Überprüfung der maßgerechten Übertragung (scaling) von ... · nach dem scaling nach...

UMWELTFORSCHUNGSPLAN DES BUNDESMINISTERIUMS FÜR UMWELT, NATURSCHUTZ UND REAKTORSICHERHEIT,

Aktionsprogramm „Umwelt und Gesundheit“

Förderkennzeichen (UFOPLAN) 201 65 202

Überprüfung der maßgerechten Übertragung (Scaling) von Schadstoffdosen aus Tierversuchen auf den Menschen (In-

terspeziesextrapolation)

von Dr. Klaus Schneider Dr. Martin Hassauer

Jan Oltmanns

Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe GmbH (FoBiG) Werderring 16

79098 Freiburg i. Br.

Leiter der Institution Dr. Fritz Kalberlah (Geschäftsführer)

Im Auftrag des Umweltbundesamtes Freiburg, November 2002

Berichts-Kennblatt 1. Berichtsnummer

UBA-FB 2. 3.

4. Titel des Berichts Überprüfung der maßgerechten Übertragung (Scaling) von Schadstoffdosen aus Tierver-suchen auf den Menschen (Interspeziesextrapolation)

5. Autor(en), Name(n), Vorname(n) 8. Abschlussdatum K. Schneider, M. Hassauer, J. Oltmanns, 30.11.2002

9. Veröffentlichungsdatum

6. Durchführende Institution (Name, Anschrift)

Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe 10. UFOPLAN-Nr. (FoBiG) GmbH 201 65 202

Werderring 16, D-79098 Freiburg 11. Seitenzahl 257

7. Fördernde Institution (Name, Anschrift)

Umweltbundesamt 12. Literaturangaben Postfach 33 00 22, D-14191 Berlin 81 (ohne Anhänge)

13. Tabellen und Diagramme 46 (ohne Anhänge)

14. Abbildungen 26 (ohne Anhänge) 15. Zusätzliche Angaben

16. Kurzfassung

Diese Literaturauswertung untersucht quantitative Unterschiede zwischen Versuchstier-spezies und dem Menschen. Anhand der in verschiedenen Datenauswertungen beobachteten Speziesunterschiede wird geprüft, inwieweit die allometrischen Konzepte des Scaling nach Körpergewicht bzw. des Scaling nach kalorischem Grundumsatz mit den Beobachtungen über-einstimmen. Folgende Datensätze mit Angaben zu mehreren Spezies unterschiedlicher Kör-pergröße wurden ausgewertet: pharmakokinetische Studien, Letaldosen, chronische Studien mit Pflanzenschutzmitteln sowie Angaben zur Toxizität von Zytostatika. Die beobachteten Spe-ziesunterschiede zeigten überwiegend eine gute Übereinstimmung mit den Erwartungswerten für ein Scaling nach kalorischem Grundumsatz, während ein Scaling nach Körpergewicht im Widerspruch zu den berichteten Daten steht. Im Bericht werden die Konsequenzen für die In-terspeziesextrapolation diskutiert und Vorschläge zur Anwendung des Scaling nach kalori-schem Grundumsatz in der Risikobewertung gemacht.

17. Schlagwörter Interspeziesvariabilität, Scaling, Extrapolation, Risikobewertung, Versuchstier, Mensch, kalorischer Grundumsatz, Pharmakokinetik, Chemikalien, Pestizide, Zytostatika

18. Preis 19. 20.

Report Cover Sheet

1. Report No. UBA-FB

2. 3.

4. Report Title Evaluation of scaling doses from animal experiments to humans (interspecies extrapola-tion)

5. Autor(s), Family Name(s), First Name(s) 8. Report Date K. Schneider, M. Hassauer, J. Oltmanns, 30.11.2002

9. Publication Date

6. Performing Organisation (Name, Address)

Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe 10. UFOPLAN-Ref. No. (FoBiG) GmbH 201 65 202

Werderring 16, D-79098 Freiburg 11. No. of Pages 257

7. Sponsoring Agency (Name, Address)

Umweltbundesamt 12. No. of Reference Postfach 33 00 22, D-14191 Berlin 81 (without appendices)

13. No. of Tables, Diagrams 46 (without appendices)

14. No. of Figures 26 (without appendices) 15. Supplementary Notes

16. Abstract This literature study examines the quantitative differences between experimental animals and humans. Specifically, the extent to which allometric concepts of body weight scaling and caloric demand scaling, respectively, are in agreement with the species differences found in various data analyses is investigated. The following data sets with information on several spe-cies of different body sizes were included in this evaluation: pharmacokinetic studies, lethal doses, chronic pesticide studies, and toxicity data for antineoplastic drugs. The species differ-ences observed were generally in good agreement with values expected from scaling accord-ing to caloric demand while those expected from scaling according to body weight contradicted the data reported. Finally, the report discusses the consequences for interspecies extrapolation and proposes a procedure for the application of caloric demand scaling in risk assessment.

17. Keywords Interspecies variability, scaling, extrapolation, risk assessment, experimental animal, human, caloric demand, pharmacokinetics, chemicals, pesticides, antineoplastic drugs

18. Price 19. 20.

4

Inhaltsverzeichnis

1 Hintergrund und Aufgabenstellung............................................................. 7

1.1 Konzepte zur Übertragung von tierexperimentellen Daten auf den Menschen.......................................................................................... 7

1.2 Aufgabenstellung............................................................................. 11

2 Allometrisches Scaling: theoretische Grundlagen und Erwartungswerte . 13

2.1 Theoretische Grundlagen des Scaling nach kalorischem Grundumsatz................................................................................... 13

2.2 Theoretische Herleitung von Erwartungswerten für allometrische Exponenten bezüglich äquitoxischer Dosen.................................... 16

2.3 Theoretische Herleitung von Erwartungswerten für allometrische Exponenten bezüglich toxikokinetischer Parameter ........................ 20 2.3.1 Gleichgewichts-Plasmakonzentration CSS ......................... 20 2.3.2 Maximale Plasmakonzentration Cmax................................. 23 2.3.3 Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve AUC

(„area under the curve“)..................................................... 24 2.3.4 Gesamt-Clearance CLtot .................................................... 25 2.3.5 Halbwertszeit t1/2................................................................ 27 2.3.6 Verteilungsvolumen Vd ...................................................... 28 2.3.7 Zusammenfassung der allometrischen Erwartungswerte .. 28

3 Empirische Auswertungen ....................................................................... 30

3.1 Daten zur Kinetik von Pharmaka ..................................................... 30 3.1.1 Ausgangsbasis .................................................................. 30 3.1.2 Methodisches Vorgehen.................................................... 31 3.1.3 Kinetik von Muttersubstanzen............................................ 33

3.1.3.1 Datenlage............................................................. 33 3.1.3.2 Ergebnisse ........................................................... 34

3.1.4 Kinetik von Metaboliten ..................................................... 41 3.1.4.1 Datenlage............................................................. 41 3.1.4.2 Ergebnisse ........................................................... 42

3.1.5 Diskussion der Auswertungen pharmakokinetischer Studien .............................................................................. 44

5

3.2 Daten zur akuten Toxizität (LD50) .................................................... 48 3.2.1 Ausgangsbasis .................................................................. 48 3.2.2 Methodisches Vorgehen.................................................... 49 3.2.3 Ergebnisse......................................................................... 51

3.2.3.1 Anzahl und Qualität der ausgewerteten Daten..... 51 3.2.3.2 Auswertung der Speziesverhältnisse ................... 53 3.2.3.3 Regressionsanalyse............................................. 57

3.2.4 Vergleich von Letaldosen bei Maus, Ratte und Mensch - Die MEIC Datenbasis ........................................................ 60 3.2.4.1 Methodisches Vorgehen ...................................... 60 3.2.4.2 Ergebnisse ........................................................... 61

3.2.5 Diskussion der Ergebnisse zu Letaldaten.......................... 62

3.3 Daten zur chronischen Toxizität von Pestiziden im Tierversuch...... 69 3.3.1 Ausgangsbasis .................................................................. 69 3.3.2 Methodisches Vorgehen.................................................... 70 3.3.3 Ergebnisse......................................................................... 73 3.3.4 Diskussion ......................................................................... 79

3.4 Akute Toxizität von Zytostatika........................................................ 82 3.4.1 Ausgangsbasis .................................................................. 82 3.4.2 Methodisches Vorgehen.................................................... 84 3.4.3 Ergebnisse......................................................................... 87

3.4.3.1 Regressionsanalyse............................................. 87 3.4.3.2 Speziesverhältnisse ............................................. 90

3.4.4 Diskussion ......................................................................... 92

4 Diskussion und Schlussfolgerungen für die Regulation ........................... 95

4.1 Diskussion ....................................................................................... 95

4.2 Verteilungsfunktionen für die Interspeziesextrapolation ................ 107

4.3 Schlussfolgerungen und Vorschläge für die regulatorische Praxis ............................................................................................ 111

6

5 Zusammenfassung ................................................................................ 118

5.1 Hintergrund und Aufgabenstellung ................................................ 118

5.2 Datenauswertungen ...................................................................... 120 5.2.1 Pharmakokinetische Daten.............................................. 120 5.2.2 Daten zur akuten Letalität (LD50) ..................................... 121 5.2.3 Chronische Daten zu Pflanzenschutzmitteln ................... 124 5.2.4 Toxizitätsdaten zu Zytostatika ......................................... 126

5.3 Schlussfolgerungen für die regulatorische Anwendung................. 127

6 Summary ............................................................................................... 134

6.1 Background and project task ......................................................... 134

6.2 Data analyses................................................................................ 136 6.2.1 Pharmacokinetic data ...................................................... 136 6.2.2 Acute lethality data (LD50)................................................ 137 6.2.3 Chronic pesticide data ..................................................... 139 6.2.4 Toxicity data on antineoplastic agents............................. 141

6.3 Conclusions for the regulatory application..................................... 142

7 Literatur.................................................................................................. 149

Anhang 1........................................................................................................ 155

Anhang 2........................................................................................................ 166

Anhang 3........................................................................................................ 168

Anhang 4........................................................................................................ 224

Anhang 5........................................................................................................ 242

Anhang 6 - Teilnehmer des Fachgesprächs................................................... 252

Anhang 7 - Verzeichnis der Tabellen und Abbildungen.................................. 253

7

1 Hintergrund und Aufgabenstellung

1.1 Konzepte zur Übertragung von tierexperimentellen Daten auf den Menschen

Bei Fehlen geeigneter Humandaten sind tierexperimentelle Daten die wesentli-

che Basis für die Bewertung von Schadstoffwirkungen bezüglich ihrer gesund-

heitlichen Auswirkungen auf den Menschen. Bei der Bewertung nicht-kanzero-

gener Effekte erfolgt die Übertragung tierexperimenteller Ergebnisse auf den

Menschen (Interspeziesextrapolation) üblicherweise mit Hilfe von Sicherheits-

oder Extrapolationsfaktoren. Diese sollen das fehlende Wissen bei ungenügen-

der Datenlage kompensieren, z.B. in eben solchen Fällen, in denen keine Beob-

achtungen für den Menschen, sondern nur tierexperimentelle Daten vorliegen.

Ein dafür häufig angewendetes Konzept z.B. der US-amerikanischen Environ-

mental Protection Agency (EPA, 2002) sieht einen Faktor bis zu 10 bei der Ab-

leitung einer oralen „reference dose“ (RfD) vor. Nach einem Vorschlag der Welt-

gesundheitsorganisation (WHO, 1994; 1999) wird der Faktor 10 in einen toxi-

kokinetischen und einen toxikodynamischen Teilfaktor (4,0 respektive 2,5) auf-

geteilt. Das European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals

(ECETOC) schlägt Faktoren basierend auf einem Scaling nach kalorischem

Grundumsatz vor, was zu unterschiedlichen Faktoren bei der Interspeziesextra-

polation für Inhalation und bei oraler Aufnahme führt. Grundsätzlich betonen

dabei alle bewertenden Organisationen, dass solche Standardannahmen, so-

weit möglich, bei Vorliegen spezifischer Informationen zu substituieren oder zu

modifizieren sind. Die Methodik zur Ableitung von Arbeitsplatzrichtwerten

(ARW) für Stoffe mit schlechter Datenlage sieht die Anwendung des Scalings

nach kalorischem Grundumsatz zur Interspeziesextrapolation vor (o.V., 1998).

8

Tabelle 1-1: Konzepte verschiedener Organisationen zur Interspeziesextra-

polation bei der Ableitung von Standards für die Allgemeinbe-

völkerung

Organisation Faktor Quelle Weltgesundheitsorganisation (WHO)

bis 10 (4,0 x 2,5 für Toxi-kokinetik resp. Toxikody-namik)

WHO, 1994; 1999

Bundesamt für gesundheitlichen Ver-braucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV, DTA-Werte)

bis 10 BgVV, 2001

Umweltbundesamt (UBA, TRD-Werte) Bis 10 Bundesanzeiger 161a, o.V. 1999

US Environmental Protection Agency (EPA)

bis 10 EPA, 1993

US Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR)

bis 10 Pohl und Abadin, 1995

European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals, (ECE-TOC)

4 (oral) bzw. 1 (inhalativ) ECETOC, 1995

Für einige wenige Substanzen liegen physiologisch basierte pharmakokineti-

sche Modellrechnungen (PBPK-Modelle) vor. Diese Modelle verfolgen den An-

satz, durch eine quantitative Beschreibung der Toxikokinetik im Versuchstier

und beim Menschen, die innere Konzentration im Zielorgan zu beschreiben.

Dazu wird der Organismus schematisch in drei oder mehr Kompartimente un-

terteilt und Konzentrations-Zeitverläufe unter Berücksichtigung des Metabolis-

mus in der jeweiligen Spezies modelliert (Andersen, 1995; Edler et al., 2002).

Auch ohne PBPK-Modell bieten geeignete Daten zur Toxikokinetik und/oder

Erkenntnisse aus in vitro-Studien an verschiedenen Spezies die Möglichkeit,

substanzspezifische und datengestützte Abschätzungen der Speziesunter-

schiede vorzunehmen (Walton et al., 1999; Gundert-Remy und Sonich-Mulllin,

2002). Die Ableitung substanzspezifischer Extrapolationsfaktoren ist eine wich-

tige Möglichkeit, um vorliegende stoffspezifische Erkenntnisse in die Risikobe-

wertung einzubeziehen.

9

Die Anforderungen an das stoffspezifische Wissen als Voraussetzung für die

Etablierung von PBPK-Modellen bzw. für die Ableitung substanzspezifischer

Extrapolationsfaktoren sind hoch. Es ist daher notwendig, auch für zu beurtei-

lende Stoffe ohne eine entsprechende Datenbasis biologisch plausible Konzep-

te anbieten zu können.

Bezüglich der von der EPA oder WHO verwendeten Faktoren für die Interspe-

ziesextrapolation wurde von Calabrese et al. (1992) bereits vor Jahren auf sys-

tematische Empfindlichkeitsunterschiede hingewiesen. Bezogen auf eine ein-

heitliche Dosis in mg pro kg Körpergewicht erscheinen große Spezies empfind-

licher als kleine (Davidson et al., 1986). Calabrese et al. merkten an, dass ein

numerisch gleicher Faktor für alle Versuchstierspezies zu unterschiedlichen

Schutzniveaus bei für den Menschen abgeleiteten Standards führt.

Unter Berücksichtigung empirischer Erfahrungen wird bei der Übertragung von

tierexperimentellen Ergebnissen aus Kanzerogenitätsstudien seit Jahrzehnten

ein anderer Weg beschritten. Die EPA verwendete bis 1992 ein Scaling nach

Körperoberfläche bei der Ableitung stoffspezifischer Krebsrisikoschätzungen.

Es wurden Scalingfaktoren verwendet, deren Höhe je nach Größenunterschied

der Versuchstierspezies zum Menschen unterschiedlich hoch waren. Diese

Faktoren sollen den Einfluss der unterschiedlichen Körpergröße korrigieren.

Nach dem Scaling nach Körperoberfläche wurde zur Übertragung von Daten

aus Experimenten mit der Maus auf den Menschen ein Faktor 13 angewendet,

für die Übertragung von der Ratte auf den Menschen ein Faktor 7.

Scalingkonzepte beruhen auf der empirischen Beobachtung, dass zwischen

anatomischen und physiologischen Größen P und dem Körpergewicht KG re-

gelhafte Zusammenhänge bestehen. Diese Zusammenhänge zwischen anato-

mischen und physiologischen Parametern und dem Körpergewicht werden als

allometrische Beziehungen bezeichnet. Sie lassen sich durch folgende, empi-

risch abgeleitete allometrische Grundgleichung ausdrücken.

10

Parameter P = a KG n [Gleichung 1]

mit P = anatomischer oder physiologischer Parameter

KG = Körpergewicht

a = Proportionalitätskonstante

n = allometrischer Exponent.

Beispielsweise zeigen die meisten Organgewichte eine einfache lineare Bezie-

hung zum Körpergewicht, d.h. sie sind ihm direkt proportional, der allometrische

Exponent n ist 1. In der Toxikologie wird häufig angenommen, dass eine Schad-

stoffdosis, bezogen auf 1 kg Körpergewicht, bei Spezies unterschiedlicher Grö-

ße vergleichbare Effekte verursacht. Auch diese Annahme geht von der Gültig-

keit einer allometrischen Beziehung, nämlich

Äquipotente Dosis (in mg/kg) = a KG 1 (Scaling nach Körpergewicht)

aus.

Das oben bereits genannte Scaling nach Körperoberfläche verwendet eine an-

dere allometrische Beziehung. Da die Körperoberfläche im Vergleich zum Kör-

pergewicht unterproportional zunimmt, ist die Körperoberfläche relativ zum Kör-

pergewicht bei kleinen Spezies größer als bei großen. Die Körperoberfläche ist

proportional zum Körpergewicht in der Potenz 2/3. Dies entspricht folgender

allometrischer Beziehung:

Äquipotente Dosis (in mg/kg) = a KG2/3 (Scaling nach Körperoberfläche)

Ein weiteres Scalingkonzept verwendet den Kalorienverbrauch einer Spezies im

Ruhezustand, den kalorischen Grundumsatz. Für diese physiologische Größe

wurde eine über viele Spezies und Größenordnungen von Körpergewichten

gültige Beziehung festgestellt, nach der der kalorische Grundumsatz mit dem

Körpergewicht in der Potenz ¾ korreliert (Davidson et al., 1986, siehe Abbil-

dung 2-1). Daraus kann folgende Beziehung abgeleitet werden:

11

Äquipotente Dosis (in mg/kg) = a KG3/4 (Scaling nach kalor. Grundumsatz)

Auf der Grundlage theoretischer Plausibilität und empirischer Auswertungen,

die dieses Konzept favorisiert erscheinen ließen, verständigten sich US-ameri-

kanische Bundesbehörden 1992 darauf, für die Kanzerogenitätsbewertung ein-

heitlich das allometrische Konzept des Scaling nach kalorischem Grundumsatz

(„caloric demand scaling“) anzuwenden (EPA, 1992). Eine Beschreibung der

Grundlagen dieses Konzepts und der bis dahin verfügbaren empirischen Über-

prüfungen findet sich auch im Forschungsbericht zum Vorhaben des Umwelt-

bundesamtes 116 06113 (Kalberlah und Schneider, 1998). Inwieweit empiri-

sche Daten das allometrische Konzept des Scaling nach Grundumsatz unter-

stützen, wird nicht einheitlich gesehen. Beispielsweise fanden Rhomberg und

Wolff (1998) im Gegensatz zu älteren Daten, z.B. von Krasovskij (1975), keine

Übereinstimmung mit dem Scaling nach kalorischem Grundumsatz für Daten

zur akuten Toxizität (LD50-Werte) in verschiedenen Spezies. Ihre Auswertung,

die an einer großen Anzahl von Substanzen erhoben wurde, weckte Zweifel an

der Gültigkeit des Scaling nach kalorischem Grundumsatz.

1.2 Aufgabenstellung

Die Aufgabe des vorliegenden Forschungsberichtes ist es

• toxikokinetische Parameter, LD50-Werte, LOAEL/NOAEL-Werte bei

verschiedenen Spezies oder sonstige Angaben, die einen quantitativen

Vergleich zwischen den Spezies erlauben, zu erfassen,

• basierend auf diesen empirischen Daten Unterschiede zwischen den

Spezies zu prüfen und statistisch auszuwerten sowie Widersprüche

und Limitierungen der Auswertungen zu diskutieren,

• vorliegende allometrische Ansätze zur Interspeziesextrapolation (Sca-

ling nach Körpergewicht sowie Scaling nach kalorischem Grundum-

12

satz) anhand der Datenauswertungen zu überprüfen

• und Empfehlungen zur Anwendung in der regulatorischen Praxis zu

geben.

Dazu werden durch eigene Auswertungen in drei der vier wichtigen Datenberei-

che zur Prüfung allometrischer Beziehungen Verbesserungen der Datenlage

herbeigeführt (siehe Kapitel 3.1 bis 3.3):

1. Vergleichende Auswertung von pharmakokinetischen Kenngrößen aus

präklinischen Prüfungen und Humanstudien

2. Vergleichende Auswertung von LD50-Werten für Spezies unterschiedlicher

Körpergröße

3. Vergleichende Auswertung von Toxizitätsdaten aus der chronischen Toxizi-

tätsprüfung von Pestiziden

Zu einer weiteren Datenbasis für die empirische Prüfung von Speziesunter-

schieden, der akuten Toxizität von Zytostatika bei Versuchstieren und beim

Menschen, liegen Datenzusammenstellungen in der Literatur vor. Diese werden

in geeigneter Form aufbereitet, um Vergleichbarkeit herzustellen und in die Dis-

kussion einbezogen (Kapitel 3.4).

Zunächst werden in Kapitel 2 die theoretischen Grundlagen verschiedener al-

lometrischer Betrachtungsweisen erläutert und dargestellt, welche Speziesun-

terschiede theoretisch bei einem Scaling nach Körpergewicht bzw. nach kalori-

schem Grundumsatz zu erwarten wären. Diese Erwartungswerte werden nach-

folgend genutzt, um die Übereinstimmung der Ergebnisse der empirischen

Auswertungen mit den Scalingkonzepten zu überprüfen.

Die Ergebnisse des Vorhabens wurden im Rahmen eines vom Umweltbundes-

amt am 22. Oktober 2002 in Frankfurt am Main veranstalteten Fachgesprächs

zur Diskussion gestellt (siehe Anhang 6). Anregungen der Teilnehmer des

Fachgesprächs wurden in diesen Bericht aufgenommen.

13

2 Allometrisches Scaling: theoretische Grundlagen und Erwartungswerte

2.1 Theoretische Grundlagen des Scaling nach kalorischem Grund-umsatz

Dieses Konzept beruht auf der Beobachtung, dass verschiedene physiologische

Parameter in vergleichbarer Weise mit dem Körpergewicht korrelieren und ei-

nen allometrischen Exponenten von etwa ¾ oder 0,75 aufweisen (Ings, 1990;

Travis, 1993; Lin, 1998; Singer, 2001). Dieses sind vor allem

• der Kalorienverbrauch im Ruhezustand

• der Sauerstoffverbrauch im Ruhezustand

• das Atemminutenvolumen

• der Blutausstoß des Herzens

• die glomeruläre Filtrationsrate.

Andere Parameter wie Verteilungsvolumina oder Organgewichte korrelieren

eher linear mit dem Körpergewicht hoch 1 (ILSI, 1994).

Aus der Beobachtung, dass das Atemvolumen und die Blutzirkulation mit dem

Körpergewicht in der ¾ Potenz korrelieren, kann abgeleitet werden, dass der

Stofftransport im Blut und damit auch die durch glomeruläre Filtration über die

Niere ausgeschiedene Menge sich analog verhält. Danach könnte für die innere

Exposition gegenüber einem aufgenommenen Schadstoff eine ähnliche Korre-

lation erwartet werden. Dies entspricht theoretischen Betrachtungen zur Toxiko-

kinetik in vivo, nach denen die metabolische Clearance in den Organen, insbe-

sondere in der Leber, in Konkurrenz zum Antransport des Substrats mit dem

Blut steht. Wenn die metabolische Umsetzungsrate, charakterisiert durch die

intrinsische metabolische Clearance, groß ist im Vergleich zur Organdurchblu-

tung, wird der Stofftransport mit dem Blut für die Entfernung des Stoffs aus dem

Gesamtorganismus geschwindigkeitsbestimmend (Ito et al, 1998). Blutausstoß

14

des Herzens und die Organdurchblutung verhalten sich zwischen Spezies un-

terschiedlicher Größe entsprechend dem Scaling nach kalorischem Grundum-

satz. Da die Organdurchblutung mit der renalen Clearance und, unter den obi-

gen Randbedingungen, mit der metabolischen Clearance und diese wiederum

mit der inneren Belastung (in Form der AUC („area under the curve“, Fläche

unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve) oder der Plasmakonzentration) kor-

relieren, kann hypothetisch formuliert werden, dass die innere Belastung im Mit-

tel ebenfalls einem Scaling nach kalorischem Grundumsatz folgt.

Die Konsequenzen für die innere Belastung werden in der nachfolgenden Abbil-

dung 2-1 verdeutlicht (EPA, 1992). Wenn eine Maus im Vergleich zum Men-

schen das 7-fache einer Dosis (in mg/kg) intravenös erhält, ist ihre Plasmakon-

zentration zum Zeitpunkt 0 auch 7-mal so groß wie die des Menschen. Die Eli-

mination verläuft bei der Maus jedoch sehr viel schneller, mit dem Ergebnis,

dass die AUC beim Menschen trotz der niedrigeren Anfangskonzentration

gleich ist wie bei der Maus. Beim Menschen genügt also ein Siebtel der Dosis

bei der Maus, um die gleiche AUC zu erzielen (Scalingfaktor 7 für Maus:

Mensch).

15

Abbildung 2-1: Theoretische Plasmakonzentrations-Zeitkurve entsprechend

dem Scaling nach kalorischem Grundumsatz: gleiche AUC

beim Menschen bei 1/7 der Dosis bei der Maus (aus EPA,

1992)

Die Tatsache, dass das Atemminutenvolumen selbst mit dem Kalorien-

verbrauch im Ruhezustand korreliert, führt zu der Schlussfolgerung, dass glei-

che Atemluftkonzentrationen bei Spezies unterschiedlicher Größe zur gleichen

inneren Belastung führen (Kalberlah und Schneider, 1998). Nach diesen theore-

tischen Überlegungen führen also gleiche Atemluftkonzentrationen, nicht aber

gleiche orale Dosen in mg/kg Körpergewicht bei verschiedenen Spezies zu glei-

cher innerer Belastung. Für inhalative Exposition wären danach geringere

Scalingfaktoren sinnvoll als für orale Exposition.

Im Folgenden werden aus den grundlegenden allometrischen Gleichungen für

ein Scaling nach Körpergewicht und nach kalorischem Grundumsatz theoreti-

16

sche Erwartungswerte für den allometrischen Exponenten n hergeleitet (Kap.

2.2 und 2.3). Diese Erwartungswerte entsprechen den Steigungen von Gera-

den, die durch logarithmische Auftragung verschiedener Parameter wie äußere

Dosis oder kinetische Größen (Clearance etc.) gegen das Körpergewicht erhal-

ten werden. Die dazu notwendigen Daten können aus verschiedenen empiri-

schen Quellen erhalten werden (Kap. 3). Damit ist es möglich, die vorliegenden

Scalingkonzepte anhand der empirischen Daten zu beurteilen.

2.2 Theoretische Herleitung von Erwartungswerten für allometri-sche Exponenten bezüglich äquitoxischer Dosen

Bei wirkungsbezogenen Vergleichen zwischen verschiedenen Spezies (siehe

empirische Auswertungen in Kapitel 3.2 und 3.3) werden die speziesspezifi-

schen Dosierungen gegenübergestellt, die zu gleichen Effekten führen (z.B.

LD50Spezies1 zu LD50Spezies2, jeweils in mg/kg Körpergewicht).

Für die Korrelation zwischen toxischer Dosis D und dem Körpergewicht werden

nun zur Überprüfung allometrischer Prinzipien Erwartungswerte hergeleitet.

Dabei wird von der Annahme ausgegangen, dass bei verschiedenen Spezies

die gleiche Effektstärke dann zu erwarten ist, wenn die innere Exposition iden-

tisch ist. Anders ausgedrückt: es wird von einer im Mittel identischen toxikody-

namischen Empfindlichkeit ausgegangen.

Annahme: gleiche toxikodynamische Empfindlichkeit, d.h.: gleiche innere

Exposition (Css, Plasmakonzentration im steady state und/oder

AUC für verschiedene Spezies gleich) führt zu gleicher Effekt-

stärke

17

Theoretische Herleitung: D = a KGn

DKG = D/KG = a KGn/KG = a KG(n-1)

DKG = a KG(n-1) [Gleichung 2]

mit

D = absolute Dosis in mg

DKG = körpergewichtsbezogene Dosis in mg/kg

n = allometrischer Exponent (dimensionslos)

KG = Körpergewicht in kg

a = Proportionalitätskonstante

Um eine lineare Korrelation (Geradengleichung) zu erzeugen, muss Gleichung

2 logarithmiert werden:

log DKG = log a + b log KG mit der Steigung b der Geraden = n-1.

Ein Scaling nach Körpergewicht (mit n=1) setzt voraus, dass die äquipotente

Dosis vom Körpergewicht unabhängig ist. Eine Dosis in mg/kg führt danach bei

Spezies unterschiedlicher Größe zu Effekten in gleicher Stärke. Hingegen ist

nach dem Scaling nach kalorischem Grundumsatz (mit n=0,75) zu erwarten,

dass äquipotente Dosen negativ mit dem Körpergewicht korrelieren (Steigung -

0,25), d.h. je größer das Körpergewicht, umso kleiner muss die Dosis (in mg/kg)

sein, um gleiche Effektstärke zu erreichen (Abbildung 2-2).

18

Tabelle 2-1: Erwartungswerte für die Steigung der Auftragung log Dosis zu

log Körpergewicht für das Scaling nach Körpergewicht und

nach Grundumsatz

Erwartungswert für Steigung b aus log DKG = a + b log KG

bei Scaling nach Körpergewicht: n=1

bei Scaling nach Grundumsatz: n=0,75

DKG (körpergewichtsbezogene Dosis in mg/kg) DKG = a KG(n-1)

0 -0,25

Ergebnisbeschreibung: Scaling nach Körpergewicht: Effektstärke bei gegebener Dosis DKG unabhängig vom Körpergewicht Scaling nach Grundumsatz: effektive äußerer Dosis DKG nimmt mit Körpergewicht ab

0,1

1

10

0,01 0,1 1 10 100

Körpergewicht (kg)

Dos

is (m

g/kg

)

Scaling nach KörpergewichtScaling nach Grundumsatz

RatteMaus Mensch

Abbildung 2-2: Erwartungswerte für äquitoxische Dosen (normiert für Maus=1)

in Abhängigkeit vom Körpergewicht bei allometrischem Scaling

nach Körpergewicht oder nach Grundumsatz

19

Die Berechnung von Scalingfaktoren bzw. Erwartungswerten für Vergleiche

zwischen zwei bestimmten Spezies (siehe verschiedene Auswertungen in Kap.

3) kann ebenfalls ausgehend von Gleichung 2 erfolgen. Ein Scaling nach Kör-

pergewicht sagt für alle Vergleiche von äquipotenten Dosen ein Speziesverhält-

nis von 1 voraus, d.h. kein Unterschied zwischen den äquipotenten Dosen bei

Spezies unterschiedlicher Größe.

Hingegen resultiert mit n=0,75 für das Scaling nach kalorischem Grundumsatz

aus Gleichung 2:

DKG = a KG -0,25

und für den Vergleich der äquipotenten Dosen für Spezies S1 bzw. S2:

DKG-S1 / DKG-S2 = (KGS1 / KGS2)-0,25

mit DKG-Sx = äquipotente körpergewichtsbezogene Dosis (in mg/kg) für Spe-

zies X

und KGSx = Körpergewicht der Spezies X.

Tabelle 2-2 gibt für gebräuchliche Versuchstierspezies die Scalingfaktoren für

Körpergewichtsscaling bzw. Scaling nach kalorischem Grundumsatz an.

Tabelle 2-2: Theoretische Scalingfaktoren Tier/Mensch für verschiedene

Versuchstierspezies (für den Menschen angenommenes Kör-

pergewicht: 70 kg)

Maus/ Mensch

Ratte/ Mensch

Kaninchen/ Mensch

Affe/ Mensch

Hund/ Mensch

mittleres Körpergewicht (Tierspezies) nach EPA (1986)

30 g 350 g 3,8 kg 8 kg 12 kg

Scaling nach Körperge-wicht

1 1 1 1 1

Scaling nach Grundum-satz

7,0 3,8 2,1 1,7 1,6

20

2.3 Theoretische Herleitung von Erwartungswerten für allometri-sche Exponenten bezüglich toxikokinetischer Parameter

Bei der Auswertung toxiko- oder pharmakokinetischer Studien werden kineti-

sche Parameter wie die maximale Plasmakonzentration (Cmax), Verteilungsvo-

lumen (Vd), Plasma-Halbwertszeit (t1/2), Area under the curve (AUC) und/oder

die Gesamt-Clearance (CLtot) bestimmt (siehe empirische Auswertungen in Ka-

pitel 3.1).

Entweder werden in Studien zur Kinetik von Fremdstoffen bei verschiedenen

Spezies gleiche Dosen DKG verwendet oder die Daten lassen eine Normierung

auf eine einheitliche Dosis zu. Die Auswertungen in Kapitel 3.1 beinhalten, so-

weit nicht bereits von den Autoren eine einheitliche Bezugsbasis gewählt wur-

de, eine Normierung auf 1 mg/kg.

Gedankliche Voraussetzung für die nachfolgenden theoretischen Betrachtun-

gen:

Dosisnormierung (die körpergewichtsbezogene zugeführte Dosis DKG ist bei

verschiedenen Spezies konstant).

2.3.1 Gleichgewichts-Plasmakonzentration CSS

Die Plasmakonzentration unter Gleichgewichtsbedingungen CSS als ein Maß

der inneren Exposition war in Gleichung 1 konstant angenommen worden und

damit ein Bestandteil der Proportionalitätskonstanten a. Bei pharmakokineti-

schen Studien wird nun DKG über die Spezies konstant gehalten, bzw. auf eine

einheitliche applizierte Dosis (in mg/kg) normiert.

Die allometrische Beziehung kann wie folgt formuliert werden:

21

D = a1 CSS KGn

CSS = (D/a1) (1/KGn) und mit D = DKG KG

CSS = (DKG/a1) (KG/KGn) und mit DKG/a1 = a2

CSS = a2 KG(1-n)

mit CSS = Plasmakonzentration im Gleichgewicht (steady state), in mg/l

D = absolute Dosis in mg

DKG = körpergewichtsbezogene Dosis in mg/kg



a1 und a2 = numerisch nicht bestimmte Proportionalitätskonstanten.

Für den Fall des Scaling nach Körpergewicht (n=1) wäre zu erwarten, dass die

Plasmakonzentration bei gleicher äußerer Dosis (in mg/kg) bei Spezies ver-

schiedener Größe gleich ist. Währenddessen wäre die innere Exposition (in

Form der Gleichgewichts-Plasmakonzentration) nach dem Prinzip des Scaling

nach kalorischem Grundumsatz (n=0,75) bei gleicher äußerer Dosis (in mg/kg)

bei größeren Spezies höher.

22

Tabelle 2-3: Erwartungswerte für die Steigung der Auftragung log CSS zu log

Körpergewicht für das Scaling nach Körpergewicht und nach

Grundumsatz

Erwartungswert für Steigung b aus log CSS = a + b log KG



CSS = a KG(1-n) 0 0,25

Ergebnisbeschreibung: Scaling nach Körpergewicht: Plasmakonzentration (innere Exposition) bei konstanter äußerer Dosis DKG unabhängig vom Körpergewicht Scaling nach Grundumsatz: Plasmakonzentration (innere Exposition) nimmt bei kon-stanter äußerer Dosis DKG mit Körpergewicht zu

0,1

1

10

0,01 0,1 1 10 100

Körpergewicht (kg)

Css

(mg/

l)


Maus Ratte Mensch

Abbildung 2-3: Plasmakonzentration CSS (normiert für Maus=1) bei gleicher

applizierter Dosis in Abhängigkeit vom Körpergewicht: Erwar-

tungswerte nach allometrischem Scaling nach Körpergewicht

oder nach kalorischem Grundumsatz

23

2.3.2 Maximale Plasmakonzentration Cmax

Bei einer einmaligen Gabe einer Substanz sind zunächst die Geschwindigkeit

der Aufnahme und das Verteilungsvolumen bestimmend für die sich einstellen-

de maximale Plasmakonzentration. Bei intravenöser Gabe wird die maximale

Plasmakonzentration praktisch unmittelbar erreicht.

Das absolute Verteilungsvolumen Vd (in l) ist wie andere Körpervolumina ab-

hängig von der Körpergröße und damit nicht über alle Spezies konstant. Das

körpergewichtsbezogene Verteilungsvolumen Vd´ (in l/kg) jedoch kann für eine

bestimmte Substanz für verschiedene Spezies als konstant angenommen wer-

den, soweit keine relevanten speziesspezifischen Unterschiede (z.B. in der Pro-

teinbindung der Substanz) vorliegen (siehe Kap. 2.3.6). Wenn das relative Ver-

teilungsvolumen (in l/kg Körpergewicht) sich von Spezies zu Spezies nicht un-

terscheidet, sollte sich bei Gabe einer gleichen intravenösen Dosis DKG (in

mg/kg) bei verschiedenen Spezies die gleiche maximale Plasmakonzentration

(in mg/l) einstellen, da die Elimination keinen Einfluss auf die Konzentration

zum Zeitpunkt t=0 hat. Die Plasmakonzentration nach i.v.-Gabe ist unabhängig

von der Art des Scaling und bei gleicher äußerer Dosis DKG konstant (n=0) (sie-

he Abbildung 2-1).

Bei Applikationsarten mit endlicher Aufnahmegeschwindigkeit (z.B. oraler Ex-

position) tritt die Aufnahme in Konkurrenz mit der Elimination. Je langsamer die

Aufnahme, umso deutlicher wird dieser Einfluss ausfallen. Wenn die Elimination

einer allometrischen Beziehung nach kalorischem Grundumsatz folgt, wird die-

se abhängig vom Applikationspfad mehr oder weniger deutlich Cmax beeinflus-

sen: bei intravenöser Gabe wird kein Einfluss auf Cmax zu beobachten sein, bei

langsamer Aufnahme wird sich ein Unterschied im Scalingprinzip bemerkbar

machen können:

• Beim Scaling nach Körpergewicht beträgt der Erwartungswert für

die Steigung in jedem Fall (analog zu CSS, siehe oben) 0, d.h. Cmax

ist bei gegebener äußerer Dosis DKG bei allen Spezies gleich.

24

• Beim Scaling nach kalorischem Grundumsatz wird die Steigung für die

maximale Plasmakonzentration zwischen 0 (Extremfall intravenöse

Gabe, kein Einfluss der Elimination) und 0,25 (Extremfall Gleichge-

wichtsbedingungen), liegen, je nach Einfluss der Elimination.

Tabelle 2-4: Erwartungswerte für die Steigung der Auftragung log Cmax zu

log Körpergewicht für das Scaling nach Körpergewicht und

nach Grundumsatz

Erwartungswert für Steigung b aus log Cmax = a + b log KG



i.v.-Gabe:

orale Gabe:

0 0

0 keine Abhängigkeit von der Eli-mination 0 - 0,25 je nach Verhältnis Aufnahme- zu Eliminationsgeschwindigkeit

2.3.3 Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve AUC („area under the curve“)

Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve AUC („area under the

curve“) wird bestimmt durch Aufnahme und Elimination, im Gleichgewichtszu-

stand ist sie proportional zur Plasmakonzentration, Css; für sie gelten dieselben

Erwartungswerte (siehe Tabelle 2-3).

25

CSS ~ AUC = a3 KG(1-n)

mit

CSS = Gleichgewichts-Plasmakonzentration, in mg/l

AUC = area under the curve, in (mg min)/l



a3 = nicht numerisch bestimmte Proportionalitätskonstante

2.3.4 Gesamt-Clearance CLtot Definitionsgemäß steht die Clearance über

CLtot = D/AUC

in Beziehung zur absoluten Dosis und zur AUC (Marquardt und Schäfer, 1994).

Mit

D = DKG KG

ergibt sich

CLtot = (DKG KG)/AUC.

Mit

AUC = a3 KG(1-n) und

DKG = konstant (für dosisnormierte pharmakokinetische Studien)

ergibt sich

CLtot = a4 KG/KG(1-n) = a4 KGn

26

Tabelle 2-5: Erwartungswerte für die Steigung der Auftragung log Gesamt-

Clearance zu log Körpergewicht für das Scaling nach Körper-

gewicht und nach Grundumsatz

Erwartungswert für Steigung b aus log Cmax = a + b logKG



CLtot = a4 KGn 1 0,75

Interpretation: Scaling nach Körpergewicht: Clearance bei konstanter äußerer Dosis DKG direkt pro-portional zum Körpergewicht Scaling nach Grundumsatz: Clearance nimmt bei konstanter äußerer Dosis DKG lang-samer zu als das Körpergewicht (bezogen auf ein kg Körpergewicht ist die Clearance bei großen Spezies kleiner als bei kleinen Spezies)

1

10

100

1000

10000

0,01 0,1 1 10 100

Körpergewicht (kg)

Cle

aran

ce (m

l/min

)


Maus Ratte Mensch

Abbildung 2-4: Gesamt-Clearance CLtot (für die Abbildung normiert auf

Maus=1) bei gleicher applizierter Dosis in Abhängigkeit vom

Körpergewicht: Erwartungswerte nach allometrischem Scaling

nach Körpergewicht oder nach Grundumsatz

27

2.3.5 Halbwertszeit t1/2

Die Plasma-Halbwertszeit t1/2 ist umgekehrt proportional zur Gesamt-Clearance

(Marquardt und Schäfer, 1994).

t1/2 = (ln2 Vd)/CLtot

mit t1/2 = Plasma-Halbwertszeit

Vd = Verteilungsvolumen (in l)

CLtot = Gesamt-Clearance

Das absolute Verteilungsvolumen Vd (in l) ist, wie gesagt, abhängig von der

Körpergröße und damit nicht über alle Spezies konstant. Hingegen kann das

körpergewichtsbezogene Verteilungsvolumen Vd´ (in l/kg) für eine bestimmte

Substanz für verschiedene Spezies als konstant angenommen werden, wenn

keine speziesspezifischen Besonderheiten das Verteilungsvolumen beeinflus-

sen (z.B. Unterschiede in der Proteinbindung zwischen den Spezies).

