревание таких клеток требуется определенное

время. Обнаружение сидерофагов в ЛУ указывает на то, что эритроциты в них

появились не в результате только что проведенного хирургического вмеша-

тельства, а за некоторое, иногда довольно продолжительное, время до опера-

ции. После чего произошла их деградация и резорбция макрофагами.

78

а б

Рис. 13. Подвздошные ЛУ больных с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии с иммуномоду-

лятором. Геморрагии в корковом плато, где значительно увеличено число эритроцитов и

присутствуют сидерофаги. Окраска гематоксилином и эозином.

а б

Рис. 14. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии с иммуномоду-

лятором. В корковом плато уменьшено число лимфоцитов, но много ретикулярных клеток,

макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции. Окраска гематоксилином и

эозином.

79

После неоадъювантной химиотерапии с последующей экстирпацией

матки по Вертгейму с транспозицией яичников выявлена тенденция к увели-

чению процентного содержания клеток с признаками деструкции – соответ-

ственно на 84,3 и 83,5% по сравнению с пациентками в обеих группах без нео-

адъювантной терапии (см. табл. 19) (рис. 14). Необходимо учитывать возмож-

ность поступления клеток с признаками деструкции из региона лимфосбора.

Там такие клетки образуются в результате действия химиотерапии (митотиче-

ски активные клетки опухоли) и в результате различных воздействий непо-

средственно во время хирургического вмешательства, например, диатермоко-

агуляции, электрокоагуляции и т.п.

Также необходимо отметить, что только в группе больных после химио-

терапии в корковом плато ЛУ полностью отсутствовали митозы. Митотиче-

ская активность зафиксирована в обеих группах пациенток без неоадъювант-

ной терапии, а после применения иммуномодулятора в схеме химиотерапии

фигуры митозов были найдены, примерно, у половины женщин с РШМ, про-

центное содержание таких клеток было на том же уровне, что и у женщин без

применения химиотерапии (см. табл. 19).

Добавление иммуномодулятора в схему химиотерапии приводит к сти-

муляции митотической активности оставшихся неповрежденными клеток кор-

кового плато, которые начинают делиться, что способствует частичному вос-

становлению общей численности клеток ЛУ.

4.3. Структурные особенности морфологии лимфоидных узелков

без герминативных центров общих подвздошных лимфатических узлов

при разных методах лечения рака шейки матки

Следует отметить, что только в группе больных после химиотерапии во

многих ЛУ (7 из 18; 38,9%) не были найдены лимфоидные узелки без герми-

нативных центров. В других группах пациенток, в том числе и после сочетания

химиотерапии с введением иммуномодулятора, подобные фолликулы присут-

ствовали во всех наблюдениях. Такие лимфоидные узелки в ЛУ пациенток,

которым не проводили неоадъювантную химиотерапию, были, как правило,

гипертрофированными, в них преобладали лимфоциты (рис. 15, 16). При этом

следует отметить в разной степени склеротические изменения стромы вокруг

лимфоидных узелков.

80

а б

Рис. 15. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время радикальной трахелэк-

томии без неоадъювантной терапии. Гипертрофированные лимфоидные узелки без герми-

нативных центров, преобладают лимфоциты. Окраска гематоксилином и эозином.

а б

Рис. 16. Подвздошные ЛУ больных с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников без неоадъювантной терапии. Клеточный состав лим-

фоидных фолликулов без герминативных центров представлен в основном лимфоцитами.

Окраска гематоксилином и эозином.

81

У больных после неоадъювантной химиотерапии с последующей экс-

тирпацией матки по Вертгейму процентное содержание ретикулярных клеток

в лимфоидных фолликулах без светлых центров было достоверно выше соот-

ветственно на 58,1 и 59,3% (p<0,05), чем у женщин после трахелэктомии и по-

сле экстирпации без неоадъювантной терапии (табл. 20). После экстирпации

матки по Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химио-

терапии процентное содержание клеточных элементов с признаками деструк-

ции было достоверно выше в 3,6 раза (p<0,05) по сравнению с пациентками

после трахелэктомии без неоадъювантной терапии (см. табл. 20). Кроме того,

только в группе больных после химиотерапии в клетках лимфоидных узелков

без герминативных центров полностью отсутствовали митозы. Митотическая

активность была достаточно высокой в обеих группах пациенток без неоадъ-

ювантной терапии, а также при введении в состав химиотерапии иммуномо-

дулятора (см. табл. 20).

Включение в курс химиотерапии иммуномодулятора позволяет воздей-

ствовать на оставшиеся после цитостатического влияния иммунокомпетент-

ные клетки. В таких клетках активируется пролиферативный потенциал, они

начинают активно делиться, что приводит к постепенному восстановлению

всего пула погибших иммунокомпетентных клеток. По мере дифференци-

ровки появившиеся иммунобласты и плазмобласты превращаются в плазмати-

ческие клетки. То есть применение иммуномодулятора создает возможности

для сохранения или быстрого восстановления гуморального иммунитета у он-

кологических больных после химиотерапии.

Эритроциты в лимфоидных узелках у больных после трахелэктомии или

экстирпации матки по Вертгейму без неоадъювантной химиотерапии отсут-

ствовали во всех наблюдениях. После химиотерапии эти клетки были найдены

во всех подобных структурах всех ЛУ (рис. 17, 18). При сочетании химиоте-

рапии с введением иммуномодулятора эритроциты также присутствовали в

цитограмме фолликулов (см. табл. 20).

Наиболее возможными причинами увеличения числа (появления) эрит-

роцитов в лимфоидных узелках без герминативных центров являются поступ-

ление этих клеток из региона лимфосбора и диапедез из внутриузловых сосу-

дов. В опухоли, находящейся в регионе лимфосбора исследуемых ЛУ, после

химиотерапии начинаются процессы разрушения клеток и структур.

82

Таблица 20. Клеточный состав лимфоидных узелков без центра размножения общих подвздошных ЛУ различных групп больных

с РШМ (M±m)

Показатель

Группы больных

Трахелэктомия без нео-

адъювантной терапии

Экстирпация матки по Вертгейму с транспозицией яичников

без неоадъювантной

химиотерапии

с неоадъювантной

химиотерапией

сочетание химиотерапии

и иммуномодулятора

Численная плотность (NA) 1020,1±101,0 1032,2±107,1 1036,0±112,1 1050,1±212,1

Лимфоциты (%)

(NA)

87,52±2,03

893,01±93,10

86,82±2,34

895,02±83,70

84,42±1,75

874,02±92,61

82,10±8,49

852,01±84,90

Иммуно- и плазмобласты (%)

(NA)

2,73±0,70

27,91±7,70

3,03±0,82

30,8±8,18

1,27±0,47

13,11±4,64

1,50±0,71

16,51±10,60

Плазмоциты (%)

(NA)

-

-

-

-

-

-

-

-

Клетки Мотта (%)

(NA)

-

-

-

-

-

-

-

-

Ретикулярные клетки (%)

(NA)

3,87±0,74

39,31±7,73

3,84±0,75

39,62±8,73

6,12±0,63*

62,32±10,11

6,50±2,12

70,51±36,11

Моноциты (%)

(NA)

0,33±0,62

3,41±6,51

0,42±0,58

4,44±6,57

0,64±0,81

6,82±8,59

0,51±0,71

6,11±8,49

Макрофаги (%)

(NA)

1,87±0,74

19,22±8,29

2,11±0,76

21,20±9,37

3,09±0,70

32,31±8,68

3,01±1,41

33,02±21,21

Тканевые базофилы (%)

(NA)

-

-

-

-

-

-

-

-

Эритроциты (%)

(NA)

-

-

-

-

1,55±0,52

15,80±5,04

1,51±0,71

16,51±10,60

Митозы (%)

(NA)

2,81±0,76

28,10±6,65

3,04±0,79

31,50±9,20

-

-

2,22±1,41

22,51±19,10

С признаками деструкции (%)

(NA)

0,87±0,74

9,21±8,17

0,88±0,63

9,44±10,10

3,09±0,70*

32,21±8,67

3,12±1,41

33,02±21,21

Примечание: *– р<0,05 по сравнению с оперативными вмешательствами без неоадъювантной химиотерапии; NA – число клеток на 105

мкм2 площади среза.

83

а б

Рис. 17. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии. В лимфоид-

ных узелках без светлых центров уменьшено число всех клеток и присутствуют эритро-

циты. Окраска гематоксилином и эозином.

а б Рис. 18. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии с иммуномоду-

лятором. Расширение фолликулов без центров размножения, где часто расположены эрит-

роциты и формирующиеся иммуно- и плазмобласты (в центре). Окраска гематоксилином и

эозином.

84

Одновременно происходит повреждение и опухолевых сосудов с обра-

зованием геморрагий и поступлением в ЛУ элементов крови вместе с током

лимфы. Также под действием цитостатиков происходит гибель пролифериру-

ющих и созревающих клеток в самих ЛУ. При этом возможно нарушение це-

лостности стенок внутриузловых сосудов и формирование геморрагий.

4.4. Структурные особенности герминативных центров

общих подвздошных лимфатических узлов

при разных методах лечения рака шейки матки

В герминативных центрах лимфоидных узелков общих подвздошных

ЛУ больных РШМ после экстирпации матки по Вертгейму с транспозицией

яичников после сочетания неоадъювантной химиотерапии с введением имму-

номодулятора процентное содержание лимфоцитов статистически значимо

снижалось на 27,9 и 28,2% (p<0,05), соответственно, по сравнению с аналогич-

ными показателя у пациенток без неоадъювантной терапии после трахелэкто-

мии и после экстирпации (табл. 21).

В гипертрофированных герминативных центрах лимфоидных фоллику-

лов в ЛУ у пациенток без неоадъювантной химиотерапии регистрировалось

много митозов, макрофагов, присутствовали также клетки с явлениями де-

струкции (рис. 19, 20). В ЛУ пациенток, которым проводили неоадъювантную

химиотерапию фолликулы выглядели «пустыми» за счет выявленной тенден-

ции к уменьшению (на 18%) общего числа клеток и, в первую очередь, лимфо-

цитов (рис. 21).

Относительное количество иммуно- и плазмобластов после экстирпации

матки по Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химио-

терапии было статистически достоверно меньше на 32,5 и 33,5% (p<0,05), со-

ответственно, по сравнению с пациентками без неоадъювантной терапии с по-

следующей трахелэктомией или экстирпацией матки (см. табл. 21).

Абсолютное число незрелых клеточных элементов после экстирпации

матки по Вертгейму на фоне неоадъювантной химиотерапии было также ниже

на 43,8 и 44,8% (p<0,05), соответственно, чем у пациенток без неоадъювантной

терапии с последующей трахелэктомией или экстирпацией матки по Верт-

гейму (см. табл. 21).

85

Таблица 21. Клеточный состав центров размножения общих подвздошных ЛУ различных групп больных с РШМ (M±m)

Показатель

Группы больных

Трахелэктомия без нео-

адъювантной терапии

Экстирпация матки по Вертгейму с транспозицией яичников

без неоадъювантной

химиотерапии

с неоадъювантной

химиотерапией

сочетание химиотерапии

и иммуномодулятора

Численная плотность (NA) 587,1±83,4 592,0±70,2 483,2±78,6 550,1±212,0

Лимфоциты (%)

(NA)

45,91±2,93

270,22±47,50

46,12±3,49

272,11±40,20

43,21±4,09

207,01±33,91

33,10±4,24*

186,02±93,3

Иммуно- и плазмобласты (%)

(NA)

34,71±2,79

203,21±23,90

35,22±2,67

207,12±28,41

23,41±3,36*

114,21±26,51*

34,12±4,24

192,02±95,51

Плазмоциты (%)

(NA)

-

-

-

-

0,78±1,02

3,78±4,91

1,23±1,41

7,01±9,91

Клетки Мотта (%)

(NA)

-

-

-

-

-

-

-

-

Ретикулярные клетки (%)

(NA)

6,73±0,79

39,71±8,61

6,43±0,65

37,82±4,91

9,52±1,11

46,12±10,20

9,03±2,83

46,51±3,54

Моноциты (%)

(NA)

1,73±0,79

10,02±4,57

1,68±0,75

10,11±5,08

4,06±0,83

18,91±7,67

3,52±2,12

17,01±4,24

Макрофаги (%)

(NA)

5,21±0,86

30,51±6,67

5,32±0,75

31,4±5,49

10,31±0,68

49,71±10,02

6,52±2,95

30,51±13,40

Нейтрофилы и эозинофилы (%)

(NA)

-

-

-

-

0,5±0,86

2,56±4,38

1,5±2,12

10,5±14,8

Тканевые базофилы (%)

(NA)

-

-

-

-

-

-

-

-

Эритроциты (%)

(NA)

-

-

-

-

2,01±0,69

9,52±3,05

2,50±0,71

14,51±9,19

Митозы (%)

(NA)

3,87±0,92

23,12±7,61

3,88±0,73

23,21±5,58

1,67±0,49*

8,06±2,73*

3,51±0,71

18,52±3,04

С признаками деструкции (%)

(NA)

1,81±0,68

10,50±3,91

1,81±0,76

10,60±4,46

5,02±0,77*

24,21±5,57

5,51±2,12

28,22±0,10*

Примечание: *– р<0,05 по сравнению с оперативными вмешательствами без неоадъювантной химиотерапии; NA – число клеток на 105 мкм2

площади среза.

86

а б Рис. 19. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время радикальной трахелэк-

томии без неоадъювантной терапии. В гипертрофированных герминативных центрах лим-

фоидных фолликулов много митозов, макрофагов и присутствуют клетки с явлениями де-

струкции. Окраска гематоксилином и эозином.

а б Рис. 20. Подвздошные ЛУ больных с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников без неоадъювантной терапии. В клеточном составе

расширенных деформированных центров размножения лимфоидных узелков много макро-

фагов и высокая митотическая активность. Окраска гематоксилином и эозином.

87

У больных после неоадъювантной химиотерапии с последующей экс-

тирпацией матки по Вертгейму выявлена тенденция к увеличению процент-

ного содержания ретикулярных клеток в герминативных центрах ЛУ - соот-

ветственно на 41,4 и 48,0% по сравнению с женщинами без неоадъювантной

терапии с последующей трахелэктомией или экстирпацией (см. табл. 21).

У пациенток после неоадъювантной химиотерапии ЛУ были в значи-

тельной степени склерозированы. Наиболее вероятно, что увеличение числа

ретикулярных клеток отражает активность процессов склеротической транс-

формации.

Кроме того, так как основное место в цитограмме данной зоны занимают

иммунобласты и плазмобласты, которые в основной своей массе погибают при

воздействии цитостатиков, то при уменьшении их количества в клеточном со-

ставе возрастает число (процентное содержание) других клеток, которые бо-

лее устойчивы к препаратам для химиотерапии, в частности, стромальных кле-

точных элементов.

После экстирпации матки по Вертгейму с транспозицией яичников по-

сле неоадъювантной химиотерапии выявлена тенденция к увеличению отно-

сительного числа моноцитов соответственно в 2,3 и 2,4 раза по сравнению с

пациентками без неоадъювантной терапии в обеих группах (см. табл. 21).

Процентное содержание макрофагов после экстирпации матки по Верт-

гейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии было

достоверно выше в 1,97 и 1,94 раза (p<0,05), соответственно, по сравнению с

пациентами после трахелэктомии и после экстирпации без неоадъювантной

терапии (см. табл. 21). Значительная гибель иммунокомпетентных клеток под

действием цитостатических средств обусловливает усиление процессов эли-

минации погибших клеток и детрита из тканей. Возможно, что из-за этого в

герминативных центрах увеличивается число макрофагов, которые мигри-

руют в данные зоны или дифференцируются на месте из моноцитов, содержа-

ние которых также возрастает.

Эритроциты в ЛУ выявлялись только у пациенток двух групп – после

экстирпации матки по Вертгейму с неоадъювантной химиотерапий и при со-

четании неоадъювантной химиотерапии с иммуномодулятором (рис. 22). При

этом их процентное содержание существенно не различалось в обеих указан-

ных группах.

88

а б

Рис. 21. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии. Герминатив-

ные центры лимфоидных фолликулов уменьшены в размерах, практически «пустые», в них

много макрофагов, ретикулярных клеток и присутствуют эритроциты. Окраска гематокси-

лином и эозином.

Рис. 22. Подвздошный ЛУ больной с РШМ, удаленный во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии. Склероз и жи-

ровое перерождение органа, в мантийной зоне и центре размножения лимфоидного узелка

– очень большое содержание эритроцитов. Окраска гематоксилином и эозином.

89

Относительное количество фигур митозов у больных после неоадъ-

ювантной химиотерапии с последующей экстирпацией матки по Вертгейму

было меньше в 2,3; 2,3 (p<0,05) и 2,1 раза, соответственно, чем у женщин после

трахелэктомии и после экстирпации без неоадъювантной терапии, а также по-

сле включения в схему химиотерапии иммуномодулятора (см. табл. 21).