Damit ergibt sich

mit CLtot = a4 KGn

und mit Vd = Vd´ KG

t1/2 = (ln2 Vd´ KG)/a4 KGn

= a5 KG(1-n)

Damit ergeben sich für die Halbwertszeit dieselben Erwartungswerte wie für die

steady state-Plasmakonzentration.

28

Tabelle 2-6: Erwartungswerte für die Steigung der Auftragung log t1/2 zu log

Körpergewicht für das Scaling nach Körpergewicht und nach

Grundumsatz

Erwartungswert für Steigung b aus log t1/2 = a + b log KG



t1/2 = a KG(1-n) 0 0,25

Ergebnisbeschreibung: Scaling nach Körpergewicht: Halbwertszeit bei konstanter äußerer Dosis DKG unab-hängig vom Körpergewicht Scaling nach Grundumsatz: Halbwertszeit nimmt bei konstanter äußerer Dosis DKG mit Körpergewicht zu

2.3.6 Verteilungsvolumen Vd

Das Verteilungsvolumen steht wie andere Volumina oder Organgewichte in li-

nearer Beziehung zum Körpergewicht, wenn nicht speziesspezifische Beson-

derheiten, z.B. bezüglich der Proteinbindung, vorliegen. Beide allometrischen

Konzepte sehen eine lineare Beziehung zum Körpergewicht vor. Wird das Ver-

teilungsvolumen in der Dimension Liter (l) dargestellt, so resultiert ein Erwar-

tungswert von ungefähr 1 (siehe Tabelle 2-7), d.h. das Verteilungsvolumen än-

dert sich direkt linear mit dem Körpergewicht. Wird das Verteilungsvolumen be-

reits auf das Körpergewicht bezogen ausgedrückt (Einheit l/kg) würde ein Er-

wartungswert von 0 für den allometrischen Exponenten resultieren.

2.3.7 Zusammenfassung der allometrischen Erwartungswerte

Nach den obigen theoretischen Ausführungen ergeben sich nach den jeweiligen

allometrischen Konzepten folgende Erwartungswerte für die allometrischen Ex-

ponenten (d.h. für die Steigungen der jeweiligen Regressionsgeraden der dop-

pelt-logarithmierten Werte).

29

Tabelle 2-7: Erwartungswerte für die allometrischen Exponenten bezüglich

der Dosis DKG sowie bezüglich pharmakokinetischer Parameter

für ein Scaling nach Körpergewicht bzw. kalorischem Grundum-

satz

Parameter

bei Scaling nach Körpergewicht

bei Scaling nach Grundumsatz

Äquipotente Dosis DKG 0 - 0,25 max. Plasmakonzentration Cmax 0 0 bis 0,25 Gleichgewichts-Plasmakonz. 0 0,25 Area under the curve AUC 0 0,25 Clearance CLtot 1 0,75 Halbwertszeit t1/2 0 0,25 Verteilungsvolumen Vd (in l) 1 1

30

3 Empirische Auswertungen

3.1 Daten zur Kinetik von Pharmaka

3.1.1 Ausgangsbasis

Aus der präklinischen Untersuchung pharmazeutischer Wirkstoffe liegen in er-

heblichem Umfang Daten zur Pharmakokinetik von Stoffen an verschiedenen

Spezies einschließlich des Menschen vor. Erfasst werden üblicherweise einer

oder mehrere der folgenden Parameter: Gesamt-Clearance (CLtot), maximale

Plasmakonzentration (Cmax), Verteilungsvolumen (Vd), Plasma-Halbwertszeit

(t1/2), Area under the curve (AUC), teilweise auch Bioverfügbarkeit und kineti-

sche Parameter für Metaboliten. Der Vergleich dieser Parameter zwischen

Spezies unterschiedlichen Körpergewichts erlaubt die Prüfung allometrischer

Prinzipien in Bezug auf das kinetische Verhalten von Fremdstoffen.

Peters-Vollenberg et al. (1994) verwendeten die Anmeldungsdossiers zu 26

Pharmaka, um zu prüfen, ob die kinetischen Daten eher mit einem Scaling nach

Körpergewicht (allometrischer Exponent 1) oder nach Grundumsatz (allometri-

scher Exponent 0,75) übereinstimmten. Die Autoren geben die jeweilige Anzahl

von Datensätzen an, für die nach den beiden Methoden Überschätzungen oder

Unterschätzungen der wirksamen Dosis im Vergleich zu den pharmakokineti-

schen Daten resultierten. Allerdings wird in der Veröffentlichung keine quantita-

tive Analyse der beobachteten Unterschiede gezeigt.

Eine quantitative Auswertung der Unterschiede für Indikatoren der inneren Be-

lastung ermöglicht es, zu analysieren, ob eine Abhängigkeit vom Körpergewicht

der untersuchten Spezies vorliegt. Dazu können die in Kap. 2.3 theoretisch ab-

geleiteten Erwartungswerte zum Vergleich heran gezogen werden. Nachfolgend

werden Studien zur Kinetik von Pharmaka beim Menschen und im Versuchstier

hinsichtlich der speziesspezifisch erhaltenen Werte für kinetische Parameter

ausgewertet. In einem weiteren Auswerteschritt wurden Studien gesucht und

ausgewertet, in denen kinetische Parameter für Metaboliten der verabreichten

31

Muttersubstanz im Speziesvergleich bestimmt wurden. Damit soll der Frage

nachgegangen werden, ob in Abhängigkeit von der Metabolisierung unter-

schiedliche allometrische Zusammenhänge sichtbar werden.

3.1.2 Methodisches Vorgehen

In der Datenbank Medline (PUBMED) wurden Veröffentlichungen recherchiert,

die kinetische Parameter zu mindestens drei Säugerspezies beschrieben (siehe

die detaillierte Beschreibung in Anhang 3). Folgende Spezies wurden in die

Auswertung einbezogen:

Mensch, Hund, Affe (verschiedene Spezies, Daten zusammengefasst), Kanin-

chen, Katze, Hamster, Meerschweinchen, Ratte, Maus.

Vereinzelt waren auch Angaben zu seltener verwendeten Versuchstierspezies,

wie z.B. der Wüstenrennmaus, vorhanden. Da die Gesamtmenge dieser Daten

jedoch keine statistisch tragfähigen Aussagen zuließ, wurden diese selten ein-

gesetzten Spezies nicht in die Auswertung einbezogen (Ausnahme: Daten zu

Metaboliten, siehe unten). In mehreren Studien werden zum Vergleich mit den

experimentell ermittelten Versuchstierdaten Humandaten aus anderen Quellen

herangezogen, manchmal auch Daten von weiteren Spezies aus der Literatur

ergänzt (z.B. Grene-Lerouge et al. (1996) mit kinetischen Untersuchungen an

Maus, Ratte und Kaninchen zu Digoxin-spezifischen Antikörper-Fragmenten

und Vergleich mit Humandaten aus der Literatur, siehe Anhang 3). Diese wur-

den üblicherweise in die Auswertung einbezogen, soweit die gemachten Anga-

ben einen Vergleich zuließen (z.B. musste bei Angaben zu Cmax oder AUC er-

sichtlich sein, ob eine Dosisnormierung durchgeführt wurde bzw. es mussten

Angaben zur Dosierung vorliegen). Andere Arbeiten fassen in einer Übersicht

die bestehenden Daten zur Kinetik einer Substanz zusammen und verwenden

dazu Daten aus verschiedenen Veröffentlichungen (z.B. Übersichtsarbeit von

Chiou und Choi (1995) zu Theophyllin). Diese Datenzusammenstellungen wur-

den ebenfalls in die Auswertung übernommen.

32

Bezüglich des Applikationsweges oder der Applikationsdauer wurden bei der

Studienauswahl keine Einschränkungen gemacht. Verschiedentlich wurden in

Abhängigkeit von der Spezies unterschiedliche Applikationswege verwendet.

Z.B. applizierte Cherkofsky (1995) die Prüfsubstanz bei der Maus intravenös,

bei den anderen Spezies jedoch intraperitoneal (siehe Kap. 3.1.3.2).

In der statistischen Auswertung wurden folgende Parameter erfasst:

• Maximale Plasmakonzentration Cmax

• Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve AUC

• Plasma-Halbwertszeit t1/2

• Verteilungsvolumen Vd

• Gesamt-Clearance CL.

Für die Untersuchung allometrischer Zusammenhänge bei Metaboliten wurden

dieselben Kriterien angewendet, zusätzlich war gefordert, dass in der Untersu-

chung einer oder mehr der oben angegebenen kinetischen Parameter für die

Metaboliten bestimmt wurde.

Soweit nicht von den Autoren bereits durchgeführt, wurden die Angaben zu

Cmax und AUC auf die Dosis 1 mg/kg Körpergewicht normiert.

Ein Datensatz besteht aus Angaben zu einem der oben genannten kinetischen

Parameter zu einer Substanz. Die Daten wurden in Excel®-Tabellen überführt.

Für jeden Datensatz wurde eine Korrelationsrechnung zur Abhängigkeit des

kinetischen Parameters vom Körpergewicht der untersuchten Spezies durchge-

führt. Soweit in den Publikationen Körpergewichte zu den verwendeten Tieren

nicht angegeben waren, wurden Standardwerte nach EPA (1986) verwendet

(siehe Tabelle 3-8).

Zusätzlich wurden Studien gesucht und ausgewertet, die für mindestens 2 Spe-

zies einen der genannten Parameter für einen Metaboliten der verabreichten

Substanz bestimmten. Da die Literatursuche ergab, dass nur wenig Daten zu

33

Metaboliten vorliegen, wurden die ausgewerteten Spezies nicht auf die oben

genannten (wichtigsten) beschränkt, sondern die Daten zu allen untersuchten

Spezies einbezogen.

Die ausgewerteten Daten umfassen pharmakologisch aktive Substanzen aus

verschiedenen Klassen: organische lipophile Wirkstoffe, organische Säuren,

Proteine (siehe Anhang 3).

Statistische Auswertungen wurden im Programm Excel® unter Verwendung des

Zusatzmoduls „Analyse-it“ (Analyse-it Software Ltd., Version 1.63) durchgeführt

(Einstichproben-t-Test, zweiseitig, Bestimmung des Vertrauensintervalls zum

Median, Konfidenzniveau jeweils 95%).

3.1.3 Kinetik von Muttersubstanzen

3.1.3.1 Datenlage

Es wurden 50 Veröffentlichungen zu 71 Substanzen ausgewertet, in denen

pharmakokinetische Daten zur verabreichten Substanz für drei oder mehr Spe-

zies berichtet werden. In diesen Untersuchungen wurden teilweise mehrere der

oben genannten Parameter bestimmt, es ergeben sich die folgenden Anzahlen

von Datensätzen.

Tabelle 3-1: Anzahl von Datensätzen für die verschiedenen pharmakokineti-

schen Parameter

Parameter Anzahl Datensätze Maximale Plasmakonzentration Cmax 10 Area under the curve, AUC 16 Gesamt-Clearance CLtot 74 Plasma-Halbwertszeit t1/2 46 Verteilungsvolumen Vd 54

Eine Kurzbeschreibung der ausgewerteten Studien findet sich in Anhang 3.

34

3.1.3.2 Ergebnisse

Regressionsanalyse

Abbildung 3-1 stellt beispielhaft die Auswertung anhand von Korrelationsrech-

nungen für den Datensatz von Cherkofsky (1995) dar. Der Autor untersuchte

die Kinetik von 1-Aminocyclopropancarbonsäure (APCP). APCP ist ein Agonist

des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors im zentralen Nervensystem und bindet an

die Glycin-Bindungsstelle. Die Substanz hat eine pharmakologische Wirkung

als Antikonvulsivum und Antidepressivum. Die Studie enthält Daten zu Vertei-

lungsvolumen (steady state), Clearance (Plasma) und Halbwertszeit für die

Spezies Maus, Ratte, Affe (Cynomolgus), Hund und Mensch.

Die folgende Abbildung gibt die Daten aus der Publikation wieder. Zusätzlich

werden die Geraden gezeigt, die sich aus einer linearen Regressionsanalyse

der logarithmierten Körpergewichte versus logarithmierter kinetischer Parame-

ter ergeben.

35

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

log KG

log

[Par

amet

er]

AUCVdClCmaxT1/2

Abbildung 3-1: Kinetische Daten und Korrelationsgeraden für 5 Spezies (von

links nach rechts: Maus, Ratte, Affe, Hund, Mensch) zu 1-

Aminocyclopropancarbonsäure (Daten aus Cherkofsky, 1995)

Die Regressionsanalyse ergibt die Steigung der Geraden sowie die Qualität der

Korrelation (durch den Korrelationskoeffizienten): Analog zu diesem Beispiel

wurde für jeden auswertbaren Parameter aus jedem Datensatz die Steigung b

der Regressionsgeraden nach der Beziehung

log Parameter P = a + b log KG

berechnet. Die Gesamtmenge der Ergebnisse zu jedem ausgewerteten Para-

meter ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die Erwartungswerte

(siehe Kap. 2.3) für ein Scaling nach Körpergewicht bzw. Grundumsatz sind

zum Vergleich aufgeführt. Geometrische Mittelwerte konnten wegen des Auftre-

tens negativer Steigungen nicht errechnet werden.

36

Tabelle 3-2: Ergebnis der Regressionsanalyse pharmakokinetischer Daten:

Anzahl der Datensätze, Steigung b (Mittelwert mit Standardab-

weichung, Median sowie 5-95-Perz.), Median der Korrelations-

koeffizienten sowie zum Vergleich Erwartungswerte des Scaling

nach Körpergewicht bzw. kalorischem Grundumsatz

Cmax AUC CLtot t1/2 Vd Anzahl n 10 16 74 46 54 AM 0,06 0,22 a 0,77 a 0,19 a, b 0,96 c SD 0,19 0,17 0,18 0,13 0,15 Median 0,10 d 0,24 d 0,77 e 0,21 d 0,96 5-Perzentil -0,24 -0,01 0,50 -0,01 0,71 95-Perzentil 0,18 0,45 1,10 0,40 1,23 Median der Korrelations-koeffizienten

0,71 0,77 0,98 0,79 0,99

Erwartungswerte (siehe Kap. 2.3): Scaling nach Körpergewicht 0 0 1 0 1 Grundumsatz 0-0,25 0,25 0,75 0,25 1

a statistisch signifikant von Erwartungswert nach Körpergewicht verschieden (Einstichproben-t-Test, zweiseitig, p<0,0001)

b statistisch signifikant von Erwartungswert nach kalorischem Grundumsatz verschieden (Einstichpro-ben-t-Test, zweiseitig, p<0,005)

c grenzwertig signifikant von Erwartungswert 1 verschieden (Einstichproben-t-Test, zweiseitig, p=0,046) d 95% Vertrauensintervall des Medians > jeweiliger Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht e 95% Vertrauensintervall des Medians < 1 (Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht)

Die Auswertungsergebnisse in Tabelle 3-2 ergeben folgendes Bild:

Maximale Plasmakonzentration Cmax:

Erwartungsgemäß zeigt die Plasmakonzentration keine deutliche Abhängigkeit

vom Körpergewicht. Das arithmetische Mittel liegt bei 0,06, der Median ist 0,10.

Da in die Mehrzahl der Studien die Verabreichung parenteral (in der Regel in-

travenös) erfolgte, ist ein Steigungsmaß zwischen 0 und 0,25 plausibel (siehe

Kap. 2.3.2). Werden die Studien mit oraler Applikation allein betrachtet, ergibt

sich auf Basis von nur 3 Werten ein Median von 0,11 (Tabelle 3-3).

37

Area under Curve, AUC:

Obwohl nur 16 ausgewertete Studien AUC-Angaben lieferten, zeigt sich eine

deutliche Abhängigkeit vom Körpergewicht: Die AUC nimmt bei gleicher Dosis

mit dem Körpergewicht zu. Die Steigung (AM: 0,22, Median: 0,24) liegt nahe bei

dem Erwartungswert von 0,25 für eine allometrische Beziehung zum Grundum-

satz: Die AUC-Steigungswerte weichen signifikant vom Erwartungswert 0 für

ein Scaling nach Körpergewicht ab.

Gesamt-Clearance CLtot:

Für die Clearance liegen die meisten Werte vor. Auch für diesen Parameter ist

eine hohe Übereinstimmung mit dem Erwartungswert 0,75 für ein Scaling nach

kalorischem Grundumsatz erkennbar: arithmetisches Mittel und Median liegen

bei 0,77. Die Werte sind wiederum statistisch nicht mit einem Scaling nach Kör-

pergewicht vereinbar (Erwartungswert 1).

Plasma-Halbwertszeit t1/2:

Im Mittel ist eine Verlängerung der Halbwertszeit mit zunehmendem Körperge-

wicht erkennbar. Der arithmetische Mittelwert von 0,19 liegt nahe beim Erwar-

tungswert von 0,25 nach Scaling nach Grundumsatz, weicht aber noch statis-

tisch signifikant ab (p=0,0037). Der Median von 0,21 ist nicht statistisch signifi-

kant vom Erwartungswert von 0,25 verschieden (Vertrauensintervall 0,13 -

0,26). Die Abweichung vom Erwartungswert für ein Scaling nach Körpergewicht

ist deutlich (p<0,0001).

Verteilungsvolumen Vd:

Erwartungsgemäß steigt das Verteilungsvolumen linear mit dem Körpergewicht

(AM und Median: 0,96). Die Abweichung vom gemeinsamen Erwartungswert 1

ist trotz der hohen Übereinstimmung im Einstichproben-t-Test grenzwertig signi-

fikant.

38

Güte der Korrelationen:

Insgesamt wurden für die einzelnen Datensätze gute Korrelationen (log Para-

meter versus log Körpergewicht) festgestellt (siehe Medianwerte für die für alle

Datensätze und Parameter erhaltenen Korrelationskoeffizienten). Für die Clea-

rance und das Verteilungsvolumen lagen die Korrelationskoeffizienten im Medi-

an sogar bei 0,98 bzw. 0,99. Für Steigungen im Bereich nahe dem Wert 0 wä-

ren niedrige Korrelationskoeffizienten zu erwarten gewesen.

Einfluss des Applikationspfades:

Insgesamt liegen 8 Studien vor, in denen Pharmaka oral verabreicht wurden

(siehe Anhang 3). Tabelle 3-3 gibt eine separate Auswertung dieser Studien an.

Tieren wurden die Substanzen in diesen Studien per Schlundsonde verabreicht,

Versuchspersonen nahmen die Wirkstoffe in Kapselform oder in Lösungen auf.

Statistische Aussagen sind auf Basis dieser wenigen Datensätze nicht sinnvoll.

Allerdings lassen die Werte keine relevante Abweichung von der Gesamtaus-

wertung erkennen. Zwar ist wahrscheinlich, dass durch speziesspezifische Be-

sonderheiten in der Bioverfügbarkeit die Daten bei oraler Exposition stärker

streuen als bei parenteraler Gabe. Im Mittel sind aber übereinstimmende Werte

zu erwarten, was durch Tabelle 3-3 in der Tendenz bestätigt wird.


Auswertung von Studien mit ausschließlich oraler Applikation

Cmax AUC CLtot t1/2 Vd Anzahl n 3 4 3 6 4 AM -0,07 0,16 0,67 0,23 0,95 Median 0,11 0,17 0,66 0,26 0,96 Erwartungswerte (siehe Kap. 2.3): Scaling nach Körpergewicht 0 0 1 0 1 Grundumsatz 0-0,25 0,25 0,75 0,25 1

39

Einfluss der Applikationsdauer:

Es liegt uns nur eine Studie vor, die vergleichend die pharmakokinetischen

Kenngrößen nach einmaliger und mehrmaliger Applikation an verschiedenen

Spezies bestimmte (Cruze et al., 1995, siehe Anhang 3). Rückschlüsse für die

generelle Situation bei chronischer Exposition lassen sich aus dieser Studie

nicht gewinnen. Aufgrund der theoretischen Betrachtungen zur inneren Belas-

tung unter Gleichgewichtsbedingungen (CSS und AUC) in Kap. 2.3 sollten die

gefundenen allometrischen Beziehungen auch unter chronischen Expositions-

situationen relevant sein.

Einfluss der Metabolisierung:

Von den Substanzen, die in die Auswertung Eingang fanden, werden nach An-

gaben der Autoren der ausgewerteten Studien ca. 58% zu einem großen Anteil

metabolisiert. Zu anderen Substanzen werden von den Autoren entweder keine

Angaben gemacht oder es liegen Daten vor, die zeigen, dass sie in relevantem

Umfang unverändert ausgeschieden werden. Diese Untergruppe von Substan-

zen und die dazugehörigen Studien sind tabellarisch in Anhang 3 aufgeführt.

Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse der Korrelationsanalyse für diese

Untergruppe der Gesamtauswertung an. Es ist erkennbar, dass die hohe Über-

einstimmung mit den Erwartungswerten für ein Scaling nach kalorischem

Grundumsatz auch für diese Untergruppe erhalten bleibt (CLtot, t1/2). Bei insge-

samt nur 9 Datenpunkten wird das Ergebnis für AUC stark durch einen extre-

men Wert (-0,03) beeinflusst. Ohne diesen Wert liegt der arithmetische Mittel-

wert bei 0,19 und der Median bei 0,16. Für Cmax ist auf Basis von nur 3 Werten

keine Aussage möglich.

40


Auswertung von Substanzen, die intensiv metabolisiert werden

Cmax AUC CLtot t1/2 Vd Anzahl n 3 9 38 18 19 AM -0,07 0,17 0,75 0,21 0,96 Median 0,11 0,10 0,74 0,21 0,95 Erwartungswerte (siehe Kap. 2.3): Scaling nach Körpergewicht 0 0 1 0 1 Grundumsatz 0-0,25 0,25 0,75 0,25 1

Speziesverhältnisse

Zusätzlich zur Regressionsanalyse lassen sich aus den erhobenen Daten auch

die Verhältniswerte der einzelnen Parameter zwischen den Spezies ermitteln.

Da für die Clearance am meisten Daten vorliegen und dies zudem ein für die

innere Belastung maßgeblicher Parameter ist, werden nachfolgend die Spe-

ziesverhältnisse für die Clearance errechnet und in Tabelle 3-5 dargestellt. Die

Berechnung erfolgt für die Spezies Maus, Ratte, Kaninchen, Affe und Hund. Für

die anderen Spezies liegen nicht genügend Daten vor (Meerschweinchen: n=3,

Hamster: n=2, Katze: n=1).

Die Berechnung erfolgt nach der Formel

)(min)/(

)(min)/(

kgchtKörpergewimlClearance

kgchtKörpergewimlClearance

hältnisSpeziesver

Mensch

Mensch

XSpezies

XSpezies

=

Als jeweiliges Körpergewicht werden die Mittelwerte der studienspezifischen

Angaben verwendet. Da überwiegend junge erwachsene Tiere eingesetzt wur-

den, liegen die Werte für die Körpergewichte unter den üblichen Standardwer-

ten für erwachsene Tiere (siehe zum Vergleich die Angaben aus EPA, 1986 in

Tabelle 3-8):

41

Maus: 0,026 kg, Ratte: 0,25 kg, Kaninchen: 2,9 kg, Affe: 4,5, Hund: 13,0 kg,

Mensch, 70,8 kg.

Die Erwartungswerte für ein Scaling nach kalorischem Grundumsatz werden mit

diesen Körpergewichtsangaben nach Kap. 2.3 wie folgt berechnet:

Erwartungswert = (KGSX / KGMensch)-0,25

mit KGSX = Körpergewicht der Spezies X.

Tabelle 3-5: Speziesverhältnisse für Vergleiche auf Basis der Daten zur

Clearance sowie zum Vergleich Erwartungswerte des Scaling

nach Körpergewicht bzw. kalorischem Grundumsatz

Maus/ Mensch

Ratte/ Mensch

Kaninchen/ Mensch

Affe/ Mensch

Hund/ Mensch

Anzahl n 28 52 33 24 41 AM 17,6 a 8,4 a, b 6,1 a, b 2,2 2,8 a, b SD 39,4 12,1 7,8 2,9 2,6 Median 7,1 c 4,8 c 3,2 c 1,5 c 2,0 c 5-Perzentil 1,9 0,9 1,0 0,7 0,5 95-Perzentil 63,7 21,7 22,4 3,5 9,6 Erwartungswerte (siehe Kap. 2.2): Scaling nach Körpergewicht 1 1 1 1 1 Grundumsatz 7,2 4,1 2,2 2,0 1,5

a statistisch signifikant von Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht verschieden (Einstichproben-t-Test, zweiseitig, p<0,05)

b statistisch signifikant von Erwartungswert für Scaling nach kalorischem Grundumsatz verschieden (Ein-stichproben-t-Test, zweiseitig, p<0,05)

c 95% untere Vertrauensgrenze des Medians > 1 (Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht)

3.1.4 Kinetik von Metaboliten

3.1.4.1 Datenlage

Die Literaturrecherche ergab nur wenige Studien, in denen in mehreren Spezies

die unter 3.3.2 genannten kinetischen Parameter nach Verabreichung der Mut-

tersubstanz bestimmt wurden. Häufig liegen zwar Identifizierungen der Metabo-

liten, in mehreren Fällen auch quantitative Angaben zum Metabolitenprofil (pro-

42

zentuale Anteile der Metaboliten) vor. Nur in seltenen Fällen werden jedoch die

kinetischen Kenngrößen der Metabolite bestimmt. Die Literaturrecherche führte

zu 9 Studien, die derartige Angaben machen (Tabelle 3-6).

Tabelle 3-6: Studien mit Daten zur Pharmakokinetik von Metaboliten nach

Verabreichung der Muttersubstanz

Substanz

Metabolit

Kinetische Parameter

Quelle

Coffein Theophyllin, Paraxanthin, The-obromin

AUC Bonati et al., 1984

Sultamicillin

Ampicillin und Sulbactam (Esterspaltung)

AUC, Cmax, t1/2 English et al.,1984

CI-1007 „Metabolit II“ (Hydroxylderivat) AUC, Cmax Feng et al., 1998 Clevidipin H152/81 (Esterspaltung) t1/2, CLtot, Vd Ericsson et al.,

1999 MMDX MMDX-ol (Reduktion einer

Ketogruppe) AUC, Cmax, t1/2 Breda et al., 2000

UK-224,671 Summe nicht vollständig identifi-zierter Metaboliten

Cmax Beaumont et al., 2000

DAPD DXG (Desaminierung) AUC, t1/2, Cltot, Vd

Chen et al., 1999

Sildenafil UK-103,320 (Demethylierung) Cmax Walker et al., 1999 Ezlopitant CJ-12458 (Alkenmetabolit) und CJ-

12764 (Benzylalkohol-Derivat) AUC, Cmax Reed-Hagen et al.,

1999

Diese Studien werden in Anhang 4 beschrieben.

3.1.4.2 Ergebnisse

Wegen der geringen Datenmenge wurden auch Studien einbezogen, die kineti-

sche Parameter nur an 2 Spezies ermittelten. Da bei 2 Datenpunkten der Korre-

lationskoeffizient immer 1 und damit ohne Aussagekraft ist, wird auf die Angabe

der Korrelationskoeffizienten verzichtet. Die Auswertung erfolgte ansonsten

analog zum Vorgehen in Kap. 3.1.3. Die nachfolgende Tabelle gibt das Ergeb-

nis der Regressionsanalyse wieder.

43

Tabelle 3-7: Ergebnis der Regressionsanalyse pharmakokinetischer Daten

zu Metaboliten: Anzahl der Datensätze, Steigung b (Mittelwert

mit Standardabweichung, Median sowie 5-95-Perz.), sowie zum

Vergleich Erwartungswerte des Scaling nach Körpergewicht

bzw. kalorischem Grundumsatz

Cmax AUC t1/2

Anzahl n 9 13 5 AM 0,23 0,55 -0,16 SD 0,26 0,81 0,57 Median 0,27 0,35 0,00 5-Perzentil -0,15 0,10 -0,92 95-Perzentil 0,49 1,63 0,28 Erwartungswerte (siehe Kap. 2.3): Scaling nach Körpergewicht 0 0 0 Grundumsatz 0-0,25 0,25 0,25

Für die Parameter Clearance und Verteilungsvolumen liegen jeweils nur 2

Datensätze vor. Damit sind zu diesen Parametern keine Aussagen möglich. Die

Studie von Ericsson et al. (1999) zum Clevidipin-Metabolismus macht deutlich,

wie substanz- und speziesspezifische Besonderheiten die Kinetik beeinflussen.

Durch die hohe Glucuronidierungskapazität des Hundes bezüglich dieses Sub-

strates ist die Clearance im Vergleich zur Ratte um Größenordnungen höher

und entsprechend die Halbwertszeit wesentlich geringer (siehe Beschreibung

der Studie in Anhang 4). Die oben angegebenen statistischen Kenngrößen zur

Halbwertszeit werden bei insgesamt nur 5 Werten stark durch den extremen

Wert zum Clevidipin-Metaboliten beeinflusst (t1/2 bei der Ratte 15,8 h versus 0,2

beim Hund, Steigung der Regressionsgeraden -1,1). Ohne diesen Wert liegt der

arithmetische Mittelwert bei 0,09.

Mit 9 bzw. 13 Datensätzen ist die Datenlage für die maximale Plasmakonzen-tration (Cmax) sowie für die AUC („area under curve“) etwas besser. Der Medi-

an für die AUC liegt geringfügig über dem Erwartungswert für ein Scaling nach

kalorischem Grundumsatz. Der Erwartungswert für ein Scaling nach Körperge-

wicht ist 0 und liegt außerhalb des 5 – 95-Perzentils der AUC von 0,1 bis 1,63.

44

Der arithmetische Mittelwert der AUC wird stark beeinflusst durch einen Einzel-

wert von 3,23 für die Steigung der Regressionsgeraden aus der Studie von

Feng et al. (1998). Dieser Wert für den Metaboliten von CI-1007, einem anti-

psychotisch wirkenden Dopamin-Agonisten, basiert auf den Ergebnissen zur

i.v.-Gabe an nur 2 Spezies. Nach oraler Applikation ergab sich auf Basis der

Daten von 4 Spezies für die Substanz eine Steigung von nur 0,57. Ohne diesen

Einzelwert für i.v.-Gabe liegt der arithmetische Mittelwert für die AUC bei 0,33.

Cmax liegt mit einem Median von 0,27 ebenfalls etwas höher als die Erwar-

tungswerte bzw. -bereiche. Cmax der Metaboliten wird maßgeblich beeinflusst

durch die Geschwindigkeit der Metabolisierung der Muttersubstanz.

Die geringe Datenmenge erlaubt keine weitgehenden Aussagen. Einzelwerte,

die z.T. nur an 2 Spezies erhoben wurden, haben erheblichen Einfluss auf das

Gesamtergebnis. Für Cmax und AUC, für die am meisten Daten vorliegen, ist in

der Tendenz ein Ansteigen der Werte mit steigendem Körpergewicht zu beo-

bachten.

3.1.5 Diskussion der Auswertungen pharmakokinetischer Studien

Peters-Vollenberg et al. (1994) werteten präklinische Daten aus Registrierungs-

dokumenten für Pharmaka in den Niederlanden aus den Jahren 1990 bis 1992

aus, um quantitative Unterschiede zwischen dem Menschen und Versuchstie-

ren zu analysieren. Die Autoren bestimmten aus pharmakokinetischen Untersu-

chungen mit Angaben zur maximalen Plasmakonzentration oder zur Area under

Curve (AUC) den Abstand zwischen der inneren Belastung im Tier bei gerade

nicht mehr toxischen Dosen (NOAEL) mit der inneren Belastung des Menschen

bei der maximalen empfohlenen therapeutischen Dosis. Diesen Abstand in der

inneren Belastung verglichen sie mit

1. dem Dosisunterschied zwischen dem NOAEL aus dem Tierversuch und

der maximalen empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen (Me-

thode 1)

45

2. dem Dosisunterschied zwischen dem NOAEL aus dem Tierversuch, divi-

diert durch einen Scalingfaktor, und der maximalen empfohlenen thera-

peutischen Dosis beim Menschen (Methode 2).

Als Scalingfaktoren wurden Werte verwendet, die einem Scaling nach kalori-

schem Grundumsatz entsprechen (Exponent des Körpergewichts 0,75). Für

diesen Vergleich wurden nur orale Studien herangezogen.

Die Autoren stellten im Mittel eine hohe Übereinstimmung der mittels pharma-

kokinetischer Studien ermittelten Unterschiede zwischen den Spezies bezüglich

der inneren Belastung mit den anhand der Scalingfaktoren berechneten Dosis-

unterschieden (Methode 2) fest. Hingegen führte das Körpergewichtsscaling

(Methode 1) häufig zu falschen Einschätzungen: die Unterschiede in den

NOAEL im Tierversuch im Vergleich zur maximalen therapeutischen Dosis wa-

ren höher als die Unterschiede in der inneren Belastung bei diesen Dosen.

Mahmood und Balian (1996) werteten Daten zur Clearance von 40 Pharmaka,

die an mindestens 3 Tierspezies (Maus, Ratte, Kaninchen, Meerschweinchen,

Ziege, Affe oder Hund) erhoben wurden, anhand von Literaturdaten aus. Durch

Regressionsanalyse bestimmten sie den allometrischen Exponenten, der die

jeweiligen Datensätze am besten repräsentierte. Im Mittel erhielten sie einen

Exponenten von 0,78 (Gesamtbereich der erhaltenen Werte von 0,35 bis 1,39)

(Mahmood, 1999).

In einer weiteren Untersuchung bestimmte Mahmood (2002) die allometrischen

Exponenten für die Clearance von 32 Pharmaka nach oraler Gabe. Es wurden

Substanzen ausgewertet, zu denen Daten für mindestens drei Spezies vorla-

gen. Humandaten wurden nicht berücksichtigt. Mittelwerte werden nicht ange-

geben. Auf Basis der in der Veröffentlichung präsentierten allometrischen Expo-

nenten für die 32 Stoffe ergibt sich ein Median von 0,78 mit einem 5-95-Perzen-

til-Bereich von 0,33-1,54. Der etwas höhere Streubereich der Daten (zum Ver-

gleich: in der hier vorliegenden Auswertung war der 5-95-Perzentilbereich der

Exponenten 0,5 - 1,1, siehe Tabelle 3-2) kann aus dem zusätzlichen Einfluss

46

von Unterschieden in der Bioverfügbarkeit herrühren. Allerdings kann der Unter-

schied auch methodisch bedingt sein: Da keine Humandaten in die Auswertung

aufgenommen wurden, sind die Größenunterschiede der betrachteten Spezies

geringer. Für etwa die Hälfte der Substanzen lagen nur Daten zu 3 Spezies vor.

Dies erhöht ebenfalls die Unsicherheit der Bestimmung der allometrischen Ex-

ponenten.

Walton et al. (2001a; b) untersuchten Speziesunterschiede bei Stoffen, für die

der dominierende Metabolismuspfad bekannt ist. Gegenstand der ersten Litera-

turauswertung waren Coffein und andere Alkylxanthine (Paraxanthin, Theobro-

min, Theophyllin) und deren kinetische Daten bei Mensch, Hund, Kaninchen,

Ratte und Maus. Diese Substanzen sind Substrate der CYP1A2. Die berichte-

ten Clearance-Daten für alle Alkylxanthine zeigten eine Abhängigkeit vom Kör-

pergewicht: Die Clearance bei der Maus war etwa eine Größenordnung höher

als beim Menschen, die Unterschiede anderer Spezies zum Menschen waren

geringer (Walton et al., 2001b).

Hingegen fanden die Autoren bei 9 Pharmaka, die beim Menschen glucuroni-

diert werden, verschiedene Einflussfaktoren, die die Höhe der Speziesunter-

schiede bestimmten und ein komplexes Bild ergaben (Walton et al., 2001a):

• Unterschiede im Metabolismusweg: Stoffe, die beim Menschen glucu-

ronidiert wurden, unterlagen in Tierspezies z.T. andere primäre Konju-

gationsreaktionen (und umgekehrt);

• Unterschiede im präsystemischen Metabolismus: die Bioverfügbarkeit

unterschied sich in Einzelfällen (z.B. bei Oxazepam) durch einen aus-

geprägten „first-pass-effect“.

• Unterschiede im Ausmaß der biliären Exkretion der Glucuronide und

der enterohepatischen Zirkulation der Substanzen.

Die Speziesverhältnisse in der Clearance waren substanz- und speziesspezi-

fisch sehr unterschiedlich und wurden auch durch den Applikationspfad (oral

oder i.v.) beeinflusst. Im Mittel über alle Substanzen zeigten alle Tierspezies

47

eine höhere Clearance als der Mensch (Kaninchen, Hund, Ratte: etwa eine

Größenordnung, Maus Faktor 3-5). Eine direkte Beziehung zum Körpergewicht

war allerdings nicht erkennbar (Walton et al., 2001a).

Die Auswertung ist Teil der Bemühungen der Autoren, für einzelne Metabolis-

muspfade Standard-Extrapolationsfaktoren zur Interspeziesextrapolation abzu-

leiten. Nach Aussage der Autoren ergibt sich jedoch aus der Analyse, dass für

Stoffe mit Glucuronidierung als wichtigem Metabolismusschritt kein einheitlicher

Standardfaktor ersichtlich ist, sondern vielmehr die Daten zur Erarbeitung von

stoffspezifischen, datengestützten Extrapolationsfaktoren genutzt werden soll-

ten (Walton et al., 2001a).

Hu und Hayton (2001) führten zu den Clearance-Daten für 115 Pharmaka Re-

gressionsrechnungen durch, um den allometrischen Exponenten zu bestimmen.

Es wurden Substanzen in die Auswertung aufgenommen, zu denen für mindes-

tens 3 Spezies Daten vorlagen. Für 24 Stoffe wurde keine signifikante Korrela-

tion zum Körpergewicht erhalten (überwiegend Fälle, in denen nur Daten zu 3

Spezies vorlagen). Die Auswertung der restlichen 91 Stoffe ergab im arithmeti-

schen Mittel einen Exponenten von 0,74 ± 0,16. Die Abweichung des Mittelwer-

tes vom Scaling nach Körpergewicht und vom Scaling nach Körperoberfläche

war jeweils signifikant. Bei Unterteilung der Substanzen in Untergruppen (Prote-

ine, Stoffe mit überwiegend renaler Clearance, Stoffe mit überwiegend metabo-

lischer Clearance, Stoffe mit gemischter Clearance) zeigte sich nur bei den

Stoffen mit renaler Clearance eine Abweichung vom Erwartungswert von 0,75.

Auf Basis der Daten von 21 Stoffen ergab sich für diese Gruppe ein arithmeti-

scher Mittelwert von 0,65. Speziesverhältnisse wurden von den Autoren nicht

berechnet.

Mit einer Monte-Carlo-Analyse wurde der mögliche Einfluss von Bestimmungs-

ungenauigkeiten und Tierzahlen auf das Ergebnis abgeschätzt. Da in den

pharmakokinetischen Studien häufig derartige Angaben fehlen, wurde die Ana-

lyse theoretisch geführt und ergab, dass die beobachtete Variabilität in den Ex-

48

ponenten zu einem hohen Anteil durch die Messungenauigkeit erklärbar ist (Hu

und Hayton, 2001).

Die in Kap. 3.1.3 durchgeführte Auswertung bestätigt die Ergebnisse von Pe-

ters-Volleberg et al. (1994), Hu und Hayton (2001) und Mahmood und Mitarbei-

ter (1996; 1999; 2002). Die für AUC und Gesamt-Clearance ermittelten allome-

trischen Exponenten stimmen im Mittel mit dem Scaling nach kalorischem

Grundumsatz überein. Ein Scaling nach Körpergewicht ist hingegen bei diesen

Parametern nicht in Übereinstimmung mit den Daten. Dieses Auswertungser-

gebnis gilt nicht nur für die Gesamtheit der ausgewerteten Substanzen, sondern

auch in gleicher Weise für die Stoffe, die zu einem großen Anteil verstoffwech-

selt werden, sowie - bei eingeschränkter Datenlage - für Metabolite von verab-

reichten Stoffen.

3.2 Daten zur akuten Toxizität (LD50)

3.2.1 Ausgangsbasis

LD50-Werte sind Indikatoren der akuten letalen Toxizität. Derartige Werte liegen

für eine Vielzahl von Substanzen und Spezies vor. Publizierte Auswertungen zu

Speziesunterschieden und der Abhängigkeit der Unterschiede vom Körperge-

wicht weisen Widersprüche auf: Krasovskii (1975; 1976) fand bezüglich der Le-

taldosen von 278 Stoffen eine gute Korrelation in Abhängigkeit vom Körperge-

wicht mit allometrischen Exponenten von 0,62 bis 0,81 (siehe die Diskussion

der Daten in Davidson et al., 1986). Ebenso wurden für 238 Pharmaka ähnlich

gute Korrelationen beobachtet. 15 bis 20% der Substanzen zeigten nur geringe

Übereinstimmung mit den allometrischen Vorhersagen.

Im Gegensatz zu dieser Auswertung fanden Rhomberg und Wolff (1998) bei

einer Auswertung von LD50-Daten zu mehreren Tausend Substanzen aus der

Datenbank RTECS (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances) keine

Übereinstimmung mit dem allometrischen Scaling nach Grundumsatz. Die Auto-

49

ren kamen zu dem Schluss, dass ein allometrischer Exponent von 1 (Scaling

nach Körpergewicht) den Daten eher entspricht.

Zur Überprüfung dieser Aussagen und zur Klärung der Widersprüche wurden

LD50-Daten aus den IUCLID-Berichten (International Uniform Chemical Informa-

tion Database) der Europäischen Kommission zu Altstoffen extrahiert und aus-

gewertet.


Basis der Auswertung sind die IUCLID-Datensätze der Europäischen Kommis-

sion (ECB, 2000). In die Auswertung fanden Substanzen Eingang, zu denen

mindestens für 3 verschiedene Säugerspezies orale LD50-Werte vorlagen.

LDlow- oder sonstige, nicht eindeutig definierte Letaldosen wurden nicht berück-

sichtigt. Ebenso wurden Spannen zu LD50-Werten nicht in die Auswertung ein-

bezogen, da ein eindeutiger Wert sich hieraus nicht ableiten ließ. Die Daten

wurden zur statistischen Auswertung in Excel®-Tabellen überführt. Lag mehr als

1 Wert pro Spezies vor, wurden alle Werte in die Auswertung aufgenommen

und der geometrische Mittelwert (GM) pro Spezies sowie der niedrigste Wert

(MIN) dokumentiert. Weitere Einzelheiten zum methodischen Vorgehen sind in

Anhang 1 beschrieben.

Aus diesen Daten wurden für jede Substanz die Verhältnisse

• GM Spezies X zu GM Ratte sowie

• MIN Spezies X zu MIN Ratte errechnet.

Die Auswertung auf Basis des für jede Spezies jeweils berichteten niedrigsten

LD50-Wertes (Minimalwerte, MIN) wurde zusätzlich zum geometrischen Mittel-

wert durchgeführt, um einen Vergleich mit den Ergebnissen von Rhomberg und

Wolff (1998) zu ermöglichen. Die in dieser Arbeit verwendeten LD50-Werte

stammen aus der Datenbank RTECS, in der nur die jeweils niedrigsten Werte

pro Substanz aufgeführt sind.

50

Aus den Verhältniswerten zu beiden Auswertungen (GM sowie MIN) werden

substanzübergreifend und für alle auftretenden Kombinationen von Spezies mit

der Spezies Ratte statistisch aussagefähige Werte abgeleitet:

• arithmetischer Mittelwert (AM) und arithmetische Standardabweichung

(SD),

• geometrischer Mittelwert (GM)

• Median,

• 5- und 95-Perzentil.

Zur Prüfung der Korrelation mit dem Körpergewicht wurden für alle Spezies

Standardgewichte nach EPA (1986) verwendet. Da in den IUCLID-Datensätzen

in der Regel keine Angaben zu Stämmen enthalten sind, konnte nicht bezüglich

des Stammes differenziert werden.

Tabelle 3-8: Verwendete Standardgewichte für verschiedene Spezies nach

EPA (1986)

Spezies Standardgewicht Maus 0,03 kg Hamster 0,14 kg Ratte 0,35 kg Meerschweinchen 0,84 kg Katze 3 kg Kaninchen 3,8 kg Affe 8 kg Hund 12,7 kg

Für die großen Spezies Hund und Affe, die zudem nur mit wenigen Werten ver-

treten sind, wurden die Körpergewichtsangaben anhand der in den IUCLID-

Datensätzen angegebenen Quellen überprüft.

Die statistische Auswertung wurde im Programm Excel® unter Verwendung des


51

(gepaarter t-Test, einseitig und zweiseitig, Einstichproben-t-Test, einseitig, Be-

stimmung des Vertrauensintervalls zum Median, Konfidenzniveau jeweils 95%).

3.2.3 Ergebnisse

3.2.3.1 Anzahl und Qualität der ausgewerteten Daten

Es wurden insgesamt 2604 IUCLID-Stoffdossiers geprüft. Für 217 Stoffe (8,3%)

lagen den obigen Kriterien genügende orale LD50-Werte für mindestens drei

Spezies vor. Es wurden Daten zu insgesamt 8 Spezies in die Auswertung auf-

genommen. Das Vorliegen von LD50-Werten über die Spezies verteilt sich hier-

bei wie folgt.

Tabelle 3-9: Vorhandensein von LD50-Werten für einzelne Substanzen und

Spezies in Datensätzen mit Werten für mindestens drei ver-

schiedene Spezies

Spezies Anzahl vorhandener LD50-Werte (N = 217) Ratte 216 Maus 210 Kaninchen 150 Meerschweinchen 130 Katze 22 Hund 19 Hamster 9 Affe 2

Da für eine Substanz kein LD50-Wert bei der Ratte vorlag, kann die Anzahl der

im Ergebnisteil berichteten Verhältniswerte zur Ratte um einen Datensatz ge-

ringer sein als in obiger Tabelle. Dies trifft für die Spezies Kaninchen, Meer-

schweinchen und Hund zu.

Die in der Auswertung enthaltenen Einzeldaten sind in Anhang 1 dokumentiert.

52

Die durchschnittliche Anzahl von LD50-Werten für eine bestimmte Substanz va-

riiert stark in Abhängigkeit von der Spezies (Abbildung 3-2). Für Ratte und

Maus liegen im Durchschnitt mehr Einzelwerte vor als für die anderen Spezies.

Abbildung 3-2: Mittlere Anzahl von Einzelwerten pro Substanz in Abhängigkeit

von der Testspezies

Nach Überprüfung der Daten zu Hund und Affe konnten 3 der ursprünglich 22

für den Hund vorliegenden Werte nicht in die Auswertung übernommen werden:

• Tetrachlormethan: der angegebene Wert beruhte nicht auf oraler, son-

dern auf intraperitonealer Applikation (Klaassen und Plaa, 1967)

• 1,4-Dioxan: der berichtete Wert wurde vermutlich an Katzen ermittelt

(Laug et al., 1939)

• Methanol: der berichtete LD50-Wert war in der angegebenen Originalli-

teratur nicht auffindbar (Gilger und Potts, 1955).

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Maus

Hamste

rRatt

e

Meersc

hwein

chen

Katze

Kaninc

hen

AffeHun

d

Mitt

lere

Anz

ahl d

er W

erte

pro

Sub

stan

z

53

Die Überprüfung der Körpergewichte ergab, dass sich für die beiden Datensät-

ze zu Affen aus der Originalliteratur keine genaueren Angaben zum Körperge-

wicht entnehmen ließen, so dass das Standardgewicht beibehalten wurde. Bei

einem der 19 Datensätze für Hunde konnte der Originalliteratur eine Angabe

zum Körpergewicht (5-10 kg; hier 7,5 kg verwendet), in einem weiteren Fall zur

Hunderasse (Mongrel) entnommen werden. Nach EPA (1988) ist für diese Tiere

ein Körpergewicht von 15,9 kg zu veranschlagen. Insgesamt wurde somit für

die Regressionsanalyse (Kap. 3.2.3.3) für die Hundedaten das Körpergewicht

bei 2 der 19 Datensätze aufgrund der Angaben zum Körpergewicht oder zur

Rasse geändert.

Im Rahmen der Sichtung der Originaldaten für die Spezies Hund wurde auch

die Verabreichungsart überprüft. In mehreren Fällen war die Originalliteratur

nicht zugänglich. In den Fällen, in denen die Originalliteratur beschafft werden

konnte, ließ sich die Verabreichungsart allerdings nur in Einzelfällen (Schlund-

sonde, 1,2-Dichlorethan; Tabletten, Hydrochinon) ersehen, da nähere Angaben

in den Quellen häufig fehlen. Es ist anzunehmen, dass bei Hunden Verabrei-

chung in Form von Tabletten oder Kapseln häufiger vertreten ist, als bei ande-

ren Spezies.

Zusammenfassend ergab die Überprüfung der Daten, dass diese oftmals mit

einer hohen Unsicherheit behaftet sind, da es sich häufig um Werte älteren Da-

tums handelt, für die eine ausführliche, heutigen Ansprüchen genügende Ver-

suchsbeschreibung in der Regel nicht vorliegt.

3.2.3.2 Auswertung der Speziesverhältnisse

Die Ergebnisse der Auswertung der LD50-Werte sind in den folgenden Tabellen

dargestellt. Für alle Substanzen wurden die LD50-Werte der einzelnen Spezies

im Verhältnis zu den jeweiligen Werten für die Ratte ermittelt.

Die Tabellen geben die statistischen Kenngrößen für die beiden Arten von Aus-

wertungen (Auswertung anhand der geometrischen Mittelwerte der für eine

54

Spezies und Substanz berichteten LD50-Werte sowie Auswertung der spezies-

und stoffspezifisch berichteten Minimalwerte) an. Die Ergebnisdiskussion wird

im Wesentlichen anhand der geometrischen Mittelwerte und der Mediane der

erhaltenen Verhältnisse geführt, da durch die Bildung der Verhältniswerte eine

schiefe Verteilung (keine Werte < 0 möglich) resultiert, deren mittleres Verhal-

ten besser durch die geometrischen Mittel- und Medianwerte als durch das

arithmetisches Mittel beschrieben wird.

Die LD50-Werte für Katzen sind signifikant niedriger als die der Ratten. Einge-

schränkt auf den einseitigen Test sind die Werte für Hamster signifikant höher

als die der Ratten.

Tabelle 3-10: Auswertung auf Basis der geometrischen Mittelwerte aller

LD50-Werte pro Spezies und Substanz: Verhältnis LD50 Spezies X

zu LD50 Ratte

Maus Hamster Meer-schweinchen

Katze Kanin-chen

Affe Hund

N 210 9 129 22 149 2 18 AM 1,10 1,13 a 1,12 0,57 b 1,01 0,63 1,31 SD 0,88 0,22 1,92 0,69 0,99 0,38 1,43 GM 0,86 1,10 0,75 0,33 0,76 0,57 0,88 Median 0,86 c,d 1,20 0,71 c 0,31 c 0,76 c,e 0,63 0,82 e 5-Perzentil 0,31 0,77 0,24 0,06 0,22 0,39 0,26 95-Perzentil 2,52 1,33 2,96 1,47 2,46 0,88 4,87 Erwartungswerte (siehe Kap. 2.2): Scaling nach Körpergewicht 1 1 1 1 1 1 1 Grundumsatz 1,85 1,26 0,80 0,58 0,55 0,46 0,41

a signifikant unterschiedlich zur Ratte ((t-Test gepaart, einseitig, p<0,05) b signifikant unterschiedlich zur Ratte ((t-Test gepaart, zweiseitig, p<0,05) c 95% obere Vertrauensgrenze des Medians < 1 (Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht) d 95% obere Vertrauensgrenze des Median < Erwartungswert für Scaling nach kalorischem Grundum-

satz e 95% untere Vertrauensgrenze des Median > jeweiliger Erwartungswert für Scaling nach kalorischem

Grundumsatz

55

Tabelle 3-11: Auswertung auf Basis der Minimalwerte aller LD50-Werte pro

Spezies und Substanz: Verhältnis LD50 Spezies X zu LD50 Ratte

Maus Hamster Meer-

schweinchenKatze Kanin-

chen Affe Hund

N 210 9 129 22 149 2 18 AM 1,78 2,21 2,06 0,98 1,82 1,00 1,45 SD 2,69 1,17 3,65 1,18 2,67 0,45 1,26 GM 1,11 1,96 1,18 0,54 1,18 0,95 1,10 Median 1,05 1,81 1,00 0,50 1,11 1,00 1,02 5-Perzentil 0,21 1,09 0,36 0,10 0,32 0,71 0,36 95-Perzentil 4,30 3,94 4,85 3,89 4,63 1,29 3,95

Auf Basis des Vergleichs der geometrischen Mittelwerte der Einzelwerte für ei-

ne Substanz und Spezies (Tabelle 3-10) ergeben sich folgende Aussagen: Mit

Ausnahme des Hamsters weisen alle Spezies niedrigere LD50-Werte als die

Ratte auf. Signifikanz erreichen allerdings nur die AM-Werte für die Katzen. Die

Werte aller Spezies zeigen hohe Streuungen, ersichtlich aus den 5- und 95-

Perzentilen (Tabelle 3-10). Beim Hund ist die Streuung besonders gravierend.

Für Affen liegen lediglich 2 Werte vor, valide Aussagen sind folglich für Affen

nicht möglich.

Abbildung 3-3 gibt die Daten graphisch in Abhängigkeit vom Körpergewicht der

jeweiligen Spezies wieder (durchgezogene dicke Linie: Vergleich auf Basis der

geometrischen Mittelwerte pro Substanz und Spezies, gestrichelte Linie: Ver-

gleich auf Basis der jeweiligen Minimalwerte). Zusätzlich eingezeichnet wurden

die Erwartungswerte nach kalorischem Grundumsatz, wenn Spezies X mit der

Ratte verglichen wird. Der Erwartungswert für ein Scaling nach Körpergewicht

wäre für alle Speziesvergleiche 1.

56

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

0,01 0,1 1 10 100Körpergewicht (kg)

LD50

-Spe

zies

: LD

50-R

atte

Geom. Mittel Minimalwerte Erwartungswerte (Grundumsatz)

Maus

Hamster

Meerschweinchen

Katze Hund Affe

Kaninchen

Ratte

Abbildung 3-3: Geometrische Mittelwerte für die Speziesvergleiche anhand von

LD50-Werten aus IUCLID-Datensätzen (GM: bei Vorliegen meh-

rerer Werte pro Substanz und Spezies: Bildung des geometri-

schen Mittelwertes; MIN: Verwendung des niedrigsten berichte-

ten Wertes; Erwartungswerte: errechnete Erwartungswerte bei

Scaling nach kalorischem Grundumsatz - Erwartungswert nach

Körpergewichts-Scaling ist für alle Speziesvergleiche 1)

Die Abbildung lässt eine Tendenz zu niedrigeren LD50-Werten mit zunehmender

Körpergröße vermuten, allerdings ist eine klare Übereinstimmung weder mit

den Erwartungswerten für ein Scaling nach Grundumsatz noch für ein Scaling

nach Körpergewicht erkennbar. Die Überprüfung der verschiedenen allometri-

schen Konzepte ist insbesondere auch dadurch limitiert, dass die Daten zur

größten Spezies Hund, bei dem numerisch die größten Unterschiede zwischen

Scaling nach Grundumsatz bzw. Körpergewicht vorliegen, besonders unsicher

sind.

57

Offensichtlich sind Speziesspezifitäten bedeutsam: Die Katze scheint bezüglich

der akuten oralen Toxizität besonders empfindlich zu sein, Kaninchen eher un-

empfindlich. Gravierende Abweichungen von den Erwartungswerten für ein

Scaling nach kalorischem Grundumsatz sind für die Maus und den Hund er-

sichtlich. Die Maus zeigt im geometrischen Mittel eine etwas höhere Empfind-

lichkeit als die Ratte und weicht damit stark vom Erwartungswert nach unten ab.

Diese Beobachtung beruht auf 210 Einzelwerten und ist damit gut abgesichert.

Der Hund weicht in der Empfindlichkeit nach oben ab und ist im geometrischen

Mittel nur wenig empfindlicher als die Ratte. Diese Aussage beruht auf 18 Ein-

zelwerten. Wie bereits erwähnt, ist die Streuung bei den Hundedaten besonders

groß. Die Mittelwerte werden stark durch 2 Werte (Verhältnis zur Ratte 4,8 bei

1,2-Dichlorethan bzw. 5,2 bei 2-Furfural (2-Furaldehyd)) bestimmt. Für den Af-

fen liegen nur 2 Datensätze vor, abgesicherte Aussagen sind deshalb nicht

möglich.

Werden bei Vorliegen von mehreren Werten pro Substanz und Spezies nicht

die geometrischen Mittelwerte gebildet sondern die jeweils niedrigsten Einzel-

werte für den Speziesvergleich verwendet, so ergibt sich ein anderes Bild (Ta-

belle 3-11 und Abbildung 3-3): Die Verhältniswerte für alle Speziesvergleiche

verschieben sich zu höheren Werten. Besonders ausgeprägt ist dies für Hams-

ter, Meerschweinchen, Kaninchen und Affe. Erklärt werden kann dies durch die

Tatsache, dass für die häufig zur LD50-Bestimmung verwendeten Spezies Ratte

und Maus mehr Einzelwerte vorliegen und damit die Chance, einen besonders

niedrigen Wert zu erhalten, höher ist.

3.2.3.3 Regressionsanalyse

Parallel zum Speziesvergleich durch Berechnung der Speziesverhältnisse der

LD50-Werte für jedes Paar von Spezies und jede Substanz wurden als weitere

Auswertemöglichkeit Regressionsrechnungen durchgeführt. Sowohl die LD50-

Werte als auch die Körpergewichte wurden logarithmiert und entsprechend

Kap. 2.1 für die Gleichung

58

log DKG = a + b log KG

die Steigung b für jeden einzelnen Datensatz (d.h. für jede Substanz) berech-

net. Die Vorgehensweise ist in Abbildung 3-4 beispielhaft für einen Datensatz

(Chlorcholinchlorid) dargestellt.

Abbildung 3-4: Doppelt-logarithmische Darstellung der LD50-Werte und Körper-

gewichte für verschiedene Spezies; Daten für Chlorcholinchlorid

(CAS-Nr. 999-81-5, IUCLID-Nr. 26-2602); die Steigung der Re-

gressionsgeraden ist -0,3973, der Korrelationskoeffizient R =

0,614

Die folgende Tabelle gibt die statistische Auswertung der für alle ausgewerteten

Substanzen (n=217) erhaltenen Steigungswerte an.

y = -0,3973x + 2,3527R2 = 0,3772

0

1

2

3

4

-2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5log KG

log

(GM

LD

50)

Maus Hamster Ratte Meerschweinchen Katze

Kaninchen

Hund

59

Tabelle 3-12: Steigungswerte b (für: log(LD50) = a + b log KG), ihre statisti-

sche Auswertung und Vergleich mit Erwartungswerten nach al-

lometrischen Prinzipien

Erwartungswerte

Steigung (alle Daten)

Steigung (ohne Daten zur Maus)

Scaling nach Körpergewicht

Scaling nach Grundumsatz

n 217 217 AM -0,034 a -0,186 b 0 -0,25 SD 0,211 0,474 Median -0,040 c -0,128 c 0 -0,25 5-Perzentil -0,354 -1,050 95-Perzentil 0,287 0,469

a statistisch signifikant verschieden von 0 sowie von -0,25 (Einstichproben-t-Test, zweiseitig, p<0,05) b grenzwertig signifikant von -0,25 verschieden (p=0,049), signifikant von 0 verschieden (Einstichproben-

t-Test, zweiseitig, p<0,05) c 95% untere Vertrauensgrenze des Medians > -0,25, 95% obere Vertrauensgrenze < 0

Die erhaltenen Steigungsmaße variieren in einem weiten Bereich von positiven

bis negativen Werten und ergeben im arithmetischen Mittel einen Wert von

-0,034. Da die Analyse in 3.1.3.2 ergeben hat, dass die LD50-Werte bei der

Maus durchschnittlich tiefer liegen als erwartet, wurde die Korrelationsanalyse

zusätzlich ohne die Daten zur Maus durchgeführt. Dadurch fällt der Mittelwert

der Steigungen auf -0,186 und liegt damit näher beim Erwartungswert für ein

Scaling nach kalorischem Grundumsatz, ist allerdings noch signifikant niedriger.

In beiden Fällen (d.h. Auswertung mit und ohne Maus) liegen die erhaltenen

Medianwerte zwischen den Erwartungswerten für ein Scaling nach Körperge-

wicht und nach Grundumsatz und weichen von beiden Erwartungswerten signi-

fikant ab.

Die Korrelation ist in beiden Fällen schlecht. Unter Einschluss der Daten zur

Maus beträgt der Mittelwert der Korrelationskoeffizienten -0,117, ohne die Da-

ten zur Maus steigt er auf -0,291, wobei zu berücksichtigen ist, dass in diesem

Fall mehrere Datensätze mit nur 2 Datenpunkten und damit Korrelationskoeffi-

zienten von +1 oder -1 vorliegen.

60

3.2.4 Vergleich von Letaldosen bei Maus, Ratte und Mensch - Die MEIC Datenbasis

3.2.4.1 Methodisches Vorgehen

Im Rahmen eines Programms zur Validierung von alternativen Testmethoden

zur Prüfung auf akute Toxizität (Multicenter Evaluation of In Vitro Cytotoxicity

Program, MEIC) wurde von skandinavischen Autoren eine Datenbasis akuter

Letalitätsdaten zusammengestellt (Walum, 1998; Ekwall, 1999). Die Datenbasis

umfasst orale LD50-Werte für Ratte und Maus sowie analoge Werte („mittlere

letale Dosen“) für den Menschen für 50 Substanzen. Bei den Stoffen handelt es

sich teils um Pharmaka, teils um Industrie- und Umweltchemikalien (siehe An-

hang 2). Die Tierdaten entstammen der Datenbank RTECS, in der die pro Sub-

stanz und Spezies jeweils niedrigsten in der Literatur berichteten Werte doku-

mentiert sind (ohne Wertung der Studienqualität). Die Werte für den Menschen

wurden aus einer sorgfältigen Analyse von Daten aus medizinischen Hand- und

Lehrbüchern sowie Daten der schwedischen Vergiftungszentrale und publizier-

ten Vergiftungsfällen gewonnen. Aus der Summe der Angaben wurde pro Sub-

stanz ein Wert für eine mittlere letale Dosis des Menschen (LD) abgeschätzt

(Ekwall et al., 1998).

Die Vorgehensweise soll für das Herbizid Paraquat beispielhaft erläutert wer-

den. Aus 5 verschiedenen Quellen (4 Standardwerke für Vergiftungen sowie

Daten der schwedischen Vergiftungszentrale) wurden folgende Angaben für

mittlere letale Dosen (in g Paraquat) erhalten: 4,5 / 2,1 / 3,1 / 1,5 / 1,5. Diese

ergeben einen Mittelwert von 2,5 g bzw. mit einem Körpergewicht eines Er-

wachsenen von 70 kg eine mittlere LD von 0,036 mg/kg. Dieser Wert wird zum

Vergleich mit den LD50-Werten für die Nagerspezies herangezogen.

Die Datenbasis wurde von den Autoren verwendet, um Ergebnisse zur Zytoto-

xizität aus in vitro-Testsystemen mit in vivo-Daten zu validieren. Im Kontext die-

ses Berichts wird die Zusammenstellung der in vivo-Daten zum Speziesver-

gleich ausgewertet. Dazu wurden die in Ekwall et al. (1998) dokumentierten

61

Werte (als körpergewichtsbezogene Dosen, in mg/kg) zur statistischen Auswer-

tung in eine Excel®-Tabelle überführt.

Die statistische Auswertung erfolgte im Programm Excel® unter Verwendung

des Zusatzmoduls „Analyse-it“ (Analyse-it Software Ltd., Version 1.63) (gepaar-

ter t-Test, zweiseitig, nicht-parametrische Bestimmung des Vertrauensintervalls

zum Median, Konfidenzniveau jeweils 95%).

3.2.4.2 Ergebnisse

Das Ergebnis des Vergleichs der Werte zur akuten Letalität zwischen Maus,

Ratte und Mensch ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 3-13: Speziesverhältnisse aus dem Vergleich von Daten zur akuten

Letalität (Daten aus Ekwall et al., 1998)

Auswertung LD50 Maus/LD50 Ratte LD50 Maus/ LDMensch LD50 Ratte/ LDMensch n 50 50 50 AM 1,06 11,12 a 16,47 a

SD 1,01 42,48 57,40 GM 0,72 1,84 2,54 Median 0,77 1,72 b 1,99 c 10-Perz. 0,14 0,31 0,51 90-Perz. 1,96 7,19 10,26 MIN 0,04 0,03 0,02 MAX 6,00 273,0 350,0

a gepaarter t-Test, zweiseitig: statistisch signifikanter Unterschied (p< 0,05) zwischen Spezies A und Spezies B

b 95% Vertrauensintervall des Medians > 1 (1,3 - 3,4) c 95% Vertrauensintervall des Medians > 1 (1,4 - 4,8)

Die Daten ergeben im Mittel eine etwa um den Faktor 1,7 bis 2,5 höhere Emp-

findlichkeit des Menschen im Vergleich zu den Nagerspezies. Die arithmeti-

schen Mittelwerte legen wesentlich höhere Unterschiede nahe, jedoch werden

diese stark beeinflusst durch nur 2 im Vergleich zu den Nagern sehr niedrige

Humanwerte für Digoxin sowie Atropinsulfat, die in Speziesunterschieden von

137 und 273 (Maus) bzw. 213 und 350 (Ratte) mündeten (siehe Anhang 2).

62

Ohne diese beiden Ausreißer reduzieren sich die arithmetischen Mittelwerte

drastisch (Ratte zu Mensch: 5,4, Maus zu Mensch: 3,0).

Die Unterschiede zwischen Humandaten und Rattendaten sowie zwischen Hu-

mandaten und Mäusedaten sind statistisch signifikant. Zwischen Ratte und

Maus bestehen keine signifikanten Unterschiede.

Die LD-Werte für den Menschen können trotz der sorgfältigen Auswahl der Da-

ten durch die Autoren (Ekwall et al., 1998) quantitativ nicht als gesichert ange-

sehen werden. Eine gerichtete Verzerrung ist für die Humandaten allerdings

nicht erkennbar. Im Gegensatz dazu besteht bei den experimentell ermittelten

LD50-Werten für die Nagerspezies eine Verzerrung durch die Verwendung der

Daten aus der Datenbank RTECS (siehe die Diskussion in Kap. 3.2.3). Da in

RTECS immer die niedrigsten bekannten LD50-Werte berichtet und damit hier

zum Vergleich herangezogen werden, sind die tatsächlichen Speziesunter-

schiede vermutlich deutlich höher als in Tabelle 3-13 dargestellt. Nach den

Auswertungen in Kap. 3.2.3 kann der Einfluss der Datenauswahl in RTECS bis

zu Faktor 2 betragen.

3.2.5 Diskussion der Ergebnisse zu Letaldaten

Die Auswertung der IUCLID-Daten ergibt keine klare Aussage bezüglich der

Übereinstimmung mit einem der allometrischen Konzepte. Die Daten zu den

Spezies Meerschweinchen, Katze und Kaninchen lassen tendenziell eine höhe-

re Empfindlichkeit (d.h. niedrigere LD50-Werte in mg/kg) der größeren Spezies

im Vergleich zur Ratte vermuten. Der Hund weicht bei unsicherer Datenlage

allerdings stark vom Erwartungswert des Scaling nach kalorischem Grundum-

satz ab. Die kleinere Spezies Hamster war etwas weniger empfindlich, die

Maus im Vergleich zur Ratte ähnlich empfindlich bis etwas sensitiver. Spezies-

spezifische Besonderheiten scheinen eine gewichtige Rolle zu spielen.

Einige dieser Besonderheiten sind evtl. durch eine nicht-repräsentative Auswahl

der an diesen Spezies getesteten Substanzen erklärbar. So wurden Katzen in

63

der Vergangenheit vor allem zur Toxizitätstestung bei Methämoglobin-bildenden

Stoffen eingesetzt. Meerschweinchen werden bevorzugt verwendet, um eine

Ah-Rezeptor-vermittelte Toxizität zu erfassen. Damit ist die Stoffauswahl für

diese Spezies selektiv, was zu einer Verzerrung der Speziesverhältnisse führen

kann, wenn diese Substanzgruppe eine vom Durchschnitt abweichende Toxizi-

tät aufweist.

Eine weitere Einschränkung der Aussagekraft liegt bei der Maus vor. Wegen

der geringen Größe werden Substanzen bei der Maus häufig mit der Schlund-

sonde verabreicht. Dadurch kann es bei dieser Spezies zu Fehlsondierungen

und Perforartionen der Atemwege kommen. Eine dadurch bedingte Mortalität

täuscht eine stoffbedingte Toxizität vor. Dies könnte die beobachtete hohe

Empfindlichkeit der Maus zumindest zum Teil erklären.

Die vorliegende Auswertung hat weitere Einschränkungen in Bezug auf die

Qualität der verwendeten Daten. Die Auflistung der LD50-Werte lässt keine

Rückschlüsse auf den verwendeten Stamm (bzw. bei Affen Spezies) zu und

macht keine Angaben zur Applikationsart (Medium, Kapseln, etc.). Insbesonde-

re die Daten zu den größeren Spezies (Hund, Katze) sind überwiegend älteren

Datums, aufgrund ungenauer Angaben nicht überprüfbar und mit Unsicherhei-

ten behaftet. Die Anzahl der ausgewerteten Daten lässt (evtl. mit Ausnahme

von Affen mit n=2 und Hunden angesichts der großen Streuung und geringen

Datenqualität) jedoch die Annahme zu, dass fehlerhafte Einzeldaten sich nicht

gewichtig auf die geometrischen Mittelwerte und Mediane auswirken. Diese An-

nahme wird unterstützt durch die gute Übereinstimmung mit der Auswertung

einer großen Anzahl von Daten aus der Datenbank RTECS von Rhomberg und

Wolff (1998), wenn analog zur Methodik dieser Autoren die Minimalwerte zu

Grunde gelegt werden (siehe unten und Abbildung 3-5). Der größte Unterschied

zwischen den beiden Auswertungen ergibt sich für die Spezies Hund, für den

Rhomberg und Wolff (1998) im Vergleich zur Ratte eine höhere Empfindlichkeit

fanden (Median 0,71).

64

Die Auswertung von Rhomberg und Wolff (1998) zu LD50-Werten aus der Da-

tenbank RTECS verfolgt einen ähnlichen Ansatz zur Überprüfung von allometri-

schen Konzepten. Sie verglichen die Daten von insgesamt 10 Spezies bezüg-

lich der Übereinstimmung mit dem Scaling nach Körpergewicht sowie nach ka-

lorischem Grundumsatz. Die Datenbank RTECS liefert Daten zu wesentlich

mehr Substanzen als die IUCLID-Datensätze. Die Autoren fanden 4706 Sub-

stanzen mit LD50-Werten zu mindestens 2 Spezies. Ein wesentlicher Nachteil

dieser Daten besteht allerdings darin, dass in RTECS jeweils nur der niedrigste

berichtete Wert pro Spezies und Substanz angegeben wird. Rhomberg und

Wolff (1998) versuchten den dadurch verursachten Fehler durch theoretische

Überlegungen abzuschätzen und vermuteten einen nur geringen Einfluss auf

das Ergebnis.

Rhomberg und Wolff (1998) stellten fest, dass die Ergebnisse der jeweiligen

Speziesvergleiche in der Mehrzahl der Fälle besser mit dem Scaling nach Kör-

pergewicht übereinstimmen. Generell war die Streuung der Einzeldaten größer

als der Einfluss der Scalingkonzepte.

65

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

Maus:R

atte

Hamste

r:Ratt

e

Meersc

hw.:R

atte

Katze:R

atte

Kaninc

hen:R

atte

Affe:R

atte

Hund:R

atte

Spez

iesv

erhä

ltnis

se (M

edia

n)

Rhomberg und Wolff,1998diese Auswertung

Abbildung 3-5: Vergleich der Medianwerte aus der Auswertung von RTECS-

Datensätzen durch Rhomberg und Wolff (1998) mit den Ergeb-

nissen der IUCLID-Auswertung auf Basis der Minimalwerte aus

Tabelle 3-11

Um Vergleichbarkeit mit der Studie von Rhomberg und Wolff (1998) herzustel-

len, führten wir die Auswertung der IUCLID-Daten zusätzlich mit den jeweils

berichteten Minimalwerten durch. Die Abbildung 3-5 zeigt einen Vergleich der

von Rhomberg und Wolff (1998) berichteten Medianwerte mit den Medianen,

die in der vorliegenden Auswertung erhalten wurden, wenn die jeweils kleinsten

LD50-Werte verwendet wurden (Tabelle 3-11). Die Werte beider Auswertungen

zeigen eine hohe Übereinstimmung in allen Speziesvergleichen. Die größte

Abweichung ist bei den Hunden zu beobachten, was die Vermutung einer gro-

ßen Datenunsicherheit bezüglich dieser Spezies verstärkt.

Der Vergleich zeigt, dass mit den IUCLID-Datensätzen trotz einer um den Fak-

tor 20 geringeren Datenmenge die Ergebnisse der Rhomberg und Wolff-Studie

reproduziert werden können. Auch bezüglich der Regressionsanalyse der Da-

ten ergibt sich eine hohe Übereinstimmung. Rhomberg und Wolff (1998) erhiel-

66

ten einen Median der Steigung von -0,017 gegenüber -0,040 in unserer Aus-

wertung (siehe Tabelle 3-12).

Im Gegensatz zur RTECS-Auswertung erlauben die IUCLID-Daten den Fehler

abzuschätzen, der dadurch entsteht, dass nur die Minimalwerte verwendet wer-

den. Rhomberg und Wolff (1998) schätzten den Fehler nach theoretischen Be-

trachtungen als gering ein. Abbildung 3-3 zeigt aber, dass der Fehler ein rele-

vantes Ausmaß hat. Angesichts der deutlichen Verschiebung der Speziesver-

hältnisse zu höheren Werten bei Verwendung der Minimalwerte ist die Aussage

von Rhomberg und Wolff (1998), dass keine Abhängigkeit vom Körpergewicht

zu beobachten ist, nicht erstaunlich. Da für Ratte und Maus häufiger mehrere

LD50-Werte vorliegen (Abbildung 3-1) und damit die Möglichkeit, dass ein ein-

zelner, nach unten abweichender Wert für diese Spezies in die Auswertung

Eingang findet, liegen die Speziesverhältnisse der übrigen (überwiegend gro-

ßen) Spezies zu Ratte und Maus unter Verwendung der Minimalwerte zu hoch.

Da Speziesvergleiche unter Einschluss von Ratten- oder Mäuse-Daten 89% der

Gesamtdatenmenge von Rhomberg und Wolff (1998) ausmachen, ist die Be-

deutung für das Endergebnis groß.

In Übereinstimmung mit diesen Autoren stellen wir eine hohe Streubreite der

substanzspezifischen Speziesvergleichswerte sowie speziesspezifische Beson-

derheiten in der Empfindlichkeit einzelner Spezies fest. Die Katze ist demnach

besonders empfindlich gegenüber der akuten Letalität, die Maus weniger emp-

findlich als erwartet. Die besonders geringe Empfindlichkeit des Hamsters, die

die Autoren berichten, ist allerdings ein Artefakt durch die Verwendung der Mi-

nimalwerte. Durch ihre Verwendung verdoppelt sich der Verhältniswert Hams-

ter:Ratte. Der größte Unterschied zwischen beiden Auswertungen besteht bei

den Hundedaten. Trotz der Verzerrung durch Verwendung der RTECS-Daten

erhalten Rhomberg und Wolff (1998) für das Verhältnis Hund zu Ratte einen

Median von 0,71. Dies deutet darauf hin, dass die Hundedaten aus den

IUCLID-Datensätzen tatsächlich nicht repräsentativ sind.

67

Krasovskij (1975; 1976) wertete Studien aus, die in der damaligen UdSSR zur

Ableitung von Trinkwassergrenzwerten durchgeführt wurden, um Speziesunter-

schiede zu analysieren. 1119 LD50-Werte zu 260 Substanzen, die an 2 bis 11

Tierspezies sowie für den Menschen erhoben wurden, wurden verglichen. Wie

die Werte für die akute Toxizität des Menschen (n=107) ermittelt wurden, ist

nicht angegeben. Die Ergebnisse sind in den Veröffentlichungen nicht tabella-

risch präsentiert, so dass verschiedene Einzelvergleiche zwischen Spezies feh-

len. Tabelle 3-14 gibt die Verhältniswerte für den Vergleich Ratte zum Men-

schen für verschiedene Substanzgruppen wieder. Die erheblichen Unterschiede

zwischen den Substanzgruppen bezüglich absolutem Wert und der Streuung

der Daten werden vom Autor nicht erläutert.

Tabelle 3-14: Unterschiede in der akuten Letalität zwischen Ratte und

Mensch (arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen)

(Krasovskij, 1975)

Substanzgruppe (Anzahl Stoffe) Verhältnis LD50 Ratte/LD50 Mensch

Anorganika (n=40) 4,2 ± 0,66 Organophosphate (n=16) 1,9 ± 0,46 Chlororganika (n=20) 1,8 ± 0,3 Pharmaka (n=62) 10,5 ± 5,8

An Datensätzen zu Stoffen mit Daten zu 3 und mehr Spezies stellte Krasovskij

(1975) einen deutlichen Trend fest: je größer die Spezies, umso sensitiver (d.h.

niedriger der LD50-Wert) war sie. Zur Bewertung von einzelnen Substanzen

schlägt er vor, Daten an mehreren Spezies zu erheben und mit diesen Daten

durch Regressionsanalyse eine substanzspezifische allometrische Beziehung

zu erstellen, die für die Abschätzung der relevanten Dosis beim Menschen he-

rangezogen werden kann. In einer Analyse der Daten mit dieser Methode fand

er allometrische Exponenten (als Steigung einer doppelt-logarithmischen Auf-

tragung) im Bereich von 0,62 - 0,81 für 278 Chemikalien und 0,52 - 0,69 für 238

Pharmaka. Die Steigungen der meisten der 700 analysierten Stoffe lagen in

68

einem Bereich von 0,5 bis 0,9. Allerdings fand er bei etwa 15 - 20% der Stoffe

keine befriedigende lineare Korrelation.

Für die Stoffe mit Humanwerten (n=107) verglich der Autor die Vorhersagekraft

verschiedener Scalingmethoden und kam zu dem Ergebnis, dass mit dem Sca-

ling nach Körpergewicht das Risiko im Mittel um den Faktor 5,5 ± 2,1 unter-

schätzt wird, wenn die Rattendaten verwendet werden. Eine ähnliche Unter-

schätzung (Faktor 4,3 ± 1,5) resultierte auch, wenn die Daten der jeweils sensi-

tivsten Laborspezies verwendet wurden. Scaling nach Körperoberfläche (Faktor

1,1 ± 1,2) sowie die von ihm vorgeschlagene Regressionsanalyse (Faktor 1,5 ±

0,2) kamen zu wesentlich besseren Vorhersagen (Krasovskij, 1975; 1976).

Die Frage speziesspezifischer Besonderheiten, wie sie z.B. von Rhomberg und

Wolff (1998) und in dieser Auswertung für die Katze beobachtet wurden, lässt

sich anhand der Daten von Krasovskij (1975; 1976) nicht analysieren, da ent-

sprechende speziesspezifische Angaben in den Veröffentlichungen fehlen.

Die Auswertung des MEIC-Datensatzes in Kapitel 3.2.4 bedeutet eine wichtige

Ergänzung der IUCLID-Auswertung, da hiermit ein Vergleich zum Menschen

möglich wird. Zwar ist die Angabe von letalen Dosen beim Menschen aus be-

richteten Vergiftungsfällen mit Unsicherheiten verbunden, eine gerichtete Ver-

zerrung ist jedoch nicht erkennbar. Der MEIC-Datensatz ergibt auf Basis der

geometrischen Mittelwerte eine 1,8- bis 2,5-fach größere Empfindlichkeit des

Menschen gegenüber den letalen Wirkungen der 50 ausgewerteten Stoffe. Un-

ter Berücksichtigung der Verzerrung durch Verwendung von Daten aus RTECS

ist der Empfindlichkeitsunterschied zwischen Nagern und Mensch höher anzu-

setzen.

Bemerkenswert ist, dass, in Übereinstimmung mit den Ergebnissen zu den

IUCLID-Datensätzen (Kap. 3.2.3), die Maus bezüglich der akuten Letalität im

Vergleich zur Ratte wiederum nicht weniger empfindlich ist, wie es nach dem

Scaling nach kalorischem Grundumsatz zu erwarten wäre, sondern eine etwas

höhere Empfindlichkeit als die Ratte zeigt (GM 0,72: Faktor 1,4).

69

Insgesamt ergeben sowohl die IUCLID- als auch die MEIC-Auswertung eine

tendenziell höhere Empfindlichkeit der größeren Spezies einschließlich des

Menschen gegenüber akuten letalen Effekten. Speziesspezifische Besonderhei-

ten sind offensichtlich. So ist die Katze bezüglich der LD50-Daten die empfind-

lichste Spezies. Die Daten zeigen zum Teil hohe Streuungen (Hund).

Die Daten korrelieren weder eng mit den Erwartungswerten für ein Scaling nach

Körpergewicht noch mit denen für ein Scaling nach Grundumsatz. Für die Sub-

stanzen, für die die Höhe der absoluten inneren Konzentration (d.h. die maxi-

male Plasmakonzentration) nach einmaliger Gabe für die Letalität ausschlag-

gebend ist, ist allerdings eine enge Korrelation mit allometrischen Beziehungen

auch nicht zu erwarten. Nach Kap. 2.3.2 liegen die Erwartungswerte für den

allometrischen Exponenten von Cmax zwischen 0 und 0,25.

Die Nichtübereinstimmung der LD50-Wert-Vergleiche mit dem Konzept des al-

lometrischen Scaling nach kalorischem Grundumsatz, wie sie von Rhomberg

und Wolff (1998) festgestellt wurde, ist nach dieser Analyse ein methodisches

Artefakt durch die Verwendung der Daten aus der Datenbank RTECS.

3.3 Daten zur chronischen Toxizität von Pestiziden im Tierversuch

3.3.1 Ausgangsbasis

Zur chronischen Toxizität von chemischen Stoffen liegen überwiegend Daten zu

den beiden Nagerspezies Ratte und Maus vor. Nur selten existieren vergleich-

bare Studien an größeren Versuchstieren, die eine Überprüfung der Ergebnisse

in Abhängigkeit vom Körpergewicht sinnvoll erscheinen lassen. Eine Ausnahme

hiervon sind Pestizidwirkstoffe. Im Rahmen der gesetzlichen Zulassung in ver-

schiedenen Ländern (u.a. in den USA und in Europa) sind Untersuchungen zur

chronischen Toxizität am Hund erforderlich. Dourson et al. (1992) veröffentlich-

ten Ergebnisse von chronischen, oralen Studien zu 69 Pestiziden, die an den

Spezies Maus, Ratte und Hund erhoben wurden. Ein quantitativer Speziesver-

gleich anhand dieser Daten findet sich in Kalberlah und Schneider (1998). Ver-

70

meire et al. (1999) berichten ebenfalls Auswertungen zu quantitativen Unter-

schieden zwischen diesen drei Spezies, die auf Daten zu Pestiziden und ande-

ren Stoffen beruhen.