Численная плотность делящихся клеток после экстирпации матки после

неоадъювантной химиотерапии была меньше в 2,9 и 2,3 (p<0,05) раза, соответ-

ственно, чем у пациенток после экстирпации матки без неоадъювантной тера-

пии и после ее сочетания с иммуномодулятором (см. табл. 21).

Основные популяции делящихся клеток в герминативных центрах узел-

ков – это лимфоциты, иммунобласты и плазмобласты. Подавление митотиче-

ской активности этих клеток под действием химиотерапии обусловливает зна-

чительное уменьшение их количества и является одним из побочных эффектов

химиотерапии, но в то же время отражает ее эффективность.

После сочетанного применения химиотерапии и иммуномодулятора

число делящихся клеток было достоверно выше, чем после только введения

цитостатиков, и достоверно не отличалось от такового у пациенток без нео-

адъювантной терапии. По-видимому, в результате стимуляции иммуномоду-

лятором пролиферативной активности оставшихся иммунокомпетентных кле-

ток в центрах размножения сохранялся высокий уровень митотической актив-

ности. Следствием этого могло быть более быстрое восстановление клеточ-

ного состава этой зоны ЛУ, сохранение/восстановление количества плазмати-

ческих клеток, уровня вырабатываемых ими иммуноглобулинов и, соответ-

ственно, возможное восстановление нарушенных цитостатиками защитных

функций этих органов.

Процентное содержание клеток с признаками деструктивных изменений

после экстирпации матки по Вертгейму с транспозицией яичников после нео-

адъювантной химиотерапии было выше в 2,8 раза (p<0,05) по сравнению с па-

циентками после трахелэктомии и после экстирпации без неоадъювантной те-

рапии (см. табл. 21).

Абсолютное число нежизнеспособных клеточных элементов после нео-

адъювантной химиотерапии с последующей экстирпацией матки было выше в

2,3 раза (p<0,05), чем у пациенток без неоадъювантной терапии с последую-

щей трахелэктомией. При этом значение данного показателя после

90

экстирпации матки по Вертгейму после неоадъювантной химиотерапии с вве-

дением иммуномодулятора было выше в 2,7 и 2,7 раза (p<0,05), соответ-

ственно, чем у пациенток после трахелэктомии и после экстирпации без нео-

адъювантной терапии (см. табл. 21).

Увеличение количества нежизнеспособных клеток в светлых центрах

фолликулов, несомненно, связано с действием цитостатиков, которые иници-

ируют процессы апоптоза в стимулированных иммунокомпетентных клетках

(Ferraro C. et al., 2000; Meneses A. et al., 2003; Ikezawa Y. et al., 2005; Khatri A.

et al., 2006; Jo W.S., Carethers J.M., 2006; Su Y.C. et al., 2006; Ju S.A. et al., 2008),

таких клеток очень много в данной зоне ЛУ. Уплотнение хроматина в клеточ-

ном ядре (кариопикноз), распад ядра на несколько частей (кариорексис) отно-

сятся к морфологическим признакам апоптоза.

Возрастание числа клеток с признаками деструкции взаимосвязано с

уменьшением количества клеток, способных к пролиферации и дифференци-

ровке, а также клеточных элементов, находящихся на разных стадиях митоза.

При сочетании химиотерапии с иммуномодулятором число клеток с явлени-

ями деструкции остается высоким. То есть иммуномодулятор не влияет на

процессы гибели клеток, индуцированные цитостатиками.

Также необходимо отметить, что в группах больных после химиотера-

пии и ее сочетания с иммуномодулятором в центрах размножения лимфоид-

ных фолликулов было много эритроцитов (рис. 23). При этом данные клеточ-

ные элементы полностью отсутствовали в герминативных центрах в обеих

группах пациенток без неоадъювантной терапии (см. табл. 21). Эритроциты в

герминативных центрах, возможно, появились вследствие миграции из парен-

химы коркового плато, где, как уже было показано, количество этих клеток

резко возрастало после химиотерапии. Также не исключено появление эрит-

роцитов в светлых центрах узелков в результате поступления их из региона

лимфосбора, в котором расположена опухоль с очагами некрозов и распада с

повреждением кровеносных сосудов, вызванными действием химиотерапев-

тических препаратов. Из-за массивной гибели клеток в самих фолликулах под

действием цитостатиков также возможно повреждение внутриузловых сосу-

дов и появление эритроцитов среди клеток узелков. Также возможен выход

единичных эритроцитов (диапедез) из сосудов через все оболочки сосудистой

стенки.

91

а б

Рис. 23. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии с иммуномоду-

лятором. Гипертрофия мантийной зоны и центров размножения лимфоидных фолликулов,

где часто расположены эритроциты и много митозов, макрофагов и клеток с явлениями де-

струкции. Окраска гематоксилином и эозином.

Следует учитывать и сочетание всех указанных причин появления эрит-

роцитов в герминативных центрах лимфоидных узелков после неоадъювант-

ной химиотерапии: миграция из окружающего коркового плато, поступление

из региона лимфосбора и проникновение из внутриузловых сосудов.

4.5. Соотношение клеток в просвете мозговых синусов

общих подвздошных лимфатических узлов

при разных методах лечения рака шейки матки

В просвете мозговых синусов общих подвздошных ЛУ у больных после

неоадъювантной химиотерапии с последующей экстирпацией матки и после

сочетания химиотерапии с иммуномодулятором с последующей экстирпацией

матки по Вертгейму численная плотность всех клеток была выше соответ-

ственно в 2,1 и 2,4 раза (p<0,05) относительно пациенток без неоадъювантной

терапии (табл. 22).

92

Таблица 22. Клеточный состав мозговых синусов общих подвздошных ЛУ различных групп больных с РШМ (M±m)

Показатель

Группы больных

Трахелэктомия без нео-

адъювантной терапии

Экстирпация матки по Вертгейму с транспозицией яичников

без неоадъювантной

химиотерапии

с неоадъювантной

химиотерапией

сочетание химиотерапии

и иммуномодулятора

Численная плотность (NA) 300,2±75,6 268,3±69,0 628,1±95,8* 650,0±112,0*

Лимфоциты (%)

(NA)

36,90±3,20

109,11±22,02

36,31±2,75

97,80±17,90

4,83±2,79*

29,72±17,61*

2,02±1,83*

16,10±12,60*

Иммуно- и плазмобласты (%)

(NA)

0,53±0,14

1,67±0,41

0,56±0,17

1,28±0,67

-

-

0,51±0,11

2,5±1,54

Плазмоциты (%)

(NA)

21,10±1,68

64,31±20,10

21,13±1,73

56,12±14,20

33,11±1,45*

208,21±33,90*

31,51±2,12*

207,01±80,61

Клетки Мотта (%)

(NA)

0,47±0,64

1,33±1,91

0,61±0,76

1,48±1,85

0,64±1,03

2,39±4,95

1,51±2,12

7,51±10,60

Ретикулярные клетки (%)

(NA)

12,20±1,21

35,81±8,60

12,40±1,04

33,61±10,21

20,61±0,98*

129,22±19,40*

21,50±2,12*

138,12±31,80*

Моноциты (%)

(NA)

1,73±0,46

5,22±1,93

1,48±0,51

3,96±1,70

0,88±0,60

5,5±4,74

0,51±0,71

4,11±5,66

Макрофаги (%)

(NA)

16,71±1,16

50,82±15,40

17,12±1,27

45,31±11,60

20,41±1,33

128,01±23,80*

21,52±2,12

142,02±59,41

Нейтрофилы (%)

(NA)

3,27±1,03

10,32±5,30

3,62±0,91

9,81±4,03

3,78±0,94

23,71±7,05

4,02±1,41

24,51±0,71

Эозинофилы (%)

(NA)

0,93±0,79

2,67±2,44

0,88±0,83

2,32±2,17

0,94±0,87

6,22±5,63

2,20±2,83

10,21±14,11

Тканевые базофилы (%)

(NA)

1,33±0,49

3,93±1,62

1,44±0,51

3,84±1,72

3,44±0,78

21,81±6,79

3,52±0,71

23,51±12,10

Эритроциты (%)

(NA)

2,07±0,70

6,27±3,06

1,92±0,70

4,96±1,74

6,56±1,15*

41,22±9,42*

6,51±2,12

44,52±27,60

С признаками деструкции (%)

(NA)

2,93±0,46

8,67±2,13

2,84±0,75

7,76±3,15

5,17±0,86

32,31±6,60*

5,13±1,41

31,21±1,41*

Примечание: *– р<0,05 по сравнению с оперативными вмешательствами без неоадъювантной химиотерапии; NA – число клеток на 105 мкм2

площади среза. Митозы отсутствовали.

93

После химиотерапии происходит гибель клеток опухоли. Клеточный и

тканевый детрит оказывается в регионарных ЛУ, в их синусной системе. Этот

детрит обладает антигенными свойствами и к местами его скопления – в си-

нусную систему, мигрируют иммунокомпетентные клетки. По-видимому, в

результате этого в просвете мозговых синусов возрастает число всех клеток.

Процентное содержание лимфоцитов после неоадъювантной химиотера-

пии с последующей экстирпацией матки по Вертгейму было достоверно

меньше в 7,6 и 7,5 раза (p<0,05), соответственно, чем у женщин после трахел-

эктомии и после экстирпации без неоадъювантной терапии (см. табл. 22, рис.

24). При этом после экстирпации матки по Вертгейму с транспозицией яични-

ков после сочетания неоадъювантной химиотерапии с введением иммуномо-

дулятора данный показатель был еще ниже – соответственно в 18,3 и 17,9 раза

(p<0,05), чем у пациенток без неоадъювантной терапии с последующей трахе-

лэктомией или экстирпацией матки (см. табл. 22).

Абсолютное число лимфоцитов после неоадъювантной химиотерапии с

последующей экстирпацией матки по Вертгейму было ниже в 3,7 и 3,3 раза

(p<0,05), соответственно, чем у пациенток без неоадъювантной терапии с по-

следующей трахелэктомией или экстирпацией. После сочетания неоадъювант-

ной химиотерапии с введением иммуномодулятора и экстирпацией матки дан-

ный показатель был также меньше – соответственно в 6,8 и 6,1 раза (p<0,05),

чем у пациенток без неоадъювантной терапии с последующей трахелэктомией

или экстирпацией (см. табл. 22).

Цитостатики, применяемые для терапии опухолей, в том числе и РШМ,

депрессируют деление и созревание клеток. Иммунокомпетентные клетки

очень активны в митотическом и дифференцировочном отношении, что спо-

собствует повреждению многих из них под действием химиотерапии. Вслед-

ствие депрессии химиотерапией митотического цикла и созревания незрелых

форм клеток В-линии (Kim J.P. et al., 1992; Kuefer M.U. et al., 1997; Nandurkar

H.H. et al., 1997; Goldstein O., Ishay J.S., 1998; Ferraro C. et al., 2000; Zhao J. et

al., 2001; Meneses A. et al., 2003; Ikezawa Y. et al., 2005; Yamashita T. et al., 2006;

Su Y.C. et al., 2006) в просвете синусной системы мозгового вещества снижа-

ется количество таких типов клеток.

94

а б Рис. 24. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время радикальной трахелэк-

томии без неоадъювантной терапии. В просвете мозговых синусов много лимфоцитов, мак-

рофагов и присутствуют эритроциты. Окраска гематоксилином и эозином.

а б Рис. 25. Подвздошные ЛУ больных с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников без неоадъювантной терапии. Мозговые синусы за-

полнены макрофагами и содержат единичные эритроциты. Окраска гематоксилином и эози-

ном.

95

Относительное количество плазмоцитов после неоадъювантной химио-

терапии и последующей экстирпации матки по Вертгейму с транспозицией

яичников было статистически больше на 56,9 и 56,7% (p<0,05), соответ-

ственно, по сравнению с пациентками без неоадъювантной терапии с последу-

ющей трахелэктомией или экстирпацией (см. табл. 22). При этом после экс-

тирпации матки по Вертгейму с транспозицией яичников после сочетания нео-

адъювантной химиотерапии с введением иммуномодулятора выявлена тен-

денция к увеличению данного показателя соответственно на 49,3 и 49,1% от-

носительно пациенток после трахелэктомии или экстирпации матки без нео-

адъювантной терапии (см. табл. 22).

Число плазматических клеток в единице площади просвета синусов по-

сле неоадъювантной химиотерапии с последующей экстирпацией матки по

Вертгейму было больше в 3,2 и 3,7 раза (p<0,05), соответственно, чем у паци-

енток без неоадъювантной терапии с последующей трахелэктомией или экс-

тирпацией. После экстирпации матки по Вертгейму с транспозицией яичников

после сочетания неоадъювантной химиотерапии с введением иммуномодуля-

тора выявлена тенденция к увеличению данного показателя в 3,2 и 3,7 раза,

соответственно, чем у пациенток после трахелэктомии и после экстирпации

матки без неоадъювантной терапии (см. табл. 22).

Плазматические клетки относятся к высокодифференцированным клет-

кам, в связи с чем они слабо подвержены влиянию цитостатиков. После хи-

миотерапии уменьшается содержание митотически активных клеточных

форм, плазмоциты при этом остаются относительно неповрежденными, по-

этому их процентное содержание возрастает.

Процентное содержание ретикулярных клеток после неоадъювантной

химиотерапии с последующей экстирпацией матки по Вертгейму было выше

на 68,9 и 66,2% (p<0,05), соответственно, чем у женщин после трахелэктомии

и после экстирпации без неоадъювантной терапии. При этом после экстирпа-

ции матки по Вертгейму с транспозицией яичников после сочетания неоадъ-

ювантной химиотерапии с введением иммуномодулятора данный показатель

был также выше на 76,2 и 73,4% (p<0,05), соответственно, чем у пациенток без

неоадъювантной терапии с последующей трахелэктомией или экстирпацией

матки (см. табл. 22).

Абсолютное число клеток стромы после экстирпации матки по Вертгей-

96

му на фоне неоадъювантной химиотерапии было выше в 3,6 и 3,8 раза (p<0,05),

соответственно, чем у пациенток после трахелэктомии и после экстирпации

матки без неоадъювантной терапии. После экстирпации матки по Вертгейму с

транспозицией яичников после сочетания неоадъювантной химиотерапии с

введением иммуномодулятора данный показатель был также больше в 3,9 и

4,1 раза (p<0,05), соответственно, чем после трахелэктомии и после экстирпа-

ции матки без неоадъювантной терапии (см. табл. 22).

Содержание ретикулярных клеток в просвете мозговых синусов может

возрастать вследствие нескольких причин. Во-первых, процессы склероза, ко-

торые прогрессируют в ЛУ после применения химиотерапии, начинаются с

увеличения содержания стромальных клеточных элементов (Хлопина И.Д.,

Михалочкина В.И., 1964; Поликар А., 1965; Cimpeanu L., Castiniu M., 1966;

Wolfe H. et al. 1979; Kinmonth J.B., Wolfe J.H., 1980; Rada I.O. et al., 1983;

Tudose N., Rada O., 1984; Browse N.L., 1986; Майбородин И.В. и др., 1998,

2001, 2003; Бородин Ю.И. и др., 2000).

Во-вторых, в просвет синусной системы после химиотерапии поступает

множество антигенов и токсинов из разрушающейся опухоли. При невозмож-

ности обезвредить и элиминировать эти вещества из ЛУ из-за подавления им-

мунной системы теми же цитостатиками, клеточный и тканевый детрит инкап-

сулируется и постепенно замещается соединительной тканью. Это приводит

как к расширению соединительнотканных прослоек в ЛУ, так и к увеличению

числа стромальных клеток.

В-третьих, клетки стромы в силу своей высокой дифференцировки и

очень низкой пролиферативной активности слабо реагируют на действие ци-

тостатиков. При подавлении пролиферации и убыли из синусной системы вы-

сокоактивных иммунокомпетентных клеток ретикулярные клетки остаются на

своих местах, и их процентное содержание за счет этого возрастает.

После экстирпации матки по Вертгейму с транспозицией яичников по-

сле неоадъювантной химиотерапии выявлена тенденция к увеличению отно-

сительного числа макрофагов соответственно на 22,1 и 19,2% по сравнению с

пациентами после трахелэктомии или после экстирпации без неоадъювантной

терапии. Численная плотность макрофагов после экстирпации матки по Верт-

гейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии была

выше в 2,5 и 2,8 раза (p<0,05), соответственно, по сравнению с пациентками

97

после трахелэктомии и после экстирпации без неоадъювантной терапии (см.

табл. 22).

Большое содержание макрофагов в синусной системе ЛУ при раке хо-

рошо известно и описано в литературе, как синусный гистиоцитоз (Tsyplakov

D.E. et al., 1997; Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997). Как уже неоднократно

было отмечено выше, химиотерапия приводит к некрозам в опухоли и по-

ступлению большого объема детрита в синусную систему ЛУ. Наиболее ве-

роятно, что количество макрофагов там же возрастает для элиминации этого

детрита.