Gerbracht und Spielmann (1998) sowie Spielmann und Gerbracht (2001) be-

richten Ergebnisse von oralen Studien aus der Pestizidzulassung in Deutsch-

land und diskutieren die Bedeutung der Spezies Hund bei der Erkennung von

adversen Effekten von Pestiziden im Vergleich zu den Untersuchungen an Rat-

te und Maus. Die Autoren geben die NOAEL- und LOAEL-Werte zu 216 anony-

misierten Pestizidwirkstoffen (Fungizide, Herbizide, Insektizide, andere) an. Sie

untersuchten, welche Spezies die niedrigsten LOAEL/NOAEL-Werte lieferten

und analysierten die Zielorganspezifität. Quantitative Angaben zu den beobach-

teten Unterschieden zwischen den Spezies wurden von den Autoren jedoch

nicht gemacht. Diese Datenbasis bietet die Möglichkeit, die oben genannten

Datenzusammenstellungen von Dourson et al. (1992) und Vermeire et al.,

(1999) anhand eines weiteren Satzes von chronischen Studien zu überprüfen.

Etwaige Überschneidungen mit den Substanzen, die in Dourson et al. (1992)

sowie Vermeire et al. (1999) berücksichtigt wurden, sind möglich, aufgrund der

Anonymisierung der Angaben bei Gerbracht und Spielmann (1998) jedoch nicht

abzuklären.


In Anhängen zur Publikation von Gerbracht und Spielmann (1998), die über die

Internetseite des Verlags (http://link.springer.de/link/service/journals/00204/in-

dex.htm) in elektronischer Form zugänglich waren, waren für die anonymisier-

ten Pflanzenschutzwirkstoffe tabellarische Angaben

• zum Jahr der Studiendurchführung

• zur Dauer

• zur getesteten Spezies

71

• zum NOAEL und LOAEL aus dieser Studie

• zum Zielorgan

vorhanden.

Insgesamt liegen zu 216 Pflanzenschutzmitteln Angaben vor (68 Herbizide, 70

Fungizide, 53 Insektizide sowie 25 andere, die nicht in diese Gruppen fallen).

Allerdings existieren nicht für alle Substanzen zu allen Spezies und Expositions-

kategorien Daten, so dass sich in der Auswertung die Anzahl der Datensätze je

nach Fragestellung unterscheidet. Die Studiendauer lag bei 4 bis 104 Wochen,

wobei die chronischen Studien am Hund in der Regel eine Expositionszeit von

52 Wochen beinhalteten. Studien mit 4 Wochen Dauer waren relativ wenige

vorhanden (insgesamt vergleichbare Daten für 21 Stoffe).

In den genannten Anhängen werden keine Angaben zu den eingesetzten Tier-

zahlen gemacht. Nach Auskunft von Prof. Dr. Spielmann (persönliche Mitteilung

vom 25.3.2002) wurden Daten aus Prüfunterlagen der letzten 5 Jahre in der

Regel anhand von standardisierten Protokollen, beispielsweise nach OECD,

ermittelt. Die in den OECD-Testrichtlinien gemachten Mindestanforderungen an

die Tierzahlen sind in Tabelle 3-15 dargestellt (RL 409 und 452 sehen als be-

vorzugte Nichtnagerspezies Hunde vor). Diese Mindestanforderungen können

überschritten werden. Bei 2-Jahresstudien mit Nagerspezies werden 50 Tiere

pro Geschlecht und Dosisgruppe eingesetzt (OECD 451 und 453). Für ältere

Studien ist die Einhaltung dieser Anforderungen nicht gesichert.

Tabelle 3-15: Tierzahlen pro Dosisgruppe nach OECD-Testrichtlinien (Num-

mer der Richtlinien in Klammern).

Subakut (28 d) Subchronisch (90 d) Chronisch (365 d) Nager 5 ♀ + 5 ♂ (RL 407) 10 ♀ + 10 ♂ (RL 408) 20 ♀ + 20 ♂ (RL 452) Hund 4 ♀ + 4 ♂ (RL 409) 4 ♀ + 4 ♂ (RL 452)

72

Bezüglich der Expositionsdauer der Studien mit verschiedenen Spezies wird

hier in Übereinstimmung mit Vermeire et al. (1999) und Rennen et al. (2001)

davon ausgegangen, dass Studien dann vergleichbar sind, wenn die Expositi-

onszeit in Relation zur Lebensdauer ähnlich ist. Eine Versuchsdauer von 1 Jahr

bzw. 2 Jahren entspricht bei Ratte und Maus etwa 50 bzw. 100% der Lebens-

dauer. Beim Hund ist die häufig angewendete Versuchsdauer von 1 Jahr etwa

gleichbedeutend mit 1/12 oder 8% der Lebenszeit (Bezug: Beagles, 12 Jahre

durchschnittliche Lebenszeit, EPA 1986). Deswegen werden subchronische

Nagerstudien mit 1 bis 2-Jahresstudien beim Hund verglichen. 8 bis 17 Wochen

entsprechen bei Ratten und Mäusen (bei einer angenommenen Lebenszeit von

2 Jahren, EPA, 1986) etwa 8 - 16%, während bei Hunden (Lebenszeit ca. 12

Jahre) (EPA, 1986) 1 bis 2 Jahre Expositionszeit 8 - 17% der Lebenszeit aus-

machen.

Zusätzlich werden die Auswertungsergebnisse für Vergleiche dargestellt, in de-

nen Studien bei verschiedenen Spezies mit absolut gleicher Expositionszeit

gegenübergestellt wurden.

Auf die Auswertung der 4-Wochenstudien wurde wegen der geringen Zahl und

der ungenügenden statistischen Aussagefähigkeit verzichtet.

Es wurde aus allen zu 2 Spezies vorliegenden Paaren von NOAEL die Verhält-

nisse gebildet (jeweils NOAEL der kleineren Spezies zu NOAEL der größeren

Spezies). Mit den vorliegenden LOAEL wurde ebenso verfahren. Allerdings

wurden nur für die Studien Daten in die Auswertung übernommen, für die so-

wohl NOAEL als auch LOAEL vorlagen. Dies soll dem Umstand Rechnung tra-

gen, dass bei fehlendem LOAEL die Lage des beobachteten NOAEL zufällig

und tatsächlich viel höher sein könnte, wenn höhere Dosen getestet worden

wären. Dasselbe kann im umgekehrten Fall (fehlender NOAEL) für die Lage

des tatsächlichen LOAEL vermutet werden: Niedrigere getestete Dosen hätten

evtl. einen niedrigeren LOAEL ergeben.

73

Die Ergebnisdarstellung bezüglich der erhaltenen NOAEL- bzw. LOAEL-Ver-

hältnisse erfolgt jeweils getrennt sowie zusätzlich unter Vereinigung der beiden

Datensätze.

Die erhaltenen Einzelwerte wurden hinsichtlich der Frage geprüft, ob Unter-

schiede zwischen den Spezies statistisch signifikant sind. Die statistische Aus-

wertung wurde im Programm Excel® unter Verwendung des Zusatzmoduls

„Analyse-it“ (Analyse-it Software Ltd., Version 1.63) durchgeführt (Einstichpro-

ben-t-Test, einseitig, Bestimmung des Vertrauensintervalls zum Median, Konfi-

denzniveau jeweils 95%).

3.3.3 Ergebnisse

Nach Kap. 2.2 lautet die Aussage des allometrischen Scaling nach Körperge-

wicht, dass das Körpergewicht keinen Einfluss auf die äquipotente Dosis bei

verschiedenen Spezies hat. Die Erwartungswerte für die verschiedenen Spe-

ziesverhältnisse lauten also immer 1. Das Scaling nach kalorischem Grundum-

satz sagt hingegen ein Absinken der äquipotenten Dosis mit dem Körperge-

wicht voraus (Steigung -0,25 der doppelt-logarithmischen Auftragung). Für die

jeweiligen Speziesverhältnisse lassen sich Erwartungswerte für das Scaling

nach kalorischem Grundumsatz wie in Kap. 2.2 beschrieben berechnen.

DKG-S1 / DKG-S2 = (KGS1 / KGS2)-0,25

mit DSx = äquipotente körpergewichtsbezogene Dosis (in mg/kg) für Spezies

X

und KGSx = Körpergewicht der Spezies X.

Für die Berechnung der Erwartungswerte in Tabelle 3-16 wurden die Standard-

gewichte (Maus, 0,03 kg, Ratte 0,35 kg, Hund 12,7 kg) nach EPA (1986) ver-

wendet.

74

Tabelle 3-16: Erwartungswerte für die verschiedenen Speziesverhältnisse für

das Scaling nach Körpergewicht bzw. kalorischem Grundum-

satz

Scaling nach Maus/Ratte Ratte/Hund Maus/Hund Körpergewicht 1 1 1 kalorischem Grundumsatz 1,9 2,5 4,5

Die nachfolgende Tabelle gibt die Auswertung des Vergleichs subchronischer

Nagerstudien mit 1- bis 2-Jahreshundestudien wieder, gegliedert nach den Er-

gebnissen für den Vergleich der jeweiligen LOAEL, der NOAEL sowie der kom-

binierten Datensätze (Tabelle 3-17).

75

Tabelle 3-17: Vergleich von NOAEL- bzw. LOAEL-Werten aus Nagerstudien

mit subchronischer Dauer mit 52-104-Wochen-Hundestudien

Maus/Ratte Ratte/Hund Maus/Hund LOAEL

n 43 113 33 AM 6,75 a 3,43 a 8,86 a SD 9,97 5,19 10,54 GM 2,98 1,47 4,61 GSD 4,20 4,37 3,57 Median 3,30 b 1,52 4,96 5-95-Perzentil 0,24-19,48 0,08-12,00 0,74-32,00

NOAEL n 43 113 33 AM 8,99 5,45 a 14,58 a SD 27,46 18,43 20,95 GM 2,46 1,66 5,62 GSD 4,72 4,36 4,87 Median 2,22 1,70 6,00 5-95-Perzentil 0,18-24,15 0,12-16,60 0,30-44,85

LOAEL + NOAEL n 86 226 66 AM 7,87 a 4,44 a 11,72 a SD 20,57 13,55 16,70 GM 2,71 1,56 5,09 GSD 4,43 4,36 4,17 Median 2,92 b, c 1,69 b, d 5,36 b

5-95-Perzentil 0,23-23,75 0,08-12,97 0,34-41,25 AM: arithm. Mittelwert, SD: Standardabweichung, GM: geometr. Mittelwert, GSD: geometr. Standardab-weichung a statistisch signifikant von 1 verschieden (Einstichproben-t-Test, zweiseitig, p<0,05) b 95% untere Vertrauensgrenze des Medians > 1 (Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht) c 95% untere Vertrauensgrenze des Medians > 1,9 (Erwartungswert Maus/Ratte für Scaling nach

Grundumsatz aus Tabelle 3-16) d 95% obere Vertrauensgrenze des Medians < 2,5 (Erwartungswert Ratte/Hund für Scaling nach Grund-

umsatz aus Tabelle 3-16)

Die nachfolgende Abbildung fasst diese Ergebnisse graphisch zusammen. Da-

bei wurden für beide Auswertungen jeweils nur die Verhältniswerte zu den kom-

binierten Daten (NOAEL + LOAEL) dargestellt.

76

0,10

1,00

10,00

Maus/Ratte Ratte/Hund Maus/Hund

Verh

ältn

is S

pezi

es X

/ Sp

ezie

s Y

Mediane EW: Scaling nach Grundumsatz EW: Scaling nach KG

Abbildung 3-6: Mediane (gefüllte Symbole) (und 95%-Vertrauensintervalle zu

den Medianen) für die Speziesvergleiche auf Basis der Daten

zu Pflanzenschutzmittel aus Gerbracht und Spielmann (1998)

(Vergleiche von LOAEL kombiniert mit Vergleichen von

NOAEL) und Erwartungswerte EW (offene Symbole) für Scaling

nach Grundumsatz bzw. Körpergewicht

Werden statt der Studien mit anteilig gleicher Lebenszeit die Studien mit absolut

gleicher Lebensdauer verglichen, erniedrigen sich erwartungsgemäß die Ver-

hältniswerte der Nagerspezies zum Hund (Tabellen 3-18 und 3-19).

77

Tabelle 3-18: Vergleich von NOAEL- sowie von LOAEL-Werten (Daten kom-

biniert) aus Studien mit Maus, Ratte und Hund mit subchroni-scher Dauer

Maus/Ratte Ratte/Hund Maus/Hund n 86 272 82 AM 7,87 a 3,51 a 7,75 a SD 20,57 7,95 12,33 GM 2,71 1,18 3,30 Median 2,92 b, c 1,40 b, d 3,14 b

5-95-Perzentil 0,19-29,29 0,08-12,47 0,16-33,00 a statistisch signifikant von 1 verschieden (Einstichproben-t-Test, zweiseitig, p<0,05) b 95% untere Vertrauensgrenze des Medians > 1 (Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht) c 95% untere Vertrauensgrenze des Medians > 1,9 (Erwartungswert Maus/Ratte für Scaling nach



Tabelle 3-19: Vergleich von NOAEL- sowie von LOAEL-Werten (Daten kom-

biniert) aus Studien mit Maus, Ratte und Hund mit chronischer Dauer

Maus/Ratte Ratte/Hund Maus/Hund n 268 316 262 AM 14,43 a 3,15 a 9,99 a SD 80,70 14,64 22,93 GM 3,47 0,89 3,15 Median 3,05 b, c 1,00 d 3,00 b, e 5-95-Perzentil 0,39-33,70 0,08-10,18 0,22-41,85 a statistisch signifikant von 1 verschieden (Einstichproben-t-Test, zweiseitig, p<0,05) b 95% untere Vertrauensgrenze des Medians > 1 (Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht) c 95% untere Vertrauensgrenze des Medians > 1,9 (Erwartungswert Maus/Ratte für Scaling nach


umsatz aus Tabelle 3-16) d 95% obere Vertrauensgrenze des Medians < 4,5 (Erwartungswert Maus/Hund für Scaling nach Grund-


78

Die Beobachtungen lassen sich wie folgt zusammenfassen:

• Auf Basis der arithmetischen und geometrischen Mittelwerte/Mediane

ist die jeweils größere Spezies empfindlicher als die kleinere.

• Es ergibt sich eine Sensitivitätsreihenfolge Maus < Ratte < Hund.

• Einzige Abweichung davon ist die gleiche bis geringfügig geringere

Empfindlichkeit der Ratte im Vergleich zum Hund (auf Basis des geo-

metrischen Mittelwertes) beim Vergleich chronischer Studien (siehe

Tabelle 3-19). In dieser Auswertung lagen im Falle der Ratten aber

überwiegend (97%) 2-Jahresstudien vor, während es sich im Falle der

Hunde mehrheitlich um 1-Jahresstudien handelte (75%), also Lebens-

zeitstudien bei der Ratte mit Studien am Hund verglichen wurden, die

nur ca. 8% der Lebenszeit umfassten. Zudem muss angenommen wer-

den, dass die geringeren Tierzahlen in den Hundestudien sich negativ

auf die Sensitivität der Studien auswirkten.

• Die Maus ist nach Tabelle 3-17 im geometrischen Mittel um etwa Fak-

tor 2 - 3 weniger empfindlich als die Ratte und etwa um Faktor 5 un-

empfindlicher als der Hund. Die Ratte ist im geometrischen Mittel nur

geringfügig (Faktor 1,5) unempfindlicher als der Hund.

• Auf Basis der arithmetischen Mittelwerte sind die Unterschiede zwi-

schen kleinen und großen Spezies wesentlich deutlicher, was auf eine

schiefe Verteilung unter dem Einfluss einzelner hoher Werte hinweist.

• Nach dieser Auswertung besteht keine Übereinstimmung mit einem

Scaling nach Körpergewicht, das eine gleiche Empfindlichkeit der ver-

schiedenen Spezies vorhersagt.

• Die Sensitivitätsreihenfolge stimmt mit dem Scaling nach kalorischem

Grundumsatz überein. Die quantitativen Unterschiede scheinen aber

auch durch speziesspezifische Besonderheiten beeinflusst zu sein.

Nach Abbildung 3-6 ist die Ratte in den ausgewerteten Studien emp-

79

findlicher als nach der allometrischen Beziehung nach kalorischem

Grundumsatz zu erwarten wäre: das Verhältnis Maus/Ratte liegt über

dem Erwartungswert, das Verhältnis Ratte/Hund niedriger als erwartet.

• Die Streuung der Daten ist in allen Datensätzen groß, einzelne stark

abweichende Werte kommen in allen Datensätzen vor. Die geometri-

schen Mittelwerte werden davon allerdings nur geringfügig beeinflusst.

3.3.4 Diskussion

Gerbracht und Spielmann (1998) analysierten anhand ihres Datensatzes die re-

lative Sensitivität der einzelnen Spezies. Sie verglichen die jeweiligen NOAEL-

bzw. LOAEL-Werte. Der NOAEL Hund lag in 162 von 347 Studien niedriger als

der von Ratte und/oder Maus, während in 148 Studien der NOAEL der Ratte

niedriger lag als die entsprechenden Werte der beiden anderen Spezies. Der

NOAEL aus Mäusestudien war nur in 17 von 195 Fällen kleiner als der der an-

deren Spezies.

Weiter werteten die Autoren aus, in wie vielen Fällen der LOAEL in der Hunde-

studie niedriger lag als der NOAEL der entsprechenden Rattenstudie. Kombi-

niert über alle Studiendauern und Pestizidgruppen zeigte sich, dass der Hund in

77 von 301 Studien (26%) empfindlicher war, während die Ratte in 62 von 301

Fällen (21%) empfindlicher reagierte. Die Maus war nach dieser Definition nur

in 9 von 205 Fällen (4,4%) empfindlicher.

Die Autoren geben an, dass der Hund in den subakuten Studien generell die

empfindlichste Spezies war und auch im Falle von subchronischer und chroni-

scher Exposition gegenüber Insektiziden sowie von subchronischer Exposition

gegenüber anderen Pflanzenschutzmitteln (gemischte Gruppe von Nematiziden

und anderen Wirkstoffen) der Hund empfindlicher als die Ratte war. Die Ratte

war in chronischen Studien mit Herbiziden empfindlicher als der Hund. Die

Maus war in allen Gruppen die am wenigsten empfindliche Spezies. Die Auto-

80

ren fanden bei subchronischen und chronischen Studien bei den verschiedenen

Spezies eine gute qualitative Übereinstimmung in den Zielorganen.

Diese Aussagen von Gerbracht und Spielmann (1998) werden durch unsere

Analyse der quantitativen Unterschiede zwischen den Spezies bestätigt. Der

Hund ist danach die empfindlichste Spezies, allerdings mit nur geringen Unter-

schieden zur Ratte. Das erhaltene Speziesverhältnis für den Vergleich Maus –

Hund entspricht dem Erwartungswert des Scaling nach kalorischem Grundum-

satz, während das Verhältnis Maus – Ratte höher und das Verhältnis Ratte –

Hund kleiner ist als erwartet. Dies deutet auf eine über der Erwartung liegende

Empfindlichkeit der Ratte in diesen Studien hin.

Auf eine Differenzierung zwischen den verschiedenen Gruppen von Pflanzen-

schutzmitteln (Insektizide, Herbizide, Fungizide, andere) wurde in dieser Aus-

wertung verzichtet, da Aussagen zur Repräsentativität bzw. Unterschieden in

der Repräsentativität im Vergleich zur Gesamtheit der Chemikalien nicht mög-

lich sind.

Dourson et al (1992) berichteten NOAEL-Werte aus chronischen, oralen Stu-

dien mit den Spezies Maus, Ratte und Hund zu 69 Pflanzenschutzmitteln. Eine

Auswertung dieser Daten in Kalberlah und Schneider (1998) ergab folgende

Speziesverhältnisse (Verhältnis des NOAEL aus der chronischen Studie der

jeweils kleineren Spezies zum NOAEL der größeren Spezies).

Tabelle 3-20: NOAEL-Speziesverhältnisse: Auswertung von Langzeitstudien

Studien zu 69 Pestiziden (Daten von Dourson et al., 1992, Aus-

wertung aus Kalberlah et al., 1998 übernommen)

Anzahl n

Geometr. Mittel

5 – 95-Perzentil

Erwartungswert Scaling nach kal. Grundumsatz*

Maus – Ratte 31 3,87 2,24-6,32 1,9 Ratte – Hund 46 1,58 0,99-2,24 2,5 Maus - Hund 30 7,07 3,53-13,42 4,5

*: siehe Tabelle 3-16

81

Rennen et al. (2001) verwendeten Pestizid-Zulassungsdaten aus den Nieder-

landen sowie Berichte der Weltgesundheitsorganisation WHO für eine ähnliche

Auswertung. Wiederum wurden Speziesverhältnisse für die drei Spezies Maus,

Ratte und Hund abgeleitet. Grundlage sind Daten zu 198 Stoffen. Dabei wurden

Subakut-Studien von Nagern mit 21 – 50 Tagen Dauer mit Hundestudien von

28 – 90 Tagen Dauer sowie subchronische Nagerstudien (90 – 365 Tage) mit

Hundestudien mit einer Dauer von 91 Tagen und länger (einschließlich 1-

Jahresstudien) verglichen. 1-Jahres-Hundestudien wurden folglich als subchro-

nische Studien angesehen. Weiter wurden 1- bis 2-Jahresstudien an Ratte und

Maus miteinander verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle

dargestellt. Basierend auf der Auswertung von 184 Stoffen aus dieser Daten-

bank kamen Vermeire et al. (1999) zu sehr ähnlichen Speziesverhältnissen wie

Rennen et al. (2001).

Tabelle 3-21: NOAEL-Speziesverhältnisse: Auswertung chronischer Studien

zu 196 Stoffen (Rennen et al., 2001)

Anzahl n

Geometr. Mittel

95- Per-zentil

Erwartungswert Scaling nach kal. Grundumsatz*

Maus – Ratte 78 3,2 37 1,9 Ratte – Hund 71 2,3 27 2,5 Maus – Hund 20 5,9 50 4,5 *: siehe Tabelle 3-16

Die Auswertungen zu Pestizid-Zulassungsdaten für Pflanzenschutzmittel zeigen

generell eine gute Übereinstimmung. In allen Auswertungen ergibt sich eine

Empfindlichkeitsreihenfolge Hund > Ratte > Maus. Das Speziesverhältnis für

Maus-Ratte liegt im geometrischen Mittel etwas über dem Erwartungswert nach

allometrischem Scaling nach kalorischem Grundumsatz und das Verhältnis für

Ratte-Hund etwas unter dem Erwartungswert. Der Grad der Abweichung vom

Erwartungswert ist in Abhängigkeit von der Auswertung unterschiedlich, ebenso

wie die Streubreite der Ergebnisse. Die Daten aus Dourson et al. (1992) zeigen

82

eine geringere Streuung der NOAEL-Verhältnisse als die Daten aus den Nie-

derlanden bzw. aus Gerbracht und Spielmann (1998).

Im Gegensatz zu den Speziesvergleichen zur akuten Toxizität (Kap. 3.2) er-

scheint die Maus in diesen Auswertungen im Vergleich zur Ratte deutlich weni-

ger empfindlich. Eine Erklärung für diese Unterschiede zwischen Daten zur aku-

ten Letalität und chronischen Daten liegt nicht vor.

3.4 Akute Toxizität von Zytostatika

3.4.1 Ausgangsbasis

Die ersten Ansätze zur empirischen Überprüfung von allometrischen Konzepten

stammen bereits aus den 50er und 60er Jahren. Pinkel (1958) und nachfolgend

Freireich et al. (1966, die Daten von Pinkel einschließend) und Goldsmith et al.

(1975) verglichen Zytostatika-Dosierungen beim Menschen und verschiedenen

Versuchstieren. Ähnliche Daten wurden in späteren Jahren auch von weiteren

Autoren zusammengestellt (siehe Tabelle 3-22).

Tabelle 3-22: Studien mit Datenzusammenstellungen für Zytostatika zum

Speziesvergleich

Studie Freireich et al. (1966) Goldsmith et al. (1975) Schein et al. (1979) (inkl. Hamster- und Mäusedaten zu diesen Substanzen aus Tra-vis u. White, 1988) Rozencweig et al. (1981), teilweise unter Bezug auf Daten von Freireich et al. (1966) und Goldsmith et al. (1975) Grieshaber und Marsoni (1986) Paxton et al. (1990)

Die Humandaten, die in diese Auswertungen einflossen, sind so genannte ma-

ximale tolerierte Dosen (MTD) pro Tag. Diese wurden u.a. vom National Cancer

Institute (NCI) der USA aus klinischen Kurzzeitstudien ermittelt. Sie beziehen

sich in der Regel auf einen Verabreichungszeitraum von 5 Tagen.

83

• Die MTD ist die Dosis, bei der bei einer oder keiner Person einer

Gruppe von ca. 6 Patienten toxische, dosislimitierende Wirkungen be-

obachtet werden (leicht bis mittelschwere subletale Effekte), während

bei der nächst höheren Dosis bei zwei Individuen der Kohorte entspre-

chende Wirkungen auftreten.

Die tierexperimentellen Daten, die den Humandaten gegenübergestellt werden,

stammen aus präklinischen, experimentellen Kurzzeitstudien mit verschiedenen

Spezies. Nur in Rozencweig et al. (1981) wurden auch Human- und Tierdaten

aus Studien mit Einmalapplikation aufgenommen. Dabei verglichen alle Autoren

in der Regel jeweils Daten für verschiedene Spezies aus Studien mit ähnlicher

Verabreichungsdauer. Die zum Vergleich mit diesen Humandaten herangezo-

genen tierexperimentell ermittelten Dosen sind wie folgt definiert:

• Mäuse, Hamster und Ratten: LD10

Tägliche Dosis, die zum Tod von 10% der Testgruppe führt (nach mehr-

tägiger Exposition)

• Hunde und Affen: TDL (Toxic Dose Low)

Niedrigste Dosis, die pathologische Veränderungen verursacht. Die dop-

pelte Dosis sollte keine Letalität verursachen.

• Hunde und Affen: MTD (Maximum Tolerated Dose)

Dosis, die pathologische Veränderungen, aber keine letalen Effekte verur-

sacht.

Die doppelte Dosis verursacht bereits Letalität (eine weitgehend synony-

me Bezeichnung TDH (Toxic Dose High) findet sich nur bei Goldsmith et

al., 1975 und Rozencweig et al., 1981.

Die Frage der Vergleichbarkeit dieser unterschiedlich definierten Dosisangaben

bedarf der besonderen Kommentierung und wird in Kapitel 3.4.4 aufgenommen.

Travis und White (1988) sowie Watanabe et al. (1992) führten mit den Daten

von Freireich et al. (1966) bzw. Freireich et al. (1966) und Schein et al. (1979)

84

Regressionsanalysen durch, um die Übereinstimmung mit allometrischen Kon-

zepten zu prüfen. Sie fanden im Mittel allometrische Koeffizienten von 0,74

(Travis und White, 1988) bzw. 0,73 (Watanabe et al., 1992). Travis und White

(1988) schlugen deshalb die Anwendung eines allometrischen Scaling nach

kalorischem Grundumsatz vor. Watanabe et al. (1992) erhielten ebenfalls eine

Übereinstimmung ihrer Ergebnisse mit dem Scaling nach kalorischem Grund-

umsatz. Da ein theoretischer Koeffizient von 0,67 (entsprechend einem Scaling

nach Körperoberfläche) jedoch noch im unteren Bereich ihres erhaltenen Ver-

trauensintervalls lag und damit als vorsichtigere Schätzung die Variabilität von

Substanz zu Substanz beinhaltet, schlugen sie ein Scaling nach Körperoberflä-

che zur regulatorischen Anwendung vor.

Eine aktuelle Zusammenstellung unter Berücksichtigung aller in Tabelle 3-22

genannten Studien wurde uns von Paul Price (persönliche Mitteilung, Mai 2002,

Paul S. Price, The LifeLine Group, 129 Oakhurst Rd., Cape Elizabeth, ME

04107, USA) zur Verfügung gestellt. Die Auswertung von Price und Mitarbeitern

beinhaltet u.a. die Berechnung von Verhältniswerten (Spezies X zu Mensch).

Diese Auswertung ist zur Veröffentlichung vorgesehen (Price et al., 2002).

Die Daten zu Zytostatika aus den Studien aus Tabelle 3-22 werden nachfolgend

hinsichtlich der beobachteten Speziesunterschiede analysiert.


Nachfolgend werden die Daten zu Zytostatika einem Speziesvergleich unterzo-

gen und ihre Abhängigkeit vom Körpergewicht der Testspezies bzw. des Men-

schen durch Regressionsanalysen geprüft.

Die Daten aus den in Tabelle 3-22 genannten Studien wurden trotz der vorlie-

genden Arbeit von Price und Mitarbeitern aus mehreren Gründen neu ausge-

wertet:

85

• Die Studie von Price et al. (2002) mit den uns vorliegenden Ergebnis-

sen ist noch nicht veröffentlicht und deswegen nicht im Gutachterver-

fahren geprüft.

• Verschiedene Stoffe wurden in der Auswertung nicht berücksichtigt,

ohne dass Gründe hierfür ersichtlich waren.

• Die Daten zum Hamster aus Freireich et al. (1966) und Travis und Whi-

te (1988) wurden von Price et al. nicht berücksichtigt, aus Freireich et

al. (1966) nur die Daten von Swiss-Mäusen, nicht die ebenfalls dort be-

richteten Werte für BDF1-Mäuse. Weiterhin sind die bei Paxton et al.

(1990) für die Substanz CI-921 angegebenen Daten für Kaninchen

nicht mit in die Auswertung einbezogen.

• Die Daten sollten in Analogie zu Kapitel 3.1 einer Regressionsanalyse

unterzogen werden, um die Abhängigkeit vom Körpergewicht zu prü-

fen.

Je nach Datenaufbereitung in den verschiedenen Studien bedarf es Transfor-

mationen, um Vergleichbarkeit der Daten herbeizuführen. Dies sind

• (teilweise) eine Transformation von Körperoberflächen-bezogenen Da-

ten in Dosierungen, die in mg pro kg Körpergewicht ausgedrückt wer-

den; die von Freireich et al. (1966) entnommenen Umrechnungswerte

für die Dosen pro Körperoberfläche auf Dosen pro Körpergewicht der

verschiedenen Spezies (die auch die anderen Autoren übernahmen)

sowie die korrespondierenden Körpergewichte sind in Tabelle A5-1 in

Anhang 5 aufgeführt;

• eine Umrechnung der kumulativen Dosis auf einen einheitlichen zeitli-

chen Bezugsraum (5 Tage) erfolgte analog der Vorgehensweise von

Freireich et al. (1966).

In Goldsmith et al. (1975), Schein et al. (1979) sowie Freireich et al. (1966) la-

gen vereinzelt Daten zu Substanzen vor, bei denen orale Gabe beim Menschen

86

mit parenteraler Gabe beim Tier verglichen wurde. Diese Daten wurden nicht in

die Analyse aufgenommen. Daten zu oraler Verabreichung bei allen Spezies

liegen nicht vor.

Die erhaltenen Einzelwerte wurden einer Regressionsanalyse unterworfen, um

die Steigung b der Beziehung

log DKG = a + b log KG

mit DKG = körpergewichtsbezogene äquipotente Dosis

und KG = Körpergewicht der jeweiligen Spezies

zu bestimmen. Die oben genannten speziesspezifisch bestimmten Werte wer-

den als äquipotent angenommen (siehe die Diskussion in Kap. 3.4.4). Für die

Körpergewichte wurden, soweit vorhanden, Angaben aus den jeweiligen Publi-

kationen verwendet, oder wenn diese fehlten, Werte aus Tabelle A5-1 (Anhang

5) eingesetzt. Die Angaben zu den Körpergewichten der verwendeten Tiere

stammen aus Freireich et al. (1966). Sie liegen für die verwendeten jungen Tie-

re niedriger als Standardannahmen für mittlere Gewichte in chronischen Stu-

dien (EPA, 1986).

Für die Regressionsanalyse wurden nur Substanzen ausgewertet, zu denen

Daten für mindestens 3 Spezies einschließlich des Menschen vorlagen.

Weiterhin wurden für alle Substanzen und Spezies die Verhältniswerte

äquipotente Dosis Spezies X (Maus, Hamster, Ratte, Affe oder Hund)

dividiert durch MTD Mensch

gebildet und statistisch ausgewertet. Dabei wurden alle Einzelwerte zu allen

Substanzen ausgewertet, auch wenn nur zu 2 Spezies Daten vorlagen. Auf die

Auswertung eines einzelnen Wertes für Kaninchen (Paxton et al., 1990, siehe

Anhang 5) wurde verzichtet.

87

Weiter wurde anhand von Angaben aus Standardwerken der Pharmakologie

(Forth et al., 2001; Hardman und Limbird, 2001) soweit möglich eine Differen-

zierung der Zytostatika in 2 Gruppen vorgenommen:

• Substanzen, die zur Entfaltung ihrer pharmakologischen und toxikolo-

gischen Wirkung eine enzymatische Aktivierung benötigen

• Substanzen, die eine enzymatische Aktivierung nicht benötigen.

Durch eine getrennte Analyse dieser Gruppen sollte der Einfluss der enzymati-

schen Prozesse auf die Gültigkeit allometrischer Beziehungen geprüft werden.

Im Anhang 5 sind diese methodischen Schritte sowie die Daten und die resultie-

renden Werte für die Zytostatika in den verschiedenen Spezies detailliert be-

schrieben.

Die statistische Auswertung wurde im Programm Excel® unter Verwendung des


(Einstichproben-t-Test, einseitig, Bestimmung des Vertrauensintervalls zum

Median, Konfidenzniveau jeweils 95%).

3.4.3 Ergebnisse

3.4.3.1 Regressionsanalyse

Insgesamt wurden aus den 7 Studien Daten zu 59 Substanzen entnommen und

ausgewertet. Es liegen Daten zu 6 Spezies (Maus, Ratte Hamster, Affe, Hund,

Mensch) (sowie ein einziger Wert für eine Substanz zum Kaninchen) vor, aller-

dings existieren nicht für alle Substanzen Daten zu allen Spezies. Während die

Datensätze von Freireich et al. (1966) und Schein et al. (1979) nahezu vollstän-

dig sind, weisen Grieshaber und Marsoni (1975) Daten zu drei Spezies (Maus,

Hund, Mensch) und Goldsmith et al. (1975) Daten zu vier Spezies (Maus, Affe,

Hund, Mensch) auf. Datensätze mit nur 2 Spezies wurden nicht ausgewertet.

88

Abbildung 3-7 stellt beispielhaft die Daten zu 5-Fluordeoxyuridin aus Freireich

et al. (1966) und die Ergebnisse der Regressionsanalyse in der doppelt-

logarithmischen Auftragung dar.

y = -0,1503x + 1,7507R2 = 0,5414

0

1

2

3

-2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2

log Körpergewicht

Log

Dosi

s

MausHamster

Ratte Affe Hund Mensch

Abbildung 3-7: Auswertungsbeispiel: Daten und Regressionsanalyse zu 5-

Fluordeoxyuridin (Daten aus Freireich et al., 1966)

Eine entsprechende Auswertung wurde für alle Substanzen vorgenommen. Die

nachfolgende Tabelle 3-23 gibt die statistische Auswertung der Ergebnisse der

Regressionsanalyse mit der Steigung der doppelt-logarithmischen Auftragung

als dem allometrischen Exponenten zu allen ausgewerteten Substanzen wie-

der.

89

Tabelle 3-23: Ergebnis der Regressionsanalyse der Daten zu Zytostatika:

Statistische Auswertung der erhaltenen Steigungen

Steigung Anzahl Substanzen 59 AM -0,26 a

SD 0,20 Median -0,28 b

5-Perzentil -0,53 95-Perzentil -0,08 Median der Korrelationskoeffizienten -0,86 Erwartungswerte (siehe Kap. 2.3): Scaling nach Körpergewicht 0 Grundumsatz -0,25

a Abweichung vom Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht signifikant: Einstichproben-t-Test p<0,001

b Abweichung vom Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht signifikant (95% Vertrauensintervall des Medians -0,319 bis -0,246)

Die Regressionsanalyse ergibt eine hohe Übereinstimmung mit dem Erwar-

tungswert für eine allometrische Beziehung nach kalorischem Grundumsatz,

während das Ergebnis statistisch signifikant vom Erwartungswert für ein Scaling

nach Körpergewicht abweicht.

Es liegt ein einzelner extremer Wert vor (Steigungswert 0,85 zu ß-TGDR, ß-2´-

Deoxythiolguanosin, aus Goldsmith et al., 1975). Dieser beeinflusst den arith-

metischen Mittelwert der Gesamtauswertung allerdings kaum (Änderung von

-0,26 auf -0,28 ohne den Extremwert) und den Median gar nicht. Der 5-95-Per-

zentilbereich der Steigungen von -0,08 bis -0,84 weist eine hohe Homogenität

der Daten aus. Ohne den Extremwert aus Goldsmith et al. (1975) zu ß-TGDR

zeigen die Steigungen eine Normalverteilung (Shapiro-Wilk w-Koeffizient:

0,979, p=0,40: keine signifikante Abweichung von der Normalverteilung).

Bei getrennter Auswertung der Datensätze aus den verschiedenen Publikatio-

nen zeigen sich keine relevanten Unterschiede (siehe die Einzeldaten in An-

hang 5). Ebenso ergibt die Differenzierung nach spontan und enzymatisch akti-

vierten Substanzen keinen relevanten Unterschied: Für 17 in Forth et al. (2001)

sowie Hardman und Limbird (2001) als spontan aktiv gekennzeichnete Zytosta-

90

tika (Anhang 5) ergab sich für die Steigung der Regressionsgeraden ein Median

von -0,28 (arithmetisches Mittel -0,29), während für 19 Substanzen, die metabo-

lisch aktiviert werden der Median der erhaltenen Steigungen -0,23 lautete (arith-

metisches Mittel -0, 20).

3.4.3.2 Speziesverhältnisse

Als weitere Auswertemöglichkeit werden aus den Zytostatika-Daten die Spe-

ziesverhältnisse

äquipotente Dosis Spezies X dividiert durch äquipotente Dosis Mensch

gebildet. Die nachfolgende Tabelle gibt diese Verhältniswerte an. Diese Werte

beruhen auf der Auswertung von Daten zu insgesamt 69 Einzelstoffen. Weiter-

hin werden die Erwartungswerte nach den jeweiligen allometrischen Beziehun-

gen zum Vergleich genannt. Die Erwartungswerte für das Scaling nach kalori-

schem Grundumsatz wurden mit den Körpergewichten, wie sie von Freireich et

al. (1966) (siehe Tabelle A5-1, Anhang 5) genannt wurden, nach folgender

Formel berechnet.

Erwartungswert = (KGSX / KGMensch)-0,25

mit KGSX = Körpergewicht der Spezies X.

91

Tabelle 3-24: Speziesverhältnisse für Vergleiche auf Basis der Daten zu Zyto-

statika sowie zum Vergleich Erwartungswerte des Scaling nach

Körpergewicht bzw. kalorischem Grundumsatz

Maus/ Mensch

Hamster/ Mensch

Ratte/ Mensch

Affe/ Mensch

Hund/ Mensch

Anzahl n 55 18 16 35 63 AM 19,7 a 15,0 a 6,6 a 4,0 a, b 3,7 SD 51,2 18,8 7,8 4,5 13,2 Median 8,0 c 7,6 c 2,6 c 2,4 c 1,2 d GM 9,1 8,1 3,9 2,3 1,2 5-Perzentil 2,3 1,3 1,4 0,5 0,2 95-Perzentil 50,9 52,1 21,7 15,3 7,0 Erwartungswerte (siehe Kap. 2.2): Scaling nach Körpergewicht 1 1 1 1 1 Grundumsatz 7,4 5,9 4,9 2,2 1,7

a statistisch signifikant von Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht verschieden (Einstichproben-t-Test, zweiseitig, p<0,05)

b statistisch signifikant von Erwartungswert für Scaling nach kalorischem Grundumsatz verschieden Einstichproben-t-Test, zweiseitig, p<0,05)

c 95% untere Vertrauensgrenze des Medians > 1 (Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht) d 95%-Vertrauensintervall des Medians abweichend vom Erwartungswert für Scaling nach kalorischem

Grundumsatz

Wie nach der Regressionsanalyse zu erwarten, stimmen auch die Spezies-

spezifischen Verhältniswerte für die Zytostatika-Daten gut mit den Erwartungs-

werten für eine allometrische Beziehung zum kalorischen Grundumsatz über-

ein. Etwas höhere Abweichungen auf Basis der Mediane und geometrischen

Mittelwerte (GM) ergeben sich für den Hamster (höher als Erwartungswert)

bzw. Ratte (niedriger als Erwartungswert).

Das Vertrauensintervall der Medianwerte schließt für alle Spezies bis auf den

Hund den Erwartungswert für ein Scaling nach Körpergewicht nicht mit ein.

Wiederum mit der Ausnahme Hund unterscheiden sich auch alle arithmetischen

Mittelwerte statistisch signifikant vom Erwartungswert für ein Körpergewichtss-

caling von 1. Sie liegen wegen der Schiefe der Verteilungen deutlich über den

Medianwerten.

92

3.4.4 Diskussion

Die Auswertung der Daten zu Zytostatika ergibt eine hohe Übereinstimmung

der Körpergewichtsabhängigkeit der Daten zu einzelnen Spezies mit einer allo-

metrischen Beziehung zum kalorischen Grundumsatz. Eine Steigung von -0,28

(Median) entspricht einem allometrischen Koeffizienten des Körpergewichts von

0,72. Dies steht in Übereinstimmung mit früheren Auswertungen anderer Auto-

ren auf Basis von Teilmengen dieses Datensatzes (Travis und White, 1988:

0,74; Watanabe et al., 1992: 0,73).

Price et al. (2002) führen keine Regressionsanalyse der zusammengestellten

Zytostatika-Daten durch. Trotz kleinerer Abweichungen im methodischen Vor-

gehen stimmen die in beiden Auswertungen ermittelten Speziesverhältnisse gut

überein. Die Anzahl von ausgewerteten Stoffen ist in der vorliegenden Auswer-

tung höher (69 gegenüber 61 Stoffen in Price et al., 2002) (siehe auch Anhang

5).

Krasovskii (1975) gibt an, bei einer Auswertung von MTD-Werten für 238 Phar-

maka bei 6 bis 11 Spezies ebenfalls eine deutliche Abhängigkeit von der Kör-

pergröße gefunden zu haben. Eine detaillierte Analyse wird jedoch nicht prä-

sentiert.

Eine Schwäche dieser Auswertungen von Zytostatika ist die eingeschränkte

Vergleichbarkeit der gewählten Bezugsgrößen. Zwar handelt es sich bei den bei

Nagern ermittelten Dosen für 10% Letalität überwiegend um Ergebnisse sub-

akuter Studien, die nicht mit Letaldosen nach Einmalgabe gleichzusetzen sind.

Jedoch sind sie in Art und Ausmaß des Effekts sicherlich nicht mit den maximal

tolerierbaren Dosen beim Menschen gleichzusetzen, bei denen auch bei Ver-

dopplung der Dosis noch keine letalen Effekte zu beobachten sein sollten. In

der Tendenz sollte dies eher zu einer Überschätzung des Empfindlichkeitsun-

terschiedes zwischen Nagerspezies und Mensch führen. Auch die MTD (bzw.

TDH) bei Affen und Hunden (bei Verdoppelung dieser toxisch wirkenden Dosis

sind bereits letale Effekte zu beobachten) sind nicht direkt mit der MTD beim

93

Menschen vergleichbar. Ob die Krebspatienten, die in die Untersuchungen ein-

bezogen wurden, eine vom Durchschnitt abweichende Empfindlichkeit gegen-

über den Zytostatika aufweisen, ist ebenfalls unklar.

Freireich et al. (1966) begründet die Vergleichbarkeit der Daten damit, dass bei

den Zytostatika sehr steile Dosis-Wirkungsbeziehungen beobachtet wurden, so

dass der Dosisunterschied zwischen ersten toxischen Wirkungen und letalen

Effekten und damit auch der Fehler in der Auswertung sehr gering ist.

Ein systematisches Abweichen der Nagerspezies im Vergleich zu den Erwar-

tungswerten nach der allometrischen Beziehung zum kalorischem Grundumsatz

in Richtung höherer Empfindlichkeit ist aus den Auswertungen nicht zu erken-

nen: während für die Maus das ermittelte Speziesverhältnis zum Menschen mit

dem Erwartungswert übereinstimmt, ist es im Falle des Hamsters höher, bei der

Ratte jedoch niedriger als der Erwartungswert.

Weitere Wirkungsdaten im Speziesvergleich

Travis und Bowers (1991) führten einen Speziesvergleich für 11 verschiedene

Anästhetika durch. Sie verglichen die „minimum alveolar concentration“ (MAC)

der Anästhetika bei bis zu 9 verschiedenen Spezies. Die MAC ist definiert als

die Konzentration in der Lunge, die bei 50% der Testpopulation zur Bewe-

gungslosigkeit bei einem noxischen Stimulus führt. Die Autoren fanden überein-

stimmende MAC bei Spezies sehr unterschiedlicher Größe (von Maus bis

Pferd) (siehe Abbildung 3-8). Im Mittel über alle Substanzen ist keine Abhän-

gigkeit vom Körpergewicht zu erkennen. Die Autoren werten dies als Unterstüt-

zung für ein Scaling nach Grundumsatz für akute toxische Effekte.

94

-1

0

1

2

-2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

log (Körpergewicht [kg])

log

(MA

C [V

ol-%

bei

1 a

tm]) Cyclopropan

DiethyletherEnfluranEthenFluroxenHalothanIsofluranMethoxyfluranLachgasI-653Xenon

Abbildung 3-8: MAC (minimum alveolar concentration) für Anästhetika bei ver-

schiedenen Säugerspezies (Daten aus Travis und Bowers,

1991)

Da das Atemminutenvolumen in der gleichen allometrischen Beziehung zum

Grundumsatz steht (kleinere Spezies haben im Vergleich zu größeren ein höhe-

res Atemminutenvolumen), resultiert hieraus, dass gleiche Atemluftkonzentra-

tionen bei Spezies unterschiedlicher Größe äquipotent sein sollten (siehe Kap.

2.1). Das Fehlen einer Körpergewichtsabhängigkeit beim Vergleich äquipoten-

ter Luftkonzentrationen der Anästhetika steht also im Einklang mit einer allo-

metrischen Beziehung zum kalorischen Grundumsatz.

Insgesamt ergeben diese in Kap. 3.4 vorgestellten wirkungsbezogenen Daten

zur akuten und subakuten Toxizität eine hohe Übereinstimmung mit dem Kon-

zept des allometrischen Scaling nach kalorischem Grundumsatz.

95

4 Diskussion und Schlussfolgerungen für die Regulation

4.1 Diskussion

Tabelle 4-1 fasst die Ergebnisse der empirischen Auswertungen aus Kap. 3

zusammen.

Pharmakokinetische Daten

Die Auswertung pharmakokinetischer Daten brachte eine hohe Übereinstim-

mung mit der allometrischen Beziehung zum kalorischen Grundumsatz. Dies

konnte auch für die Substanzen festgestellt werden, die in großem Umfang me-

tabolisiert werden sowie, bei eingeschränkter Anzahl von Datensätzen, für Me-

tabolite von verabreichten Substanzen. Diese Ergebnisse bestätigen die quali-

tativen Aussagen von Peters-Volleberg et al. (1994). Sie stimmen auch mit den

Resultaten von Mahmood (1999; 2002) sowie Hu und Hayton (2001) überein.

Diese Autoren überprüften allometrische Beziehungen von Angaben zur Clea-

rance von Pharmaka, ohne allerdings die paarspezifischen Speziesunterschie-

de zwischen Tier und Mensch zu quantifizieren.

Die hier vorliegenden empirischen Ergebnisse stehen im Einklang mit theoreti-

schen Betrachtungen zum Einfluss der Körpergröße auf die Toxikokinetik (mit

der AUC als Maß der chronischen, inneren Belastung). Travis et al. (1990) fol-

gern aus PBPK-Modellrechnungen, dass ein Scaling nach kalorischem Grund-

umsatz für die Interspeziesextrapolation geeignet ist. Als einzige Ausnahme von

dieser Regel geben die Autoren spontan deaktivierte Metaboliten an. In analo-

ger Weise schlagen Beck und Clewell (2001) vor, ein Scaling nach kalorischem

Grundumsatz für Muttersubstanzen und aktive Metaboliten zur Interspeziesex-

trapolation einzusetzen, mit der Ausnahme von sehr reaktiven, spontan deakti-

vierten Metaboliten.

Verschiedentlich findet sich in der Literatur die Annahme, dass auch die meta-

bolische Aktivität in einer allometrischen Beziehung zum Körpergewicht mit dem

Exponenten 0,75 steht, wobei häufig unklar ist, ob die Aussage sich auf den

96

Gesamtorganismus oder auf die enzymatische Umsetzung unter Bedingungen

der Substratsättigung bezieht (in vitro-Bestimmung der Umsetzungsgeschwin-

digkeit pro g Protein) (Travis, 1993). Ein kürzlich abgeschlossenes Forschungs-

projekt im Auftrag der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin un-

tersuchte Speziesunterschiede bezüglich der fremdstoffmetabolisierenden En-

zyme (Griem et al., 2002). Die Arbeit belegt quantitativ enzym- und teilweise

substratspezifische Unterschiede zwischen Mensch und Versuchstier, z.B. be-

züglich der CYP450-Aktivität in Lungenzellen von Maus und Mensch. Sie zeigt

aber auch, dass auf der intrazellulären Ebene, d.h. beim Vergleich der enzyma-

tischen Aktivität pro mg Protein, keine Abhängigkeit vom Körpergewicht der un-

tersuchten Spezies vorliegt. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Menge

umgesetztes Substrat im Gesamtorganismus resultiert aus dem Einfluss des

Stofftransports unter Blutfluss-limitierten Bedingungen. Die allometrische Be-

ziehung des Blutflusses zum Körpergewicht bedingt, dass die renale Clearance

und - zumindest in dem Fall, in dem die Durchblutung des metabolisierenden

Organs geschwindigkeitsbestimmend ist - die metabolische Clearance in vivo

im Mittel ebenfalls mit dem Körpergewicht in der 0,75ten Potenz in Beziehung

stehen. Dies kann anhand von empirischen in vitro- in vivo-Extrapolations-

modellen (Lin, 1998; Ito et al., 1998) gezeigt werden (Griem et al., 2002).

97

Tabelle 4-1: Ergebnisse der Auswertungen in Kapitel 3 im Überblick

Auswertung Ergebnis vergleichbare Auswertun-gen

Pharmakokinetische Daten: Maus, Ratte, Kaninchen, Affe, Hund, Mensch Pharmakokinetische Daten im Spezies-vergleich

hohe Übereinstimmung mit Scaling nach kalorischem Grundumsatz (auch bei in-tensiver Metabolisierung)

Peters-Volleberg et al. (1994): gute Übereinstimmung mit Scaling nach kalor. Grundum-satz, quantitativ aufgrund der Auswertung nicht vergleichbar; Mahmood (1999; 2002), Hu u. Hayton (2001): gute Überein-stimmung bei Auswertung der Clearance von Pharmaka mit Scaling nach kalor. Grundum-satz

Daten zur akuten Letalität: verschiedene Tierspezies Akute Letalität: IUCLID-Datensätze

weder klare Übereinstim-mung mit Scaling nach Grundumsatz noch nach Kör-pergewicht. Tendenz zu nied-rigeren LD50-Werten bei grö-ßeren Spezies. Sensitivste Spezies: Katze, Schlechte Datenlage: Affe, Hund

Akute Letalität: MEIC-Datenbasis (Ekwall et al., 1998)

höhere Empfindlichkeit des Menschen im Vergleich zu Nagern

Rhomberg und Wolff (1998), RTECS-Daten: Verzerrung durch Verwendung jeweils nie-drigster LD50-Werte pro Spe-zies Krasovskji (1975): hohe Über-einstimmung mit Scaling nach kalorischem Grundumsatz wegen knapper Datenpräsen-tation nicht überprüfbar

Chronische Toxizität: Maus, Ratte, Hund Vergleich chroni-scher Daten zu Maus, Ratte, Hund aus Zulassungsun-terlagen zu Pflan-zenschutzmitteln (Gerbracht und Spielmann, 1998)

Empfindlichkeitsreihenfolge Hund > Ratte > Maus, gute Übereinstimmung mit Scaling nach kalor. Grundumsatz (Einschränkung: Ratte etwas empfindlicher als erwartet). Keine Übereinstimmung mit Scaling nach Körpergewicht

Dourson et al. (1992) bzw. Auswertung in Kalberlah und Schneider (1998) sowie Ren-nen et al. (2001): vergleichba-re Ergebnisse, geringe Abwei-chung bei Speziesverhältnis-sen und Streuung

MTD zu Zytostatika: Maus, Hamster, Ratte, Affe, Hund, Mensch maximal tolerable Dosen zu Zytostati-ka

hohe Übereinstimmung mit Scaling nach kalorischem Grundumsatz

Travis und White (1988), Watanabe et al. (1992), Price et al. (2002): ebenfalls hohe Übereinstimmung mit Scaling nach kalor. Grundumsatz

IUCLID: International Uniform Chemical Information Database MEIC: Multicenter Evaluation of In Vitro Cytotoxicity Program RTECS: Registry of Toxic Effects of Chemical Substances

98

Betrachtungen zu allometrischen Beziehungen im Falle der Metabolisierung

Im Falle von Muttersubstanzen, die durch enzymatische Prozesse in reaktive

Metabolite überführt werden, könnte zunächst angenommen werden, dass der

langsamere Stofftransport in größeren Spezies auch zu einer langsameren Ak-

tivierung und Entstehung giftiger Metaboliten führt. Eine allometrische Bezie-

hung kinetischer Parameter zum kalorischen Grundumsatz führt unter Gleich-

gewichtsbedingungen zu folgenden theoretischen Aussagen:

1. Muttersubstanz

Bei gleicher äußerer oraler Dosis (in mg/kg Körpergewicht) resultiert für die

Muttersubstanz in der größeren Spezies eine höhere Gleichgewichts-Plasma-

konzentration und AUC.

2. Giftung durch Metabolisierung

Die Bildung reaktiver Metabolite zeichnet sich in der kleineren Spezies durch

einen schnellen Antransport der Muttersubstanz in das metabolisierende Organ

aus. Die schnellere Substratanlieferung und Metabolisierung in der kleineren

Spezies wird durch eine höhere Substratkonzentration in der größeren Spezies

ausgeglichen. Damit ist die pro Zeiteinheit entstehende Menge an reaktivem

Metabolit (in mg/kg Körpergewicht) bei beiden Spezies gleich (Abbildung 4-1).

Dies gilt unter der Annahme, dass bezüglich anderer, die Kinetik betreffende

Vorgänge bei Spezies unterschiedlicher Größe keine Unterschiede vorliegen.

Die gleiche Dosis des Metaboliten (in mg/kg) führt aufgrund der langsameren

Ausscheidung wiederum zu einer höheren inneren Belastung bei der größeren

Spezies. Deswegen ist auch für den Fall der metabolischen Giftung anzuneh-

men, dass auch die AUC für den Metaboliten bei gleicher zugeführter Dosis bei

der größeren Spezies größer ist. Dies entspricht den Beobachtungen in Kapitel

3.1.4: auch für die AUC der Metaboliten von verabreichten Substanzen wurde

eine gute Übereinstimmung mit dem Scaling nach kalorischem Grundumsatz

gefunden (bei eingeschränkter Anzahl von Datensätzen).

99

Abbildung 4-1: Schematische Darstellung zur Menge des gebildeten Metaboli-

ten bei unterschiedlich großen Organismen

3. Spontan deaktivierter Metabolit

Nach Travis et al. (1990) ist gegenüber diesen Überlegungen der Sonderfall

eines spontan deaktivierten Metaboliten zu unterscheiden. Wenn der Metabolit

am Ort des Entstehens spontan deaktiviert wird, ist ein Einfluss des Transports

mit dem Blut und einer langsameren Clearance bei der größeren Spezies nicht

anzunehmen. Die Zielgewebskonzentration sollte dann bei beiden Spezies

gleich sein. Daten zur Überprüfung dieses Falles liegen nicht vor.

4. Akute Exposition

Während bei der chronischen Exposition die AUC als geeignetes Maß der inne-

ren Belastung angenommen wird, ist bei einmaliger Schadstoffaufnahme unter

Umständen die maximale Plasmakonzentration Cmax maßgeblich für die toxi-

100

sche Wirkung. Ausgehend von einer vergleichbaren Blutkonzentration nach ein-

maliger Aufnahme der gleichen Schadstoffdosis (in mg/kg), resultieren aus dem

schnelleren Antransport in das metabolisierende Organ bei der kleineren Spe-

zies höhere Konzentrationen des kritischen Metaboliten, der allerdings ebenfalls

schneller wieder eliminiert wird. Bei der größeren Spezies ist demgegenüber

eine etwas verzögerte Bildung des Metaboliten mit einer zwar etwas niedrigeren

maximalen, jedoch nur über längere Zeit langsam abnehmenden Konzentration

anzunehmen. Cmax wäre in diesem Fall bei der kleinen Spezies höher als bei

der großen, während für die AUC das umgekehrte gilt.

Modifikationen der allometrischen Grundgleichung

Boxenbaum (1980) und Ings (1990) schlugen Modifikationen der einfachen al-

lometrischen Gleichung 1 vor:

P = a KG n

Sie fügten zusätzlich zur Körpergewichtsabhängigkeit Terme für eine Abhän-

gigkeit vom Gehirngewicht und von der Lebenszeit ein. Ings (1990) gibt an,

dass dadurch für bestimmte Substanzgruppen die Korrelation zur Clearance

verbessert werden kann, z.B. für Stoffe, die bei geringer intrinsischer Clearance

durch CYP450 metabolisiert werden und damit nicht Blutfluss-limitiert sind. Die

Beweisführung beschränkt sich dabei auf Einzelstoffe. Für den regulatorischen

Gebrauch erscheinen diese Ansätze wenig geeignet, da sie einen Kenntnis-

stand voraussetzen, der bereits eine substanz-spezifische Abschätzung ermög-

licht und damit modifizierte allometrische Ansätze überflüssig macht.

Letaldosen (IUCLID- und MEIC-Auswertung)

Die Auswertung der LD50-Werte aus der IUCLID-Datenbank in Kapitel 3 ergab

weder für ein Scaling nach Körpergewicht noch nach kalorischem Grundumsatz

eine befriedigende Übereinstimmung. Zwar war, insbesondere unter Einbezie-

hung des Vergleichs von Humandaten mit LD50-Werten aus dem MEIC-Daten-

satz, eine Tendenz zu einer höheren Empfindlichkeit der größeren Spezies im

101

Vergleich zur Ratte zu erkennen. Die Streubreite der Daten sowie die offen-

sichtliche Überlagerung mit speziesspezifischen Besonderheiten (z.B. die hohe

Sensitivität der Katze) lassen aber keine weitergehenden Aussagen zu.

Zur Überprüfung der beiden unterschiedlichen Scalingkonzepte wurden die be-

obachteten Speziesunterschiede mit den jeweiligen Scalingfaktoren verglichen.

Bezüglich des Scaling nach kalorischem Grundumsatz ist nach den obigen Aus-

führungen zur akuten Toxizität sowie nach den theoretischen Überlegungen in

Kap. 2.3.2 eine exakte Übereinstimmung nicht zu erwarten. In Kapitel 2.3.2

wurde ein Erwartungswert für die maximale Plasmakonzentration Cmax von 0 bis

0,25 für den allometrischen Exponenten formuliert. Wie bereits oben ausge-

führt, können Speziesunterschiede bezüglich Cmax für reaktive Metaboliten nach

Einmalgabe von den Faktoren für ein Scaling nach Grundumsatz abweichen.

Falls für die Höhe der LD50-Werte in einer relevanten Anzahl von Fällen eher

die Spitzenkonzentration als die AUC ausschlaggebend gewesen wäre, wäre

eine Abweichung von den Scalingfaktoren hin zu geringeren Speziesunter-

schieden plausibel.

Die Auswertung der IUCLID-Daten ergab für den Vergleich Maus zu Ratte ge-

ringere Unterschiede als nach Scaling nach Grundumsatz zu erwarten wären.

Für die anderen Spezies wurden im Vergleich zur Ratte allerdings sowohl grö-

ßere als auch kleinere Unterschiede beobachtet (Katze, Kaninchen). Bei der

Auswertung der pharmakokinetischen Daten zu Cmax ergab sich (auf Basis von

nur 10 Datensätzen) ein Median für den allometrischen Exponenten von 0,10,

also etwa in der Mitte des Erwartungsbereiches (0 - 0,25).

Die Auswertung von LD50-Daten im Speziesvergleich aus der Datenbank

RTECS durch Rhomberg und Wolff (1998) führte die Autoren zu der Aussage,

dass die beobachteten Unterschiede eher für ein Scaling nach Körpergewicht

sprechen. Durch die Auswertung der IUCLID-Daten wurde es möglich, die Be-

deutung des Fehlers durch die Verwendung der RTECS-Daten zu prüfen: In

RTECS wird jeweils nur der niederste LD50-Wert für eine Kombination von Spe-

zies und Substanz angegeben. Die Auswertung der IUCLID-Daten in Kapitel 3.2

102

hat ergeben, dass der dadurch verursachte Fehler groß ist und die relativ zur

Ratte beobachteten Speziesunterschiede geringer erscheinen lässt als unter

Verwendung der Mittelwerte mehrerer LD50-Werte.

Daten zu Pflanzenschutzmitteln

Die Auswertung der Pflanzenschutzmitteldaten zu Maus, Ratte und Hund aus

Gerbracht und Spielmann (1998) ergaben eine gute Übereinstimmung mit dem

Scaling nach kalorischem Grundumsatz. Die Sensitivitätsreihenfolge war Hund

> Ratte > Maus. Die jeweils größere Spezies war in direkten Vergleichen emp-

findlicher, wobei der Unterschied von Ratte zu Hund geringer und der von Maus

zu Ratte größer war als erwartet. Dies spricht für eine im Vergleich zur Erwar-

tung etwas größere Empfindlichkeit der Ratte. Das Scaling nach Körpergewicht

steht im Widerspruch zu den Beobachtungen.

In Übereinstimmung mit anderen Auswertungen ähnlicher Datensätze (Dourson

et al., 1992, Rennen et al., 2001) belegt diese Auswertung der chronischen

Tierstudien die Gültigkeit des Scaling nach kalorischem Grundumsatz für die

chronische Exposition. Sie weist gleichzeitig auf den Einfluss speziesspezifi-

scher Besonderheiten hin und zeigt die erhebliche substanzbedingte Streubrei-

te der beobachteten Speziesverhältnisse auf.

Daten zur minimal toxischen Dosen bei Zytostatika

Die Auswertung der Daten verschiedener älterer Veröffentlichungen zu Zytosta-

tika-Daten im Speziesvergleich verbreitert die Datenbasis auf insgesamt 69

Substanzen (bzw. 59 Stoffe für die Regressionsanalyse). Die Übereinstimmung

mit dem Erwartungswert für eine allometrische Beziehung zum Grundumsatz ist

sehr hoch und statistisch signifikant (Median des allometrischen Exponenten für

die Clearance -0,28, arithmet. Mittelwert -0,26, gegenüber Erwartungswert -

0,25). Entsprechend ist das Ergebnis mit einem Scaling nach Körpergewicht

(Erwartungswert 0) nicht vereinbar. Dieses Ergebnis steht in Übereinstimmung

103

mit älteren Auswertungen von Teilmengen dieser Daten (Travis und White,

1988; Watanabe et al., 1992).

Chronische orale und inhalative Exposition

Während die Daten zur Pharmakokinetik und zu toxischen Wirkungen von Zy-

tostatika überwiegend parenterale Gabe über kurze Zeiträume betreffen, bezie-

hen sich die Daten zu Pflanzenschutzmitteln auf die chronische, orale Expositi-

on. Die übereinstimmenden Aussagen beider Auswertungen weisen darauf hin,

dass der Applikationspfad und die Verabreichungsdauer keinen Einfluss auf die

grundlegende Übereinstimmung mit der allometrischen Beziehung zum kalori-

schen Grundumsatz haben (zur akuten Toxizität nach einmaliger Gabe siehe

unten). Die in den pharmakokinetischen Studien ausgewerteten Parameter

AUC und Gesamt-Clearance sind grundsätzlich geeignet, um die innere Belas-

tung bei chronischer Exposition abzuschätzen. Daraus kann auf eine Gültigkeit

der allometrischen Beziehung nach kalorischem Grundumsatz unabhängig vom

Expositionspfad bei wiederholter Verabreichung (subakute bis chronische Ex-

position) geschlossen werden.

Die Gültigkeit für die orale Exposition wird durch Auswertungen von Mahmood

(2002) zur Clearance von 32 Pharmaka nach oraler Exposition bestätigt. Der

Median der in der Arbeit berichteten allometrischen Exponenten beträgt 0,78.

Diese Auswertung enthält keine Humandaten.

In Kapitel 3.4.4 wurde ein Vergleich von „minimum alveolar concentrations“

(MAC) für Anästhetika bei verschiedenen Spezies berichtet (Travis und Bowers,

1991). Über einen weiten Bereich von unterschiedlichen Körpergewichten

(Maus bis Pferd) waren die MAC konstant. Da das Scaling nach kalorischem

Grundumsatz gleiche Wirkung bei verschiedenen Spezies bei gleicher Konzen-

tration in der Atemluft vorhersagt (Kap. 2.1), stimmen auch diese Daten zur in-

halativen Exposition mit diesem Scalingkonzept überein. Da die von den einzel-

nen Spezies inhalativ aufgenommene Dosis in mg pro kg Körpergewicht (in Ab-

hängigkeit vom Körpergewicht und Atemminutenvolumen) unterschiedlich ist,

104

besteht ein Widerspruch zwischen den Beobachtungen von Travis und Bowers

(1991) und einem Scaling nach Körpergewicht.

Akute Toxizität

Für die akute, einmalige Exposition ist

• aus theoretischen Gründen in Fällen, in denen Cmax als kritische Größe

zur Beurteilung der toxischen Wirkung herangezogen werden sollte,

sowie

• auf Basis der Datenauswertungen (Letaldaten, pharmakokinetische

Daten zu Cmax) eine eindeutige Entscheidung bezüglich des besten

Scalingkonzeptes nicht möglich.

Der Median für den allometrischen Exponenten von Cmax aus der Auswertung

der pharmakokinetischen Daten, die überwiegend nach Einmalgabe ermittelt

wurden, lag bei 0,10, also etwa in der Mitte zwischen dem Erwartungswert nach

Scaling nach Körpergewicht von 0 und dem Wert 0,25, der einen Scalingfaktor

nach kalorischem Grundumsatz erfordern würde. Der Median für die AUC be-

trug 0,24.

Aufgrund dieser Ergebnisse und der Hinweise auf eine im Mittel höhere Emp-

findlichkeit der größeren Spezies aus der Auswertung der Letaldaten (IUCLID-

und MEIC-Daten) halten wir die Anwendung des Scaling nach kalorischem

Grundumsatz als pragmatische und konservative Vorgehensweise für gerecht-

fertigt. Bei substanzspezifischen Hinweisen auf Cmax als kritische Größe der

Beurteilung bei Daten zur akuten, oralen Toxizität sollte eine Modifikation vor-

genommen werden.

105

Eignung der Daten zur quantitativen Beschreibung von Speziesunter-schieden

Zusammenfassend ergibt sich aus den Datenauswertungen eine breite Unter-

stützung für die Eignung des Scaling nach kalorischem Grundumsatz für die

Interspeziesextrapolation in den Fällen, in denen substanzspezifische Daten

fehlen. Ein Scaling nach Körpergewicht ist mit den ausgewerteten Daten zu

Pflanzenschutzmitteln, Pharmakokinetik und Zytostatika nicht in Einklang zu

bringen. Auch ein Scaling nach Körperoberfläche, das zu höheren Scalingfakto-

ren als das Scaling nach kalorischem Grundumsatz führen würde, ist nach die-

sen Auswertungen nicht konform mit den Daten.

Dabei ergänzen sich die verschiedenen Auswertungen:

Pharmakokinetische Daten und die Daten zu Zytostatika basieren auf kurzzeiti-

gen Studien mit überwiegend parenteraler Applikation von Pharmaka. Demge-

genüber beziehen sich die Pflanzenschutzmittel-Daten auf Ergebnisse aus

chronischen oralen Studien mit umweltrelevanten Stoffen. Die übereinstimmen-

den Ergebnisse legen nahe, dass das Scaling nach kalorischem Grundumsatz

unabhängig von der Substanzgruppe und dem Applikationspfad als allgemeines

Prinzip anwendbar ist.

Zur Quantifizierung von Speziesunterschieden erscheinen bei den gegebenen

Möglichkeiten aus mehreren Gründen die Auswertungen zu den pharmakokine-

tischen Studien sowie zu den Zytostatika am geeignetsten:

• Beide Auswertungen beinhalten Daten zum Menschen (die größte un-

ter den betrachteten Spezies sowie gleichzeitig Schutzziel)

• Aufgrund der Datenmenge ermöglichen sie den Vergleich zwischen

jeweils 5 Spezies und dem Menschen

• Durch Vergleich beider Auswertungen ergibt sich eine Differenzierung

der Einflussgrößen: Einfluss der Kinetik (pharmakokinetische Daten)

106

versus Einfluss kinetischer und dynamischer Faktoren (bei Betrachtung

der wirkungsbezogenen Daten zu Zytostatika).

Einschränkungen sind gegeben durch die

• eingeschränkte Repräsentativität der ausgewerteten Substanzen, so-

wie

• des in diesen Auswertungen fehlenden Einflusses von möglichen Un-

terschieden zwischen den Spezies in der Bioverfügbarkeit.

Repräsentativität

Die Zytostatika sind als überwiegend direkt alkylierende Substanzen eine me-

chanistisch relativ einheitliche Gruppe. Hingegen betreffen die ausgewerteten

pharmakokinetischen Daten unterschiedliche Wirkstoffe mit unterschiedlichen

Mechanismen. Sie beinhalten auch chemisch sehr heterogene Gruppen wie

z.B. organische Säuren und Polypeptide. Vereinzelt sind auch Umweltschad-

stoffe enthalten (N-Nitrosodimethylamin).

Für beide Auswertungen ist jedoch die Repräsentativität für die Grundgesamt-

heit von Chemikalien unklar. Wichtige Gruppen wie stark lipophile organische

Chemikalien oder Metallsalze sind nicht vertreten. Es ist daher plausibel anzu-

nehmen, dass die Streuung der Daten in der Gruppe aller relevanten Chemika-

lien eher größer ist als unter den hier ausgewerteten Stoffen.

Bioverfügbarkeit

Die vorliegenden Auswertungen basieren vorwiegend (pharmakokinetische Da-

ten) oder ausschließlich (Zytostatika) auf Daten zur parenteralen Verabrei-

chung. Die Variabilität, die durch spezies- und substanzspezifische Besonder-

heiten bezüglich der Bioverfügbarkeit verursacht werden kann, ist in den vorlie-

genden Auswertungen nicht repräsentativ enthalten.

Bei beiden Kriterien ist nicht anzunehmen, dass sie die Mediane der Auswer-

tungen beeinflussen. Die Eignung der Datensätze zur Beschreibung der mittle-

ren Speziesunterschiede wird zudem gestützt durch die Auswertung zu den

107

Pflanzenschutzmitteln (andere Substanzgruppe, orale Exposition). Jedoch ist

wahrscheinlich, dass durch Berücksichtigung sehr unterschiedlicher Substanz-

gruppen sowie unter Berücksichtigung der Bioverfügbarkeit als weitere Quelle

von Speziesunterschieden die erhaltenen Verteilung breiter werden.

Nachfolgend werden die Ergebnisse der Auswertung der pharmakokinetischen

Daten sowie der Toxizitätsdaten zu Zytostatika verwendet, um die Speziesun-

terschiede zu quantifizieren.

4.2 Verteilungsfunktionen für die Interspeziesextrapolation

Die nachfolgenden Abbildungen 4-2 und 4-3 stellen die Ergebnisse aus den

Kapiteln 3.1 bzw. 3.4 graphisch dar. Für die Darstellung in Abbildung 4-2 wur-

den die Daten zur Gesamt-Clearance als dem Parameter mit der größten Aus-

sagekraft und Datenmenge verwendet.

• Die jeweiligen Abbildungen a zeigen die (parametrisch unter Annahme

lognormalverteilter Werte1) ermittelten Häufigkeitsverteilungen (in Form

der so genannten Dichtefunktionen) der einzelnen Werte für Spezies-

unterschiede von Spezies X zum Menschen.

• Die Abbildungen b geben dieselben Dichtefunktionen an, wenn zuvor

durch den jeweiligen Scalingfaktor für ein Scaling nach kalorischem

Grundumsatz dividiert wurde, also um den Scalingfaktor korrigiert wur-

de.

• Die Abbildungen c geben die nicht-parametrisch (d.h. anhand aller aus

der Auswertung zu allen Spezies erhaltenen Einzelwerte) bestimmte

Dichtefunktion nach allometrischer Korrektur um den jeweiligen Sca-

lingfaktor an.

1 Die logarithmierten Werte zeigen im Shapiro-Wilk-w-Test keine signifikante Abweichung von

der Normalverteilung (p>0,05). Die Annahme einer log-Normalverteilung der Ausgangswerte ist

folglich gerechtfertigt.

108

Durch die Korrektur um den Scalingfaktor (Abbildungen b) ergeben sich weitge-

hend übereinstimmende Kurven für die verschiedenen Spezies. Werden alle

einzelnen um den jeweiligen Scalingfaktor korrigierten Speziesverhältnis-Werte

zu einer Verteilung zusammengefasst (Abbildungen c), ergeben sich für beide

Auswertungen log-normalverteilte Dichtefunktionen mit dem Median nahe 1

(Tabelle 4-2).

Auch die Streuung der Werte, charakterisiert durch die Breite der Funktion, ist

in beiden Fällen vergleichbar. Die 75-Perzentilwerte liegen bei etwa 2, die 95-

Perzentilwerte bei etwa 7.

Tabelle 4-2: Statistische Kenngrößen der Häufigkeitsverteilung der Spezies-

unterschiede aus der Auswertung pharmakokinetischer Daten

sowie der Toxizitätsdaten zu Zytostatika nach Korrektur um den

Scalingfaktor nach kalorischem Grundumsatz

Daten zur Pharmakokinetik (Gesamt-Clearance)

Daten zu Zytostatika

Median 1,11 0,96 95%-KI zum Median 0,96 - 1,34 0,84 - 1,18 75-Perzentil 1,96 1,94 95-Perzentil 6,49 7,04 GM 1,21 0,97 GSD 2,62 3,23

KI: Konfidenzintervall

109

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,1 1 10 100

Häu

figke

it

Maus

RatteKaninchenHund

Affe

ClearanceTier/ClearanceMensch

a

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,1 1 10 100

Häu

figke

it

Affe

Hund

Kaninchen

Maus

Ratte

b


Abbildung 4-2: Dichtefunktionen für die Speziesverhältnisse bezüglich der Ge-

samt-Clearance (Daten aus Kap. 3.1): a: Verteilungen der Spe-

ziesverhältnisse Tier/Mensch für Maus, Ratte, Kaninchen, Affe

und Hund; b: Verteilungen aus a) nach Korrektur durch Scaling

nach kalor. Grundumsatz, c: Verteilung der kombinierten Daten

aus b)

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,1 1 10 100

Häu

figke

it


c

110

Abbildung 4-3: Dichtefunktionen für die Speziesverhältnisse bezüglich der ä-

quitoxischen Dosen zu Zytostatika (Daten aus Kap. 3.4): a: Ver-

teilungen der Speziesverhältnisse Tier/Mensch für Maus,

Hamster, Ratte, Affe und Hund; b: Verteilungen aus a) nach

Korrektur durch Scaling nach kalor. Grundumsatz, c: Verteilung

der kombinierten Daten aus b)

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,1 1 10 100DosisTier/DosisMensch

Häu

figke

it

RatteMaus

Hamster

Affe

Hund

a

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45


Häu

figke

it

Ratte Maus Hamster

Affe

Hund

b

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4


Häu

figke

it

c

111

Die erhaltenen Verteilungen für die Clearance-Daten sowie zur Toxizität von

Zytostatika stimmen nicht nur in ihren Medianwerten, sondern auch in der Breite

der Verteilungen überein (siehe Tabelle 4-2 sowie die Abbildungen 4-2 und 4-

3). Dies kann als Hinweis darauf gewertet werden, dass die substanz- und spe-

ziesspezifische toxikodynamische Einflüsse nur gering zur Streuung der Daten

um die Mediane beitragen.

Allerdings sind beide Datenbasen nicht uneingeschränkt vergleichbar: Es be-

steht die Möglichkeit, dass die höhere chemische und mechanistische Homo-

genität im Falle der Zytostatika der Verbreiterung der Verteilung durch toxiko-

dynamisch bedingte Unterschiede entgegenwirkt und diese nicht sichtbar wer-

den lässt.

4.3 Schlussfolgerungen und Vorschläge für die regulatorische Praxis

Vergleich mit der bestehenden regulatorischen Praxis

Die Auswertungen dieses Berichts zeigen, dass die häufig angewendete regula-

torische Praxis - die Verwendung eines einheitlichen Interspeziesfaktors für alle

Tierarten - zu unterschiedlichen Schutzniveaus führt. Der häufig angewendete

Faktor 10 ist etwas höher als der Scalingfaktor 7, der benötigt wird, um auf Ba-

sis von Daten zur Maus die mittlere äquivalente Humandosis abzuschätzen.

Hingegen wäre auf Basis von Studien zum Hund oder Affen hierfür nur ein Sca-

lingfaktor 2 notwendig. Ein Sicherheitsfaktor von 10 deckt in diesem Fall - im

Gegensatz zur Maus - einen hohen Teil der substanzspezifischen Variabilität

mit ab.

Der Vorschlag der Weltgesundheitsorganisation (WHO, 1999) sieht vor, den

seit langem angewendeten Faktor 10 in einen Teilfaktor 4,0 für den Einfluss der

Kinetik und einen Faktor 2,5 für den Einfluss der Dynamik aufzuteilen (Tabelle

1-1 in Kap. 1-1). Auch die hier vorliegende Auswertung kommt zu dem Schluss,

dass der toxikodynamische Einfluss auf die Speziesunterschiede geringer ist

112

als der der Kinetik. Der einheitliche Faktor von 4 zur Berücksichtigung des Ein-

flusses der Kinetik für alle Spezies steht jedoch im Widerspruch zu den Ergeb-

nissen unserer Auswertungen.

ECETOC (1995) hat im Gegensatz zu den anderen in Kap. 1.1 angeführten Or-

ganisationen die Anwendung des Scaling nach kalorischem Grundumsatz vor-

geschlagen, allerdings mit der pragmatischen Vereinfachung, für alle Spezies

den Scalingfaktor für die Ratte von 4 anzuwenden. Für die Inhalation ist ent-

sprechend des Scaling nach kalorischem Grundumsatz ein Faktor 1 vorgese-

hen. Während also ECETOC im Grundsatz die Anwendung des Scalings nach

kalorischem Grundumsatz befürwortet, werden die Speziesunterschiede wie sie

auch in der vorliegenden Auswertung beobachtet werden, durch den von ECE-

TOC vorgeschlagenen spezieseinheitlichen Faktor von 4 für orale Exposition

nicht adäquat abgebildet.

Die Methodik zur Ableitung von Arbeitsplatzrichtwerten (ARW) für Stoffe mit

schlechter Datenlage sieht die Anwendung des Scalings nach kalorischem

Grundumsatz zur Interspeziesextrapolation vor (o.V., 1998).

Vorschläge für die regulatorische Praxis

In bestimmten Fällen bestehen substanzspezifische Möglichkeiten zur Beurtei-

lung von Speziesunterschieden. Für eine Reihe von Chemikalien liegen inzwi-

schen validierte physiologienahe pharmakokinetische Modelle (PBPK-Modelle)

und in Einzelfällen auch pharmakodynamische Modelle (PBPD-Modelle) vor

(Andersen, 1995; Edler et al., 2002). PBPK-Modelle ermöglichen einen Ver-

gleich der Zielgewebskonzentrationen für die kritischen Metabolite bzw. für die

Muttersubstanz zwischen Mensch und Tier und damit eine substanzspezifische

Aussage zu auf Unterschieden in der Kinetik basierenden Speziesunterschie-

den. PBPD-Modelle oder kombinierte PBPK-PBPD-Modelle schätzen darüber

hinaus Unterschiede in der Suszeptibilität des Zielgewebes ab.

113

Auch ohne PBPK-Modell ist es bei geeigneter Datenlage möglich, anhand von

vergleichenden Untersuchungen zur Toxikokinetik bei verschiedenen Spezies

sowie unter Einbeziehung von in vitro-Daten zu menschlichen Zellen oder Ge-

weben datengestützte, substanzspezifische Aussagen zu Speziesunterschie-

den zu gewinnen und zu quantifizieren (Walton et al., 1999; Gundert-Remy und

Sonich-Mullin, 2002). Dourson et al. (1998) demonstrierten dies am Beispiel der

Ableitung eines TDI-Wertes („tolerable daily intake“) für Bor.

Auf Basis der vorliegenden Auswertungen schlagen wir vor, in den Fällen, in

denen substanzspezifische Kenntnisse zu Speziesunterschieden zwischen dem

Menschen und den Versuchstierspezies bezüglich der relevanten Endpunkte

nicht vorliegen, das Scaling nach kalorischem Grundumsatz anzuwenden. Es

ergibt sich eine Prioritätsreihenfolge für die von der Datenlage abhängigen

Möglichkeiten zur Interspeziesextrapolation (Abbildung 4-4).

1. Priorität:

validiertes PBPD- und/oder PBPK-Modell für Mensch und relevante Versuchstierspezies

2. Priorität: substanzspezifische Daten zum Speziesvergleich (toxikokinetische Daten zur inneren Belastung, in vitro-Daten für

Mensch und relevante Versuchstierspezies)

3. Priorität: Scaling nach kalorischem Grundumsatz und Berücksichtigung der Variabilität der Daten (deterministisch

oder als Verteilungsfunktion)

Abbildung 4-4: Prioritätsreihenfolge für die Interspeziesextrapolation in Abhän-

gigkeit von der Datenlage

114

Umsetzungsvorschläge für das Scaling nach kalorischem Grundumsatz Wie diskutiert, ist der Grad der Repräsentativität der ausgewerteten Stoffe für

die Gesamtheit der Chemikalien nicht abzuschätzen. Es ist jedoch zu erwarten,

dass die substanzspezifische Streuung in der Grundgesamtheit der Chemika-

lien eher breiter ist als in den vorliegenden Auswertungen. Beim gegenwärtigen

Kenntnisstand wird vorgeschlagen, die Variabilität anhand der vorgefundenen

Verteilungen zu berücksichtigen.

Die Berücksichtigung der Variabilität von Substanz zu Substanz, d.h. der Breite

der Verteilungen, kann auf zwei Wegen erfolgen:

1. Durch Verwendung der Scalingfaktoren (Tabelle 4-3) in Verbindung mit ei-

nem zusätzlichen deterministischen Faktor zur Berücksichtigung der Variabi-

lität (Tabelle 4-4). Die Verknüpfung zwischen beiden Faktoren ist multiplika-

tiv.

2. Durch Verwendung der Scalingfaktoren in Verbindung mit der Verteilungs-

funktion zur Berücksichtigung der Streuung im Rahmen einer probabilis-

tischen Verknüpfung der einzelnen Extrapolationsschritte.