Содержание нейтрофилов на 105 мкм2 площади среза после экстирпа-

ции матки по Вертгейму на фоне сочетания неоадъювантной химиотерапии

с введением иммуномодулятора было больше в 2,4 и 2,5 раза (p<0,05), соот-

ветственно, чем у пациенток после трахелэктомии и после экстирпации без

неоадъювантной терапии (см. табл. 22). Предшественники нейтрофильных

лейкоцитов, как митотически активные клетки, в значительной степени под-

вержены действию цитостатиков. Обычно после химиотерапии количество

нейтрофилов снижается как в тканях, так и в крови. Однако из-за примене-

ния иммуномодулятора стимулируется росток этих клеток в красном кост-

ном мозге и вследствие этого численность нейтрофилов в крови и тканях

возрастает.

В синусной системе ЛУ присутствует клеточный и тканевый детрит. И к

месту большого объема антигенных веществ мигрируют фагоциты, не только

макрофаги, но и нейтрофилы. Возрастание числа этих лейкоцитов в просвете

мозговых синусов после применения иммуномодулятора на фоне химиотера-

пии отражает процессы восстановления иммунитета. Это дает возможность

как для более эффективной борьбы с инфекцией, опухолью, ее метастазами,

так и для использования более высоких доз цитостатиков, увеличения продол-

жительности химиотерапии.

Выявлена тенденция к увеличению процентного содержания тканевых

базофилов (тучных клеток) после неоадъювантной химиотерапии с последую-

щей экстирпацией матки по Вертгейму соответственно в 2,6 и 2,4 раза относи-

тельно женщин после трахелэктомии или после экстирпации без неоадъювант-

ной терапии. При этом после экстирпации матки по Вертгейму с транспози-

цией яичников после сочетания неоадъювантной химиотерапии с введением

98

иммуномодулятора данный показатель был выше в 2,6 и 2,4 раза, соответ-

ственно, чем у пациенток после трахелэктомии и после экстирпации матки без

неоадъювантной терапии (см. табл. 22).

Выявлена также тенденция к увеличению абсолютного числа тучных

клеток после экстирпации матки по Вертгейму на фоне неоадъювантной хи-

миотерапии соответственно в 5,5 и 5,7 раза относительно пациенток после тра-

хелэктомии или после экстирпации матки без неоадъювантной терапии (см.

табл. 22).

Тучнее клетки (тканевые базофилы) всегда присутствуют в соедини-

тельной ткани. Секретируемые ими вещества, например, гистамин, увеличи-

вают проницаемость сосудистого эндотелия, в результате чего в окружающие

ткани попадает фибрин. Фибрин, попавший в ткани, стимулирует митотиче-

ский цикл фибробластов, продукцию ими компонентов межклеточного мат-

рикса (Roche W.R., 1985; Dvorak H.F. et al., 1986; Joseph-Silverstein J., Rifkin

D.B., 1987; Freitas I. et al., 1991; Michel L. et al., 1992; Ruger B. et al., 1994, 1996;

Shuttleworth C.A., 1997; Haroon Z.A. et al., 1999; Crivellato E. et al., 2004;

Somasundaram P. et al., 2005; Deliargyris E.N. et al., 2005; Crivellato E., Ribatti

D., 2005; Chetta A. et al., 2005; Frangogiannis N.G., Entman M.L., 2006). Увели-

чение числа тучных клеток в просвете мозговых синусов может отражать

также высокую активность склеротических процессов по ходу этих структур.

Относительное количество эритроцитов в мозговых синусах ЛУ после

экстирпации матки по Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъ-

ювантной химиотерапии было достоверно выше в 3,2 и 3,4 раза (p<0,05), соот-

ветственно, чем после трахелэктомии и после экстирпации без неоадъювант-

ной терапии (рис. 26). После экстирпации матки по Вертгейму с транспози-

цией яичников после сочетания неоадъювантной химиотерапии с введением

иммуномодулятора выявлена тенденция к увеличению данного показателя со-

ответственно в 3,1 и 3,4 раза пациенток обеих групп без неоадъювантной те-

рапии (см. табл. 22). Численная плотность эритроцитов после экстирпации

матки после неоадъювантной химиотерапии была выше в 6,6 и 8,3 раза

(p<0,05), соответственно, относительно пациенток обеих групп без неоадъ-

ювантной химиотерапии (см. табл. 22). Следует отметить, что в некоторых

случаях после химиотерапии и ее сочетания с иммуномодулятором просвет

синусов был полностью заполнен форменными элементами крови (рис. 27).

99

а б Рис. 26. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии. В просвете

мозговых синусов много эритроцитов, лимфоцитов и макрофагов. Окраска гематоксилином

и эозином.

а б Рис. 27. Подвздошный ЛУ больной с РШМ, удаленный во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии. Мозговые си-

нусы практически блокированы форменными элементами крови, среди которых много мак-

рофагов и содержатся сидерофаги. Окраска гематоксилином и эозином.

100

Можно даже говорить про обширные геморрагии в синусную систему.

Среди эритроцитов часто присутствовали сидерофаги, что свидетельствовало

о формировании таких кровоизлияний не непосредственно во время операции,

а за некоторый срок до нее (см. рис. 27, 28). Вряд ли такое большое количество

форменных элементов крови могло оказаться в синусной системе ЛУ в резуль-

тате повреждения внутриузловых сосудов при химиотерапии. Более вероятно

поступление больших объемов крови из региона лимфосбора вместе с лимфой.

Формирование обширных геморрагий в тканях возможно тогда, когда под дей-

ствием цитостатиков происходит некроз опухоли или ее значительных участ-

ков вместе с питающими их кровеносными сосудами. В результате поврежде-

ния таких сосудов образуются кровоизлияния, форменные элементы крови из

которых попадают в ЛУ и, возможно, полностью блокируют их синусную си-

стему (рис. 29).

Выявлена тенденция к увеличению процентного содержания клеток с

явлениями деструкции в мозговых синусах ЛУ после экстирпации матки по

Вертгейму после неоадъювантной химиотерапии соответственно на 76,5 и

82% относительно женщин без неоадъювантной терапии с последующей тра-

хелэктомией или экстирпацией матки (см. табл. 22).

Содержание клеток с признаками деструктивных изменений в единице

площади среза просвета мозговых синусов ЛУ после экстирпации матки по

Вертгейму на фоне неоадъювантной химиотерапии было выше в 3,7 и 4,2 раза

(p<0,05), соответственно, чем у пациенток после трахелэктомии и после экс-

тирпации матки без неоадъювантной терапии. После экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после сочетания неоадъювантной хи-

миотерапии с введением иммуномодулятора данный показатель был также

выше в 3,6 и 4 раза (p<0,05), соответственно, чем у пациенток после трахелэк-

томии и после экстирпации без неоадъювантной терапии (см. табл. 22).

Нежизнеспособные клетки в синусной системе появляются, скорее

всего, в результате миграции из тканевого региона. В результате гибели опу-

холевых клеток часть из них лизируется на месте, а часть поступает в регио-

нарные ЛУ вместе с током лимфы. Кроме того, возможна гибель клеток самих

ЛУ из-за действия токсинов из распадающейся опухоли, а также прямого воз-

действия цитостатических препаратов на иммунокомпетентные пролифериру-

ющие или дифференцирующиеся клетки.

101

а б Рис. 28. Подвздошные ЛУ пациенток с РШМ, удаленные во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии с иммуномоду-

лятором. В просвете мозговых синусов много лимфоцитов, макрофагов и присутствуют

эритроциты. Окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 29. Подвздошный ЛУ больной с РШМ, удаленный во время экстирпации матки по

Вертгейму с транспозицией яичников после неоадъювантной химиотерапии с иммуномоду-

лятором. В просвете мозговых синусов много эритроцитов, лимфоцитов, макрофагов. В

мозговом веществе расположены лимфоидные узелки без центров и с центрами размноже-

ния. Окраска гематоксилином и эозином.

102

Можно заключить, что после химиотерапии в синусной системе остается

ретикулярно-клеточный остов, заполненный эритроцитами, клеточным и тка-

невым детритом, инфильтрированный макрофагами, в котором также распо-

ложены плазматические клетки.

4.6. Резюме

К основным структурным изменениям общих подвздошных ЛУ после

неоадъювантной химиотерапии у больных при РШМ относится выраженная

склеротическая трансформация. Объемная плотность соединительной ткани в

разных структурных отделах ЛУ после применения неоадъювантной химиоте-

рапии возрастает в 3,9 – 12,9 раз по сравнению с пациентками без неоадъ-

ювантной терапии с последующей трахелэктомией. При этом уменьшается,

вплоть до полного исчезновения, объемная плотность лимфоидных узелков

без центров размножения. Добавление иммуномодулятора в схему химиотера-

пии не предупреждает и не уменьшает степень развития соединительной ткани

в ЛУ, но способствует восстановлению количественных показателей лимфо-

идных фолликулов без герминативных центров практически до уровня, реги-

стрируемого у пациенток без неоадъювантной химиотерапии.

В исследованных зонах ЛУ после химиотерапии уменьшалось число де-

лящихся клеток, иммуно- и плазмобластов, при параллельном увеличении со-

держания ретикулярных клеток, макрофагов, эритроцитов и клеточных эле-

ментов с явлениями деструкции. После применения на фоне химиотерапии им-

муномодулятора число делящихся клеток становилось достоверно выше, чем

после только введения цитостатика, и не отличалась от такового в группах па-

циенток без неоадъювантной терапии, а число стромальных клеточных эле-

ментов, макрофагов, эритроцитов и клеток с явлениями деструкции оставалась

высоким. То есть иммуномодулятор стимулировал митотическую активность

оставшихся иммунокомпетентных клеточных элементов, но не влиял на про-

цессы склеротической трансформации ЛУ и гибель клеток в них, индуциро-

ванную цитостатиком.

103

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведено комплексное клинико-морфологическое исследование 170

пациенток (средний возраст – 32±5,43 года) с диагнозом «Рак шейки матки I,

II или III стадии». По классификации «TNM» все пациентки соответствовали

T1N0-1M0 или T2N0-1M0. В 2/3 случаев от всех наблюдений регистрировался

плоскоклеточный неороговевающий рак, реже встречался плоскоклеточный

ороговевающий рак, аденокарцинома и cancer in situ были представлены еди-

ничными случаями. Больным проводили следующие виды лечения: радикаль-

ную абдоминальную трахелэктомию без неоадъювантной химиотерапии, рас-

ширенную экстирпацию матки по Вертгейму без неоадъювантной химиотера-

пии, расширенную экстирпацию матки по Вертгейму после неоадъювантной

химиотерапии препаратами платины, расширенную экстирпацию матки по

Вертгейму после неоадъювантной химиотерапии с включением в курс лечения

препарата Панавир, индуктора синтеза интерферона.

Особенности структурной реорганизации общих подвздошных ЛУ па-

циенток с РШМ при разных видах оперативного лечения в сочетании или без

неоадъювантной химиотерапии оценивали на основании патоморфологиче-

ского анализа с применением морфометрического исследования. Исследовали

биоптаты ЛУ, забранные во время оперативного вмешательства. Количествен-

ному морфологическому анализу подвергали только ЛУ без метастазов.

Результаты клинического обследования пациенток при РШМ позволили

выделить клинические признаки, свидетельствующие о более распространен-

ном неопластическом процессе при РШМ: боли в спине или иррадиация в

спину, кровянистые выделения из половых путей (чаще имеющие контактный

характер, реже связанные с mensis), общая слабость и рези при мочеиспуска-

нии, кровотечение из эрозированной шейки матки (наличие эрозии, устойчи-

вой к консервативному и хирургическому лечению).

Нами также установлено, что РШМ чаще диагностируется на более

поздних стадиях у женщин, которые в меньшей степени следят за состоянием

своего здоровья или имеют какой-либо гормональный дисбаланс. На это мо-

жет указывать обнаружение в качестве сопутствующих заболеваний хрониче-

ского холецистита, анемии, хронических инфекций мочевых путей, фиброаде-

номы молочной железы, большой частоты выкидышей и других гинекологи-

104

ческих проблем (патология придатков матки, полипы шейки матки, атрезия

цервикального канала, воспалительные заболевания органов малого таза, ми-

омы матки, использование внутриматочных контрацептивов).

В процессе диагностирования РШМ при проведении гинекологического

осмотра о более запущенном онкологическом процессе могут свидетельство-

вать экзофитно-язвенная и эндофитно-язвенная формы рака, а также формы

опухоли, растущие из цервикального канала, контактное кровотечение из опу-

холи, патологическая симптоматика со стороны параметрия (инфильтрация,

уплотнения и болезненность) и выраженные изменения ЛУ (гипертрофия,

отек, метастатическое поражение).

Появление вышеуказанных жалоб, симптомов и сопутствующих заболе-

ваний у пациенток с РШМ обусловливает необходимость тщательного поиска

распространенного онкологического процесса в матке и последующего вы-

бора в качестве метода операции расширенной экстирпации матки по методу

Вертгейма.

На основании полученных морфологических установлено, что неоадъ-

ювантная химиотерапия у пациенток с РШМ вызывает значительную склеро-

тическую трансформацию коркового и мозгового вещества общих подвздош-

ных ЛУ (увеличение объемной плотности соединительной ткани в 3,9 – 12,9

раз по сравнению с пациентками без неоадъювантной химиотерапии). При

этом уменьшается объемная плотность структур с высокой митотической ак-

тивностью – лимфоидных узелков без центров размножения (в 1,7 раза). Вклю-

чение иммуномодулятора в схему химиотерапии не предупреждает и не сни-

жает выраженность склеротической трансформации подвздошных ЛУ, но со-

провождается восстановлением объемной плотности лимфоидных узелков без

герминативных центров. При этом уменьшается, вплоть до полного исчезно-

вения, объемная плотность структур с высокой митотической активностью –

лимфоидных узелков без центров размножения.

Так как препараты для химиотерапии оказывают более выраженное дей-

ствие на активно пролиферирующие клетки, то исчезновение узелков без гер-

минативных центров является следствием такого эффекта, так как в этих

структурах ЛУ очень высока митотическая активность.

Соединительная ткань замещает погибшие в результате химиотерапев-

тического воздействия клетки и структуры ЛУ. Кроме того, подвергаются

105

инкапсуляции с последующим склерозом крупные фрагменты тканевого и

клеточного детрита, попавшие в ЛУ из региона лимфосбора, где расположена

опухоль с участками некрозов и распада после использования цитостатиков.

Добавление иммуномодулятора в схему химиотерапии не предупре-

ждает и не уменьшает степень развития соединительной ткани в данных орга-

нах, но способствует восстановлению практически до уровня показателей фол-

ликулов без герминативных центров у пациенток без химиотерапии.

В исследованных зонах ЛУ после применения цитостатиков уменьша-

ется численность делящихся клеток, иммуно- и плазмобластов, что отражает

эффективность применяемой химиотерапии, которая оказывает выраженное

воздействие на активно делящиеся и дифференцирующиеся клетки.

Параллельно возрастает количество ретикулярных клеток, макрофагов,

эритроцитов и клеточных элементов с явлениями деструкции. Увеличение ко-

личества клеток с признаками деструктивных изменений также обусловлено

прямым влиянием цитостатиков на активные клеточные элементы ЛУ, при

этом в таких клетках включаются процессы апоптоза и эти клетки приобре-

тают видимые, хорошо заметные признаки деструкции. Следует учитывать и

возможность миграции нежизнеспособных клеточных элементов вместе с то-

ком лимфы из тканей, где происходит массивная гибель активно пролифери-

рующих клеток опухоли после химиотерапии.

Макрофаги и клеточные элементы стромы из-за своей высокой степени

дифференцировки и низкой пролиферативной активности слабо подвержены

действию цитостатиков. И при снижении численности других клеточных эле-

ментов происходит увеличение процентного содержания макрофагов и рети-

кулярных клеток. Кроме того, активная склеротическая трансформация орга-

нов также может способствовать увеличению содержания и макрофагов и

стромальных клеточных элементов. Склероз ЛУ начинается с «огрубления»

ретикулярно-клеточного каркаса, а макрофаги принимают активное участие в

формировании и функционировании соединительной ткани.

Эритроциты оказываются в паренхиме и синусной системе ЛУ как

вследствие повреждения внутриузловых сосудов при химиотерапии, так и в

результате поступления с током лимфы из мест расположения опухоли, в ко-

торой из-за повреждения внутриопухолевых кровеносных сосудов после хи-

миотерапии присутствуют различные по размерам кровоизлияния, вплоть до

106

имбибиции эритроцитами ЛУ в ряде случаев.

После применения на фоне химиотерапии иммуномодулятора количе-

ство делящихся клеток статистически достоверно повышалось по сравнению

с группами только с введением цитостатиков. Этот показатель не отличался от

такового в группах пациенток без неоадъювантной терапии. По-видимому, в

результате стимуляции иммуномодулятором Панавиром оставшихся иммуно-

компетентных клеток сохраняется высокий уровень их митотической активно-

сти. Следствием этого может быть более быстрое восстановление клеточного

состава различных зон ЛУ, сохранение численности плазматических клеток,

уровня вырабатываемых ими иммуноглобулинов и, соответственно, нарушен-

ных цитостатиками защитных функций ЛУ. То есть может происходить, как

минимум, частичное восстановление иммунитета.