Scalingfaktoren entsprechend der Tabelle 4-3 können als gemittelte/gerundete

Werte auf Basis der Standardgewichte der Versuchstiere eingesetzt werden

(z.B. 7 für Maus-Mensch, 4 für Ratte-Mensch) oder im Einzelfall anhand von

konkreten Angaben zum Körpergewicht des verwendeten Stammes berechnet

werden.

Tabelle 4-3: Scalingfaktoren Tier/Mensch nach kalorischem Grundumsatz

für verschiedene Versuchstierspezies (für den Menschen ange-

nommenes Körpergewicht: 70 kg)

Maus/ Mensch

Ratte/ Mensch

Kaninchen/ Mensch

Affe/ Mensch

Hund/ Mensch

angenommenes Körpergewicht

30 g 350 g 3,8 kg 8 kg 12 kg


7,0 3,8 2,1 1,7 1,6

115

Zu 1: Deterministische Faktoren für die Streuung

Die quantitative Angabe eines zusätzlichen Faktors zur Berücksichtigung der

Streuung der Speziesunterschiede von Substanz zu Substanz muss über das

angestrebte Schutzniveau entschieden werden. Tabelle 4-4 gibt auf Basis der

erhaltenen Verteilungsfunktionen (siehe Tabelle 4-2) Faktoren für unterschiedli-

che Perzentilwerte an (entsprechend dem Prozentsatz der Stoffe, die durch den

Faktor berücksichtigt werden sollen). Die beiden Verteilungen aus Kap. 4.2

können im Rahmen der Genauigkeit der Bestimmung als identisch angesehen

werden.

Bei der Festlegung des Schutzniveaus muss berücksichtigt werden, dass die

mehrfache multiplikative Verknüpfung hoher Perzentilwerte bei der Ableitung

von Standards (z.B. Verwendung von 95-Perzentilen für mehrere Extrapolati-

onsschritte) zu sehr konservativen Abschätzungen führt.

Tabelle 4-4: Faktoren zur Berücksichtigung der Streuung von Speziesunter-

schieden um den Median

Perzentil Faktor 50-Perzentil (Median) 1 75-Perzentil 2 95-Perzentil 7

Zu 2: Verteilungsfunktion

Eine Berücksichtigung der gesamten Verteilungsfunktion hat unter anderem

den Vorteil, dass eine überkonservative Abschätzung durch mehrfache Ver-

knüpfung hoher Perzentilwerte vermieden werden kann. Es wird die Anwen-

dung der Verteilungsfunktion vorgeschlagen, die durch die Kenngrößen in Ta-

belle 4-2 charakterisiert ist (Log-Normalverteilung mit Median und geometri-

schem Mittelwert 1 und geometrischer Standardabweichung von ca. 3). Zur

Verknüpfung der Verteilungsfunktion mit den anderen Extrapolationsschritten

116

der Risikobewertung ist die Anwendung probabilistischer Verfahren notwendig

(Verknüpfung der Funktionen über Monte-Carlo-Analyse) (Vermeire et al., 1999;

Baird et al., 2001). Probabilistische Verfahren zur Standardsetzung befinden

sich noch im Entwicklungsstadium. Unter anderem wird im Rahmen eines lau-

fenden, von der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA)

geförderten Projektes untersucht, inwieweit probabilistische Verfahren zur toxi-

kologischen Beurteilung von Stoffen am Arbeitsplatz hilfreich sind.

In der Literatur liegen zwei Vorschläge für Verteilungsfunktionen zur Interspe-

ziesextrapolation vor. Anhand einer begrenzten Datenbasis (Daten zu Pflanzen-

schutzmitteln aus Dourson et al., 1992) erhielten Baird et al. (1996) nach Kor-

rektur mit einem Scaling nach Körperoberfläche speziesspezifische geometri-

sche Mittelwerte für die Paarungen Maus/Ratte (GM 0,6) Maus/Hund (GM 1,4)

und Ratte/Hund (GM 2,5) und geometrische Standardabweichungen im Bereich

von 4,1 bis 4,9.

Vermeire et al. (2001) schlagen auf Basis von eigenen Auswertungen eine Log-

Normalverteilung mit dem geometrischen Mittelwert von 1 (nach Korrektur mit

dem Scalingfaktor) und einer geometrischen Standardabweichung von 4,5 vor.

An dieser Stelle muss darauf hingewiesen werden, dass die Streuung der Da-

ten sowohl auf der substanzspezifischen Variabilität als auch auf der Unsicher-

heit beruht, die in der experimentellen Bestimmung der einzelnen Daten liegt

(Kalberlah et al., 2002). Eine Trennung dieser beiden Einflüsse erfordert die

Kenntnis des Bestimmungsfehlers der verwendeten Einzelwerte.

Grenzen der Anwendung

Nach den Ausführungen in Kapitel 4.1 wird die Anwendung des Scaling nach

kalorischem Grundumsatz für alle Substanzen mit Ausnahme von Stoffen, die

zu toxischen Metaboliten aktiviert werden, die spontan, am Ort des Entstehens

zerfallen, vorgeschlagen.

117

Beim gegenwärtigen Kenntnisstand wird die Anwendung des Scalings nach

kalorischem Grundumsatz auch für die akute Toxizität (einmalige Gabe) vorge-

schlagen. Theoretische Betrachtungen lassen es möglich erscheinen, dass die

Speziesunterschiede zwischen kleinen Versuchstieren und dem Menschen

dann geringer sind als die Scalingfaktoren, wenn bei schneller Aufnahme die

maximal im Plasma erreichte Schadstoffkonzentration wesentlicher für die Aus-

prägung der toxischen Wirkung ist als die integrale Belastung über die Zeit (ent-

spricht der AUC, Fläche unter der Konzentrationszeit-Kurve). Die Datenauswer-

tungen bestätigen dies jedoch nicht zweifelsfrei, sondern deuten auf eine etwas

höhere Empfindlichkeit der größeren im Vergleich zu kleinen Versuchstieren

hin. Entscheidungen über das am besten geeignete Scalingkonzept sind gegen-

wärtig nicht möglich. Die Anwendung des Scaling nach kalorischem Grundum-

satz ist bei dieser Datenlage für die akute Toxizität nicht in gleichem Maße ab-

gesichert wie für die wiederholte Verabreichung.

Wie in Kapitel 2.1 ausgeführt, bedeutet die Gültigkeit der allometrischen Bezie-

hung zum kalorischen Grundumsatz, dass gleiche Expositionskonzentrationen

in der Atemluft bei verschiedenen Spezies als äquipotent angesehen werden

können. Die Anwendung von Scalingfaktoren bei inhalativer Exposition entfällt

damit, bzw. der Scalingfaktor für alle Speziesvergleiche beträgt 1. Für sub-

stanzspezifische Variabilität der Speziesunterschiede bei Inhalation kann ange-

nommen werden, dass sie in gleicher Höhe wie für andere Pfade liegt.

118

5 Zusammenfassung

5.1 Hintergrund und Aufgabenstellung

Bei Fehlen geeigneter Humandaten sind tierexperimentelle Daten die wesentli-

che Basis für die Bewertung von Schadstoffwirkungen. Wenn keine genaueren

Kenntnisse zu möglichen Unterschieden in der Toxikokinetik und/oder Toxiko-

dynamik zwischen den Versuchstierspezies und dem Menschen vorliegen, er-

folgt die Übertragung tierexperimenteller Ergebnisse auf den Menschen (Inter-

speziesextrapolation) üblicherweise mit Hilfe von Extrapolationsfaktoren. Vor-

handene Konzepte sehen Extrapolationsfaktoren bis zu 10 für die Interspezies-

extrapolation vor.

Allometrische Konzepte beschreiben die Abhängigkeit von biologischen Größen

P vom Körpergewicht KG verschiedener Spezies nach der Gleichung

P ~ KG n

wobei n den allometrischen Exponenten bezeichnet.

Die häufig in der Toxikologie getroffene Annahme, dass Schadstoffdosen, aus-

gedrückt in mg/kg Körpergewicht, bei Spezies verschiedener Körpergröße glei-

che Wirkungen entfalten, geht von einem Exponenten n=1 aus (Scaling nach

Körpergewicht).

Die empirische Beobachtung, dass physiologische Parameter wie Atemrate,

Kalorienverbrauch im Ruhezustand und die glomeruläre Filtration nicht linear

mit dem Körpergewicht, sondern in der 0,75ten Potenz des Körpergewichts an-

steigen, führte zur Vermutung, dass auch toxische Dosen diese allometrische

Beziehung aufweisen (Scaling nach kalorischem Grundumsatz).

Dies wurde durch verschiedene Beobachtungen unterstützt, wonach große

Spezies wie der Mensch empfindlicher auf gleiche Schadstoffdosen reagieren

als kleinere Spezies. Das Konzept des allometrischen Scalings nach kalori-

schem Grundumsatz führt dazu, dass zur Extrapolation von kleinen Ver-

suchstieren auf den Menschen andere Faktoren angewendet werden müssen

119

als beim Übergang von großen Tieren auf den Menschen (z.B. Scalingfaktor 7

für den Unterschied von Maus zu Mensch, Faktor 2 für den Unterschied von

Hund zu Mensch).

Allometrische Konzepte zur Interspeziesextrapolation werden bei der Risikoab-

schätzung für krebserzeugende Stoffe häufig eingesetzt, sind jedoch kein etab-

liertes Instrument bei der Bewertung nicht-kanzerogener Wirkungen.

Der vorliegende Forschungsbericht hat die Aufgabe

• toxikokinetische Parameter, LD50-Werte, LOAEL/NOAEL-Werte bei

verschiedenen Spezies oder sonstige Angaben, die einen quantita-

tiven Vergleich zwischen den Spezies erlauben, zu erfassen,

• basierend auf diesen empirischen Daten Unterschiede zwischen den

Spezies zu prüfen und statistisch auszuwerten sowie Widersprüche

und Limitierungen der Auswertungen zu diskutieren,

• vorliegende allometrische Ansätze zur Interspeziesextrapolation (Sca-

ling nach Körpergewicht sowie Scaling nach kalorischem Grundum-

satz) anhand der Datenauswertungen zu überprüfen

• und Empfehlungen zur Anwendung in der regulatorischen Praxis zu

geben.

Dazu werden folgende Daten verwendet:

• Pharmakokinetische Kenngrößen aus präklinischen Prüfungen an

verschiedenen Spezies und Humanstudien.

1. LD50-Werte für Spezies unterschiedlicher Körpergröße.

2. NOAEL- und LOAEL-Werte aus der chronischen Toxizitätsprüfung von

Pestiziden.

3. Daten zur akuten Toxizität von Zytostatika bei Versuchstieren und beim

Menschen.

120

5.2 Datenauswertungen

5.2.1 Pharmakokinetische Daten

Angaben zur maximalen Plasmakonzentration (Cmax), zur Fläche unter der Plas-

makonzentrations-Zeitkurve (AUC), zur Gesamt-Clearance (CLtot), zur Elimina-

tionshalbwertszeit (t1/2) und zum Verteilungsvolumen (Vd) zu 71 pharmakologi-

schen Wirkstoffen aus der publizierten Literatur wurden einem Speziesvergleich

unterzogen. Durch Regressionsanalyse der doppelt-logarithmierten Werte (für

die kinetischen Parameter sowie das jeweilige speziesspezifische Körperge-

wicht) wurden für die einzelnen Parameter und Datensätze die allometrischen

Exponenten bestimmt. Deren statistische Auswertung ist in der nachfolgenden

Tabelle darstellt und den Erwartungswerten nach den verschiedenen Scaling-

konzepten gegenübergestellt.


Anzahl der Datensätze, Steigung der Regressionsgeraden (Mit-

telwert mit Standardabweichung, Median sowie 5/95-Perz.) so-

wie zum Vergleich Erwartungswerte des Scaling nach Körper-

gewicht bzw. kalorischem Grundumsatz

Cmax AUC CLtot t1/2 Vd Anzahl n 10 16 74 46 54 Arithm. Mittel 0,06 0,22 0,77 0,19 0,96 Standardabw. 0,19 0,17 0,18 0,13 0,15 Median 0,10 0,24 0,77 0,21 0,96 5-Perzentil -0,24 -0,01 0,50 -0,01 0,71 95-Perzentil 0,18 0,45 1,10 0,40 1,23 Erwartungswerte für Scaling nach Körpergewicht 0 0 1 0 1 Grundumsatz 0-0,25 0,25 0,75 0,25 1

Die erhaltenen allometrischen Exponenten zeigen eine hohe Übereinstimmung

mit den Erwartungswerten für ein Scaling nach kalorischem Grundumsatz, je-

doch keine Übereinstimmung mit dem Scaling nach Körpergewicht. Differen-

121

zierte Auswertungen zu intensiv metabolisierten Substanzen sowie zu Metaboli-

ten von verabreichten Muttersubstanzen zeigen ebenfalls eine hohe Überein-

stimmung mit dem Scaling nach kalorischem Grundumsatz.

5.2.2 Daten zur akuten Letalität (LD50)

IUCLID-Daten

Die Angaben zu oralen LD50-Werten aus den IUCLID-Datensätzen des Europä-

ischen Altstoffprogramms wurden verwendet, um Unterschiede zwischen den

Spezies bezüglich der akuten oralen Toxizität zu prüfen. In den 2604 Stoffdos-

siers lagen für 217 Stoffe LD50-Werte für mindestens drei Spezies vor und wur-

den in die Auswertung aufgenommen.

Abbildung 5-1 gibt die Verhältnisse der LD50-Werte der einzelnen Spezies rela-

tiv zu den Werten der Ratte wieder. Dargestellt sind die geometrischen Mittel-

werte der Verhältnisse über alle Substanzen. Lagen pro Substanz und Spezies

mehrere orale LD50-Werte vor, wurde aus diesen Werten der geometrische Mit-

telwert gebildet und dieser zur Berechnung der Verhältniswerte verwendet

(durchgezogene fette Linie in Abbildung 5-1). Die Auswertung ergibt zwar eine

Tendenz zu niedrigeren Werten mit steigendem Körpergewicht der Spezies. Die

Übereinstimmung mit dem Scaling nach kalorischem Grundumsatz ist jedoch

nicht gut. Die Maus weicht deutlich in Richtung einer höher als erwarteten Emp-

findlichkeit ab. Ebenso ist die Übereinstimmung mit dem generellen Erwar-

tungswert von 1 für ein Scaling nach Körpergewicht schlecht. Die Daten zu den

Spezies Affe und Hund werden als unsicher eingeschätzt.

122

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

0,01 0,1 1 10 100Körpergewicht (kg)

LD50

-Spe

zies

: LD

50-R

atte

Geom. Mittel Minimalwerte Erwartungswerte (Grundumsatz)

Maus

Hamster

Meerschweinchen

Katze Hund Affe

Kaninchen

Ratte

Abbildung 5-1: Geometrische Mittelwerte für die Speziesvergleiche von LD50-

Werten aus IUCLID-Daten relativ zur Ratte (Geom. Mittel: bei

Vorliegen mehrerer Werte pro Substanz und Spezies: Bildung

des geometrischen Mittelwertes; Minimalwerte: Verwendung

des niedrigsten berichteten Wertes; Erwartungswerte (Grund-

umsatz): errechnete Erwartungswerte bei Scaling nach kalori-

schem Grundumsatz; der Erwartungswert für Scaling nach Kör-

pergewicht ist für alle Speziesvergleiche 1)

Werden bei Vorliegen mehrerer Werte für eine Substanz und Spezies statt der

daraus gebildeten geometrischen Mittelwerte die jeweils niedrigsten Werte ver-

wendet, ergibt sich eine Verschiebung der erhaltenen Speziesverhältnisse in

Richtung höherer Werte (gestrichelte Linie in Abbildung 5-1) und damit eine

Verzerrung der Ergebnisse.

Eine analoge Auswertung von Speziesunterschieden bei LD50-Werten wurde

von Rhomberg und Wolff (1998) auf Basis der Daten aus der Datenbank

RTECS vorgenommen. Da RTECS jeweils nur die niedrigsten Werte berichtet,

123

unterliegen die Ergebnisse von Rhomberg und Wolff einer entsprechenden

Verzerrung durch Verwendung der Minimalwerte.

MEIC-Daten

Im Rahmen eines Programms zur Validierung von alternativen Testmethoden

zur Prüfung auf akute Toxizität („Multicenter Evaluation of In Vitro Cytotoxicity

Program“, MEIC) wurden akute Letalitätsdaten zu Ratte, Maus und Mensch zu

50 Substanzen zusammengestellt (Ekwall et al., 1998). Die Tierdaten (orale

LD50-Werte) stammen aus der Datenbank RTECS. Die den LD50-Werten beim

Tier als äquivalent angesehenen Humandaten (LDMensch) wurden von den Auto-

ren anhand von Übersichtswerken zu Vergiftungsfällen erarbeitet (aus diesen

Angaben geht aber das Alter der Betroffenen nicht hervor, so dass nicht ersicht-

lich ist, inwieweit diese Auswertung Kinder beinhaltet). Diese Daten erlauben für

diese 50 Stoffe die Berechnung der relativen Empfindlichkeit des Menschen im

Vergleich zu den Nagerspezies bezüglich der akuten oralen Toxizität (Tabelle

5-2).

Tabelle 5-2: Speziesverhältnisse (arithmetischer Mittelwert mit Standardab-

weichung, geometrischer Mittelwert, Median sowie 10/90-Per-

zentil) aus dem Vergleich von Daten zur akuten Letalität (Daten

aus Ekwall et al., 1998)

Auswertung LD50 Maus/LD50 Ratte LD50 Maus/ LDMensch LD50 Ratte/ LDMensch AM 1,06 11,12 16,47 SD 1,01 42,48 57,40 GM 0,72 1,84 2,54 Median 0,77 1,72 1,99 10-Perz. 0,14 0,31 0,51 90-Perz. 1,96 7,19 10,26

Danach war der Mensch bezüglich der akuten oralen Toxizität dieser Substan-

zen im Mittel um den Faktor 1,7 - 2,5 empfindlicher als Ratte oder Maus. Be-

rücksichtigt man die Verzerrung, die auch hier durch die Verwendung der

124

RTECS-Daten entsteht, ist der Empfindlichkeitsunterschied noch höher anzu-

nehmen.

5.2.3 Chronische Daten zu Pflanzenschutzmitteln

Gerbracht und Spielmann (1998) berichteten Ergebnisse von oralen Studien

aus der Pestizidzulassung in Deutschland. Die Autoren geben die NOAEL- und

LOAEL-Werte zu 216 anonymisierten Pestizidwirkstoffen (Fungizide, Herbizide,

Insektizide, andere) bei den Spezies Maus, Ratte und Hund an.

Diese Daten wurden für einen quantitativen Vergleich der speziesspezifischen

Empfindlichkeitsunterschiede verwendet. Dabei wurden die NOAEL- und

LOAEL-Werte aus Langzeitstudien der drei Spezies verglichen. Hierzu wurden

Studien mit einer Expositionsdauer verwendet, die jeweils dem gleichen prozen-

tualen Anteil an der Lebenszeit entsprachen: subchronische Studien bei Nagern

und 1 - 2-Jahresstudien beim Hund. Abbildung 5-2 gibt die erhaltenen Mediane

der Speziesverhältnisse sowie den Vertrauensbereich der Mediane an. Einge-

tragen sind auch die jeweiligen Erwartungswerte für ein Scaling nach Körper-

gewicht bzw. kalorischem Grundumsatz.

125

0,10

1,00

10,00

Maus/Ratte Ratte/Hund Maus/Hund

Verh

ältn

is S

pezi

es X

/ Sp

ezie

s Y

Mediane EW: Scaling nach Grundumsatz EW: Scaling nach KG

Abbildung 5-2: Speziesverhältnisse (Mediane + deren Konfidenzintervalle) für

NOAEL- und LOAEL-Vergleiche für Pflanzenschutzmittel sowie

die Erwartungswerte EW (offene Symbole) für ein Scaling nach

Grundumsatz bzw. Körpergewicht

Die jeweils größere Spezies ist in allen Vergleichen die empfindlichere. Es er-

gibt sich eine Empfindlichkeitsreihenfolge

Hund > Ratte > Maus.

Die erhaltenen Speziesverhältnisse (Vergleich kleineres Tier zum größeren)

sind alle > 1 und weichen signifikant von dem Erwartungswert 1 für ein Scaling

nach Körpergewicht ab. Die Übereinstimmung mit den Erwartungswerten für ein

Scaling nach kalorischem Grundumsatz ist gut, wobei die Ratte gegenüber den

anderen beiden Spezis etwas empfindlicher zu sein scheint als erwartet.

126

5.2.4 Toxizitätsdaten zu Zytostatika

Verschiedene Autoren haben für Zytostatika vergleichend Daten zusammenge-

stellt, die nach subakuter Exposition (5 Tage) zu toxischen Wirkungen bei ver-

schiedenen Tierspezies und beim Menschen führen (Freireich et al., 1966,

Goldsmith et al., 1975, Schein et al., 1979, Rozencweig et al., 1981, Grieshaber

und Marsoni, 1986, Paxton et al., 1990).

Die Daten zu diesen Stoffen aus diesen Veröffentlichungen wurden einer linea-

ren Regressionsanalyse unterzogen (n=59) und verwendet, um Speziesverhält-

nisse zu berechnen (n=69). Die erhaltenen allometrischen Exponenten lagen im

arithmetischen Mittel bei 0,26 (Median 0,28) und stimmten damit sehr gut mit

dem Erwartungswert für ein Scaling nach kalorischem Grundumsatz (0,25)

überein. Die erhaltenen Werte unterscheiden sich signifikant vom Erwartungs-

wert für ein Scaling nach Körpergewicht von 0.

Tabelle 5-3 gibt die anhand der Toxizitätsdaten zu Zytostatika erhaltenen Spe-

ziesverhältnisse und die Erwartungswerte für die allometrischen Beziehungen

an.

127

Tabelle 5-3: Speziesverhältnisse auf Basis der Daten zu Zytostatika: Anzahl

der Datensätze, Mittelwert mit Standardabweichung, Median,

geometrischem Mittelwert und 5/95-Perzentile sowie zum Ver-

gleich Erwartungswerte des Scaling nach Körpergewicht bzw.

kalorischem Grundumsatz

Maus/ Mensch

Hamster/ Mensch

Ratte/ Mensch

Affe/ Mensch

Hund/ Mensch

Anzahl n 55 18 16 35 63 AM 19,7 15,0 6,6 4,0 3,7 SD 51,2 18,8 7,8 4,5 13,2 Median 8,0 7,6 2,6 2,4 1,2 GM 9,1 8,1 3,9 2,3 1,2 5-Perzentil 2,3 1,3 1,4 0,5 0,2 95-Perzentil 50,9 52,1 21,7 15,3 7,0 Erwartungswerte für Scaling nach Körpergewicht 1 1 1 1 1 Grundumsatz 7,4 5,9 4,9 2,2 1,7

5.3 Schlussfolgerungen für die regulatorische Anwendung

Die ausgewerteten Daten zu

• pharmakokinetischen Parametern (Fläche unter der Konzentrations-

Zeitkurve (AUC), Gesamt-Clearance, Halbwertszeit)

• zu NOAEL- und LOAEL-Werten aus chronischen, oralen Studien mit

Pflanzenschutzmitteln

• und zur subakuten Toxizität von Zytostatika

zeigen eine hohe Übereinstimmung mit einer allometrischen Beziehung zum

kalorischen Grundumsatz. Hingegen weichen die Ergebnisse statistisch signifi-

kant von den Erwartungswerten für ein Scaling nach Körpergewicht ab.

Die Auswertung von Daten zur akuten oralen Toxizität (LD50-Werte) ergibt zwar

eine Tendenz zu einer höheren Empfindlichkeit der größeren Spezies. Eine

128

eindeutige Entscheidung darüber, welches Scalingkonzept zu favorisieren wäre,

ist jedoch nicht möglich. Gründe hierfür können sein:

• Datenunsicherheiten insbesondere bei den großen Spezies Affe

und Hund.

• Überlagerungen mit speziesspezifischen Besonderheiten (hohe Emp-

findlichkeit der Katze, relativ zur Ratte niedrige Empfindlichkeit der

Maus).

• Aus theoretischen Gründen ist auch bei einer allometrischen Bezie-

hung nach kalorischem Grundumsatz in den Fällen mit geringen Spe-

ziesunterschieden zu rechnen, in denen die toxische Wirkung nicht

durch die AUC, sondern maßgeblich durch die maximale Plasmakon-

zentration bestimmt wird.

Da sie Humandaten einbeziehen, sind die Auswertungen der pharmakokineti-

schen Daten sowie der Toxizitätsdaten zu Zytostatika in besonderer Weise ge-

eignet, die systematischen Speziesunterschiede zwischen Versuchstieren und

dem Menschen zu quantifizieren. Mit diesen Daten ergeben sich die in den fol-

genden Abbildungen dargestellten Verteilungen.

129

Abbildung 5-3: Verteilungsfunktionen für die Speziesverhältnisse bezüglich der

Gesamt-Clearance: a: Verteilungen der Speziesverhältnisse

Tier/ Mensch für Maus, Ratte, Kaninchen, Affe und Hund; b: Verteilungen aus a) nach Korrektur durch Scaling nach kalor.

Grundumsatz, c: Verteilung der kombinierten Daten aus b)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,1 1 10 100

Häu

figke

it

Maus

RatteKaninchenHund

Affe


a

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,1 1 10 100

Häu

figke

it

Affe

Hund

Kaninchen

Maus

Ratte

b


0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,1 1 10 100

Häu

figke

it


c

130

Abbildung 5-4: Verteilungsfunktionen (Dichtefunktionen) für die Speziesver-

hältnisse bezüglich der äquitoxischen Dosen zu Zytostatika: a: Verteilungen der Speziesverhältnisse Tier/Mensch für Maus,

Hamster, Ratte, Affe und Hund; b: Verteilungen aus a) nach

Korrektur durch Scaling nach kalor. Grundumsatz, c: Verteilung

der kombinierten Daten aus b)

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45


Häu

figke

it

RatteMaus

Hamster

Affe

Hund

a

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45


Häu

figke

it

Ratte Maus Hamster

Affe

Hund

b

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4


Häu

figke

it

c

131

Auf Basis der vorliegenden Auswertungen wird vorgeschlagen, in den Fällen, in

denen substanzspezifische Kenntnisse zu Speziesunterschieden zwischen dem

Menschen und den Versuchstierspezies bezüglich der relevanten Endpunkte

nicht vorliegen, das Scaling nach kalorischem Grundumsatz anzuwenden.

Als allgemeines Schema für die Interspeziesextrapolation im Rahmen der regu-

latorischen Standardsetzung ergibt sich in Abhängigkeit von der Datenlage fol-

gende Prioritätsreihenfolge.

1. Priorität: validiertes PBPD- und/oder PBPK-Modell für Mensch und relevante Versuchstierspezies

2. Priorität: substanzspezifische Daten zum Speziesvergleich (toxikokinetische Daten zur inneren Belastung, in vitro-Daten für

Mensch und relevante Versuchstierspezies)

3. Priorität: Scaling nach kalorischem Grundumsatz und Berücksichtigung der Variabilität der Daten (deterministisch

oder als Verteilungsfunktion)

Abbildung 5-5: Prioritätsreihenfolge für die Interspeziesextrapolation in Abhän-

gigkeit von der Datenlage

Für die Anwendung des Scalings nach kalorischem Grundumsatz (3. Priorität)

wird folgende Vorgehensweise vorgeschlagen:

1. Berücksichtigung der systematischen Speziesunterschiede durch Anwen-

dung von Scalingfaktoren nach kalorischem Grundumsatz. (Tabelle 5-4 gibt

Scalingfaktoren an, die anhand von Standardgewichten berechnet wurden.

Diese Werte können gerundet oder auch im Einzelfall durch stammspezifi-

sche Werte ersetzt werden.)

132

2. Berücksichtigung der Streuung von Substanz zu Substanz, d.h. der Breite

der Verteilungen:

• durch einen zusätzlichen deterministischen Faktor, dessen Höhe und

Schutzniveau anhand der Verteilungen aus Abbildungen 5-3c und 5-

4c festgelegt werden kann (Tabelle 5-5). Die Verknüpfung zwischen

beiden Faktoren ist multiplikativ.

Oder

• durch Verwendung der Verteilungsfunktionen (Abbildung 5-3c

oder 5-4c) zur Berücksichtigung der Streuung im Rahmen einer pro-

babilistischen Verknüpfung der einzelnen Extrapolationsschritte.

Die Gültigkeit der allometrischen Beziehung zum kalorischen Grundumsatz be-

deutet, dass gleiche Expositionskonzentrationen in der Atemluft bei verschiede-

nen Spezies als äquipotent angesehen werden können. Die Anwendung von

Scalingfaktoren entfällt damit bei inhalativer Exposition, bzw. der Scalingfaktor

für alle Speziesvergleiche beträgt 1.

Tabelle 5-4: Scalingfaktoren Tier/Mensch nach kalorischem Grundumsatz

für verschiedene Versuchstierspezies (Berechnung unter Ver-

wendung von Standardgewichten)

Maus/ Mensch

Ratte/ Mensch

Kaninchen/ Mensch

Affe/ Mensch

Hund/ Mensch


7,0 3,8 2,1 1,7 1,6

Tabelle 5-5: Faktoren zur Berücksichtigung der Streuung von Speziesunter-

schieden um den Median

Perzentil Faktor 50-Perzentil (Median) 1 75-Perzentil 2 95-Perzentil 7

133

Folgende Unsicherheiten bzw. Grenzen der Anwendung verbleiben:

• Die Repräsentativität der ausgewerteten Stoffe für die Grundge-

samtheit der Chemikalien ist unklar. Es ist zu erwarten, dass bei ei-

ner größeren Heterogenität der Stoffe die Mediane nicht beeinflusst

werden, jedoch die Verteilung breiter wird.

• Ebenso würde vermutlich die Einbeziehung von mehr Daten mit oraler

Applikation zu einer Verbreiterung der Verteilungen führen, weil

zusätzliche Möglichkeiten für stoffspezifische Abweichungen vorliegen

(durch stoffspezifische Besonderheiten, die Unterschiede zwischen

den Spezies bezüglich des bioverfügbaren Anteils bedingen).

• Spontan, am Ort des Entstehens deaktivierte Metabolite stellen nach

theoretischen Überlegungen eine Ausnahme von der Gültigkeit der al-

lometrischen Beziehung nach kalorischem Grundumsatz dar. Eine Prü-

fung dieser Annahme durch empirische Daten liegt nicht vor.

• Die derzeitige Datenlage erlaubt keine Differenzierung bezüglich der

beobachteten Streuung der Speziesunterschiede in Variabilität (verur-

sacht durch substanzspezifische Einflüsse) und Unsicherheit (verur-

sacht durch Bestimmungsungenauigkeiten der zu Grunde liegenden

Werte)

• Die Anwendung des Scalings nach kalorischem Grundumsatz bei Ein-

malapplikation kann als plausible, konservative Vorgehensweise ange-

sehen werden, ist bei dieser Datenlage jedoch nicht in gleichem Maße

abgesichert wie für die wiederholte Verabreichung.

134

6 Summary

6.1 Background and project task

Data from animal experiments form the fundamental basis of the risk assess-

ment of hazardous substances when adequate human data are lacking. If de-

tailed information on possible toxicokinetic and/or toxicodynamic differences be-

tween the animal species and humans is not available, data from experimental

animals are usually extrapolated to humans by using extrapolation factors (in-

terspecies extrapolation). Current concepts incorporate extrapolation factors of

up to 10 for the interspecies extrapolation.

Allometric concepts describe the dependency of a biological parameter P on the

body weight BW of different species according to the equation

P ~ BW n

with n denoting the allometric exponent.

It is often assumed in toxicology that the dose of a substance, expressed in

mg/kg body weight, produces the same effect in species of different body sizes.

This assumption is reflected in an exponent of n=1 (scaling according to body

weight).

The empirical observation that physiological parameters such as respiratory

rate, resting caloric demand and glomerulary filtration do not linearly increase

with the body weight, but with the 0.75th power of the body weight, led to the

supposition that toxic doses as well might show this allometric relationship

(scaling according to caloric demand).

This idea was supported by several observations according to which bigger

species like humans are more sensitive to the same dose of a substance than

smaller species. The concept of allometric scaling according to caloric demand

leads to the conclusion that different factors have to be used for the extrapola-

tion from different animal species to humans, depending on their size (e.g.,

135

scaling factor 7 for the difference between mouse and human, factor 2 for the

difference between dog and human).

Allometric concepts for interspecies extrapolation are often used in the risk as-

sessment of carcinogenic substances. In contrast, they are not an agreed in-

strument in the assessment of non-carcinogenic effects.

The task of the present report is

• to identify substance-specific data on toxicokinetic parameters, LD50

values, and LOAEL/NOAEL values for various species,

• to compare these data between species, to statistically evaluate ob-

served differences, and to discuss contradictions and limitations of

these evaluations,

• to check existing allometric concepts of interspecies extrapolation

(scaling according to body weight as well as scaling according to ca-

loric demand) for concordance with these data,

• and to give recommendations for use in regulatory practice.

The following data were considered in this analysis:

1. Pharmacokinetic parameters from preclinical studies in different spe-

cies and human studies.

2. LD50 values in species of varying body sizes.

3. NOAEL and LOAEL values from chronic toxicity studies with pesti-

cides.

4. Acute toxicity data for antineoplastic agents in experimental animals

and humans.

136

6.2 Data analyses

6.2.1 Pharmacokinetic data

Information on maximum plasma concentration (Cmax), area under the plasma

concentration versus time curve (AUC), total clearance (CLtot), elimination half-

life (t1/2) and volume of distribution (Vd), taken from the published literature for

71 drugs, were used for interspecies comparisons. The allometric exponents for

individual parameters and data sets were determined by linear regression

analysis after logarithmic transformation of the values for both variables (i.e.

kinetic parameters and species-specific body weight). The statistical evaluation

of the values determined is given in the following table which also shows the

values expected from scaling according to the different concepts.

Table 6-1: Results of the regression analysis of pharmacokinetic data:

number of data sets, slope of the regression line (mean with

standard derivation, median and 5th and 95th percentiles), as

well as values expected from scaling according to body weight

and caloric demand, respectively, for comparison

Cmax AUC CLtot t1/2 Vd Data sets n 10 16 74 46 54 Arithm. Mean 0.06 0.22 0.77 0.19 0.96 SD 0.19 0.17 0.18 0.13 0.15 Median 0.10 0.24 0.77 0.21 0.96 5th percentile -0.24 -0.01 0.50 -0.01 0.71 95th percentile 0.18 0.45 1.10 0.40 1.23 Expected values for scaling according to body weight 0 0 1 0 1 caloric demand 0-0.25 0.25 0.75 0.25 1

The allometric exponents obtained show a good agreement with the values ex-

pected from scaling according to caloric demand, but no agreement with scaling

according to body weight. Differentiated analyses for intensively metabolized

137

substances as well as for metabolites of administered compounds also show a

good agreement with the scaling according to caloric demand.

6.2.2 Acute lethality data (LD50)

IUCLID data

Oral LD50 values reported in the IUCLID data sets of the European Existing

Chemicals Programme were used to ascertain differences between species in

relation to acute oral toxicity. LD50 values for at least three different species

were found for 217 of the 2604 substances included in IUCLID and these values

were analyzed.

Figure 6-1 shows the geometric means of LD50 ratios for several species rela-

tive to the rat. When more than one LD50 value was available per substance and

species, the geometric mean was estimated and used in the calculation of the

ratios relative to rats (thick continuous line in figure 6-1).

While there is a tendency towards lower values with increasing body weight of

the species, the agreement with the values expected from scaling according to

caloric demand is not good. The mouse data point to a higher than expected

susceptibility. Similarly, agreement with the value of 1, expected from scaling

according to body weight, is poor. The data for monkeys and dogs are consid-

ered to be of low confidence.

138

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

0,01 0,1 1 10 100Body weight (kg)

LD50

spe

cies

: LD

50 ra

t

Geom. mean Minimal values Expected values (caloric demand)

Mouse

Hamster

Guinea pig

Cat Dog Monkey

Rabbit

Rat

Figure 6-1: Geometric means for the species comparisons of the IUCLID

LD50 values relative to rats (in case of more than one value per

substance and species: calculation based on geometric means

of these values, or based on minimal values)

When several values were available per substance and species and the lowest

value of these was taken instead of the geometric mean, there is a shift towards

higher ratios (dotted line in figure 6-1). This distortion has an influence on oth-

erwise analogous evaluations such as those carried out by Rhomberg and Wolff

(1998) on the basis of RTECS data.

MEIC data

Within the framework of the „Multicenter Evaluation of In Vitro Cytotoxicity

Program“ (MEIC), the acute lethality data of 50 substances were compiled for

the species rat, mouse and human (Ekwall et al., 1998). The animal data (oral

LD50 values) came from the RTECS databank, while the human data

considered to be equivalent to animal LD50 data (LDHuman) were derived by the

authors on the basis of reviews on cases of poisoning. These acute oral toxicity

data allow the calculation of the relative susceptibility of humans compared to

139

calculation of the relative susceptibility of humans compared to the rodent spe-

cies for these 50 substances (Table 6-2).

Table 6-2: Species ratios (arithmetic mean, standard deviation, geometric

mean, median and 10/90th percentile) calculated on the basis of

acute lethality data (data from Ekwall et al., 1998)

LD50 Mouse / LD50 Rat LD50 Mouse / LDHuman LD50 Rat / LDHuman AM 1.06 11.12 16.47 SD 1.01 42.48 57.40 GM 0.72 1.84 2.54 Median 0.77 1.72 1.99 10th percentile 0.14 0.31 0.51 90th percentile 1.96 7.19 10.26

These data on the acute oral toxicity show that, on average, humans were 1.7

to 2.5fold more susceptible than rats or mice. Considering the distortion result-

ing from the use of the RTECS data, it can be assumed that the difference in

susceptibility is even higher.

6.2.3 Chronic pesticide data

Gerbracht and Spielmann (1998) reported results of oral toxicity studies carried

out in the framework of pesticide registration regulations in Germany. The au-

thors give NOAEL and LOAEL values for 216 coded active ingredients of pesti-

cide formulations (fungicides, herbicides, insecticides and others) in the species

mouse, rat and dog.

These data were used for a quantitative comparison of the species-specific

differences in susceptibility. NOAEL and LOEAL values of long-term studies

using the three species were compared ensuring that exposure duration

represented the same lifespan fraction for the respective species: subchronic

rodent studies and dog studies with 1 to 2 years exposure. Figure 6-2 shows

the medians and their respective confidence intervals of the species factors

obtained. Given as well are the values expected from scaling according to body

140

well are the values expected from scaling according to body weight and caloric

demand, respectively.

0,10

1,00

10,00

Mouse/Rat Rat/Dog Mouse/Dog

Fact

or s

peci

es X

/ sp

ecie

s Y

Medians Scaling according to caloric demand Scaling according to body weight

Figure 6-2: Species ratios (medians and confidence intervals) for NOAEL

and LOAEL comparisons of pesticides and expected values

(open symbols) for scaling according to caloric demand and

body weight, respectively

In all comparisons, the respective bigger species is also the more susceptible

one. The rank order of susceptibility is

dog > rat > mouse.

The species ratios obtained (comparison of the smaller with the bigger one) are

all greater than 1 and are statistically significantly different from 1 (value ex-

pected from scaling according to body weight). The agreement with the values

expected from scaling according to caloric demand is good. However, com-

pared to the other species the rat seems to be slightly more susceptible than

expected.

141

6.2.4 Toxicity data on antineoplastic agents

Several authors have compiled comparative data for antineoplastic agents lead-

ing to toxic effects in several animal species and humans after subacute (5 day)

exposure (Freireich et al., 1966, Goldsmith et al., 1975, Schein et al., 1979,

Rozencweig et al., 1981, Grieshaber and Marsoni, 1986, Paxton et al., 1990).

A regression analysis was carried out for 59 substances reported in these publi-

cations. In addition, species ratios were calculated based on these data sets.

The allometric exponents were estimated to be 0.26 (AM, median: 0.28) and

thus agreed perfectly with the value expected from scaling according to caloric

demand (0.25). The values obtained differed significantly from the value of 0 as

expected from scaling according to body weight.

Table 6-3 shows the species factors obtained from toxicity data for antineoplas-

tic agents and the values expected from the allometric relationships.

Table 6-3: Species factors on the basis of data for antineoplastic agents:

number of data sets, means with standard derivation, medians,

geometric means and 5/95th percentiles), as well as values ex-

pected from scaling according to body weight and caloric de-

mand, respectively, for comparison

Mouse/ Human

Hamster/ Human

Rat/ Human

Monkey/ Human

Dog/ Human

Data sets n 55 18 16 35 63 AM 19.7 15.0 6.6 4.0 3.7 SD 51.2 18.8 7.8 4.5 13.2 Median 8.0 7.6 2.6 2.4 1.2 GM 9.1 8.1 3.9 2.3 1.2 5th percentile 2.3 1.3 1.4 0.5 0.2 95th percentile 50.9 52.1 21.7 15.3 7.0 Expected values for scaling according to Body weight 1 1 1 1 1 Caloric demand 7.4 5.9 4.9 2.2 1.7

142

6.3 Conclusions for the regulatory application

The analyses of

• pharmacokinetic data (area under the concentration versus time curve

(AUC), total clearance, half-life)

• NOAEL- and LOAEL values derived from chronic oral studies with pes-

ticides, and

• studies on the subacute toxicity of antineoplastic drugs

show a good agreement with an allometric relationship to caloric demand. In

contrast, the results statistically significantly deviate from values expected from

scaling according to body weight.

The evaluation of acute oral toxicity data (LD50 values) shows a tendency of a

higher susceptibility of the larger species. However, an ultimate decision on the

appropriateness of either of the two scaling concepts cannot be made. Possible

reasons for these inconclusive results include:

• Data limitations, especially in relation to the larger species monkey and

dog.

• Overlapping influences of species-specific peculiarities (high suscepti-

bility of the cat, lower susceptibility of the mouse relative to the rat).

• For theoretical reasons, an allometric relationship according to caloric

demand might also show small species differences in those cases, in

which the toxic effects are not determined by the AUC but foremost by

the maximum plasma concentration.

The analyses of the pharmacokinetic data and the toxicity data for antineoplas-

tic agents, in particular, are suited to quantify the differences between experi-

mental animals and humans since they include human data. Based on these

data, the distributions presented in the following figures ensue.

143

Figure 6-3: Distribution functions of the species ratios for total clearance: a: distributions of the species ratios animal/human for mouse, rat,

rabbit, monkey and dog; b: distributions from a) following cor-

rection by scaling according to caloric demand; c: distribution of

all data from b) combined

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,1 1 10 100

Freq

uenc

y

Mouse

RatRabbitDog

Monkey

ClearanceAnimal/ClearanceHuman

a

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,1 1 10 100

Freq

uenc

y

Monkey

Dog

Rabbit

Mouse

Rat

b


0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,1 1 10 100

Freq

uenc

y


c

144

Figure 6-4: Distribution functions of the species ratios for equally toxic

doses of antineoplastic agents: a: distributions of the species

ratios animal/human for mouse, hamster, rat, monkey and dog;

b: distributions from a) following correction by scaling according

to caloric demand; c: distribution of all data from b) combined

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,1 1 10 100DoseAnimal/DoseHuman

Freq

uenc

y

RatMouse

Hamster

Monkey

Dog

a

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45


Freq

uenc

y

Rat Mouse Hamster

Monkey

Dog

b

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4


Freq

uenc

y

c

145

On the basis of the present analyses, it is proposed to apply scaling according

to caloric demand in all cases, in which relevant substance-specific data on

species differences between humans and experimental animals are lacking.

As a general scheme for the interspecies extrapolation carried out in the frame-

work of regulatory standard setting, the following priority list ensues depending

on the available data.

1st priority:

validated PBPD and/or PBPK model for humans and relevant animal species

2nd priority: substance-specific data for species comparison (toxicokinetic data on internal exposure, in vitro data for hu-

mans and relevant animal species)

3rd priority: scaling according to caloric demand and consideration of data variation (either deterministically or

as a distribution function)

Figure 6-5: Priority ranking for interspecies extrapolation subject to data

availability

146

For the application of scaling according to caloric demand (3rd priority), the fol-

lowing procedure is proposed:

1. Consideration of systemic species differences by use of scaling factors ac-

cording to caloric demand (Table 6-4 gives scaling factors calculated by us-

ing standard body weights for several species. Numerical values may be

rounded; for single studies values may be calculated based on strain spe-

cific body weights)

2. Consideration of the variation between substances, i.e. the width of the

distributions:

• by use of an additional deterministic factor. The size and the level of

protection provided by this factor can be determined from the distribu-

tions shown in Figure 6-3c and 6-4c (Table 6-5). The combination of

these factors is multiplicative.

Or

• by using distribution functions (Figure 6-3c or 6-4c) to consider the

variation within the framework of a probabilistic combination of the in-

dividual extrapolation steps.

The validity of the allometric relationship to caloric demand means that the

same exposure concentrations in the air can be regarded as equipotent in dif-

ferent species. The use of a scaling factor is therefore not applicable or, in other

words, the scaling factor is 1 for all species comparisons.

147

Table 6-4: Scaling factors animal/human according to caloric demand for

different species of experimental animals (calculated by using

standard body weights)

Mouse/ Human

Rat/ Human

Rabbit/ Human

Monkey/ Human

Dog/ Human

Scaling according to caloric demand

7.0 3.8 2.1 1.7 1.6

Table 6-5: Factors for the consideration of the substance-to-substance

variation of species differences

Percentile Factor 50th percentile (median) 1 75th percentile 2 95th percentile 7

The following uncertainties and limitations in the application remain:

• It is unclear whether the evaluated substances are representative of

the totality of chemicals. It can be expected that a higher heterogeneity

of compounds would not have an influence on the medians while it

would broaden the distribution.

• Similarly, inclusion of more data sets with oral administration would

probably lead to a broadening of the distributions because there are

additional possibilities of substance-specific deviation (by substance-

specific particularities causing differences between species in relation

to the bioavailable fraction).

• Metabolites, which are spontaneously deactivated at the site of their

production, constitute an exemption from the general validity of the al-

lometric relationship according to caloric demand. While this assump-

148

tion is based on theoretical considerations, it has not been scrutinized

using empirical data.

• The current database does not allow any differentiation of the observed

variation of the species differences into variability (caused by sub-

stance-specific influences) and uncertainty (caused by imprecise de-

termination of the underlying values).

• The application of scaling according to caloric demand to single acute

exposure can be regarded as a plausible and conservative procedure.

Based on the present database, however, it is not validated to the

same extent as for repeated administration.

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155

Anhang 1 Auswertung von LD50-Werten aus IUCLID-Stoffdossiers

Bei der Auswertung der IUCLID-Stoffdossiers wurden die folgenden Kriterien

zugrunde gelegt:

• Eine Gewichtung der angegebenen Werte wurde nicht vorgenommen, bei-

spielsweise wegen der Durchführung nach einschlägigen Richtlinien (OECD

Guidelines).

• In Einzelfällen wurden Daten aus der Auswertung ausgeschlossen, in der

Regel, wenn auch die Autoren des IUCLID-Stoffdossiers den Wert als

„falsch“ oder „vermutlich falsch“ eingestuft hatten (vgl. DEA, IUCLID-Nr. 2-

274, S. 100).

• Angaben mit dem Vorsatz „ca.“ wurden ohne diese Einschränkung über-

nommen.

• Werte ohne Einheiten wurden nicht in die Auswertung einbezogen.

• Wurde lediglich ein Bereich für einen LD50-Wert angegeben (z.B. 1080-1690

mg/kg), so ist dieser nicht in die Auswertung übernommen worden.

• Lagen zu einer Bereichsangabe weitere Angaben vor (z.B. Männchen: 1080;

Weibchen: 1690 mg/kg), so ist der arithmetische Mittelwert dieser beiden

Einzelangaben übernommen worden.

• Wurden die Daten für Männchen und Weibchen hingegen als verschiedene

Datensätze dargestellt, so wurden diese Werte auch getrennt in die Auswer-

tung einbezogen. In diesem Fall ließe sich nämlich nur mit deutlich höherem

Aufwand prüfen, ob diese aus ein und derselben Untersuchung resultieren.

• Ebenso wurden Werte aus Bereichsangaben übernommen, wenn erläutern-

de Angaben eine Übernahme eines der Werte möglich machten. Dies war

beispielsweise der Fall, wenn angegeben wurde, dass der niedrigere Wert

156

für ausgehungerte Tiere und der höhere Wert für gefütterte Tiere gilt (es

wurde in diesem Fall letzterer in die Auswertung übernommen).

• Ebenso wurden Angaben mit „größer als“ und „kleiner als“ nicht in die

Auswertung übernommen, da ein eindeutiger Wert sich nicht ableiten lässt.

• In einigen Fällen werden in den IUCLID-Datensätzen auch Werte für ver-

wandte Verbindungen genannt. In aller Regel handelt es sich hierbei um

Werte für Salze oder bei Stoffgemischen für typische Vertreter. Diese wur-

den in die Auswertung übernommen, da sie von den IUCLID-Autoren offen-

sichtlich auch als vergleichbar betrachtet wurden. Bei der Dateneingabe

konnte zudem festgestellt werden, dass i.d.R. die verwandte Verbindung

auch in allen Spezies getestet wurde, eine Verschiebung zugunsten einer

Spezies somit sehr unwahrscheinlich ist.

• Ebenso wurden Werte übernommen, wenn eine Spezifikation der Substanz

hinsichtlich Verdünnung oder Vehikel vorgenommen wurden. Auch hier wur-

den in aller Regel für die verschiedenen Spezies ähnliche Verdünnungen /

Vehikel benutzt (da dies oftmals verabreichungstechnisch bedingt ist), so

dass die Berechnung der Faktoren nicht zu einer Verzerrung führt.

• Das Vorgehen bei den beiden letztgenannten Fällen kann prinzipiell zu Ver-

schiebungen führen. Allerdings hätte ein Ausschluss dieser immerhin näher

beschriebenen Werte dazu geführt, dass Werte ohne weitere Angaben (wel-

che die Mehrheit stellen) stärker gewichtet werden als solche mit genaueren

Angaben. Auch bei Werten, für die keine weiteren Angaben zur verabreich-

ten Substanz, zum Vehikel oder zur Verdünnung vorliegen, ist davon auszu-

gehen, dass hier nicht immer die Reinsubstanz verabreicht wurde. Die ge-

nauen Versuchsbedingungen sind hier lediglich nicht dokumentiert. Vor die-

sem Hintergrund halten wir das Vorgehen für gerechtfertigt.

Die folgende Tabelle dokumentiert Substanznamen, CAS-Nummer, Anzahl der

Werte (n), geometrische Mittelwerte (GM) und Minimalwerte (MIN) pro Sub-

stanz.

Maus Hamster Ratte Meerschwein-chen

Katze Kaninchen Affe Hund Substanz CAS-Nr.

n GM MIN n GM MIN n GM MIN n GM MIN n GM MIN n GM MIN n GM MIN n GM MIN 1,1,1-Trichlorethan 71-55-6 1 9700 9700 3 7995 5660 1 750 750 1,1,2-Trichlorethan 79-00-5 2 430,81 378 2 976,2 836 1 721,6 721,6 1,1'-Imindipropan-2-ol 110-97-4 1 2120 2120 4 6182 4765 1 2800 2800 1 4700 4700 1,2,3-Trichlorpropan 96-18-4 1 340 340 7 334,3 153 1 380 380 1,2-Diaminobenzol 95-54-5 2 414,75 366 8 943,3 510 1 360 360 1,2-Dibromethan 106-93-4 1 420 420 4 126,8 108 1 110 110 1 55 55 1,2-Dichlorbenzol 95-50-1 1 2000 2000 6 1270 500 1 3375 3375 2 968,2 500 1,2-Dichlorethan 107-06-2 11 300,03 60 10 783,8 670 2 884,6 860 4 3775 2500 1,2-Dichlorpropan 78-87-5 2 908,63 860 9 1353 460 1 2000 2000 1,3–Bishydroxy-methyl)harnstoff

140-95-4 1 1795 1795 1 3400 3400 1 3200 3200

1,3-Diphenylguanidin 102-06-7 5 323,82 180,5 7 423,2 320 1 250 250 2 248 246 1,4-Dioxan 123-91-1 6 4974,2 3256 9 5768 5170 4 3495 1270 2 3600 3600 5 2867 2100 1-Aminopropan-2-ol 78-96-6 1 2200 2200 10 3320 1715 3 1841 1520 2 3200 3200 1-Chlor-2,3-epoxy-propan

106-89-8 1 90 90 1 90 90 1 178 178

1-Chlor-2-nitrobenzol 88-73-3 4 230,59 135 13 291,2 144 1 280 280 1-Chlor-4-nitrobenzol 100-00-5 4 790,84 440 18 596,9 294 1 520 520 1-Methoxypropan-2-ol 107-98-2 1 10800 10800 5 5754 5200 1 5300 5300 1 9000 9000 1-Methyl-2-pyrrolidon 872-50-4 7 5429,8 4050 15 4351 3598 2 4400 4400 2 3500 3500 2-(2-Amino-ethylamino)ethanol

111-41-1 1 3350 3350 3 2934 2150 1 1500 1500 1 2000 2000

2-(2-Butoxyethoxy)-ethanol

112-34-5 5 4032,9 2400 14 6114 3384 2 2000 2000 3 2200 2200

2-(2-Butoxyethoxy)-ethyl acetat

124-17-4 2 6484 6468 3 8139 6500 2 2488 2340 2 2400 2260

2-(2-Ethoxyethoxy)-ethanol

111-90-0 4 8232,6 6500 10 5870 1920 3 3472 3000 2 4014 3620

2-(2-Methoxyethoxy)-ethanol

111-77-3 1 8222 8222 8 6750 5500 2 4160 4160 2 7190 7190

2,4-Dinitroanilin 97-02-9 1 370 370 3 607,3 285 1 1050 1050


Katze Kaninchen Affe Hund

2,4-Dinitrotoluol 121-14-2 4 1355,1 790 7 426,3 268 1 1300 1300 2,6-Dimethylanilin 87-62-7 7 802,1 630 12 1139 630 1 1070 1070 2-Aminoethanol 141-43-5 4 1814,6 700 10 3155 1720 2 713 620 1 1000 1000 2-Butoxyethanol 111-76-2 3 1612,5 1230 13 1307 470 2 1200 1200 1 320 320 2-Chlor-4-nitroanilin 121-87-9 1 1250 1250 1 6430 6430 1 2000 2000 2-Chlorethanol 107-07-3 3 99,221 80 9 73,27 60 1 110 110 2-Chlortoluol 95-49-8 3 4017,2 3776 9 3195 1659 1 3000 3000 2-Ethoxyethanol 110-80-5 5 3104,5 1519 8 2944 1746 3 1980 1400 4 2133 1275 2-Ethoxyethyl acetat 111-15-9 6 4258 2700 2 1910 1910 2 1950 1950 2-Ethylhexan-1-ol 104-76-7 3 3230,8 2500 5 4210 3700 6 600 600 4 1391 1180 2-Ethylhexyl-mercaptoacetat

7659-86-1 4 1754,4 1710 5 336,8 303 1 955 955 1 534 534

2-Furaldehyd 98-01-1 1 500 500 1 125 125 1 650 650 2-Hydrokyethyl methacrylat

868-77-9 6 4721,1 3275 7 7045 5050 2 4680 4680

2-Hydroxybiphenyl 90-43-7 9 1334,8 683 14 1990 1049 1 3500 3500 1 500 500 2-Isopropyl-5-methylphenol

89-83-8 2 880 640 1 980 980 1 880 880

2-Methoxyethanol 109-86-4 2 2677,3 2560 5 3130 2460 1 950 950 2 890 890 2-Methylpentan-2,4-diol

107-41-5 1 3900 3900 3 4004 3692 1 2585 2585 1 2954 2954

2-Methylpropan-1-ol 78–83–1 3 3500 3500 14 2783 2460 2 3376 3040 2-Methylpyridin 109-06-8 1 674 674 2 688,5 600 1 900 900 2-Napthol 135-19-3 4 1504 1320 1 1335 1335 1 5400 5400 2-Nitroanilin 88-74-4 3 1138,8 1070 7 1786 535 2 2350 2350 2-Nitrotoluol 88-72-2 5 2042,9 970 13 1474 890 2 1750 1750 2-Pyrrolidon 616-45-4 2 4560,7 3200 13 5665 328 3 7010 6500 2-tert.-Butyl-4-kresol 2409-55-4 1 700 700 2 2444 2390 1 1180 1180 3,4-Dichloranilin 95-76-1 6 561,87 470 9 632,4 530 2 675 675 2 675 675 3,5-Xylenol 108-68-9 1 477 477 2 1484 608 1 1313 1313 3-Chlorpropen 107-05-1 3 488,92 425 3 525,2 450 1 300 300



3-Chlor-p-toluidin 95-74-9 5 574,33 103 8 916,3 340 1 50 50 3–Methyl–1–phenyl–5–pyrazolon

89-25-8 2 1600 1600 20 4226 2500 2 2500 2500

3-Methylbutanal 590-86-3 2 4750 4750 6 6431 5600 2 2950 2950 3–Trifluormethyl-phenylisocyanat

329-01-1 2 975 975 5 3063 975 2 478 478

4-(Methylthio)-m-kresol

3120-74-9 1 1000 1000 2 2940 2542 1 3500 3500

4,4'-Methylendianilin 101-77-9 6 214,84 100 22 543,2 335 1 260 260 1 620 620 4-Nitroanilin 100-01-6 2 810 810 9 1496 750 1 450 450 4-Nitrotoluol 99-99-0 4 1242,8 1230 7 2936 1960 2 1750 1750 6-Ethyl-2-toluidin 24549–06–2 1 930 930 5 1192 885 1 700 700 Acetoacetanilid 102-01-2 1 3400 3400 6 2996 1131 1 3925 3925 Aceton 67-64-1 2 3968,6 3000 5 7705 5800 1 5340 5340 Acetoncyanhydrin 75-86-5 4 9,7764 2,9 4 28,26 13,3 2 9 9 2 13,5 13,5 Acrylnitril 107-13-1 2 32,031 27 6 94,65 81 1 50 50 Acrylsäure 79-10-7 16 1512,4 830 32 684,7 33,5 5 250 250 Adipinsäure und He-xan-1,6-diamin (1:1)

3323–53–3 3 2301 1610 3 5583 5000 1 2000 2000

Allylalkohol 107-18-6 1 96 96 3 87,3 64 1 71 71 Aluminiumchlorid 7446-70-0 8 2037,5 770 6 1666 380 1 400 400 1 400 400 Amidoschwefelsäure 5329-14-6 1 1312 1312 7 1940 1450 1 1050 1050 Ammoniumperchlorat 7790–98–9 2 1900 1900 1 4200 4200 2 3310 3310 2 1900 1900 Anisidin, o- 90-04-0 2 1405 1400 3 1825 1505 1 870 870 Aziridin 151-56-4 1 15 15 9 8,197 4,9 2 8,3 8,3 2 4,2 4,2 Balsamharz (Colofo-nium)

8050–09–7 2 4342,8 4100 3 4779 1710 2 4100 4100

Benzolsulfonylchlorid 98-09-9 1 828 828 3 1893 1860 1 828 828 1 828 828 Benzyl alkohol 100-51-6 2 1348 1150 4 1890 1230 1 1040 1040 Benzyl benzoat 120-51-4 3 1502,8 1400 4 1496 500 3 1073 1000 2 2240 2240 4 1834 1680 BHT 128-37-0 3 1552,8 1040 1 2820 2820 8 2121 890 1 3200 3200



Bisphenol A 80-05-7 4 3240,5 1600 9 3926 3200 1 2230 2230 Borsäure, crude, natu-ral

10043-35-3 1 3450 3450 1 2660 2660 1 2000 2000

Brom 7726–95–6 2 3100 3100 2 2600 2600 2 5500 5500 2 4160 4160 But-2-yn-1,4-diol 110-65-6 4 102,35 100 15 154,8 100 2 130 130 2 122,5 100 Butan-1,3-diol 107-88-0 1 12980 12980 2 20599 18610 1 11500 11500 Butan-1,4-diol 110-63-4 5 2116,3 2062 10 1604 1000 3 1423 1200 2 2530 2530 Butan-1-ol 71-36-3 1 2680 2680 1 1200 1200 9 1892 790 5 3444 3400 Butyl isocyanat 111-36-4 2 229,13 150 2 464,8 360 1 250 250 Butyl methacrylat 97-88-1 5 15180 12900 4 18649 16000 1 25000 25000 Butylacetat, n- 123-86-4 1 7060 7060 5 12693 10700 1 4700 4700 2 4878 3200 Butylacrylat 141-32-2 4 3665,7 756 12 3568 900 1 1000 1000 Butylamin 109-73-9 1 430 430 5 476,3 366 1 430 430 Butyltoluol, p-tert.- 98-51-1 1 775 775 1 1550 1550 1 1722 1722 Calcium cyanamid 156-62-7 3 649,15 334 6 825,2 158 1 400 400 1 100 100 2 748,3 400 Calcium dipropionat 4075-81-4 1 5100 5100 6 4500 2600 1 695 695 Calciumchlorid 10043-52-5 4 1965,7 1940 5 1738 1000 5 1000 1000 Caprolactam (epsilon) 105-60-2 8 1182,6 100 8 1369 1155 2 1000 1000 Carbamazepin 298-46-4 1 529 529 1 1957 1957 1 2680 2680 Carrageen 9000-07-1 1 9150 9150 1 6750 6750 1 5400 5400 1 2640 2640 Chlorbenzol 108-90-7 4 1190,9 778 9 1953 1110 2 3374 2250 3 2429 2250 Chlorcholinchlorid 999-81-5 8 427,76 54 1 1070 1070 36 809,5 273 3 365,5 210 6 20,84 7 5 97,48 60 2 212,1 100 Chloridazon 1698-60-8 2 1307,8 598 9 2135 647 1 493 493 Chloroform 67-66-3 1 80 80 3 1294 908 1 820 820 Clofenotan 50-29-3 2 100 87 1 2000 2000 1 275 275 Coffein 58-08-2 1 127 127 1 230 230 1 192 192 1 230 230 1 224 224 1 140 140 Cyanwasserstoff 74-90-8 4 2,612 0,4 3 4,093 3,62 1 2,49 2,49 Cyclohexyldimethyl-amin

98-94-2 4 459,57 320 12 433,2 272 2 520 520 2 620 620

Dazomet 533-74-4 3 327,78 180 7 622,8 519 1 160 160 1 120 120



Diaminotoluol 25376–45–8 3 369,72 350 18 189,6 73 2 500 500 Diarsentrioxid 1327-53-3 3 89,159 31,5 4 58,73 14,6 1 20,19 20,19 Dibutylamin 111-92-2 2 290 290 9 341,2 189 2 230 230 Dibutylphthalat 84-74-2 6 5842,5 4840 7 7221 6300 2 10000 10000 Dichlormethan 75-09-2 1 1987 1987 7 1789 1410 1 3000 3000 Diethanolamin 111-42-2 4 3883,4 3300 25 2103 710 1 2000 2000 1 2200 2200 Diethylen glykol 111-46-6 4 26565 23700 8 19580 12565 3 9638 7800 1 3300 3300 1 4400 4400 1 9000 9000 Diethylhexyl adipat 103-23-1 2 19209 15000 8 13557 5600 1 12900 12900 Diethylhexylphthalat 117-81-7 11 25867 6513 10 23861 6860 2 26000 26000 5 33667 33222 Diethylphthalat 84-66-2 6 7701 6172 13 9108 8200 5 5608 3000 6 1587 1000 Diethylthiophospho-rylchlorid

2524–04–1 3 804,04 714 6 1171 953 1 810 810 1 900 900

Diisopropylamin 108-18-9 1 2120 2120 2 568,7 420 1 2800 2800 1 4700 4700 Dimethyl phthalat 131-11-3 8 7105 4300 10 6907 2860 3 3430 2900 3 3021 1000 Dimethylamin (wäss-rige Lösung, Werte für Hydrochlorid nicht auf-genommen)

124-40-3 2 316 316 4 835,5 698 2 240 240 2 240 240

Dinitrotoluol 25321–14–6 2 1172,6 1100 3 561,3 268 1 1300 1300 Diphenylamin 122-39-4 1 1750 1750 5 2227 1165 1 300 300 Eisenpentacarbonyl 13463-40-6 4 78,74 62 4 31,62 25 3 28,24 22 1 100 100 4 16,44 12 Essigsäure 64-19-7 2 4960 4960 4 3364 3310 2 848,5 600 Etanol 64-17-5 4 5534,9 3450 7 5267 1501 2 5560 5560 2 6300 6300 Ethan-1,2-diol 107-21-1 5 10668 8350 17 6250 4000 3 7631 6610 2 2802 1670 1 5570 5570 Ethylacetat 141-78-6 2 4100 4100 4 6653 5620 2 5500 5500 2 6144 4934 Ethylacrylat 140-88-5 1 1800 1800 9 1005 550 5 465,7 370 Ethylendiamin 107-15-3 3 1728,2 1620 11 1345 637 1 470 470 Ethylenoxid 75-21-8 2 319,69 280 3 198,7 72 2 270 270 Ethylformat 109-94-4 2 2817 1850 1 1110 1110 1 2075 2075 Formaldehyd 50-00-0 2 42 42 3 684 500 2 260 260



Glutaral 111-30-8 5 174,88 100 35 214,9 66 1 50 50 1 125 125 Glycerol 56-81-5 11 21161 4090 6 14324 12600 3 8437 7750 2 27000 27000 Glyoxyl 107-22-2 7 2778,6 1000 11 3226 1100 1 760 760 Hexachlorbenzol 118-74-1 1 4000 4000 2 5916 3500 1 1700 1700 1 2600 2600 Hexafluorkieselsäure 16961–83–4 1 220 220 1 125 125 1 500 500 1 125 125 Hexamethyl disizalan 999-97-3 1 850 850 4 1063 813 1 1100 1100 Hydrazin 302-01-2 2 69,979 59 3 88,65 60 1 40 40 1 55 55 Hydrochinon 123-31-9 3 336,85 245 3 404,5 302 1 550 550 2 59,16 50 1 540 540 2 244,5 200 Hydroxyl ammonium sulfat

10039-54-0 4 408,65 400 13 731,1 192 1 200 200 2 100 100 1 200 200

Imidazol 288-32-4 4 1286,2 880 3 589,5 220 1 760 760 Isopropyl acetat 108-21-4 1 6650 6650 3 10334 6750 1 6945 6945 Isopropylamin 75-31-0 2 2200 2200 4 509,3 122 2 2700 2700 2 3200 3200 Johannisbrotmehl 9000-40-2 2 13100 13100 2 10300 10300 4 8093 5000 2 9100 9100 Kalium Chlorat 3811-04-9 1 8350 8350 1 1870 1870 1 7200 7200 Kalium–Antrachinon-sulfonat

30845-78-4 1 32000 32000 1 20000 20000 1 32000 32000

Kaliumchlorid 7447-40-7 2 383 383 1 2600 2600 1 2500 2500 Kaliumcyanid 151-50-8 2 9,9937 8,5 3 10,62 7,49 1 5,82 5,82 Kaliumpermanganat 7722–64–7 2 1271,9 750 3 962,3 750 2 965,6 810 Katechol 120-80-9 1 260 260 4 291,9 260 1 210 210 Kresol, o- 95-48-7 1 344 344 5 401,7 121 2 867,2 800 Kresol, p- 106-44-5 1 344 344 3 816,3 207 1 420 420 Lactulose 4618-18-2 2 48153 36400 1 53300 53300 1 52000 52000 Maleinsäure anhydrid 108-31-6 1 465 465 8 699,2 235 1 390 390 1 875 875 Methacrylamid 79-39-0 3 466,86 451 9 1163 459 2 1865 1865 Methacrylsäure 79-41-4 6 1386,3 1250 13 2175 1060 2 1200 1200 Methanol 67-56-1 2 7300 7300 28 7755 5300 1 8000 8000 4 14300 14200 2 7000 7000 Methyl acrylat 96-33-3 6 830,98 826 8 364,3 277 2 200 200 Methyl methacrylate 80-62-6 6 5233,1 5200 8 8430 7900 4 5900 5900 2 6000 6000 2 4700 4700



Methyl salicylat 119-36-8 1 1100 1100 2 1053 887 1 1060 1060 1 1300 1300 1 2100 2100 Methyloxiran 75-56-9 3 713,93 630 4 811,2 520 2 674,8 660 Morpholin 110-91-8 1 525 525 6 1314 1050 2 731,8 595 Mucochlorsäure 87-56-9 1 84 84 7 275,6 100 1 100 100 1 160 160 N,N'-Dimethylacetamid 127-19-5 6 4006,6 2580 19 4633 3000 1 2820 2820 N,N'-Dimethylform-amid

68-12-2 7 4235,7 2755 11 4126 3000 2 940 940

Naphthalin-1,5-disul-fonsäure

81-04-9 1 47000 47000 2 8521 2420 1 47000 47000 1 30000 30000

Narone 68-89-3 1 4161 4161 3 3443 3000 1 1000 1000 Natrium Bentazon 50723–80–3 9 1249 635 3 1100 1100 1 500 500 2 924,3 750 Natrium Chloracetat 3926–62–3 3 259,43 165 2 300 300 8 306,3 76 2 80 80 Natrium NTA 5064-31-3 4 1450,5 651 22 2089 1100 1 1000 1000 2 750 750 Natriumchlorat 7775–09–9 2 8350 8350 6 2249 1200 2 7200 7200 Natriumchlorit 7758–19–2 1 350 350 7 348,4 165 1 300 300 Natriumkieselfluorid 16893–85–9 1 220 220 1 125 125 1 500 500 2 125 125 Natriumnitrat 7632-00-0 4 214,67 175 7 119 85 1 186 186 Nifedipin 21829–25–4 1 310 310 1 1022 1022 1 100 100 1 504 504 N–isopropyl–N’–phe-nyl–p–phenylendiamin

101-72-4 5 1815,8 1122 12 933,3 555 1 720 720

Nitrofen 1836–75–5 4 1037,1 450 16 1837 410 4 1124 780 Paracetamol 103-90-2 4 664,91 338 2 2400 2400 2 2620 2620 Pentaerythritol 115-77-5 3 22913 18500 3 15608 10000 1 11300 11300 2 18500 18500 Pentan-1,5-diol 111-29-5 1 6300 6300 3 4902 2000 1 4600 4600 Pentanol (verzweit und linear)

94624–12–1 1 200 200 16 3076 1000 1 3400 3400

Phenylbenzol 92-52-4 1 1900 1900 4 3655 2400 2 2405 2400 Phenylhydrazin 100-63-0 2 170,44 166 2 184 180 1 80 80 1 80 80 Phthaloyl chlorid 100-20-9 1 2140 2140 1 2500 2500 1 950 950 Phthalsäurenhydrid 85-44-9 2 1820,7 1500 4 2551 1530 1 800 800 Propan-1,2-diol 57-55-6 3 22616 22000 3 22776 20000 1 18900 18900 2 18500 18500 3 21312 20000



Propan-1-ol 71-23-8 4 6133,2 4500 10 3986 1870 3 2816 2800 Propan-2-ol 67-63-0 2 4475 4475 9 5152 4396 4 6341 5030 2 4829 4828 Propionsäure 79-09-4 2 5100 5100 12 4500 2600 2 695 695 Propyl acetat 109-60-4 2 8300 8300 3 9511 9370 1 6640 6640 Pyridinschwefelsäure 90640-99-6 3 707,3 350 5 558,8 400 1 900 900 Retinyl acetat 127-47-9 1 6060 6060 3 7427 4980 1 1624 1624 Rohpyridin 65996–84–1 3 707,3 350 5 558,8 400 1 900 900 Salicylsäure 69-72-7 2 891 891 1 400 400 1 1300 1300 Silbernitrat 7761-88-8 1 50 50 1 1173 1173 1 473 473 TCA 650-51-1 1 3600 3600 1 6000 6000 3 5217 3320 1 4000 4000 1 6000 6000 Teersäuren, Ethylphe-nolfraktion

84989-03-7 3 1315,3 477 2 608 608 1 1330 1330

Teersäuren, Methyl-phenolfraktion

84989–04–8 2 533,7 344 3 399,2 207 1 207 207

Teersäuren, Poly-alkylphenolfraktion

84989–05–9 1 400 400 2 1085 727 1 800 800

Tetrachlormethan 56-23-5 2 10284 8263 8 4039 2350 1 5760 5760 2 6062 5760 Tetrahydrofuran 109-99-9 3 2257,2 2000 16 3370 1650 3 2396 2300 1 3120 3120 1 3120 3120 Tetrahydrothiophen 1,1-dioxid

126-33-0 2 1874,7 1500 10 2256 1846 2 1619 1445

Tetramin 112-24-3 1 1600 1600 5 3447 2500 1 5500 5500 Theophyllin 58-55-9 1 252 252 1 244 244 1 350 350 Thioglykolsäure 68-11-1 1 242 242 7 140,8 73 1 126 126 1 119 119 Thiophosphoryl trichlo-rid

3982-91-0 2 1044,3 700 5 988,3 750 1 520 520

Toluidin, o- 95-53-4 2 628,65 520 8 1026 635 1 840 840 Toluidin, p- 106-49-0 2 511,88 330 5 793,9 620 1 270 270 Trichlorethen 79-01-6 2 2616,4 2402 3 5572 4290 2 5680 5680 Tridemorph 24602–86–6 1 4230 4230 4 792 485 2 1198 825 Triethanolamin 102-71-6 4 6262 5200 16 7171 4190 5 4396 2200 3 2931 2200 Triethylen glykol 112-27-6 2 19710 18500 6 20045 17000 4 9499 7900 3 8752 8400



Trifluor-m-toluidin 98-16-8 1 220 220 3 588,6 480 1 615 615 Triphenylphosphin oxid

791-28-6 1 1380 1380 2 954,5 685 1 215 215 1 215 215

Vanillin 121-33-5 1 4333 4333 9 3195 1580 1 1400 1400 Zineb 12122-67-7 1 7300 7300 2 3977 1850 1 4450 4450 Zinkchlorid 7646–85–7 3 420,05 350 4 387,9 350 2 200 200

166

Anhang 2 Daten der MEIC-Datenbasis aus Ekwall et al. (1998)

MEIC: Multicenter Evaluation of In Vitro Cytotoxicity Program:

Ekwall, B., Clemedson, C., Crafoord, B., Ekwall, B., Hallander, S., Walum, E., Bondesson, I., 1998 MEIC evaluation of acute systemic toxicity. Part. V. Rodent and human toxicity data for the 50 reference chemicals ATLA, Alternatives to Laboratory Animals, Vol. 26, 1998, Suppl. 2, S. 571-616

(LD Mensch: mittlere letale Dosis)

Substanz Maus Ratte Mensch LD50 in mg/kg LD50 in mg/kg LD in mg/kg Paracetamol 340 2400 271 Acetylsalicylsäure 250 200 386 Eisen(II)sulfat 680 319 543 Diazepam 48 352 71 Amitryptylin-Hydrochlorid 140 320 37 Digoxin 18 28 0,13 Ethylenglykol 5500 4700 1571 Methanol 7300 5630 1571 Ethanol 3450 7060 4714 Isopropanol 3600 5040 2571 1,1,1-Trichlorethan 6000 9600 7143 Phenol 270 317 157 Natriumchlorid 4000 3000 2286 Natriumfluorid 57 52 89 Malathion 190 290 743 2,4-Diphenoxyessigsäure 347 375 386 Xylol 2120 4300 900 Nicotin 3 50 0,71 Kaliumcyanid 9 5 3 Lithiumsulfat 1190 613 829 Theophyllin 235 244 157 Dextropropoxyphen-Hydrochlorid

255 84 10

Propranolol-Hydrochlorid 320 466 71 Phenobarbital 137 162 111 Paraquat 120 100 36 Arsen(III)oxid 32 15 4 Kupfer(II)sulfat 369 300 200 Quecksilber(II)chlorid 6 1 21

167

Thioridazin-Hydrochlorid 385 995 60 Thalliumsulfat 24 16 14 Warfarin 3 2 107 Lindan 44 76 243 Chloroform 36 908 1000 Tetrachlormethan 8260 2350 1314 Isoniazid 133 1250 171 Dichlormethan 873 1600 1386 Bariumnitrat 265 355 37 Hexachlorophen 67 56 214 Pentachlorphenol 36 27 29 Verapamil-Hydrochlorid 163 108 123 Chloroquinphosphat 500 665 84 Orphenadrin-Hydrochlorid 100 255 47 Quinidinsulfat (wasserfrei) 505 456 143 Diphenylhydantoin 150 1640 300 Chloramphenicol 1500 2500 286 Natriumoxalat 5100 11200 329 Amphetaminsulfat 24 55 14 Coffein 127 192 141 Atropinsulfat 468 600 1,7 Kaliumchlorid 1500 2600 400

168

Anhang 3 Auswertung pharmakokinetischer Studien -

Methodisches Vorgehen

Literaturrecherche (Erfassungsstand: publizierte Literatur etwa bis Ende 2001):

In der Datenbank PUBMED (Medline, http://www.ncbi.nlm.nih.gov) wurden Stu-

dien recherchiert, die folgenden Kriterien genügten:

• Angaben zu mindestens einem der kinetischen Parametern (Cmax,

AUC, t1/2, CLtot, Vd)

• zu mindestens 3 Spezies (aus Maus, Ratte, Hamster, Meerschwein-

chen, Kaninchen, Katze, Affe, Hund, Mensch).

Es wurde folgende Recherchestrategie angewendet:

• pharmacokinetic* OR kinetic* OR toxicokinetic* in Verbindung mit

dem MeSH Subheading: pharmacokinetics

• AND (species OR interspecies) AND (dog OR rabbit OR cat OR mon-

key) (um sicherzustellen, dass mindestens eine größere Tierspezies im Datensatz vor-

handen war)

• kombiniert mit:

• (species OR interspecies OR disposition OR pharmacokinetic* OR ki-

netic* OR toxicokinetic*) im Titel

• (zur Erhöhung der Spezifität der Fundstellen)

• eingeschränkt auf Jahrgänge >1980

• (zu älterer Literatur lag häufig keine Zusammenfassung vor; da das Kriterium

auf der Qualität der Daten und nicht auf Vollständigkeit lag, wurde diese Einschrän-

kung vorgenommen)

169

Anhand von Titel und Zusammenfassung wurde unter den erhaltenen Hits eine

Vorauswahl getroffen und die ausgewählten Fundstellen im Original beschafft.

Anhand des Originals wurde entschieden, ob die Daten auswertbar waren.

Bei der Auswertung der Studien wurden die folgenden Kriterien zugrunde ge-

legt:

• Bezüglich des Applikationsweges oder der Applikationsdauer wurden bei der

Studienauswahl keine Einschränkungen gemacht.

• Als Körpergewichte wurden, soweit angegeben die Annahmen der Autoren

übernommen, in den anderen Fällen die Angaben aus EPA (1986).

• Die Studie musste mindestens Angaben zu drei Säugerspezies enthalten.

Daten zu verschiedenen Affenspezies wurden unter „Affe“ zusammenge-

fasst. Selten verwendete Versuchstierspezies, wie z.B. die Wüstenrenn-

maus, wurden nicht in die Auswertung einbezogen da die Gesamtmenge

dieser Daten keine statistisch tragfähigen Aussagen zuließ.

• Wegen der geringen Zahl von kinetischen Studien zu Metaboliten wurde bei

deren Auswertung (3.3.4) von dieser Praxis abgewichen und auch Verglei-

che zweier Spezies mit aufgenommen.

• Falls Daten nicht von der Arbeitsgruppe selbst erhoben wurden, ist dies in

der Studienkurzbeschreibung gekennzeichnet („Fremddaten“). So wurden

mehrfach zum Vergleich mit experimentell ermittelten Versuchstierdaten

Humandaten aus anderen Quellen herangezogen, manchmal auch Daten

von weiteren Spezies aus der Literatur ergänzt. Diese wurden üblicherweise

aufgenommen, wenn nach den gelieferten Angaben die Vergleichbarkeit der

Daten plausibel schien (Angaben zum Expositionspfad, zur Dosishöhe

und/oder der Dosisnormierung). Dennoch vergrößern sich wegen möglicher

methodischer Unterschiede bei unterschiedlichen Datenquellen die Unsi-

cherheiten der Aussagen des Datensatzes. Gleiches gilt für Resultate von

Studien, die ohne eigene experimentelle Untersuchungen Daten aus ver-

170

schiedenen Veröffentlichungen zusammenstellten (z.B. die Übersichtsarbeit

von Chiou und Choi (1995) zu Theophyllin).

• Unsicherheiten des Datenvergleichs resultieren auch, wenn bei den geteste-

ten Spezies Exposition über unterschiedliche Pfade erfolgte (in der Kurzbe-

schreibung vermerkt). Ebenso wurden die jeweils verabreichten Dosen (so-

weit in der Quelle genannt) angegeben, um Abweichungen der Dosen zwi-

schen den Spezies (in Extremfällen bis zu mehreren Größenordnungen)

nachvollziehen zu können.

• Eine Gewichtung nach der Qualität der Daten (unterschiedliche Pfade oder

Dosisbereiche, Konzeption der Studie bezüglich Gruppengröße oder Ver-

gleich von gesunden Tieren mit Patienten, etc.) wurde aber nicht vorge-

nommen.

• Angaben mit dem Vorsatz „ca.“ wurden ohne diese Einschränkung über-

nommen.

• Teilweise lagen für einen Parameter z.B. getrennte Werte für Männchen und

Weibchen für die Spezies vor. In diesem Fall wurden die gemittelten Anga-

ben der Werte für die beiden Geschlechter in die Tabelle aufgenommen.

Teilweise war die Konzeption der Studien diesbezüglich uneinheitlich. Hier

wurde versucht, einen Datensatz mit vergleichbaren Werten zu erhalten.

Dies soll am Beispiel der Arbeit von Stampfli et al. (1994) verdeutlicht wer-

den: Bei dieser Studie wurden 4 Mäuse (Geschlecht nicht angegeben), je 4

männliche und weibliche Ratten, 4 männliche Meerschweinchen, 3 männli-

che Kaninchen, 2 Hunde (vermutlich 1 männlich, 1 weiblich) pro Dosis ein-

gesetzt. In diesem Fall wurden die Werte der Ratten (getrennt nach Ge-

schlecht angegeben) gemittelt und mit den Werten der anderen Spezies

verglichen.

• Angaben mit dem Wert „0“, „kleiner als Nachweisgrenze“ o.ä. konnten nicht

bei der Auswertung berücksichtigt werden, da sich im ersten Fall in der Lo-

171

garithmierung kein sinnvoller Wert ergibt, im zweiten Fall kein eindeutiger

Wert.

• Cmax und AUC sind auch von der Höhe der gegebenen Dosis mitbestimmt

Soweit nicht von den Autoren bereits durchgeführt, wurden die Angaben zu

Cmax und AUC auf Werte pro 1 mg/kg normiert. Im Falle der Studien von

Cruze et al. (1995) und Kim et al. (1998b) wurden mehrere Dosen getestet

und deren AUC getrennt angegeben. Diese Werte wurden gemittelt in die

Datenbank aufgenommen. Bei Cruze et al. (1995) zeigte sich allerdings eine

Sättigung der Kinetik bei höheren Dosen und resultierend ein überproportio-

naler Anstieg der AUC pro Dosiseinheit. Es wurden nur die Werte aus dem

unteren, linearen Bereich der Pharmakokinetik berücksichtigt.