При сочетании химиотерапии с иммуномодулятором количество стро-

мальных клеток, макрофагов, эритроцитов и клеток с явлениями деструкции

остается высокой. То есть иммуномодулятор не влияет на процессы индуци-

рованной цитостатиком гибели клеток и последующей склеротической транс-

формации ЛУ.

При гибели клеток опухоли, распаде ее структур в результате химиоте-

рапии, в регионарные ЛУ начинает поступать большой объем клеточного и

тканевого детрита, обладающего токсическими и антигенными свойствами.

Основной функцией лимфатической системы является выделение из

лимфы клеточного детрита, чужеродных частиц и макромолекул, а также пе-

ремещение жидкости и белка из межклеточных щелей в кровь (Foldi M., 1969;

Guyton A.C. et al., 1975), помимо всего этого, лимфатическая система участ-

вует в процессах регуляции и адаптации (Foldi M., 1969; Casley-Smith J.R.,

1973; Бородин Ю.И., 1989, 1992; Спиженко Ю.П., 1990; Бородин Ю.И. и др.,

1995 – 1997; Любарский М.С. и др., 1995, 1997).

При деструкции в регионе лимфосбора клеток и тканей в результате воз-

действия цитостатиками капилляры, органы и структуры лимфатической си-

стемы блокируются клеточным и тканевым дебрисом (Панченков Р.Т. и др.,

1986; Буянов В.М., Алексеев А.А., 1990). На большом протяжении нарушается

перемещение лимфы через ЛУ, и, соответственно, происходит лимфатический

застой в дренируемых тканях и самих ЛУ. В связи с этим нарушаются многие

функции лимфатической системы (Жданов Д.А., 1952; Поликар А., 1965;

107

Sterns E., Doris P., 1967; Ottaviani G., 1970; Бородин Ю.И., Григорьев В.Н.,

1986; Выренков Ю.Е., 1986; Буянов В.М., Алексеев А.А., 1990).

Длительные повреждения ЛУ при воспалительных процессах в регионе

приводят к разрастаниям соединительной ткани. На фоне этого существенно

нарушаются функции детоксикации и транспорта постепенно склерозируе-

мого ЛУ (Сапин М.Р. и др., 1978; Бородин Ю.И. и др., 1995, 1996, 1997).

Процессы склеротической трансформации в строме и межклеточном ве-

ществе ЛУ относят к неспецифическим изменениям. В.Л.Белянин, Д.Э.Цып-

лаков (1999) склеротическую трансформацию ЛУ при онкологическом про-

цессе связывают с гипоксией тканей, развивающейся вследствие нарушений

кровотока. На основании иммуногистохимического изучения ЛУ сделано за-

ключение, что склеротическая трансформация приводит к увеличению экс-

прессии коллагена IV типа, ламинина, десмина, виментина, часто усиливается

экспрессия панцитокератинов. Эти данные сопровождаются определенной ди-

намикой соотношения клеток – возрастанием числа фибробластов, обладаю-

щих способностью к синтезу коллагена. Согласно этим результатам, разраста-

ния стромы и межклеточного вещества помогают метастазированию, так как

комплексы опухолевых клеток обволакиваются, инкапсулируются соедини-

тельной тканью, которая препятствует проникновению иммунокомпетентных

клеток.

В некоторых исследованиях выявлены нарушения лимфотока и даже его

остановка, а также о склеротическая трансформация синусов мозгового веще-

ства. Однако такие выраженные явления склероза синусной системы отме-

чены только на фоне значительного скопления в ЛУ опухолевых клеточных

элементов (Цыплаков Д.Э., Петров С.В., 1997; Шуркус В.Э. и др., 1998; Tsy-

plakov D.E. et al., 1997).

В условиях подавления защитных свойств лимфатической системы ци-

тостатиками токсины и антигены не могут быстро инактивироваться и накап-

ливаются в отдельных структурах ЛУ. Там эти чужеродные вещества посте-

пенно инкапсулируются соединительной тканью, эти фрагменты соединитель-

ной ткани становятся шире, сливаются и в результате приводят к значительной

склеротической трансформации всего органа.

Наиболее вероятно, в данном случае имеет место сочетание обеих при-

чин склероза. К развитию соединительной ткани в ЛУ больных с РШМ после

108

химиотерапии приводит как непосредственное действие цитостатических пре-

паратов, повреждающих клетки лимфоидной паренхимы, так и большой объем

клеточного и тканевого детрита, поступающий из региона лимфосбора при ги-

бели клеток опухоли и распаде ее структур под воздействием химиотерапев-

тических средств.

Известно, что при появлении и прогрессировании рака происходят спе-

цифическая и неспецифическая стимуляция иммунной системы больного

(Beatty J.D., 1992). Нежизнеспособные и подвергшиеся при инвазивном росте

опухоли деструкции клетки и ткани являются антигенами и в сторожевых ЛУ

стимулируют деление и дифференцировку В-клеток. Сразу после активации

антигенами В-клетки поверхностной коры интенсивно пролиферируют и в

этой зоне образуются узелки без светлых центров. По мере дифференцировки

В-клеток в иммунобласты и плазмобласты в них расширяется светлая цито-

плазма, клетки становятся крупнее, и в узелке образуется светлый герминатив-

ный центр (Бородин Ю.И., Григорьев В.Н., 1986). Таким образом активиру-

ются ответные изменения ЛУ, приводящие к расширению и увеличению числа

лимфоидных узелков без светлых центров и с центрами.

Возможны разные механизмы образования новых лимфоидных узелков

в структурах мозгового вещества ЛУ. При использовании цитостатических

препаратов супрессируется митотическая активность и созревание практиче-

ски всех клеток, не исключая и В-лимфоциты (Metzger M. et al., 1978; Ватин

А.Е., 1980; Ohta Y. et a., 1983; Kim J.P. et al., 1992; Kuefer M.U. et al., 1997;

Nandurkar H.H. et al., 1997; Goldstein O., Ishay J.S., 1998; Ferraro C. et al., 2000;

Zhao J. et al., 2001; Meneses A. et al., 2003; Ikezawa Y. et al., 2005; Yamashita T.

et al., 2006; Su Y.C. et al., 2006).

Процессы деления и дифференцировки клеточных элементов макси-

мально выражены в лимфоидных фолликулах ЛУ как без светлого центра, так

и с центром. Препараты для химиотерапии приводят к гибели митотически ак-

тивные клеточные элементы в таких узелках. В мозговом веществе ЛУ распо-

ложены относительно зрелые клетки, из-за этого химиопрепараты менее вы-

ражено воздействуют на них (Колотова Н.М. и др., 2010).

Однако в поверхностной коре и лимфоидных узелках супрессированы

или подверглись деструкции все активные клетки. Поэтому возможно, что в

таких условиях значительной стимуляции антигенами и активации иммуно-

109

модулятором часть слабо дифференцированных и способных к митозу клеток

В-линии в мозговом веществе ЛУ вступает в митотический цикл, в результате

этого рядом с такой клеткой формируется лимфоидный узелок: сначала без

центра размножения, и, далее, по мере дифференцировки клеток, в таком фол-

ликуле образуется герминативный центр.

110

ВЫВОДЫ

1. По данным патоморфологического исследования, в Новосибирской

области преобладающим гистологическим вариантом рака шейки матки явля-

ется плоскоклеточный неороговевающий рак (до 80% наблюдений), плоско-

клеточный ороговевающий рак встречается реже (до 20% наблюдений), аде-

нокарцинома и рак in situ представлены единичными случаями.

2. По данным клинико-морфологического анализа, поражения шейки

матки при раке на поздних стадиях характеризуются экзофитно-язвенной и эн-

дофитно-язвенной формами, контактным кровотечением из опухолей, расту-

щих из цервикального канала, инфильтрацией и уплотнением параметрия, ги-

пертрофией, отеком и метастатическим поражением лимфатических узлов.

3. Неоадъювантная химиотерапия препаратом платины при раке шейки

матки приводит к выраженной склеротической трансформации коркового и

мозгового вещества общих подвздошных лимфатических узлов: объем соеди-

нительной ткани возрастает в 3,8 – 12,9 раз, количество ретикулярных клеток

увеличивается на 40 – 70%. При этом уменьшается, вплоть до полного исчез-

новения, объемная плотность лимфоидных узелков без центров размножения

– структур с высокой митотической активностью.

4. После неоадъювантной химиотерапии рака шейки матки препаратом

платины в центрах размножения общих подвздошных лимфатических узлов

достоверно снижается относительное и абсолютное содержание иммуно- и

плазмобластов (соответственно на 33 и 44%), значительно уменьшается число

митотически делящихся клеток (в 2,8 раза).

5. Неоадъювантная химиотерапия рака шейки матки препаратом пла-

тины обусловливает полное подавление митотической активности клеток в

просвете мозговых синусов общих подвздошных лимфатических узлов. Одно-

временно происходит достоверное увеличение количества ретикулярных кле-

ток (в 3,6 – 3,8 раза), макрофагов (в 2,5 – 2,8 раза), эритроцитов (в 6,5 – 8,3

раза) и клеток с деструктивными изменениями (в 3,7 – 4,2 раза).

6. Динамика клеточного состава общих подвздошных лимфатических

узлов при раке шейки матки отражает как гибель активных иммунокомпетент-

ных клеток под действием цитостатика, так и процессы склерозирования.

Включение иммуномодулятора в курс химиотерапии способствует восстанов-

111

лению митотической активности клеток в лимфатических узлах, но не снижает

выраженность их некробиотических изменений в результате применения ци-

тостатика.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления степени опухолевой прогрессии при раке шейки

матки важное значение имеют оценка форм опухолей (выявление экзофитно-

язвенной и эндофитно-язвенной форм рака, опухолей, растущих из цервикаль-

ного канала), патологических изменений параметрия (инфильтрация, уплотне-

ния и болезненность) и лимфатических узлов (гипертрофия, отек, метастати-

ческое поражение).

2. Структурно-функциональная реорганизация лимфатических узлов

(выраженная склеротическая трансформация, подавление митотической ак-

тивности и нарушения дифференцировки иммунокомпетентных клеток) после

неоадъювантной химиотерапии обусловливают необходимость поиска мето-

дов для их быстрого восстановления без снижения противоопухолевого дей-

ствия цитостатиков. Для этой цели возможно применение иммуномодулирую-

щих препаратов, в частности Панавира.

3. Сочетание химиотерапии с иммуномодулятором способствует сохра-

нению митотической активности оставшихся после цитостатического воздей-

ствия иммунокомпетентных клеток. Это позволяет повысить эффективность

терапии опухолей, их метастазов, возможных инфекций при использовании

более высоких доз цитостатиков и увеличения продолжительности химиоте-

рапии.

112

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абоян И.А., Абоян В.Э., Зиньковская О.В., Скнар В.А., Кучеров В.А.,

Стовбун С.В., Сафронов Д.Ю., Литвин А.А. Панавир в комплексном лечении

хронического цистита с гиперпластическими изменениями слизистой мочевого

пузыря // Урология. – 2011. – № 6. – С. 25-29.

2. Абрамов М.Г. Гематологический атлас. – М.: Медицина, 1985. – 344 с.

3. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. – М.: Медицина, 1973. –

248 с.

4. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфо-

логию. – М.: Медицина, 1980. – 216 с.

5. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная стерео-

метрия в изучении патологического процесса. – М.: Медицина, 1981. – 192 с.

6. Автандилов Г.Г., Невзоров В.П., Невзорова О.Ф. Системный стереомет-

рический анализ ультраструктур клеток. – Кишинев: Штиница, 1984. – 168 с.

7. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. – М., Медицина, 1990. –

384 с.

8. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфо-

логию. – М.: Медицина, 2002. – 238 с.

9. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафонникова Н.Р. и др. Папиллома-

вирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга // Вопр. онкол. –

2000. – Т.46, № 2. – С.175-179.

10.Алимбарова Л.М., Лазаренко А.А., Киселев А.В., Стовбун Е.В., Бага-

ева М.И., Петрянина Е.В. Оценка эффективности применения экстракта побе-

гов Solanum tuberosum при экспериментальном офтальмогерпесе // Вестник

офтальмологии. – 2015. – Т. 131, №3. – С. 76-81.

11.Алимбарова Л.М., Лазаренко А.А., Киселев А.В., Танирбергенов Т.Б.,

Стовбун Е.В. Результаты использования экстракта побегов Solanum tuberosum

в лечении офтальмогерпеса // Экспериментальная и клиническая фармаколо-

гия. – 2015. – Т. 78, № 2. – С. 24-29.

12.Аничков Н.М., Борисов А.В., Габуния У.А. Лимфатические пути и

метастазирование рака. – Тбилиси, 1989. – 128 с.

13.Анкирская А.С. Бактериальный вагиноз // Акушерство и гинекология.

– 1995. – № 6. – С. 13-16.

113

14.Белянин В.Л., Цыплаков Д.Э. Диагностика реактивных гиперплазий

лимфатических узлов. – СПб, Казань, 1999. – 328 с.

15.Бородин Ю.И., Григорьев В.Н. Лимфатический узел при циркулятор-

ных нарушениях. – Новосибирск: Наука, 1986. – 272 с.

16.Бородин Ю.И. Проблемы экологической лимфологии // Арх. анатом.

гистол. эмбриол. – 1989. – Т. XCVI, № 6. – С. 5-14.

17.Бородин Ю.И. Проблемы экологической лимфологии // Проблемы

клинической и экспериментальной лимфологии: Мат. научн. конф. – Новоси-

бирск: РИПЭЛ, 1992. – С. 4-6.

18.Бородин Ю.И., Любарский М.С., Летягин А.Ю. и др. Сорбционно-ап-

пликационные и лимфотропные методы в комплексном лечении ожогов. – Но-

восибирск: Изд-во СибВО, 1995. – 143 с.

19.Бородин Ю.И., Труфакин В.А., Любарский М.С. и др. Сорбционно-

лимфатический дренаж в гнойно-септической хирургии. – Бишкек, Новоси-

бирск: Илим, 1996. – 346 с.

20.Бородин Ю.И., Любарский М.С., Ефремов А.В. и др. Патогенетиче-

ские подходы к лимфокоррекции в клинике. – Новосибирск: Изд-во СибВО,

1997. – 185 с.

21.Бородин Ю.И., Любарский М.С., Шевела А.И. и др. Морфологиче-

ские изменения лимфатической системы у больных с лимфедемой нижних ко-

нечностей // Клiнiчна хiрургiя. – 2000. – № 5 (687). – С. 25-28.

22. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. – Л., 1989.

23. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. – Кишинев: Штиинца,

1991.

24.Булычев Л.Е, Сергеев А.Н., Рыжиков А.Б. Эффективность лечебно-

профилактического действия иммуномодуляторов при экспериментальной ин-

фекции // Антибиотики и химиотерапия. – 1995. – Т.40, №5. – С. 28-31.

25.Буянов В.М., Алексеев А.А. Лимфология эндотоксикоза. – М.: Меди-

цина, 1990. – 272 с.

26.Ватин А.Е. Действие противоопухолевых антибиотиков, рубомицина

и карминомицина, на изменение Т- и В-клеточной популяции в лимфоидных

органах мышей // Антибиотики. – 1980. – Т. 25, № 11. – С. 860-864.

27.Вейбель Э.Р. Морфометрия легких человека. – М.: Медицина, 1970. –

176 с.

114

28. Веревкина К.Н., Даниленко Е.Д., Костомаха А.Н. и др. Изменение

показателей неспецифической защиты организма мышей при введении двух-

спиральной РНК из дрожжей Saccharomyces cerevisiae // Вопр. вирусологии. –

1989. – Т. 34, №1. – С. 69-72.

29.Выренков Ю.Е. Актуальные проблемы лимфологии // Клиническая

лимфология. – М., 1986. – С. 10-17.

30.Глаголев А.А. Геометрические методы количественного анализа аг-

регатов. – М.: Госгеолитиздат, 1941. – 263 с.

31.Горчаков В.Н. Морфологические методы исследования сосудистого

русла. – Новосибирск: СО РАМН, 1997. – 440 с.

32.Грибенча С.В., Литвин А.А., Кохнович М.А., Сергиенко В.И., Стов-

бун С.В., Якимук П.В., Безмен В.Г. Защитная активность препарата Панавир

при экспериментальной рабической инфекции // Антибиотики и химиотера-

пия. – 2009. – Т. 54, № 5-6. – С. 31-36.

33.Давыдов М.И., Аксель Е.М., ред. Статистика злокачественных ново-

образований в России и странах СНГ в 2012 г. – М.: Издательская группа

РОНЦ, 2014. – 47 с.

34.Двойрин В.В., Аксель В.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злока-

чественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в

1995 г. – М., 1996.

35.Деревянко Т.И., Рыжков В.В. Вирусные инфекции: вирус папилломы

человека и генитальный герпес 1-го и 2-го типов как причина хронического ре-

цидивирующего цистита с выраженным дизурическим синдромом у женщин с

гипоспадией и гипермобильностью уретры // Урология. – 2015. – № 4. – С. 29-32.

36.Дзизинский А.А. Проблема трофики в "микрорайоне" и перспективы

ее изучения при органосклерозах // Вопросы патогенеза и терапии органоскле-

розов: Мат. первой итоговой конф. ЦНИЛ НГМИ. – Новосибирск: Западно-

Сибирское книжное изд-во, 1967. – С. 203-218.

37.Дужак А.В., Костомаха А.Н., Лобова Н.Н. и др. Природные индук-

торы интерферона: двуспиральная РНК киллерных плазмид Saccharomyces

cerevisiae // Антибиотики и мед. биотехнология. – 1985. – №1. – С. 19-21.

38. Евстафьев В.В., Шейнкман В.Л. Прогностическое значение иммуно-

патологических показателей при псориазе // Росс. журн. кожн. и венер. болез-

ней. – 2000. – № 1. – С. 28-30.

115

39.Елисеев В.Г., Субботин М.Я., Афанасьев Ю.И., Котовский Е.Ф. Ос-

новы гистологии и гистологической техники. – М.: Медицина, 1967. – 268 с.

40.Ершов Ф.И. Нарушения в системе интерферона у больных с вирус-

ассоциированной и хламидийной инфекциями // Вопросы вирусологии. – 1996.

– Т. 41, № 4. – С. 172-174.

41.Жданов Д.А. Общая анатомия и физиология лимфатической системы.

– Л.: Медгиз, 1952. – 336 с.

42.Ибишев Х.С., Коган М.И. Лечение крупных рецидивирующих остро-

конечных кондилом наружных гениталий у мужчин // Урология. – 2013. – №

6. – С. 54-57.

43.Исакова Л.М. Цитологическая и морфологическая характеристика па-

пилломавирусной инфекции человека при патологии шейки матки // Архив па-

тологии. – 1991. – Т. 53, № 1. – С. 75-78.

44.Казначеев В.П. Органосклерозы как общепатологическая проблема.

// Вопросы патогенеза и терапии органосклерозов: Мат. первой итоговой конф.

ЦНИЛ НГМИ. – Новосибирск: Западно-Сибирское книжное изд-во, 1967. – С.

20-44.

45.Калинина Т.С., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А., Стовбун С.В., Лит-

вин А.А., Сергиенко В.И. Исследование антипаркинсонической активности

Панавира на модели паркинсонического синдрома, вызванного системным

введением МФТП у аутобредных крыс и мышей линии С57В1/6 // Бюллетень

экспериментальной биологии и медицины. – 2005. – Т. 140, № 7. – С. 65-67.

46.Карнаухов В.Н., Файзуллин Л.З., Назарова Н.М., Мзарелуа Г.М., Бай-

рамова Г.Р., Чернова В.Ф., Файзуллин А.Л., Козаченко А.В., Трофимов Д.Ю.,

Прилепская В.Н., Сухих Г.Т. Дифференциальная диагностика цервикальной

интраэпителиальной неоплазии различной степени тяжести на основании ко-

личественной оценки экспрессии противоонкогенных микроРНК // Акушер-

ство и гинекология. – 2017. – № 3. – С. 82 – 88.

47.Катинас Г.С., Полонский Ю.З. К методике анализа количественных

показателей в цитологии // Цитология. – 1970. – Т. 12, № 3. – С. 399-403.

48.Климова Р.Р., Кущ А.А., Федорова Н.Е., Литвин А.А. Действие пре-

парата Панавир на синтез белков вируса простого герпеса 1 и 2 типа в культуре

клеток // Антибиотики и химиотерапия. – 2009. – Т. 54, № 3-4. – С. 18-20.

49.Колотова Н.М., Майбородин И.В., Фурсов С.А. и др. Морфология

116

параректальных лимфатических узлов при раке прямой кишки после проведе-

ния неоадъювантной терапии // Бюллетень экспериментальной биологии и ме-

дицины. – 2010. – Т. 149, № 2. – С. 213-218.

50.Комарова Л.Е. Сагайдак В.Н., Корольчук В.П. и др. Демонстрацион-

ный проект РФ/ВОЗ по снижению смертности от ряда форм рака // Материалы

I съезда онкологов стран СНГ. – М.,1996. – Т.1. – С. 15.

51.Кравченко С.В., Микульская С.К. Структурные изменения в регио-

нарных подчелюстных лимфатических узлах при злокачественных опухолях

челюстно-лицевой области // Стоматология. – 1983. – Т. 62, № 4. – С. 51-53.

52. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Патолого-анато-

мическая диагностика опухолей человека. – М.: Медицина, 1993. – Т. 1. – 560 с.

53.Красильников С.Э., Обухова Л.А., Тархов А.В., Юкляева Н.В. Изме-

нения структуры регионарных лимфатических узлов и субпопуляционного со-

става лимфоцитов периферической крови при плоскоклеточном раке шейки

матки в условиях введения цитостатиков и индуктора интерфероногенеза ри-

достина // Бюллетень СО РАМН. – 2005. – Т. 25, № 1. – С. 21-27.

54.Краснопольский В.И. Патология влагалища и шейки матки. – М.:

«Медицина», 1997. – 271 с.

55.Лилли P. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. –

М.: Мир, 1969. – 648 с.

56.Литвин А.А., Ратникова Л.И., Дерябин П.Г. Доклиническое и клини-

ческое изучение эффективности Панавира в терапии клещевого энцефалита //

Вопросы вирусологии. – 2009. – Т. 54, № 3. – С. 26-32.

57.Лобода В.И., Гриневич Ю.А. Синусовый гистиоцитоз лимфатических

узлов как показатель противоопухолевой резистентности при раке молочной

железы // Арх. патол. – 1982. – Т. 44, № 10. – С. 45-49.

58.Лобода В.И., Гриневич Ю.А. Функциональная активность региональ-

ных лимфатических узлов у больных раком молочной железы // Вопр. онкол.

– 1983. – Т. 29, № 2. – С. 31-36.

59. Логинова Н.С., Файзуллин Л.З., Жданов А.В. и др. Интерфероновый

статус больных урогенитальным хламидиозом // Заболевания, передаваемые

половым путем. – 1997. – № 6. – С. 19-21.

60. Любарский М.С., Летягин А.Ю., Габитов В.Х. Сочетанная лимфотроп-

ная и сорбционная терапия гнойных ран. – Бишкек, Новосибирск, 1995. – 134 с.

117

61.Любарский М.С., Летягин А.Ю., Габитов В.Х. и др. Сорбционно-лим-

фатический дренаж в лечении гнойно-септических процессов забрюшинного

пространства. – Бишкек, Новосибирск: Илим, 1997. – 128 с.

62.Мавров И.И., Жигулин В.А., Шабалин А.Р. Проблемы генитальных

поражений, вызванных вирусом простого герпеса // Заболевания, передавае-

мые половым путем. – 1997. – № 4. – С. 19-21.

63.Майбородин И.В., Шевела А.И., Титова Л.В. Варианты и стадии скле-

роза регионарных лимфатических узлов при лимфедеме // Арх. патол. – 1998.

– Т. 60, № 2. – С. 47-51.

64.Майбородин И.В., Шевела А.И., Егоров В.А. и др. Структурная орга-

низация паховых лимфатических узлов человека при первичной лимфедеме

нижних конечностей // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2001.

– № 4. – С. 48-54.

65.Майбородин И.В., Шевела А.И., Егоров В.А. и др. Паховые лимфати-

ческие узлы человека при сочетанном поражении венозного и лимфатического

русла нижней конечности // Патология кровообращения и кардиохирургия. –

2003. – № 3. – С. 57-63.

66.Майбородин И.В., Майбородина В.И., Позднякова С.В. и др. Дисто-

пия лимфоидных фолликулов в лимфатических узлах после полихимиотера-

пии как возможный показатель их регенерации // Клиническая онкология. –

2004. – № 2. – С. 4-7.

67.Майбородин И.В., Майбородина В.И., Позднякова С.В. и др. Возмож-

ный показатель регенерации лимфатических узлов после полихимиотерапии:

дистопия лимфоидных фолликулов // Хирургия, морфология, лимфология. –

2004. – Т. 1, № 2. – С. 83-86.

68.Майбородин И.В., Майбородина В.И., Позднякова С.В., Грек О.Р.,

Банул Н.В., Башмакова Т.В. Результаты применения водного экстракта Pen-

taphylloides fruticosa после полихимиотерапии // Хирургия, морфология, лим-

фология. – 2005. – Т. 2, № 4. – С. 40-46.

69.Маркушин С.Г., Литвин А.А. Изучение противовирусной активности

препарата Панавир при экспериментальной инфекции, вызванной вирусом

кори в культурах клеток // Антибиотики и химиотерапия. – 2009. – Т. 54, № 1-

2. – С. 14-16.

70.Масычева В.И., Даниленко Е.Д., Игнатьев Г.М. и др. Изучение

118

противовирусной активности мази ридостина на модели экспериментальной

герпетической инфекции // Сб. науч. тр. сотрудников НИКТИ БАВ. – Бердск,

1996. – С. 68-77.

71.Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Пе-

тербурге. – СПб., 1996. – 215 с.

72.Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Г.И. Морфометрия

и стереология гипертрофии сердца. – Новосибирск: Наука, 1986. – 303 с.

73.Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скри-

нинг // Практическая онкология. – 2002. – Т.3, № 3. – С. 156-165.

74.Новиков А.И., Заезжалкин В.В., Кучеров В.А., Фролов С.Ю. Имму-

нокорригирующая терапия хронического бактериального простатита // Уроло-

гия. – 2010. – № 4. – С. 44-48.

75.Новикова Е.Г., Антипов В.А., Балахонцева О.С. Радикальная абдоми-

нальная трахелэктомия. – М.: Практическая медицина, 2012. – 112 с.

76.Носик Н.Н., Ершов Ф.И. Клиническое использование интерферона и

его индукторов // Антибиотики. – 1980. – № 9. – С. 695-709.

77.Панченков Р.Т., Ярема И.В., Сильманович Н.Н. Лимфостимуляция. –

М.: Медицина, 1986. – 240 с.

78.Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых забо-

леваний: 2-е изд., доп. – М.: Практическая медицина, 2005. – 704 с.

79.Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И., Ольховская К.Б., Москвин С.В. Со-

четанная лазерная терапия при реактивированной форме цитомегаловирусной

инфекции урогенитального тракта у женщин репродуктивного возраста // Во-

просы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2013.

– Т. 90, № 3. – С. 45-51.

80.Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная. М.: Изд-во иностр.

лит., 1964. – 964 с.

81.Плохинский Н.А. Биометрия. – М.: Изд-во Московского ун-та, 1970.

– 368 с.

82.Поликар А. Физиология и патология лимфоидной системы. – М.: Ме-

дицина, 1965. – 210 с.

83.Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М. Лечение фоновых за-

болеваний шейки матки у молодых нерожавших женщин // Акушерство и ги-

некология. – 1992. – Т. 8, № 12. – С. 53-56.

119

84.Прокудина Е.Н., Галегов Г.А., Семенова Н.П., Григорьева Т.А., Кали-

нина Т.С., Литвин А.А., Стовбун С.В., Сергиенко В.И. Влияние препарата Па-

навир на репродукцию вируса гриппа // Антибиотики и химиотерапия. – 2006.

– Т. 51, № 6. – С. 7-10.

85.Ременник Л.В., Новикова Е.Г., Мокина В.Д. и др. Злокачественные

новообразования женских половых органов в России // Рос. онкол. журн. –

1997. – № 6. – С. 4-8.

86. Розенко Л.Я., Златник Е.Ю., Закора Г.И. Зависимость показателей

иммунного статуса от объема опухоли шейки матки в пределах одной класси-

фикационной стадии // Итоговые научные изыскания последнего года ХХ

века, 2000. – С. 264-270.

87.Рудакова Е.Б., Кононов А.В., Возникевич И.Г. Пролиферативная ак-

тивность эпителия шейки матки при инфекциях, передаваемых половым путем

// Акушерство и гинекология. – 1995. – № 1. – С. 48-50.

88.Сапин М.Р., Юрина Н.А., Этинген Л.Е. Лимфатический узел. – М.:

Медицина, 1978. – 272 с.

89.Саркисов Д.С., Перов Ю.Л. Микроскопическая техника: Руководство

для врачей и лаборантов. – М.: Медицина, 1996. – 544 с.

90.Серов А.А. Функциональная активность лимфатической системы у

онкологических больных // Клин мед. – 1978. – Т. 56, № 2. – С. 125-127.

91.Серов А.А. Оценка иммунологического состояния лимфатических уз-

лов, регионарных к опухоли // Бюл. экспер. биол. – 1980. – Т. 89, № 2. – С.

196-198.

92.Серов А.А., Кадагидзе З.Г. Оценка Т- и В-системы иммунитета реги-

онарных лимфатических узлов у больных меланомой кожи и прогноз заболе-

вания // Вопр. онкол. – 1983. – Т. 29, № 12. – С. 18-20.

93.Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А. Оптимизация методов лечения рака

вульвы. – Ростов-на-Дону, 1997. – 383 с.

94.Соколова Т.М., Урываев Л.В., Боброва О.В. и др. Регуляция экспрес-

сии гена фибробластного интерферона человека лейкоцитарным интерферо-

ном человека и цитопатогенным альфа-вирусом // Бюл. эксп. биол. – 1998. – №

2. – С. 193-196.

95.Соколова Т.М., Шувалов А.Н., Телков М.В., Колодяжная Л.В., Ершов

Ф.И. Препарат “Ридостин” индуцирует транскрипцию широкого спектра генов

120

системы интерферона в клетках человека // Бюл. экспер. биол. – 2013. – Т. 156,

№ 8. – С. 179-182.

96.Спиженко Ю.П. Лимфатическая система в условиях воспаления и хи-

рургической агрессии // Клин. хирург. – 1990. – № 6. – С. 44-46.

97.Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты зло-

качественного роста. – М.: Медицина, 1983, - 256 с.

98.Трапезников Н.Н., Серов А.А. К вопросу о функциональной активно-

сти лимфатических узлов у онкологических больных // Клин. мед. – 1978. – Т.

56, № 4. – С. 27-32.

99.Фролов А.Ф., Шелестюк П.И., Бегоулов И.В., Миронов Э.Н. Эколо-

гическая обстановка и заболеваемость злокачественными опухолями населе-

ния МССР// Вестник. Мордов. ун-та (Саранск). – 1993. – № 2. – С. 46-49.

100. Хлопина И.Д., Михалочкина В.И. К вопросу о реактивных измене-

ниях структуры лимфатических узлов ири атеросклерозе человека // Сб. науч.

трудов Витебского мед. ин-та. – 1964. – Т. 2. – С. 35-40.

101. Христолюбова Н.Б., Шилов А.Г. Возможности применения стерео-

логического анализа в изучении структурной организации клеток и тканей. //

Применение стереологических методов в цитологии. – Новосибирск, 1974. –

С. 54-62.

102. Цыплаков Д.Э., Петров С.В. Гиперпластическая фолликулярная ре-

акция регионарных лимфатических узлов при раке (иммуногистохимия, уль-

траструктура, прогностическое значение) // Арх. патол. – 1997. – Т. 59, № 4. –

С. 55–60.

103. Цыплаков Д.Э., Петров С.В. Рак и регионарные лимфатические узлы

(иммуногистохимическое и ультраструктурное исследование) // Арх. патол. –

1997. – Т. 59, № 1. – С. 12–19.

104. Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Красильников С.Э. Органосохра-

няющее лечение при инвазивном раке шейки матки // Сиб. онкол. журн. – 2011.

– № 2 (44). – С. 72-78.

105.Шахламов В.А. Ультраструктура артериального и венозного отделов

капилляров // Арх. анатом. гистол. и эмбриол. – 1967. – Т. 52, № 1. – С. 24-31.

106. Шашлов С.В., Власов П.А. Морфологическая характеристика мио-

карда лиц, погибших после аварии на Чернобыльской АЭС // Арх. патол. –

1991. – Т. 53, № 10. – С. 45-48.

121

107. Шуркус В.Э., Шуркус Е.А., Роман Л.Д. Ультразвуковая оценка со-

стояния лимфатических узлов у больных раком молочной железы // Рак мо-

лочной железы: Актуальные вопросы диагностики и лечения. – Архангельск,

1998.

108. Aalijahan H., Ghorbian S. Long non-coding RNAs and cervical cancer //

Exp. Mol. Pathol. – 2018. pii: S0014-4800(18)30168-0. doi: 10.1016/j.yexmp.

2018.11.010.

109. Acharki A., Sahraoui S., Benider A. et al. Cancer of the uterine cervix in

young women. A retrospective study of 337 cases // Bull. Cancer. – 1997. – Vol. 84,

№ 4. – Р. 373-378.

110. Akamine S., Nakamura Y., Oka T. et al. Induction chemotherapy with

cisplatin, vinorelbine, and mitomycin-C followed by surgery for patients with path-

ologic N2 non-small-cell lung cancer // Clin. Lung Cancer. – 2008. – Vol. 9, № 1. –

P. 44-50.

111. Akca H., Akan S.Y., Yanikoglu A., Ozes O.N. Suppression of TNF-alpha

mediated apoptosis by EGF in TNF-alpha sensitive human cervical carcinoma cell

line. // Growth Factors. – 2003. – Vol. 21. - № 1. – Р. 31-39.

112. Aloysio de D., Miliffi L., Iannicelli T. et al. Intramuscular interferon-beta

treatment of cervical intraepithelial neoplasia II associated with human papilloma-

virus infection // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 1994. – Vol. 73, № 5. – P. 420-

424.

113. Andersson S., Rylander E., Larsson B. et al. The role of human papillo-

mavirus in cervical adenocarcinoma carcinogenesis // Eur. J. Cancer. – 2001. – Vol.

37, № 2. – Р. 246-250.

114. Bachman S.L, Hanly E.J., Saad D. et al. The role of the spleen in laparos-

copy-associated inflammatory response // Surg. Endosc. – 2005. – Vol. 19. - № 8. –

P. 1035-1044.

115. Bagasra O., Currao L., DeSouza L.R. et al. Immune response of mice ex-

posed to cis-diamminedichloroplatinum // Cancer Immunol. Immunother. – 1985. –

Vol. 19, № 2. – P. 142-147.

116. Bar-Sela G., Tsalic M., Steiner M. et al. Local recurrence following ad-

juvant chemotherapy without radiotherapy in completely resected stomach and gas-

troesophageal junction adenocarcinoma // Anticancer Res. – 2009. – Vol. 29, № 5.

– P. 1853-1856.

122

117. Beatty J.D. Immunotherapy of colorectal cancer // Cancer. – 1992. – Vol.

70, № 5. – Suppl. – P. 1425-1433.

118. Bedikian A.Y., Legha S.S., Eton O. et al. Phase II trial of tirapazamine

combined with cisplatin in chemotherapy of advanced malignant melanoma // Ann.

Oncol. – 1997. – Vol. 8, № 4. – P. 363-367.

119. Bedikian A.Y., Legha S.S., Eton O. et al. Phase II trial of escalated dose

of tirapazamine combined with cisplatin in advanced malignant melanoma // Anti-

cancer Drugs. – 1999. – Vol. 10, № 8. – P. 735-739.

120.Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between human

papillomavirus and cervical cancer // J. Clin. Pathol. – 2002. – Vol. 55. – P. 244-265.

121. Broomhead J.A., Fairlie D.P., Whitehouse M.W. cis-Platinum(II) amine

complexes: some structure-activity relationships for immunosuppressive, ne-

phrotoxic and gastrointestinal (side) effects in rats // Chem. Biol. Interact. – 1980. –

Vol. 31, № 1. – P. 113-132.

122. Browse N.L. The diagnosis and management of primary lymphedema //

J. Vasc. Surg. – 1986. – Vol. 3, № 1. – P. 181-184.

123. Burg van der S.H., Kwappenberg K.M., O'Neill T. et al. Pre-clinical

safety and efficacy of TA-CIN, a recombinant HPV16 L2E6E7 fusion protein vac-

cine, in homologous and heterologous prime-boost regimens // Vaccine. – 2001. –

Vol. 19, № 27. – P. 3652-3660.

124. Burg van der S.H., Ressing M.E., Kwappenberg K.M. et al. Natural T-

helper immunity against human papillomavirus type 16 (HPV16) E7-derived pep-

tide epitopes in patients with HPV16-positive cervical lesions: identification of 3

human leukocyte antigen class II-restricted epitopes // Int. J. Cancer. – 2001. – Vol.

91, № 5. – P. 612-618.

125. Calabrò F., Lorusso V., Rosati G. et al. Gemcitabine and paclitaxel every

2 weeks in patients with previously untreated urothelial carcinoma // Cancer. – 2009.

– Vol. 115, № 12. – P. 2652-2659.

126. de Capoa A.M.A., Della R.S., Caiafa P., Mariani L., Del Nonno F., Voca-

turo A., Donnorso R.P., Niveleau A., Grappelli C. DNA demethylation is directly

related to tumor progression: evidence in normal, pre-malignant and malignant cells

from uterine cervix samples // Oncol. Rep. – 2003. – Vol. 10. – P. 545-549.

127. Casley-Smith J.R. The lymphatic system in inflammation // The inflam-

matory process, 2nd ed., vol. 2, 1973. – P. 161-204.

123

128. Castellsague X., Bosch F.X., Munoz N. Environmental co-factors in HPV

carcinogenesis // Virus Res. – 2002. – Vol.89, №2. – Р.191-199.

129. Castle P.E., Wacholder S., Lorincz A.T. et al. A prospective study of

high-grade cervical neoplasia risk among human papillomavirus-infected women //

J. Natl. Cancer Inst. – 2002. – Vol.94, №18. – Р.1406-1414.

130. Cheng X., Cai S.M., Li Z.T. et al. Concurrent chemotherapy and adjuvant

extended field irradiation after radical surgery for cervical cancer patients with

lymph node metastases // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2008. – Vol. 18, № 4. – P. 779-

784.

131. Chetta A., Zanini A., Foresi A. et al. Vascular endothelial growth factor

up-regulation and bronchial wall remodeling in asthma // Clin. Exp. Allergy. – 2005.

– Vol. 35, № 11. – P. 1437-1442.

132. Cimpeanu L., Castiniu M. Morphological changes of the periartic lymph

glands in atherosclerotic lesions of the aged // Int. Conf. Gerontol. – Budapest, 1966.

– P. 147-154.

133. Cintorino M., Tripodi S.A., Romagnoli R. et al. Interferons and their re-

ceptors in human papillomavirus lesions of the uterine cervix // Eur. J. Gynaecol.

Oncol. – 2002. – Vol. 23, № 2. – P. 145-150.

134. Closon F., Tulandi T. Uterine myomata: Organ-preserving surgery // Best

Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2016. - Vol. 35. – P. 30-36.

135. Coleman N., Greenfield I.M., Hare J. et al. Characterization and func-

tional analysis of the expression of intercellular adhesion molecule-1 in human pap-

illomavirus-related disease of cervical keratinocytes // Am. J. Pathol. – 1993. – Vol.

143, №2. – P. 355-367.

136. Cortés Funes H., Dominguez P., Torrubia A.P. et al. Treatment of small

cell lung cancer with a combination of VP16-213 and cyclophosphamide with cis-

platin or radiotherapy // Cancer Chemother. Pharmacol. – 1982. – Vol. 7, № 2-3. –

P. 181-186.

137. Costales A., Michener C., Escobar-Rodriguez P.F. Radical trachelectomy

for early stage cervical cancer // Curr. Treat. Options Oncol. – 2018. – Vol. 19, N

12. – P. 75.

138. Crivellato E., Beltrami C.A., Mallardi F., Ribatti D. The mast cell: an

active participant or an innocent bystander? // Histol. Histopathol. – 2004. – Vol. 19,

№ 1. – P. 259-270.

124

139. Crivellato E., Ribatti D. Involvement of mast cells in angiogenesis and

chronic inflammation // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. – 2005. – Vol. 4, №

1. – P. 9-11.

140. Danam R.P., Howell S.R., Brent T.P., Harris L.C. Epigenetic regulation

of O6-methylguanine-DNA methyltransferase gene expression by histone acetyla-

tion and methyl-CpG binding proteins // Mol. Cancer Ther. – 2005. – Vol. 4. – P.

61-69.

141. Deliargyris E.N., Upadhya B., Sane D.C. et al. Mast cell tryptase: a new

biomarker in patients with stable coronary artery disease // Atherosclerosis. – 2005.

– Vol. 178, - № 2. – P. 381-386.

142. Deligeoroglou E., Michailidis E., Creatsas G. Oral contraceptives and re-

productive system cancer. // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2003. - №997. – Р.199-208.

143. DeVita V.T., Hellvan S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles and Practice

of Oncology. 5th Edition. 1997.

144. Doorbar J. The papillomavirus life cycle // J. Clin. Virol. – 2005. – Vol.

32 (Suppl. 1). – P. S7-15.

145.Dvorak H.F., Galli S.J., Dvorak A.M. Cellular and vascular manifestations

of cell-mediated immunity // Hum. Pathol. – 1986. – Vol. 17, № 2. – P. 122-137.

146. Duenas-Gonzalez A., Lizano M., Candelaria M., Cetina L., Arce C., Cer-

vera E. Epigenetics of cervical cancer an overview and therapeutic perspectives //

Mol. Cancer. – 2005. – Vol. 4. – P.38.

147. Esteller M. Epigenetics in cancer // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358.

P. 1148-1159.

148. Fairlie D.P., Whitehouse M.W. Lymphoid suppression by cis-plati-

num(II) amines. What are the active agents? // Biochem. Pharmacol. – 1982. – Vol.

31, № 6. – P. 933-939.

149. Farrar W.L., Johnson H.M., Farrar J.J. Regulation of the production of

immune interferon and cytotoxic T-lymphocytes by Interleukin-2 // J. Immunol. –

1981. – № 126. – P. 1120.

150. Fattorossi A., Battaglia A., Ferrandina G. et al. Neoadjuvant therapy

changes the lymphocyte composition of tumor-draining lymph nodes in cervical car-

cinoma // Cancer. – 2004. – Vol. 100, № 7. – P. 1418-1428.

151. Fernandez A.F., Esteller M. Viral epigenomes in human tumorigenesis //

Oncogene. – 2010. – Vol. 29. – P. 1405-1420.

125

152. Ferraro C., Quemeneur L., Prigent A.F. et al. Anthracyclines trigger apop-

tosis of both G0-G1 and cycling peripheral blood lymphocytes and induce massive

deletion of mature T and B cells // Cancer Res. – 2000. – Vol. 60, № 7. – P. 1901-

1907.

153. Fischer U., Raptis G., Gessner W. et al. Epidemiology and pathogenesis

of cervical cancer // Zentralbl. Gynakol. – 2001. – Vol. 123, № 4. – Р. 198-205.

154. Foldi M. Diseases of lymphatics and lymph circulation. – Thomas,

Springfield, Ile, 1969.

155. Fosså S.D., Ous S., Lien H.H., Stenwig A.E. Post-chemotherapy lymph

node histology in radiologically normal patients with metastatic nonseminomatous

testicular cancer // J. Urol. – 1989. – Vol. 141, № 3. – P. 557-559.

156. Franchin G., Minatel E., Politi D. et al. Postoperative reduced dose of

cisplatin concomitant with radiation therapy in high- risk head and neck squamous

cell carcinoma // Cancer. – 2009. – Vol. 115, № 11. – P. 2464-2471.

157. Franco E.L., Duarte-Franco E., Ferenczy A. Cervical cancer. – Р. epide-

miology, prevention and the role of human papillomavirus infection // CMAJ. –

2001. – Vol. 164, № 7. – Р. 1017-1025.

158. Frangogiannis N.G., Entman M.L. Identification of mast cells in the cel-

lular response to myocardial infarction // Methods Mol. Biol. – 2006. – Vol. 315. –

P. 91-101.

159. Freitas I., Baronzio G.F., Bertone V. et al. Stroma formation in Ehrlich

carcinoma. I. Oedema phase. A mitosis burst as an index of physiological reoxygen-

ation? // Anticancer Res. – 1991. – Vol. 11, № 2. – P. 569-578.

160. Fushida S., Fujimura T., Oyama K. et al. Feasibility and efficacy of pre-

operative chemotherapy with docetaxel, cisplatin and S-1 in gastric cancer patients

with para-aortic lymph node metastases // Anticancer Drugs. – 2009. – Vol. 20, №

8. – P. 752-756.

161. Galamb A., Benczik M., Zinner B., Vigh E., Baghy K., Jeney C. et al.

Dysregulation of microRNA expression in human cervical preneoplastic and neo-

plastic lesions // Pathol. Oncol. Res. – 2015. – Vol. 21, N 3. – P. 503-508.

162. Gey A., Kumari P., Sambandam A. et al. Identification and characteriza-

tion of a group of cervical carcinoma patients with profound downregulation of in-

tratumoral Type 1 (IFN-gamma) and Type 2 (IL-4) cytokine mRNA expression //

Eur. J. Cancer. – 2003. – Vol. 39, №5. – Р.595-603.

126

163. Goldstein O., Ishay J.S. The white blood cell line: changes induced in

mice by hypergravity // Adv. Space Res. – 1998. – Vol. 21, № 8-9. – P. 1333-1343.

164. Gonzalez-Sanchez J.L., Martinez-Chequer J.C., Hernandez-Celaya M.E.

et al. Randomized placebo-controlled evaluation of intramuscular interferon beta

treatment of recurrent human papillomavirus // Obstet. Gynecol. – 2001. – Vol. 97,

№ 4. – Р. 621-624.

165. Grio R., Porpiglia M., Piacentino R., Marchino G.L. Beta-interferone per

via intramuscolare nel trattamento delle neoplasie cervicali intraepiteliali (CIN) as-

sociate ad infezione da human papilloma virus // Minerva Ginecol. – 1994. – Vol.

46, № 10. – P. 579-582.

166. Grm H.S., Bergant M., Banks L. Human papillomavirus infection, cancer

& therapy // Indian J. Med. Res. – 2009. – Vol. 130. – P. 277-285.

167. Guyton A.C., Taylor A.C., Granger H.J. Dynamics and control of the

body fluids circulatory physiology. – Philadelphia: NASA, 1975. – 396 p.

168. Harada Y., Arima S., Futami K. et al. A case of remarkable response of

colon cancer with multiple liver and bone metastasis treated with tegafur and cispla-

tin // Gan To Kagaku Ryoho. – 1995. – Vol. 22, № 1. – P. 123-127.

169. Haroon Z.A., Hettasch J.M., Lai T.S., Dewhirst M.W., Greenberg C.S.

Tissue transglutaminase is expressed, active, and directly involved in rat dermal

wound healing and angiogenesis // FASEB J. – 1999. – Vol. 13, № 13. – P. 1787-

1795.

170. Head J.R., Seeling L.L. Jr. Lymphatic vessels in the uterine endometrium

of virgin rats // J. Reprod. Immunol. – 1984. – Vol. 6, № 3. – P. 157-166.

171. Heller D.S., Hameed M., Cracchiolo B. et al. Presence and quantification

of macrophages in squamous cell carcinoma of the cervix // Int. J. Gynecol. Cancer.

– 2003. – Vol. 13, № 1. – Р. 67-70.

172. Hemminki K., Li X., Mutanen P. Familial risks in invasive and in situ

cervical cancer by histological type // Eur. J. Cancer Prev. – 2001. – Vol. 10, № 1.

– Р. 83-89.

173. Hernadi Z., Szarka K., Sapy T. et al. The prognostic significance of HPV-

16 genome status of the lymph nodes, the integration status and p53 genotype in

HPV-16 positive cervical cancer. – Р. a long term follow up // BJOG. – 2003. – Vol.

110, № 2. – Р. 205-209.

174. Hildesheim A., Wang S.S. Host and viral genetics and risk of cervical

127

cancer // Virus Res. – 2002. – Vol. 89, № 2. – Р. 229-240.

175. Hodges J.C., Das P., Eng C. et al. Intensity-modulated radiation therapy

for the treatment of squamous cell anal cancer with para-aortic nodal involvement.

// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2009. – Vol. 75 (3). – P. 791-794.

176. Horn L.C., Pippig S., Raptis G. et al. Clinical relevance of urokinase-type

plasminogen activator and its inhibitor type 1 (PAI-1) in squamous cell carcinoma

of the uterine cervix // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. – 2002. – Vol. 42, № 4. – Р.

383-386.

177. Hulka B.S. Epidemiologic analysis of breast and gynecologic cancers //

Prog. Clin. Biol. Res. – 1997. – Vol. 396. – P. 17-29.

178. Ikezawa Y., Nakazawa M., Tamura C. et al. Cyclophosphamide decreases

the number, percentage and the function of CD25+ CD4+ regulatory T cells, which

suppress induction of contact hypersensitivity // J. Dermatol. Sci. – 2005. – Vol. 39,

№ 2. – P. 105-112.

179. Ishikawa H., Kikkawa F., Tamakoshi K. et al. Distribution of platinum in

human gynecologic tissues and lymph nodes after intravenous and intraarterial neo-

adjuvant chemotherapy // Anticancer Res. – 1996. – Vol. 16, № 6B. – P. 3849-3853.

180. Jo W.S., Carethers J.M. Chemotherapeutic implications in microsatellite

unstable colorectal cancer // Cancer Biomark. – 2006. – Vol. 2, № 1-2. – P. 51-60.

181. Jones A., Lechner M., Fourkala E.O., Kristeleit R., Widschwendter M.

Emerging promise of epigenetics and DNA methylation for the diagnosis and man-

agement of women's cancers // Epigenomics. – 2010. – Vol. 2. – P. 9-38.

182. Joseph-Silverstein J., Rifkin D.B. Endothelial cell growth factors and the

vessel wall // Semin. Thromb. Hemost. – 1987. – Vol. 13, № 4. – P. 504-513.

183. Ju S.A., Cheon S.H., Park S.M. et al. Eradication of established renal cell

carcinoma by a combination of 5-fluorouracil and anti-4-1BB monoclonal antibody

in mice // Int. J. Cancer. – 2008. – Vol. 122, № 12. – P. 2784-2790.

184. Kabakov Y.N. Cytoplasmic budding of lymphoid cells (clasmatosis) and

hemopoiesis in irradiated rats // Strahlentherapie. – 1971. – Vol. 142, № 3. – P. 371-

375.

185. Kadish A.S., Timmins P., Wang Y. et al. Regression of cervical intraepi-

thelial neoplasia and loss of human papillomavirus (HPV) infection is associated

with cell-mediated immune responses to an HPV type 16 E7 peptide // Cancer Epi-

demiol. Biomarkers Prev. – 2002. – Vol. 11, № 5. – P. 483-488.

128

186. Katori H., Tsukuda M., Taguchi T. Analysis of efficacy and toxicity of

chemotherapy with cisplatin, 5-fluorouracil, methotrexate and leucovorin (PFML)

and radiotherapy in the treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of

the head and neck // Cancer Chemother. Pharmacol. – 2007. – Vol. 59, № 6. – P.

789-794.

187. Khatri A., Zhang B., Doherty E. et al. Combination of cytosine deaminase

with uracil phosphoribosyl transferase leads to local and distant bystander effects

against RM1 prostate cancer in mice // J. Gene Med. – 2006. – Vol. 8, № 9. – P.

1086-1096.

188. Kim I.A., Kim I.H., Kim H.J., Chie E.K., Kim J.S. HDAC inhibitor-me-

diated radiosensitization in human carcinoma cells: a general phenomenon? // J. Ra-

diat. Res. (Tokyo). – 2010. – Vol. 51. – P. 257-263.

189. Kim Y.I., Giuliano A., Hatch K.D., Schneider A., Nour M.A., Dallal G.E.,

Selhub J., Mason J.B. Global DNA hypomethylation increases progressively in cer-

vical dysplasia and carcinoma // Cancer. – 1994. – Vol. 74. – P. 893-899.

190. Kim J.P., Kwon O.J., Oh S.T., Yang H.K. Results of surgery on 6589

gastric cancer patients and immunochemosurgery as the best treatment of advanced

gastric cancer // Ann. Surg. – 1992. – Vol. 216, № 3. – P. 269-279.

191. Kinmonth J.B., Wolfe J.H. Fibrosis in the lymph nodes in primary lym-

phoedema. Histological and clinical studies in 74 patients with lower-limb oedema

// Ann. R. Coll. Surg. Engl. – 1980. – Vol. 62, № 5. – P. 344-354.

192. Koizumi Y., Hara A., Tomita M. et al. A case of advanced gastric cancer

attaining histological CR of paraaortic lymph node after TS-1/CDDP neoadjuvant

chemotherapy // Gan To Kagaku Ryoho. – 2003. – Vol. 30, № 9. – P. 1351-1356.

193. Kuefer M.U., Look A.T., Pulford K. et al. Retrovirus-mediated gene

transfer of NPM-ALK causes lymphoid malignancy in mice // Blood. – 1997. – Vol.

90, № 8. – P. 2901-2910.

194. Kumle M., Alsaker E., Lund E. Use of oral contraceptives and risk of

cancer, a cohort study // Tidsskr. Nor. Laegeforen. – 2003. – Vol. 123, № 12. – Р.

1653-1656.

195. Kuo S.H., Luh K.T. Drug-induced cell cycle perturbation in chemother-

apy of patients with non-small cell lung cancer // Cytopathology. – 1990. – Vol. 1,

№ 4. – P. 211-216.

196. Kushch A.A., Galegov G.A., Klimova R.R., Kozlov A.Iu., Litvin A.A.

129

Investigation of antiviral properties of new formulations of Panavir in the treatment

of experimental herpes virus infection in mice // Антибиотики и химиотерапия. –

2008. – Vol. 53, N 7-8. – P. 31-34.

197. Lazarenko L., Spivak M., Lakatosh V. et al. Production of interferons and

change of the lymphocyte subpopulation phenotype in peripheral blood at cervical

papillomavirus infection. // Folia Microbiol. (Praha). – 2002. – Vol. 47, № 6. – Р.

747-752.

198. Leath C.A., Monk B.J. Twenty-first century cervical cancer management:

A historical perspective of the gynecologic oncology group/NRG oncology over the

past twenty years // Gynecol. Oncol. – 2018. – Vol. 150, N 3. – P. 391-397.

199. Lee J.W., Choi C.H., Choi J.J., Park Y.A., Kim S.J., Hwang S.Y., Kim

W.Y., Kim T.J., Lee J.H., Kim B.G., Bae D.S. Altered MicroRNA expression in

cervical carcinomas // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14. – P. 2535-2542.

200. Lefebvre J.L., Rolland F., Tesselaar M. et al. Phase 3 randomized trial on

larynx preservation comparing sequential vs alternating chemotherapy and radio-

therapy // J. Natl. Cancer Inst. – 2009. – Vol. 101, № 3. – P. 142-152.

201. Lin S., Pan J., Han L. et al. Nasopharyngeal carcinoma treated with re-

duced-volume intensity-modulated radiation therapy: report on the 3-year outcome

of a prospective series // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2009. – Vol. 75 (4). – P.

1071-1078.

202. Liu S.S., Leung R.C., Chan K.Y., Chiu P.M., Cheung A.N., Tam K.F.,

Ng T.Y., Wong L.C., Ngan H.Y. p73 expression is associated with the cellular radi-

osensitivity in cervical cancer after radiotherapy // Clin. Cancer Res. – 2004. – Vol.

10. – P. 3309-3316.

203. Liu W.S., Su M.C., Wu M.F. et al. Nasopharyngeal carcinoma treated

with precision-oriented radiation therapy techniques including intensity-modulated

radiotherapy: preliminary results // Kaohsiung J. Med. Sci. – 2004. – Vol. 20, № 2.

– P. 49-55.

204. Lorvidhaya V., Chitapanarux I., Sangruchi S. et al. Concurrent mitomy-

cin C, 5-fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced carci-

noma of the cervix. – Р. a randomized trial // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. –

2003. –Vol. 55, № 5. – Р. 1226-1232.

205. Madeleine M.M., Daling J.R., Schwartz S.M. et al. Human papilloma-

virus and long-term oral contraceptive use increase the risk of adenocarcinoma in

130

situ of the cervix // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2001. –Vol. 10. - № 3. –

Р. 171-177.

206. Mallmann P., Mallmann C. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy of

cervical cancer // Oncol. Res. Treat. – 2016. – Vol. 39, N 9. – P. 522-524.

207. Marks L.B., Rosner G.L., Prosnitz L.R. et al. The impact of conventional

plus high dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation on he-

matologic toxicity during subsequent local-regional radiotherapy for breast cancer //

Cancer. – 1994. – Vol. 74, № 11. – P. 2964-2971.

208. McLaughlin-Drubin M.E., Munger K. The human papillomavirus E7 on-

coprotein // Virology. – 2009. – Vol. 384. – P. 335-344.

209. Meneses A., Verastegui E., Barrera J.L. et al. Lymph node histology in

head and neck cancer: impact of immunotherapy with IRX-2 // Int. Immunopharma-

col. – 2003. – Vol. 3, № 8. – P. 1083-1091.

210. Metzger M., Podwińska J., Smogór W. The protective function of cell-

mediated immunity in syphilis // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). – 1978. – Vol.

26, № 1-6. – P. 641-645.

211. Michel L., Arock M., Dubertret L. Studying the mast cell. Recent data //

Pathol. Biol. (Paris). – 1992. – Vol. 40, № 2. – P. 147-159.

212. Micke O., Bruns F., Mucke R. et al. Selenium in the treatment of radia-

tion-associated secondary lymphedema // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2003.

– Vol. 56, № 1. – P. 40-49.

213. Misawa K., Sano H., Sato T. et al. A case treated successfully with low-

dose CDDP and 5-FU for the treatment of liver and para-aortic lymph node metas-

tases and second metastasis to anterior mediastinum lymph nodes from gastric can-

cer after gastrectomy // Gan To Kagaku Ryoho. – 2002. – Vol. 29, № 5. – P. 757-

760.

214. Moodley M., Moodley J., Chetty R., Herrington C.S. The role of steroid

contraceptive hormones in the pathogenesis of invasive cervical cancer. – Р. a re-

view // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2003. – Vol. 13, № 2 – Р. 103-110.

215. Moreno V., Bosch F.X., Muñoz N. et al. Effect of oral contraceptives on

risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC

multicentric case-control study // Lancet. – 2002. – Vol. 359, № 9312. – P. 1085-

1092.

216. Morgagni P., Saragoni L., Folli S. et al. Lymph node micrometastases in

131

patients with early gastric cancer: experience with 139 patients // Ann. Surg. Oncol.

– 2001. – Vol. 8, № 2. – P. 170-174.

217. Morifuji M., Murakami Y., Yokoyama T. et al. A case of advanced gastric

cancer with abdominal paraaortic lymph node swelling successfully resected follow-

ing neoadjuvant chemotherapy of TS-1 and low-dose cisplatin // Gan To Kagaku

Ryoho. – 2003. – Vol. 30, № 5. – P. 711-715.

218. Morota M., Gomi K., Kozuka T. et al. Late toxicity after definitive con-

current chemoradiotherapy for thoracic esophageal carcinoma // Int. J. Radiat. On-

col. Biol. Phys. – 2009. – Vol. 75, № 1. – P. 122-128.

219. Morrison W.D., Huff V., Colyer S.P. et al. Cytogenetic effects of cis-

platinum(II)diamminedichloride in vivo // Environ. Mutagen. – 1981. – Vol. 3, №

3. – P. 265-274.

220. Munoz N., Castellsague X., de Gonzalez A.B., Gissmann L. Chapter 1:

HPV in the etiology of human cancer // Vaccine. – 2006. – Vol. 24 (Suppl. 3). – P.

1-10.

221. Munoz N., Franceschi S., Bosetti C. et al. Role of parity and human pap-

illomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study // Lancet. –

2002. – Vol. 359, № 9312. – P. 1093-1101.

222. Muraki J., Nakazono M. A case of teratoma of the testis with retroperito-

neal lymph nodes involved with malignant teratoma after chemotherapy // Nippon

Hinyokika Gakkai Zasshi. – 1993. – Vol. 84, № 12. – P. 2162-2165.

223. Nagai N., Oshita T., Murakami J. et al. Radiotherapy combined with

transcatheter arterial infusion of cisplatin versus oral fluoropyrimidine anticancer

agent for locally advanced carcinoma of the uterine cervix. - Р. a prospective follow-

up study // Oncol. Rep. – 2001. – Vol. 8, № 1. – Р. 119-125.

224. Nandurkar H.H., Robb L., Tarlinton D. et al. Adult mice with targeted

mutation of the interleukin-11 receptor (IL11Ra) display normal hematopoiesis //

Blood. – 1997. – Vol. 90, № 6. – P. 2148-2159.

225. Narisawa-Saito M., Kiyono T. Basic mechanisms of high-risk human

papillomavirus-induced carcinogenesis: roles of E6 and E7 proteins // Cancer Sci. –

2007. – Vol. 98. – P. 1505-1511.

226. Nio Y., Imai S., Shiraishi T. et al. Chemosensitivity correlation between

the primary tumors and simultaneous etastatic lymph nodes of patients evaluated by

DNA synthesis inhibition assay // Cancer. – 1990. – Vol. 65, № 6. – P. 1273-1278.

132

227. Nio Y., Imai S., Shiraishi T. et al. In vitro and in vivo antineoplastic ac-

tivity of a new platinum antineoplastic agent, (R)-(-)-1,1-cyclobutanedicarboxylate

(2-aminomethylpyrrolidine)-platinum (II) (DWA2114R) on freshly separated hu-

man tumor cells and human tumor xenografts transplanted in nude mice – a compar-

ison with cis-diammine-dichloroplatinum (CDDP) // Anticancer Res. – 1991. – Vol.

11, № 2. – P. 761-767.

228. Niu X., Peng Z., Ding S., Yang K. The effect of intraperitoneal chemo-

therapy on retroperitoneal lymph node metastasis of ovarian cancer // Hua Xi Yi Ke

Da Xue Xue Bao. – 2000. – Vol. 31, № 2. – P. 188-190.

229. Nour N.M. Cervical cancer: a preventable death // Rev. Obstet. Gynecol.

– 2009. – Vol. 2. – P. 240-244.

230. Ohi S., Takahashi N., Ninomiya K. et al. Establishment and characteriza-

tion of a cisplatin-resistant cell line (IGSK-1) from a poorly differentiated gastric

adenocarcinoma // Hum. Cell. – 2007. – Vol. 20, № 1. – P. 15-22.

231. Ohnishi A., Ohsawa M., Yasunaga Y. et al. Occurrence of monocytoid B

lymphocytes in lymph nodes of patients treated by chemotherapy // J. Surg. Oncol.

– 1996. – Vol. 62, № 4. – P. 245-248.

232. Ohta Y., Sueki K., Yoneyama Y. et al. Immunomodulating activity of

thymosin fraction 5 and thymosin alpha 1 in immunosuppressed mice // Cancer Im-

munol. Immunother. – 1983. – Vol. 15, № 2. – P. 108-113.

233. Omer E.E., Naeem H.A., Ali M.H. et al. Vaginal and cervical abnormal-

ities associated with trichomonal infection // East. Afr. Med. J. – 1991. – Vol. 68, №

6. – P. 455-460.

234. Onohara S., Nakajo M., Abeyama K. et al. Percutaneous injection of cis-

platin lipiodol suspension (CLS) in rabbit lung, aiming at intratumoral injection ther-

apy for lung cancer // Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. – 1992. – Vol. 52, №

10. – P. 1433-1442.

235. Oppenheimer B.S., Oppenheimer E.T., Danishefski I., Stout A.P. Car-

cinogenic effect of metals in rodents. // Cancer research. - 1956. - Vol. 16. - P. 439-

441.

236. Ottaviani G. Biological and clinical consideration of the lymphatic sys-

tem // Forum Medici. – 1970. – Vol. 2. – P. 5-7.

237. Passmore J.A., Burch V.C., Shephard E.G. et al. Single-cell cytokine

analysis allows detection of cervical T-cell responses against human papillomavirus

133

type 16 L1 in women infected with genital HPV // J. Med. Virol. – 2002. – Vol. 67,

№ 2. – Р. 234-240.

238. Pazdur R., Coia B.R., Hoskins W.S., Wagman L.D. (eds.) Cancer man-

agement: a multidisciplinary approach // PRR, Huntington. – 1996. – № 4. - P. 1123-

1124.

239. Pereira P.M., Marques J.P., Soares A.R., Carreto L., Santos M.A. Mi-

croRNA expression variability in human cervical tissues // PLoS One. – 2010. – Vol.

5. – e11780.

240. Pilch H., Gunzel S., Schaffer U. et al. The presence of HPV DNA in cer-

vical cancer. - Р. correlation with clinico-pathologic parameters and prognostic sig-

nificance // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2001. – Vol. 11. - № 1. – Р. 39-48.

241. Pinto A.P., Tulio S., Cruz O.R. Hpv cofactors in cervical carcinogenesis.

// Rev. Assoc. Med. Bras. – 2002. – Vol. 48, № 1. – Р. 73-78.

242. Pistner H. Poly(L-lactide): a long-term degradation study in vivo. I. Bio-

logical results / H. Pistner, R. Gutwald, R. Ordung // Biomaterials. – 1993. – Vol.

14. - № 9. – P. 671–677.

243. Pistner H. Poly(L-lactide): a long-term degradation study in vivo. Part II:

Physico-mechanical behavior of implants / H. Pistner, H. Stallforth, R. Gutwald //

Biomaterials. – 1994. – Vol. 15, № 6. – P. 439–450.

244. Piyathilake C.J., Celedonio J.E., Macaluso M., Bell W.C., Azrad M.,

Grizzle W.E. Mandatory fortification with folic acid in the United States is associ-

ated with increased expression of DNA methyltransferase-1 in the cervix // Nutri-

tion. – 2008. – Vol. 24. – P. 94-99.

245. Prakash M., Kapembwa M.S., Gotch F., Patterson S. Oral contraceptive

use induces upregulation of the CCR5 chemokine receptor on CD4(+) T cells in the

cervical epithelium of healthy women // J. Reprod. Immunol. – 2002. – Vol. 54, №

1-2. – Р. 117-131.

246. Prasad S.B. Effect of cisplatin on con A agglutinability of different lym-

phoid cells of Swiss albino rats // Neoplasma. – 1989. – Vol. 36, № 2. – P. 171-177.

247. Rada I.O., Tudose N., Bibescu Roxin R. Lympho-nodal fibrosclerosis in

primary lymphedema. Part two: Consequences of lympho-nodal fibrosclerosis on

lymph stasis in primary lymphedema // Lymphology. – 1983. – Vol. 16, № 4. – P.

223-227.

248. Reid I., Minato N., Gresser I. et al. Influence oa antimouse interferon

134

serum on the growth and metastasis of tumor cells presistently injected with virus

and of human prostatic tumors in athymic nude mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA

– 1981. – №78. – P. 1171.

249. Ring K.L., Young J.L., Dunlap N.E. et al. Extended-field radiation ther-

apy with whole pelvis radiotherapy and cisplatin chemosensitization in the treatment

of IB2-IIIB cervical carcinoma: a retrospective review // Am. J. Obstet. Gynecol. –

2009. – Vol. 201, № 1. – P. 109.e1-e6.

250. Riou G., Favre M., Jeannel D. et al. Association between poor prognosis

in early-stage invasive cervical carcinomas and non-detection of HPV DNA // Lan-

cet. – 1990. – Vol. 335, № 8699. – P. 1171-1174.

251. Roche W.R. Mast cells and tumor angiogenesis: the tumor-mediated re-

lease of an endothelial growth factor from mast cells // Int. J. Cancer. – 1985. – Vol.

36, № 6. – P. 721-728.

252. Rotola A., Ravaioli T., Gonelli A. et al. U94 of human herpesvirus 6 is

expressed in latently infected peripheral blood mononuclear cells and blocks viral

gene expression in transformed lymphocytes in culture // Proc. Natl. Acad. Sci. U S

A. – 1998. – V.95, №23. – P. 13911-13916.

253. Ruger B., Dunbar P.R., Hasan Q. et al. Human mast cells produce type

VIII collagen in vivo // Int. J. Exp. Pathol. – 1994. – Vol. 75, № 6. – P. 397-404.

254. Ruger B.M., Hasan Q., Greenhill N.S. et al. Mast cells and type VIII col-

lagen in human diabetic nephropathy // Diabetologia. – 1996. – Vol. 39, № 10. – P.

1215-1222.

255. Rutledge F.N., Mitchell M.F., Munsell M. et al. Youth is a prognostic

factor in carcinoma of the cervix: a matched analysis // Gynecol. Oncol. – 1992. –

Vol. 44. – № 2. – Р. 123-130.

256. Saavedra K.P., Brebi P.M., Roa J.C. Epigenetic alterations in prene-

oplastic and neoplastic lesions of the cervix // Clin. Epigenetics. – 2012. – Vol. 4. –

P. 13.

257. Saikawa Y., Akasaka Y., Kanai T. et al. Preoperative combination chem-

otherapy with S-1 and low dose cisplatin against highly advanced gastric carcinoma

// Oncol. Rep. – 2003. – Vol. 10, № 2. – P. 381-386.

258. Sakita M., Kasuga M., Yamane T. et al. Intratumor immunochemother-

apy with 5-fluorouracil emulsion and BCG in C3H/HE mice transplanted with

MH134 // Gann. – 1982. – Vol. 73, № 6. – P. 931-937.

135

259. Sawaya G.F., Harper C., Balistreri E. et al. Cervical neoplasia risk in

women provided hormonal contraception without a Pap smear // Contraception. –

2001. – Vol. 63, № 2. – Р. 57-60.

260.Sayed el-Ahl S.A., el-Wakil H.S., Kamel N.M., Mahmoud M.S. A prelim-

inary study on the relationship between Trichomonas vaginalis and cervical cancer in

Egyptian women // J. Egypt. Soc. Parasitol. – 2002. – Vol. 32, № 1. – Р. 167-178.

261. Scheper R.J., Vos A., Groot de J., Boerrigter G.H. Evaluation of various

cytostatic drugs as local immunotherapeutic agents // Invest. New Drugs. – 1984. –

Vol. 2, № 2. – P. 221-225.

262. Schiffman M., Castle P.E., Jeronimo J., Rodriguez A.C., Wacholder S.

Human papillomavirus and cervical cancer // Lancet. – 2007. – Vol. 370. – P. 890-

907.

263. Schneider A., Durst M., Kaufmann A.M. HPV infection and cervical car-

cinoma – epidemiology, detection and immunology // Zentralbl. Gynakol. – 2001. –

Vol. 123, № 4. - Р. 179-185.

264. Schuppe H.C., Kulig J., Kühn U. et al. Immunostimulatory effects of plat-

inum compounds: correlation between sensitizing properties in vivo and modulation

of receptor-mediated endocytosis in vitro // Int. Arch. Allergy. Immunol. – 1997. –

Vol. 112, № 2. – P. 125-132.

265. Schuppe H.C., Kulig J., Lerchenmüller C. et al. Contact hypersensitivity

to disodium hexachloroplatinate in mice // Toxicol. Lett. – 1997. – Vol. 93, № 2-3.

– P. 125-133.

266. Shapiro S., Rosenberg L., Hoffman M. et al. Risk of invasive cancer of

the cervix in relation to the use of injectable progestogen contraceptives and com-

bined estrogen/progestogen oral contraceptives (South Africa) // Cancer Causes

Control. – 2003. – Vol. 14, № 5. – Р. 485-495.

267. Shim S.H., Lee S.W., Park J.Y., Kim Y.S., Kim D.Y., Kim J.H., Kim

Y.M., Kim Y.T., Nam J.H. Risk assessment model for overall survival in patients

with locally advanced cervical cancer treated with definitive concurrent chemoradi-

otherapy // Gynecol. Oncol. – 2013. - Vol. 128. – P. 54-59.

268. Shivapurkar N., Toyooka S., Toyooka K.O., Reddy J., Miyajima K., Su-

zuki M., Shigematsu H., Takahashi T., Parikh G., Pass H.I., Chaudhury P.M., Gaz-

dar A.F. Aberrant methylation of trail decoy receptor genes is frequent in multiple

tumor types // Int. J. Cancer. – 2004. – Vol. 109. – P. 786-792.

136

269. Shukla S., Bharti A.C., Mahata S., Hussain S., Kumar R., Hedau S., Das

B.C. Infection of human papillomaviruses in cancers of different human organ sites

// Indian J. Med. Res. – 2009. – Vol. 130. – P. 222-233.

270. Shuttleworth C.A. Type VIII collagen // Int. J. Biochem. Cell. Biol. -

1997. – Vol. 29, № 10. – P. 1145-1148.

271. Sierra-Torres C.H., Au W.W., Arrastia C.D. et al. Polymorphisms for

chemical metabolizing genes and risk for cervical neoplasia // Environ. Mol. Muta-

gen. – 2003. – Vol. 41. - № 1. – Р. 69-76.

272. Smith J.S., Herrero R., Bosetti C. et al. Herpes simplex virus-2 as a human

papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer // J. Natl. Cancer.

Inst. – 2002. – Vol. 94, № 21. – Р. 1604-1613.

273. Smith J.S., Green J., Berrington de Gonzalez A. et al. Cervical cancer and

use of hormonal contraceptives: a systematic review // Lancet. – 2003. – Vol. 361,

№ 9364. – Р. 1159-1167.

274. Soerjomataram I., Lortet-Tieulent J., Parkin D.M. et al. Global burden of

cancer in 2008: a systematic analysis of disability-adjusted life-years in 12 world

regions // Lancet. – 2012. – Vol. 380, № 9856. – P. 1840-1850.

275. Somasundaram P., Ren G., Nagar H. et al. Mast cell tryptase may modu-

late endothelial cell phenotype in healing myocardial infarcts // J. Pathol. – 2005. –

Vol. 205, № 1. – P. 102-111.

276. Stahlhut C., Slack F.J. MicroRNAs and the cancer phenotype: profiling,

signatures and clinical implications // Genome Med. – 2013. – Vol. 5, N 12. – P.

111.

277. Steffens T.A., Bajorin D.F., Chapman P.B. et al. A phase II trial of high-

dose cisplatin and dacarbazine. Lack of efficacy of high-dose, cisplatin-based ther-

apy for metastatic melanoma // Cancer. – 1991. – Vol. 68, № 6. – P. 1230-1237.

278. Sterns E., Doris P. Studies on indirect lymphography in the dog // Canad.

J. Surg. – 1967. – Vol. 93, N 2. – P. 208-217.

279. Stewart C.J., Farquharson M.A., McNicol A.M., Foulis A.K. Immunore-

active alpha interferon in cervical flat koilocytic lesions and intraepithelial neoplasia

// J. Clin. Pathol. – 1990. – Vol. 43, № 3. – P. 230-234.

280.Su Y.C., Rolph M.S., Cooley M.A., Sewell W.A. Cyclophosphamide aug-

ments inflammation by reducing immunosuppression in a mouse model of allergic

airway disease // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 117, № 3. – P. 635-641.

137

281. Syrjänen K., Syrjänen S. Concept of the existence of human papilloma-

virus (HPV) DNA in histologically normal squamous epithelium of the genital tract

should be re-evaluated // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 1989. – Vol. 68, № 7. – P.

613-617.

282. Syrjänen K.J. Epidemiology of human papillomavirus (HPV) infections

and their associations with genital squamous cell cancer. Review article. // APMIS.

– 1989. – Vol. 97, № 11. – P. 957-970.

283. Szalmas A., Konya J. Epigenetic alterations in cervical carcinogenesis //

Semin. Cancer Biol. – 2009. – Vol. 19. – P. 144-152.

284. Tarasov V.V., Kudryashov N.V., Chubarev V.N., Kalinina T.S., Barreto

G.E., Ashraf G.M., Aliev G. Pharmacological aspects of Neuro-Immune interactions

// Curr. Pharm. Des. – 2018. – Vol. 24, N 1. – P. 15-21.

285. Thomas D.B., Qin Q., Kuypers J. et al. Human papillomaviruses and cer-

vical cancer in Bangkok. II. Risk factors for in situ and invasive squamous cell cer-

vical carcinomas // Am. J. Epidemiol. – 2001. – Vol. 153. - № 8. – Р. 732-739.

286. Thomas D.B., Ray R.M., Koetsawang A. et al. Human papillomaviruses

and cervical cancer in Bangkok. I. Risk factors for invasive cervical carcinomas with

human papillomavirus types 16 and 18 DNA // Am. J. Epidemiol. – 2001. – Vol.

153, № 8. – Р. 723-731.

287. Thomas D.B., Ray R.M., Kuypers J. et al. Human papillomaviruses and

cervical cancer in Bangkok. III. The role of husbands and commercial sex workers

// Am. J. Epidemiol. – 2001. – Vol. 153, № 8. – Р. 740-748.

288.Thomas D.B., Ray R.M., Qin Q. et al. Risk factors for progression of squa-

mous cell cervical carcinoma in-situ to invasive cervical cancer. – Р. results of a mul-

tinational study // Cancer Causes Control. – 2002. – Vol. 13, № 7. – Р. 683-690.

289. Tokuhashi Y., Kikkawa F., Ishikawa H. et al. Distribution of platinum in

human gynecologic tissues and pelvic lymph nodes after administration of cisplatin

// Gynecol. Obstet. Invest. – 1997. – Vol. 44, № 4. – P. 270-274.

290. Tsavaris N., Tentas K., Bacoyiannis C. et al. 5-Fluorouracil, folinic acid

and cisplatin in advanced colorectal cancer: a pilot study // Anticancer Drugs. –

1995. – Vol. 6, № 4. – P. 599-603.

291. Tsujimoto H., Sasaki S., Osaki K. et al. Cisplatin microcrystals suspended

in oil: pathological study of acute toxicity in mice // Anticancer Drugs. - 1996. –

Vol. 7, № 3. – P. 240-247.

138

292. Tsyplakov D.E., Petrov S.V., Kulagin R.N. Lymph Node Reaction to

Cancer. (Immunohistochemical and Ultrastructural Study) // Pathol. Oncol. Res. –

1997. – Vol. 3, № 2. – P. 121-125.

293. Tudose N., Rada O. Structural and ultrastructural changes of lymph nodes

in primary lymphoedema // Morphol. Embryol. (Bucur). – 1984. – Vol. 30, № 1. –

P. 29-31.

294. Villiers de E.M. Relationship between steroid hormone contraceptives

and HPV, cervical intraepithelial neoplasia and cervical carcinoma // Int. J. Cancer.

– 2003. – Vol. 103, № 6. – P. 705-708.

295. Wanebo H.J., Glicksman A.S., Landman C. et al. Preoperative cisplatin

and accelerated hyperfractionated radiation induces high tumor response and control

rates in patients with advanced head and neck cancer // Am. J. Surg. – 1995. – Vol.

170, № 5. – P. 512-516.

296. Watterson J., Simonton S.C., Rorke L.B. et al. Fatal brain stem necrosis

after standard posterior fossa radiation and aggressive chemotherapy for metastatic

medulloblastoma // Cancer. – 1993. – Vol. 71, № 12. – P. 4111-4117.

297. Weibel E.R. Stereological methods. – London: Academic Press, 1979. –

415 p.

298. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer in humans point of cancer

epidemiologist // Hormonal carcinogenesis: International conference. – SPb, 2000.

– P. 22-23.

299. Wilkowski R., Thoma M., Dühmke E. et al. Concurrent chemoradiother-

apy with gemcitabine and cisplatin after incomplete (R1) resection of locally ad-

vanced pancreatic carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004. – Vol. 58,

№ 3. – P. 768-772.

300. Wisman G.B., Nijhuis E.R., Hoque M.O., Reesink-Peters N., Koning

A.J., Volders H.H., Buikema H.J., Boezen H.M., Hollema H., Schuuring E., Sidran-

sky D., van der Zee A.G. Assessment of gene promoter hypermethylation for detec-

tion of cervical neoplasia // Int. J. Cancer. – 2006. – Vol. 119. – P. 1908-1914.

301. Wolfe H., Rutt D., Kinmonth J. The role of nodal disease in primary lym-

phoedema // Br. J. Surg. – 1979. – Vol. 66. – P. 369.

302. Woodman C.B., Collins S.I., Young L.S. The natural history of cervical

HPV infection: unresolved issues // Nat. Rev. Cancer. – 2007. – Vol. 7. – P.11-22.

303. Woolley J.L., Lau B.H., Ruckle H.C., Torrey R.R. Phagocytic and natural

139

killer cytotoxic responses of murine transitional cell carcinoma to postsurgical im-

munochemotherapy // J. Urol. – 1988. – Vol. 140, № 3. – P. 660-663.

304. Xie F.Y., Zou G.R., Hu W.H. et al. Induction chemotherapy with docet-

axel plus cisplatin (TP regimen) followed by concurrent chemoradiotherapy with TP

regimen versus cisplatin in treating locally advanced nasopharyngeal carcinoma //

Ai. Zheng. – 2009. – Vol. 28, № 3. – P. 279-285.

305. Yakir R., Luna K., Marc W. et al. The toxicity and outcomes of continu-

ous 5-fluorouracil/cisplatin-based chemotherapy followed by chemoradiation in pa-

tients with resected high-risk gastric cancer: results of a single institute // Ann. Acad.

Med. Singapore. – 2008. – Vol. 37, № 3. – P. 200-204.

306. Yamashita T., Ueda Y., Fuji N. et al. Potassium oxonate, an enzyme in-

hibitor compounded in S-1, reduces the suppression of antitumor immunity induced

by 5-fluorouracil // Cancer Chemother. Pharmacol. – 2006. – Vol. 58, № 2. – P. 183-

188.

307. Yao Q., Xu H., Zhang Q.Q., Zhou H., Qu L.H. MicroRNA-21 promotes

cell proliferation and down-regulates the expression of programmed cell death 4

(PDCD4) in HeLa cervical carcinoma cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. –

2009. – Vol. 388. – P. 539-542.

308. Yugawa T., Kiyono T. Molecular mechanisms of cervical carcinogenesis

by high-risk human papillomaviruses: novel functions of E6 and E7 oncoproteins //

Rev. Med. Virol. – 2009. – Vol. 19. – P. 97-113.

309. Zakris E.L., Dewhirst M.W., Riviere J.E. et al. Pharmacokinetics and tox-

icity of intraperitoneal cisplatin combined with regional hyperthermia // J. Clin. On-

col. – 1987. – Vol. 5, № 10. – P. 1613-1620.

310. Zandvoort A., Lodewijk M.E., Klok P.A. et al. Slow recovery of follicular

B cells and marginal zone B cells after chemotherapy: implications for humoral im-

munity // Clin. Exp. Immunol. – 2001. – Vol. 124, № 2. – P. 172-179.

311. Zellos L., Richards W.G., Capalbo L. et al. A phase I study of extrapleural

pneumonectomy and intracavitary intraoperative hyperthermic cisplatin with

amifostine cytoprotection for malignant pleural mesothelioma // J. Thorac. Cardio-

vasc. Surg. – 2009. – Vol. 137, № 2. – P. 453-458.

312. Zhang Z.F., Graham S., Yu S.Z. et al. Trichomonas vaginalis and cervical

cancer. A prospective study in China // Ann. Epidemiol. – 1995. – Vol. 5, № 4. – P.

325-332.

140

313. Zhao J., Chu J., Ding S. et al. A novel rat aplastic anemia model induced

by 5-fluorouracil combined with busulfan // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. – 2001.

– Vol. 22, № 4. – P. 202-204.

314. Zheng Z.M., Baker C.C. Papillomavirus genome structure, expression,

and post-transcriptional regulation // Front. Biosci. – 2006. – Vol. 11. – P. 2286-

2302.

315. Zhou X., Chen X., Hu L., Han S., Qiang F., Wu Y., Pan L., Shen H., Li

Y., Hu Z. Polymorphisms involved in the miR-218-LAMB3 pathway and suscepti-

bility of cervical cancer, a case–control study in Chinese women // Gynecol. Oncol.

– 2010. – Vol. 117. – P. 287-290.