172

Datensätze zum Speziesvergleich bezüglich der AUC („area under the curve“)

Autoren Substanz Pfad Einheit mus rat rbt mky dog hum Aviles et al., 2001 GM 193663 i.v. (µg h)/ml (mg/kg) 1,215 1,685 9 Aviles et al., 2001 GM 237354 i.v. (µg h)/ml (mg/kg) 0,89 1,905 2,12 8,05 Bazin-Redureau et al., 1998

Pferd-anti-Schlange-Antikörper

i.v. (µg h)/ml (mg/kg) 105,3 216,7 861,1

Bonati et al., 1984 Coffein oral (mg min)/l (mg/kg) 102 188 100 464 941 Cherkofsky, 1995 APCP i.p. (mus), an-

dere: i.v. (µg h)/ml (mg/kg) 2,37 5,27 5,4 41,7 10,8

Cruze et al., 1995 Tebufelon i.v. (ng h)/ml (mg/kg) 399,5 998,6 527,2 1702,9Cruze et al., 1995 Tebufelon oral, einmalig (ng h)/ml (mg/kg) 452 507,4 479,5 Cruze et al., 1995 Tebufelon oral, mehrma-

lig (ng h)/ml (mg/kg) 1166 490 1901,5

Ehlhardt et al., 1993

Sulofenur oral (µg h)/ml (mg/kg) 112,5 20 720 410

Feng et al., 1998 CI-1007 i.v. (ng h)/ml (mg/kg) 441 796 571,2 Feng et al., 1998 CI-1007 oral (ng h)/ml (mg/kg) 44,2 38,96 24,33 43,82 Grene-Lerouge et al., 1996

Digoxin-spezi-fische Fab

i.v. (µg h)/ml (mg/kg) 5,15 10,05 25,12

Khan et al., 2000 SYN-2836 i.v. (µg h)/ml (mg/kg) 1,26 0,6 1,28 Kim et al., 1998b DA-1131 i.v. (µg min)/ml

(mg/kg) 43 73,8 97 178,6

Pahlmann et al., 2001

Tolterodin i.v. (nmol h)/l (mg/kg) 159,5 196 1614,5

Timchalk et al., 1997

Metosulam oral (µg h)/ml (mg/kg) 84,45 222,64 144,05

mus: Maus, rat: Ratte, gpg: Meerschweinchen, ham: Hamster, rbt: Kaninchen, cat: Katze, mky: Affe, dog: Hund, hum: Mensch

173

Datensätze zum Speziesvergleich bezüglich des Verteilungsvolumens

Autoren Sub-stanz

Pfad

Ein-heit

mus

rat

gpg

ham

rbt

cat

mky

dog

hum

Aviles et al., 2001 GM 193663 i.v. l 0,0151 0,0902 1,05

Aviles et al., 2001 GM 237354 i.v. l 0,0111 0,0902 0,5175 1,1625

Baggot, 1994 HI-6 n.a. l 0,01 0,06 0,36 2,38 3,238 29,835

Bazin-Redureau et al., 1998


i.v. l 0,00463 0,0252 0,2539 3,5

Bonati et al., 1984 Coffein oral l 0,02 0,26 2,02 4,23 50,02

Brazzell et al., 1990

AL01576 i.v./oral l 0,29 1,9 25 171


AL01567 i.v./oral l 0,16 5,3 45 59


AL01750 i.v./oral l 0,11 1,6 20

Brocks et al., 1996

SK&F107647

i.v. l 0,0707 2,5752 19,5444

Brocks und Toni, 1999

Halofantrin i.v. l 1,008 58,42 217

Castells et al., 2001

Thiamphe-nicol

i.v. l 0,04 0,3 3,5 11

Cherkofsky, 1995 APCP i.p. (mus), andere: i.v.

l 0,022 0,16 1,9 7,3 51,6

Cosson et al., 1997

Suma-triptan

i.v. l 0,288 10,4 22,9 119

Cruze et al., 1995 Tebufelon i.v. l 2,04 248 998 2218

Duthu et al., 1995 Erythro-mycin

i.v. l 0,09 2,1 22 27 62

Duthu et al., 1995 Oleando-mycin

i.v. l 0,11 1,7 16 54

Efthymiopoulos et al., 1991

FCE 22101 i.v. l 0,0108 0,3718 0,5815 2,5433 16,77

Ehlhardt et al., 1993

Sulofenur oral l 0,004 0,025 0,6 2,916

Ericsson et al., 1999

Clevidipin i.v. l 0,1452 0,351 3,045

Feng et al., 1998 CI-1007 i.v. l 6,15 90 175,2

Gascon et al., 1994

Theophyllin rbt: i.v., sonst keine Anga-be

l 0,1 2,4 6,8 33,8

Gombar et al., 1990

N-Nitrosodi-methylamin

i.v. l 0,021 0,0505 70,6 1,358 3,061 22,8

Grene-Lerouge et al., 1996

Digoxin-spezifische Fab

i.v. l 0,005 0,07525 0,4355

Hutchaleelaha et al., 1997

Amphote-ricin B

i.v. l 0,06 0,933 6,465 31,5 261,333

Ibrahim und Bou-dinot, 1989

2,3-Dide-oxycytidin

i.v. l 0,013 0,54 7 5,9 37,8

Kaye et al., 1986 Doxazosin oral l 0,675 62,5 67,9

Khan et al., 2000 SYN-2836 i.v. l 0,0437 1,1138 12,844

Khor et al., 1997 5-Fluoracil i.p./i.v. l 0,013 0,29 6,11 37,2

Kim et al., 1998a DA-1131 i.v. l 0,0081 0,0431 0,353 2,88

Lapka et al., 1989 Metazosin i.v. l 0,213 1,191 3,007 32,065

Lavé et al., 1995a Mofaroten i.v./oral gepoolt

l 0,252 1,14 90,17

Lavé et al., 1996a Lamifiban i.v. l 0,066 0,928 11,25 20,3

174

Lavé et al., 1999 Napsaga-

tran i.v. l 0,16 3,5 1,5 10 24

Lavé et al., 1995b Interferon i.v. l 0,007 0,073 0,273 0,874 2,45 31,4

Laznicek et al., 1998

Lidocain i.v. l 0,039 0,903 1,323 10,138 97,02

Lin et al., 1999 monokl. An-tikörper gegen VEGF

i.v. l 0,00334 0,02552 0,22736

Mehta und Lu, 1995

BSH i.v. l 0,071 0,626 2,223 58,702

Mitsuhashi et al., 1990

ACNU i.v. l 0,03 0,296 3,25 14,1 37,3

Mordenti et al., 1991

rCD4 n.a. l 0,0168 0,176 0,135 4,9


CD4-IgG n.a. l 0,0242 0,187 0,2559 6,273


rhGH n.a. l 0,0038 0,0157 0,314 4,149


rt-PA n.a. l 0,0136 0,0295 0,0206 8,05


Relaxin n.a. l 0,0141 0,0794 0,756 2,655 17,35


Tolterodin i.v. l 0,48 8,75 19,05 126

Patel et al., 1990 AZT i.v. l 0,016 0,53 5,4 12 98

Paxton et al., 1990

Amsacrin vermut-lich i.v.

l 0,1484 1,26 7,14 29,4 126,83

Paxton et al., 1990

CI-921 vermut-lich i.v.

l 0,0905 0,8514 1,472 10,5 22,56

Richter et al., 1998

Ro 25-6833 i.v. l 0,0361 0,6237 3,6261 8,4

Ritschel et al., 1991

Coumarin i.v. l 0,376 4,845 22,695 98,875 155,276

Robbie und Chiou, 1998

Amphote-ricin B

i.v. l 0,061 0,69 5,1 252

Sanwald-Ducray et al., 1997

Dolasetron i.v. l 4,1 173,5 115 772,1


Metosulam oral l 0,00228 0,038 0,968

Tsunekawa et al., 1992

MPX i.v. l 0,007 0,05 0,051 0,252 8,93


Enprofyllin i.v. l 0,014 0,114 0,161 0,479 8,498 38,76


175

Datensätze zum Speziesvergleich bezüglich der Gesamt-Clearance

Autoren

Substanz Pfad

Ein-heit

mus

rat

gpg

ham

rbt

cat

mky

dog

hum

Aviles et al., 2001

GM 193663 i.v. ml/min 0,57 2,05 7,125

Aviles et al., 2001

GM 237354 i.v. ml/min 0,5415 1,7835 19,35 7,875

Baggot, 1994 HI-6 n.a. ml/min 1,01 1,96 16,5 60 46 245 Bazin-Redu-reau et al., 1998


i.v. ml/h 0,27 1 3,14 130

Bonati et al., 1984

Coffein oral ml/min 0,36 3,55 15,33 15,25 137,42


AL01576 i.v./ oral

ml/min 0,11 0,6 9,9 28


AL01567 i.v./ oral

ml/min 0,09 2,8 18 11


AL01750 i.v./ oral

ml/min 0,075 1,1 14

Brocks et al., 1996

SK&F 107647

i.v. ml/h 153,51 3050,8 5206,5

Brocks und Toni, 1999

Halofantrin i.v. l/h 0,041 3,975 24,85

Castells et al., 2001

Thiam-phenicol

i.v. ml/min 1,3 5,3 35 88

Cherkofsky, 1995

APCP i.p. (mus), ande-re: i.v.

ml/min 0,22 0,82 8,2 4,2 110

Chiou und Chou, 1995

Theophyllin k. A. ml/min 1,75 16 29,8 93,8

Cosson et al., 1997

Sumatriptan i.v. l/h 0,268 6,72 9,52 80

Cruze et al., 1995

Tebufelon i.v. ml/min 8,34 79,5 388 720

Duthu et al., 1995

Erythro-mycin

i.v. ml/min 1,7 16 171 210 492

Duthu et al., 1995

Oleando-mycin

i.v. ml/min 1,9 13,9 122 637

Efthymiopou-los et al., 1991

FCE 22101 i.v. ml/min 3,25 25,31 18,74 84,22 493,6


Clevidipin i.v. ml/min 106,9 839,7 2363,5

Feng et al., 1998

CI-1007 i.v. ml/min 12 139 351,6

Feng et al., 1998

CI-1007 oral ml/min 22,97 130,54 386,34 1443,54

Gascon et al., 1994

Theophyllin rbt: i.v., sonst k. A.

ml/min 0,7 9,3 17,3 54,5

Gombar et al., 1990

N-Nitrosodi-methylamin

i.v. ml/min 3,8 8 5,6 163 103,3 608

Grene-Lerou-ge et al., 1996

Digoxin-spe-zifische Fab

i.v. ml/min 0,083 0,57 1,83 20,8

Hutchaleela-ha et al., 1997

Ampho-tericin B

i.v. ml/min 0,02 0,743 2,12 12,145 23,933

Ibrahim und Boudinot, 1989

2,3-Dideoxy-cytidin

i.v. l/h 0,033 0,53 4,8 3,1 26,6

176

Kaye et al., 1986

Doxazosin oral ml/min 6,75 162,5 84

Khan et al., 2000

SYN-2836 i.v. ml/min 0,266 7,535 37,05

Khor et al., 1997

5-Fluoracil i.p./i.v. l/h 0,02 0,18 2,28 10,1

Kim et al., 1998a

DA-1131 i.v. l/h 0,0392 0,22 2,14 3,95

Krause und Mengel, 1990

Abernacil i.v. ml/min 0,3 5 266 114 759

Lapka et al., 1989

Metazosin i.v. l/h 0,196 0,531 0,846 2347,5

Lavé et al., 1995a

Mofaroten i.v./oral ge-poolt

ml/min 0,36 2,13 49,53 525

Lavé et al., 1996a

Lamifiban i.v. ml/min 2,6 8,3 105 134

Lavé et al., 1996b

Bosentan i.v. ml/min 1,1 10,4 180 12,7 18,1 140

Lavé et al., 1997

Antipyrin n.a. ml/min 1,61 26,077 69,58 32,2

Lavé et al., 1997

Bosentan n.a. ml/min 1,84 14,85 250 26,41 259

Lavé et al., 1997

Mibefradil n.a. ml/min 23,5 160 594 532

Lavé et al., 1997

Midazolam n.a. ml/min 32,5 66,5 796,8 797,5

Lavé et al., 1997

Ro 24-6173 n.a. ml/min 27,5 140,4 595 840

Lavé et al., 1997

Propranolol n.a. ml/min 23 648 578 910

Lavé et al., 1997

Theophyllin n.a. ml/min 0,55 7,56 25,5 42,7

Lavé et al., 1997

Tolcapon n.a. ml/min 3,75 42,5 54,45 205,2

Lavé et al., 1999

Napsagatran i.v. ml/min 17 245 90,3 405 460

Lavé et al., 1995b

Interferon i.v. ml/min 0,36 1,01 7,77 12 20,6 216


2-Iodoben-zoat

i.v. ml/min 0,1707 0,6552 18,915


3-Iodoben-zoat

i.v. ml/min 0,5547 1,2149 21,32


4-Iodo-benzoat

i.v. ml/min 0,286 0,1464 2,47


2-Iodophe-nylacetat

i.v. ml/min 0,2473 0,5987 14,4625


3-Iodophe-nylacetat

i.v. ml/min 0,1266 0,7254 17,68


4-Iodophe-nylacetat

i.v. ml/min 0,0069 0,047 0,4225


2-Iodohippu-rat

i.v. ml/min 0,9804 2,5155 55,25


3-Iodohippu-rat

i.v. ml/min 0,7375 2,5935 54,6


4-Iodohippu-rat

i.v. ml/min 0,8858 1,6731 31,3625


Lidocain i.v. ml/min 17,8 69 56 90 114

Lin et al., 1999

monokl. An-tikörper ge-gen VEGF

i.v. ml/d 0,3454 1,5504 19,2855 279,5

Lin et al., 1999

monokl. An-tikörper ge-gen VEGF

s.c. ml/d 0,2992 2,231 19,803

177

Mehta und Lu, 1995

BSH i.v. l/h 0,007 0,09 0,279 1,507

Mitsuhashi et al., 1990

ACNU i.v. ml/min 1,6 10,7 220 299 805


rCD4 n.a. ml/min 1,6 6,4 7,7 57


CD4-IgG n.a. ml/min 0,0416 0,393 0,252 2,62


rhGH n.a. ml/min 0,32 2,03 14,7 152,4


rt-PA n.a. ml/min 0,68 6,15 2,8 27,3 28,9 330 620


Relaxin n.a. ml/min 0,33 1,59 18,3 19,2 175


Tolterodin i.v. l/h 0,39 3,675 17,78 44

Patel et al., 1990

AZT i.v. l/h 0,03 0,93 7,85 10 112

Paxton et al., 1990

Amsacrin Ver-mutlich i.v.

l/h 0,4318 1,4 1,932 10,185 21,138

Paxton et al., 1990

CI-921 Ver-mutlich i.v.

l/h 0,0937 1,6985 0,874 2,31 11,28

Richter et al., 1998

Ro 25-6833 i.v. ml/min 0,218 3,9112 41,463 27,3

Ritschel et al.,1991

Coumarin i.v. ml/min 6,05 107,8 169,5 327,4 1214


Amphote-ricin B

i.v. ml/h 1,6505 34,77 118,3 661 1252,5

Sanwald-Du-cray et al., 1997

Dolasetron i.v. ml/min 25,6 477,4 324 1584


Enprofyllin i.v. l/h 0,059 0,288 0,072 0,355 1,907 18,92


MPX i.v. l/h 0,034 0,051 0,009 0,134 2,44

k.A.: keine Angabe mus: Maus, rat: Ratte, gpg: Meerschweinchen, ham: Hamster, rbt: Kaninchen, cat: Katze, mky: Affe, dog: Hund, hum: Mensch

178

Datensätze zum Speziesvergleich bezüglich der max. Plasmakonzentra-tion

Autoren Substanz Pfad Einheit mus rat rbt mky dog hum Aviles et al., 2001 GM 193663 i.v. µg/ml (mg/kg) 1,905 2,27 3,465 Aviles et al., 2001 GM 237354 i.v. µg/ml (mg/kg) 1,68 1,655 4,455 3,62 Cherkofsky, 1995 APCP i.p. (mus),

andere: i.v. ng/ml (mg/kg) 1,1 1,77 2,53 1,55 2,3

Duthu et al., 1995 Erythromycin i.v. µg/ml (mg/kg) 0,78 0,14 0,25 1,06 Duthu et al., 1995 Oleandomycin i.v. µg/ml (mg/kg) 0,97 0,296 2 Ehlhardt et al., 1993

Sulofenur oral µg/ml (mg/kg) 2,5 1,99 6,55 4,18

Feng et al., 1998 CI-1007 oral ng/ml (mg/kg) 5,31 3,1 7,333 9,33 Krause und Men-gel, 1990

Abernacil oral ng/ml (mg/kg) 110,1 32,6 9,4 11,5

Lin et al., 1999 monokl. Anti-körper gegen VEGF

i.v. µg/ml (mg/kg) 18,71 34,1 29

Lin et al., 1999 monokl. Anti-körper gegen VEGF

s.c. µg/ml (mg/kg) 7,41 14,7 12


179

Datensätze zum Speziesvergleich bezüglich der Eliminations-Halbwerts-zeit

Autoren

Substanz

Pfad

Ein-heit

mus

rat

gpg

rbt

cat

mky

dog

hum

Aviles et al., 2001 GM 193663 i.v. h 0,45 0,51 1,75

Aviles et al., 2001 GM 237354 i.v. h 0,28 0,59 0,3 1,73

Baggot, 1994 HI-6 n.a. h 0,12 0,39 0,63 0,45 0,78 1,42

Bazin-Redureau et al., 1998

Pferd-anti-Schlan-ge-Antikörper

i.v. h 13,7 21,7 61,4 26,9

Bonati et al., 1984 Coffein oral h 0,72 0,84 1,62 3,16 4,19

Brazzell et al., 1990 AL01576 i.v./oral h 30 36 29 72

Brazzell et al., 1990 AL01567 i.v./oral h 25 22 27 63

Brazzell et al., 1990 AL01750 i.v./oral h 17 18 17

Brocks et al., 1996 SK&F107647 i.v. h 0,359 0,743 2,44

Castells et al., 2001 Thiamphenicol i.v. h 0,4 0,8 1,8 1,7

Cherkofsky, 1995 APCP i.p. (mus), andere: i.v.

h 1,5 2,5 2,9 20,3 5,9

Cosson et al., 1997 Sumatriptan i.v. h 0,944 1,56 1,95 1,69

Cruze et al., 1995 Tebufelon i.v. h 2,82 36 29,7 35,6

Duthu et al., 1995 Erythromycin i.v. h 0,65 1,27 1,4 1,72 2,18

Duthu et al., 1995 Oleandomycin i.v. h 0,7 0,93 1,53 1,05

Efthymiopoulos et al., 1991

FCE 22101 i.v. h 0,09 0,38 0,61 0,43 0,74

Ehlhardt et al., 1993 Sulofenur oral h 30 4 110 239

Ericsson et al., 1999 Clevidipin i.v. h 0,087 0,03

7

0,197

Feng et al., 1998 CI-1007 i.v. h 9,9 19,4 14,3

Gascon et al., 1994 Theophyllin rbt: i.v., sonst k. A.

h 2 3,03 4,66 7,32

Grene-Lerouge et al., 1996

Digoxin-spezifische Fab

i.v. h 1,5 3,17 7,02 14,3

Hutchaleelaha et al., 1997

Amphotericin B i.v. h 27,5 14,467 45,75 66,25 332

Ibrahim und Boudi-not, 1989

2,3-Dideoxycytidin i.v. h 1,5 1 1,2 1,8 1,2

Kaye et al., 1986 Doxazosin oral h 1,2 4,7 9

Khan et al., 2000 SYN-2836 i.v. h 2,75 4,4 1,9

Khor et al., 1997 5-Fluoracil i.p./i.v. h 1,65 2,21 1,94 2,8

Kim et al., 1998b DA-1131 i.v. h 0,347 0,262 0,31

8

0,787

Krause und Mengel, 1990

Abernacil oral h 1,5 1,8 5,1 5,6

Lavé et al., 1996a Lamifiban i.v. h 0,45 1,4 2,1 2,1

Lavé et al., 1995a Mofaroten i.v./oral gepoolt

h 14 22 44

Lavé et al., 1999 Napsagatran i.v. h 0,17 0,43 0,53 0,37 1,7

Lavé et al., 1995b Interferon i.v. h 0,7 3,5 1 2,6 4,5 5,1


Lidocain i.v. h 0,26 1 0,8 1,28 1,6

180

Lin et al., 1999 monokl. Antikörper

gegen VEGF i.v. h 163,44 295,2 205,68 408

Lin et al., 1999 monokl. Antikörper gegen VEGF

s.c. 145,2 72,96 225,36


Tolterodin i.v. h 1,015 1,85 0,71

Pashov et al., 1997 Trimethoprim i.v. h 1,65 1,53 3,37 11,3

Patel et al., 1990 AZT i.v. h 1,1 1 0,5 1 1,1

Paxton et al., 1990 Amsacrin vermutlich i.v.

h 0,2 0,5 2,6 6,5 4,7

Paxton et al., 1990 CI-921 vermutlich i.v.

h 0,6 0,6 1,7 6,7 2,6

Richter et al., 1998 Ro 25-6833 i.v. h 1,93 1,845 1,015 4,05

Ritschel et al.,1991 Coumarin i.v. h 0,75 0,53 1,64 3,26 1,27


Amphotericin B i.v. h 30,25 20,3 31,4 92,6 315

Sanwald-Ducray et al., 1997

Dolasetron i.v. h 1,8 4,2 4,1 5,6

Stampfli et al., 1994 XB513 oral h 2,05 2 2,5


Metosulam oral h 53 29 73

k. A.: keine Angabe mus: Maus, rat: Ratte, gpg: Meerschweinchen, ham: Hamster, rbt: Kaninchen, cat: Katze, mky: Affe, dog: Hund, hum: Mensch

181

Substanzen, die nach Autorenangaben intensiv verstoffwechselt werden (siehe Kap. 3.1.3.2)

Studie Substanz Bonati et al., 1984 Coffein Krause und Mengel, 1990 Abernacil Chiou und Chou, 1995 Theophyllin Gascon et al., 1994 Theophyllin Brocks et al., 1996 SK&F107647 Timchalk et al., 1997 Metosulam Cruze et al., 1995 Tebufelon Lavé et al., 1995a Mofaroten Ehlhardt et al., 1993 Sulofenur Gombar et al., 1990 N-Nitrosodimethylamin Khor et al., 1997 5-Fluoracil Kaye et al., 1986 Doxazosin Laznicek et al., 1990 2-Iodobenzoat Laznicek et al., 1990 3-Iodobenzoat Laznicek et al., 1990 4-Iodobenzoat Laznicek et al., 1990 2-Iodophenylacetat Laznicek et al., 1990 3-Iodophenylacetat Laznicek et al., 1990 4-Iodophenylacetat Laznicek et al., 1990 2-Iodohippurat Laznicek et al., 1990 3-Iodohippurat Laznicek et al., 1990 4-Iodohippurat Feng et al., 1998 CI-1007 Feng et al., 1998 CI-1007 Pahlmann et al., 2001 Tolterodin Lavé et al., 1997 Antipyrin Lavé et al., 1997 Bosentan Lavé et al., 1997 Mibefradil Lavé et al., 1997 Midazolam Lavé et al., 1997 Ro 24-6173 Lavé et al., 1997 Propranolol Lavé et al., 1997 Theophyllin Lavé et al., 1997 Tolcapon Sanwald-Ducray et al., 1997 Dolasetron Tsunekawa et al., 1992 MPX Lavé et al., 1996b Bosentan Ritschel et al.,1991 Coumarin Laznicek et al., 1998 Lidocain Mitsuhashi et al., 1990 ACNU Pashov et al., 1997 Trimethoprim Patel et al., 1990 AZT Ericsson et al., 1999 Clevidipin

182

Kurzbeschreibung von Studien, die zur Auswertung in Kapitel 3.1 heran-gezogen wurden

(n.a.): Stamm nicht angegeben

Autor: Bonati et al., 1984

Substanz: Coffein

Spezies (Stamm): Maus (CD-COBS), Ratte (CD-COBS), Kaninchen (New Zealand),

Affe (Cynomolgus), Mensch

Details: alle männlich, jeweils mehrere Individuen pro Dosis, Angabe der

Körpergewichte

Dosisbereich: orale Exposition, einmalig 0,22 – 10 mg/kg (Mensch), 2,5 – 50

mg/kg (Affe), 1 – 100 mg/kg (andere)

Fremddaten: -

Parameter: t1/2, CL, Vd, AUC (auch Metaboliten)

Es handelt sich um eine ausführliche Studie zur Pharmakokinetik und Metabolismus

von Coffein, wo jeweils mehrere Individuen pro Spezies getestet wurden (jedoch exak-

te Zahlen unklar, z.T. Verweis auf andere Quellen). Die Untersuchungen umfassten

jeweils mehrere Dosisgruppen.

Aus den Angaben für die AUC von mehreren Metaboliten von Coffein sind qualitative

Unterschiede im Metabolismus zwischen den Spezies ersichtlich, wobei Mensch und

Kaninchen ähnlich waren (mit Paraxanthin als Hauptmetabolit im Blut). Die metaboli-

sche Kapazität in Ratte und Kaninchen ist zudem bei geringeren Dosen sättigbar als

bei anderen Spezies, die AUC nimmt ab etwa 10 mg/kg-Dosen überproportional zur

Dosis zu. Kinetik erster Ordnung überwiegt beim Mensch bis 10 mg/kg (nicht höher

dosierbar), bei Affe und Maus bis 100 mg/kg.

Die Substanz unterliegt intensiver Metabolisierung.

183

Autor: Krause und Mengel, 1980

Substanz: Abernacil

Spezies (Stamm): Maus (NMRI), Ratte (Wistar), Kaninchen, Affe (Cynomolgus und

Pavian), Hund (n.a.)

Details: Nager männliche und weibliche Tiere, sonst nur weibliche, je-

weils mehrere (2 – 5) pro Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: einmalige Gabe

Maus: 1 mg/kg i.v.; 5 mg/kg i.p.; 10 mg/kg oral

Ratte: 1 mg/kg i.v.; 10 – 1000 mg/kg oral

Kaninchen: 0,1 mg/kg i.v.; 10 – 100 mg/kg oral

Cynomolgusaffe: 0,1 mg/kg i.v.; 10 – 300 mg/kg oral

Pavian, Hund: 0,1 mg/kg i.v.

(wiederholte Verabreichung nur bei Ratte und Cynomolgusaffe)

Fremddaten: -

Parameter: Cmax, t1/2 für orale Exposition, CL für i.v. Exposition

Es handelt sich um eine Kinetikstudie zu Abernacil, einem anxiolytisch wirkendem Me-

dikament. Die Veröffentlichung enthält lediglich die Angaben der Parameter, ohne

Standardabweichung. Beim Kaninchen wurde abweichend von den anderen Spezies

unmetabolisierte Muttersubstanz ausgeschieden (Galle).

Bei der Konzeption mit verschiedenen Dosisstufungen für unterschiedliche Pfade ist

keine einheitliche Vergleichsbasis für alle Spezies gegeben. Möglich ist ein direkter

Vergleich nur für die Dosis 10 mg/kg (oral, außer Pavian und Hund). Für einen Ver-

gleich aller Spezies ist die beste Basis die i.v.-Applikation (0,1 – 1 mg/kg, alle Spezies).

Lediglich beim Kaninchen wurde unveränderte Muttersubstanz ausgeschieden, bei den

anderen Spezies wurde die Verbindung weitgehend metabolisiert. Die terminale Halb-

wertszeit des unveränderten Wirkstoffes betrug nach Aussage der Autoren 0,6 – 1,7 h,

184

Autor: Cherkofsky, 1995

Substanz: 1-Aminocyclopropancarbonsäure (APCP)

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley), Affe (Cynomolgus), Hund (Beagle),

Mensch

Details: Tiere m/w, Mensch nur m, jeweils 2 – 5 pro Dosis, Angabe der

Körpergewichte

Dosisbereich: einmalig i.v., 300 – 1350 mg/kg (Ratte), 200 – 1800 mg/kg (Affe),

300 mg/kg (Hund), 10 – 20 mg/kg (Mensch)

Fremddaten: Daten für i.p. Applikation bei Mäusen

Parameter: t1/2, Cmax, CL, Vd, AUC

APCP ist ein Agonist des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors im zentralen Nervensystem

und bindet an die Glycin-Bindungsstelle. Die Substanz hat eine pharmakologische Wir-

kung als Antikonvulsivum und Antidepressivum. Die Studie enthält Daten von Vertei-

lungsvolumen (steady state), Clearance und Halbwertszeit. Diskussion allometrischer

Beziehungen und Regressionsrechnungen erfolgte durch die Autoren. Bei sonst guter

Linearität fallen Clearance, Halbwertszeit (und auch AUC) des Hundes deutlich aus

dem Rahmen (Clearance niedriger, t1/2 und AUC höher als allometrisch zu erwarten).

Bemerkung: Der Vergleich der Daten ist wegen des Pfadunterschieds und anderer

Quelle für Mäuse möglicherweise unsicher.

Im Urin wurden 80% der verabreichten Substanz unverändert ausgeschieden

Autor: Chiou und Choi, 1995

Substanz: Theophyllin

Spezies (Stamm): keine eigenen experimentellen Daten

Details: eigene Angabe Körpergewichte

Dosisbereich: vermutlich einmalig, keine Angabe zum Pfad

Fremddaten: Ratte (n.a.), Kaninchen (n.a.), Hund (n.a.), Mensch: Verweis auf

andere Studie (s.u.)

185

Parameter: t1/2, CL, Vd

Theophyllin wird zur Asthmabehandlung eingesetzt. Die Studie enthält Zusammenstel-

lungen von Kinetikdaten zu Theophyllin und Auswertungen zu allometrischen Bezie-

hungen bzgl. Clearance (nicht Protein-gebundene Fraktion im Plasma) mit Regressi-

onsgleichungen. Gute Linearität, der experimentelle Humanwert ist geringfügig (nicht

signifikant) niedriger als auf Basis der 3 Tierspezies erwartet.

Bezüglich der Angaben zur experimentellen Konzeption der Studie gibt es nur Verwei-

se auf andere Quellen (Gascon et al., 1994, aber auch da nur eigene Daten zum Ka-

ninchen). Die Werte für Clearance (für ungebundene Substanz im Plasma) korrespon-

dieren mit den CLu,int-Werten (intrinsische Clearance ungebundener Substanz) von

Gascon et al. (1994).

Diskussion über bessere Eignung der Kinetik der nicht Protein-gebundenen Fraktion im

Plasma, Substanz-abhängig (direktere Korrelation zur Toxizität, deutliche Speziesun-

terschiede bei Plasmaprotein-Bindung, Verweis auf andere Quelle mit Beispielen).

Theophyllin wird im Organismus rasch weiter metabolisiert.

Autor: Gascon et al., 1994

Substanz: Theophyllin

Spezies (Stamm): Kaninchen (n.a.)

Details: 5 männl. Tiere verwendet; Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: nur für Kaninchen: einmalig 12 mg/kg, i.v., Rest keine Angabe

Fremddaten: für Ratte, Affe, Mensch

Parameter: t1/2, CL (s.u.), Vd

Theophyllin wird zur Asthmabehandlung eingesetzt. Die Studie enthält Daten zu Vertei-

lungsvolumen, Clearance (hepatische Clearance) und Halbwertszeit. Weitere Anga-

ben: totale Clearance als Graphik (zu ungenau für Auswertung). Keine Details zur Da-

tenquelle von Ratte, Hund und Mensch (Verweis auf andere Quellen). Es werden bei

den Fremddaten keine Angaben zu verwendeten Dosen gemacht.

186

Diskussion allometrischer Beziehungen durch die Autoren: Der Mensch hat bei Bezug

auf das Körpergewicht im Vergleich zu den getesteten Tieren niedrigere Werte für Ver-

teilungsvolumen, Clearance (intrinsisch und total), eine bessere Korrelation ergab sich

für das Produkt CL x mittlere Lebensdauer. Die Halbwertszeit korrelierte gut mit dem

Körpergewicht.

Theophyllin wird im Organismus rasch weiter metabolisiert.

Autor: Cosson et al., 1997

Substanz: Sumatriptan

Spezies (Stamm): Ratte (RB), Kaninchen (Stride-Dutch), Hund (Beagle), Mensch

Details: 24 männliche Ratten, 4 weibliche Kaninchen, je 2 männliche und

weibliche Hunde, 5 Männer, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: Ratte 5 mg/kg; Kaninchen 0,25 mg/kg; Hund 1 mg/kg; Mensch

0,028 mg/kg, einmalig i.v.

Fremddaten: -


Die Studie enthält Daten zu Clearance und Verteilungsvolumen (steady state), inkl.

Regressionsanalyse auf Basis der gepoolten gemittelten experimentellen Größen aus

3 Tierspezies mit Vergleich vorausgesagter/experimenteller Größen beim Menschen.

Jede Spezies erhielt unterschiedliche Dosierungen, teilweise relativ großer Unterschie-

de (Faktor ca. 180).

Diskussion allometrischer Beziehungen durch die Autoren: Bei alleiniger Abhängigkeit

der Clearance vom Körpergewicht ergab sich für den Menschen eine Unterschätzung

der CL und eine Überschätzung des Vd. Weitere Regressionsrechnungen unter Einbe-

ziehung des Gehirngewichtes sowie eines „Schwangerschaftsfaktors“ (für den Einfluss

der Schwangerschaft auf CL und Vd).

187

Autor: Brocks et al., 1996

Substanz: SK&F107647

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley), Hund (Beagle), Mensch

Details: je 3 männliche und weibliche Tiere, 4 Männer und 2 Frauen, An-

gabe der Körpergewichte

Dosisbereich: Tiere: 25 mg/kg einmalig i.v.; Menschen: 100 ng/kg i.v.

Fremddaten: -


Die Substanz ist ein hämatoregulatorisches Peptid, welches die Myelopoese verstärkt.

Die Studie enthält Daten zu Verteilungsvolumen, Clearance und Halbwertszeit. Sehr

unterschiedlichen Dosierungen zwischen Mensch und Tier (Faktor 250 000).

Diskussion allometrischer Beziehungen (mit Regressionsrechnungen) erfolgte durch

die Autoren. Es ergab sich eine relativ gute Linearität der Parameter zum Körperge-

wicht.

Die Hauptmenge der Verbindung wird in metabolisierter Form mit dem Urin ausge-

schieden.

Autor: Stampfli et al., 1994

Substanz: XB513 (gegeben z.T. als entsprechende Base XE308)

Spezies (Stamm): Maus (CF1), Ratte (n.a.), Meerschweinchen (n.a.), Kaninchen

(New Zealand), Affe (Cynomolgus), Hund (Mongrel), Mensch

Details: 4 Mäuse (Geschlecht nicht angeg.); je 4 männliche und weibliche

Ratten, 4 männliche Meerschweinchen, 3 männliche Kaninchen,

2 Hunde (vermutlich 1 männlich, 1 weiblich) pro Dosis, keine An-


Dosisbereich: Ratten: 2 mg/kg i.v., 10 mg/kg i.p., 30 mg/kg oral, einmalig

Mäuse: 30 mg/kg einmalig i.v. oder oral, einmalig

Fremddaten: -

188

Parameter: t1/2, CL, Vd, Cmax, AUC

XB513 ist als Medikament zur Behandlung von kongestivem Herzversagen vorgese-

hen. Daten zur Halbwertszeit Clearance, Verteilungsvolumen, Cmax, und AUC sind nur

für Ratten und Hunde angegeben, für Affen nur die Halbwertszeit. Die Plasmaspiegel

bei Mäusen, Meerschweinchen und Kaninchen waren sehr niedrig oder nicht nach-

weisbar (nicht auswertbar). Die Halbwertszeit beim Hund nach i.v. Gabe verschiedener

Dosen (nur hier liegen entsprechende Vergleichsdaten vor) zeigte längere Werte bei

höheren Dosen: 1, 3 und 10 mg/kg korrespondierten mit t1/2 von 1; 3,1 und 2,5 h. Bei

weiblichen Ratten waren AUC und Halbwertszeit nach oraler Gabe gleicher Dosen

etwa doppelt so hoch wie bei männlichen Ratten (für Datenbankauswertung gemittelt)

Aus der Studie sind keine Angaben zum Metabolismus ersichtlich.

Autor: Kim et al., 1998a,b

Substanz: DA-1131

Spezies (Stamm): Maus (ICR), Ratte (Sprague-Dawley), Kaninchen (New Zealand),

Hund (Beagle)

Details: jeweils 4 - 14 männliche Tiere pro Dosis, Angabe der Körperge-

wichte

Dosisbereich: 20 - 200 mg/kg (Maus, Kaninchen), 50 – 500 mg/kg (Ratte), 10 –

200 mg/kg (Hund), einmalig i.v.,

Fremddaten: -

Parameter: t1/2, CL, Vd, AUC

DA-1131 ist ein Antibiotikum im Stadium der präklinischen Testung. Beide Studien ba-

sieren auf denselben Versuchsdaten. Kim et al. (1998a) enthält die Auswertungen zur

Allometrie von Verteilungsvolumen und Clearance, mit Regressionsgleichungen, und

Extrapolation der Werte auf den Menschen, Kim et al. (1998b) enthält die experimen-

tellen Daten. Die Regressionsanalysen der Autoren ergaben eine relativ gute Relation

der Parameter zum Körpergewicht. Die pro mg/kg normierten AUC-Werte für die ver-

schiedenen Dosen innerhalb einer Spezies wurden gemittelt und diese Mittelwerte in

die Datenbank übernommen.

189

63% einer verabreichten Dosis wurden beim Hund innerhalb 24 h unverändert mit dem

Urin ausgeschieden, relevante Mengen an Muttersubstanz bei Hund und Ratte auch

mit der Galle.

Autor: Mehta und Lu, 1995

Substanz: BSH (Natrium-Mercaptoundecahydrododecaborat)

Spezies (Stamm): Maus (n.a.), Ratte (n.a.), Kaninchen (n.a.), Mensch

Details: Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: nicht angegeben

Fremddaten: Daten aus anderen Quellen, keine Details

Parameter: CL, Vd

BSH soll als Medikament bei der Tumorbehandlung eingesetzt werden. Die Studie ent-

hält Daten zu Verteilungsvolumen und Clearance. Die Studie verwertet Daten aus ins-

gesamt 5 Studien, ohne Angabe von Details zu Gruppengrößen, Stamm oder Dosen.

Nach Analyse der Autoren verhielten sich CL und Vd proportional zum Körpergewicht.

Die Autoren zeigen, dass die Relation Clearance / Creatinin-Clearance für alle Spezies

konstant ist.

Es finden sich keine Angaben zum Metabolismus.

Autor: Grene-Lerouge et al., 1996

Substanz: Digoxin-spezifische Antikörper-Fragmente, Fab

Spezies (Stamm): Maus (Swiss), Ratte (Sprague-Dawley), Kaninchen (New Zea-

land)

Details: jeweils 4 – 6 männliche Tiere, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: 10 mg/kg i.v., einmalig

Fremddaten: Mensch


190

Das Protein wird zur Verminderung der toxischen Effekte von Herzglykosiden einge-

setzt. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Verteilungsvolumen und Clearance.

Detaillierte Präsentation aller kinetischer Daten, die Humandaten entstammen einer

anderen Quelle, große Schwankungsbreiten der Werte beim Menschen (Patienten).

Abschätzung der kinetischen Parameter für den Menschen durch die Autoren über

allometrische Beziehungen: Alle Parameter ergaben in der Voraussage für den Men-

schen eine plausible Übereinstimmung mit Humandaten anderer Autoren Es besteht

ein linearer Zusammenhang zwischen Fab-Clearance und Creatinin-Clearance.

Es finden sich keine Angaben zum Metabolismus (bei Lin et al., 1999 wurden Antikör-

per nur sehr langsam metabolisiert).

Autor: Bazin-Redureau et al., 1998

Substanz: Pferd-anti-Schlange-Antikörper-Fragmente (F(ab’)2)

Spezies (Stamm): Maus (Swiss), Ratte (Sprague-Dawley), Kaninchen (New Zea-

land)

Details: jeweils 5 – 6 männliche Tiere, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: 10 mg/kg i.v., einmalig

Fremddaten: Mensch


Antikörperfragmente werden als Ersatz für IgG zu diagnostischen oder therapeutischen

Zwecken verwendet. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Verteilungsvolumen

und Clearance. Detaillierte Präsentation aller kinetischer Daten, die Humandaten ent-

stammen 2 Quellen, in die Datenbank werden nur die Werte der einen Arbeit mit der

Angabe Mittel + SD aufgenommen, eine weitere Quelle liefert nur Bereichsangaben.

Nach Analyse der Autoren ergibt sich aus allometrischen Abschätzungen keine gute

Übereinstimmung zu den Humanbefunden. Mögliche Ursache der Diskrepanzen zwi-

schen den vorausgesagten und beobachteten Werten ist der Vergleich von gesunden

Tieren mit Patientendaten.

191

Es finden sich keine Angaben zum Metabolismus (bei Lin et al., 1999 wurden Antikör-

per nur sehr langsam metabolisiert).

Autor: Lin et al. 1999

Substanz: Monoklonale Antikörper gegen VEGF (Vascular Endothelial

Growth Factor)

Spezies (Stamm): Maus (Nacktmaus), Ratte (Sprague-Dawley), Affe (Cynomolgus)

Details: 24 weibliche Mäuse, 3 männliche Ratten, 4 männliche Cynomol-

gus-Affen pro Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: Affen: 2 – 50 mg/kg i.v. und 10 mg/kg s.c., Mäuse: 9,3 mg/kg i.v.

und s.c., Ratten 0,66 und 10 mg/kg i.v., 10 mg/kg s.c., einmalige

Dosen

Fremddaten: Mensch, nur Angabe von Clearance und terminaler Halbwertszeit

Parameter: t1/2 (terminal), Cmax, CL, Vd

Antikörper gegen VEGF sollen bei der Behandlung solider Tumoren eingesetzt werden.

Die Studie enthält Auswertungen zur Allometrie von Halbwertszeit, Verteilungsvolumen

und Clearance, mit Regressionsgleichungen. Es ergab sich eine passable Überein-

stimmung zu den Humanbefunden anderer Autoren

Die Studie enthält eine ausführliche Datenpräsentation, die Auswertung erfolgte für

zwei Pfade: 9,3 -10 mg/kg i.v. und 10 mg/kg s.c. (bei letzterer nur t1/2 (terminal), Cmax

und CL). Humandaten (Patienten mit Tumorerkrankung) aus anderer Quelle.

Bis ca. 48 h war, mit Ausnahme im Muskel, in den Organen überwiegend der nicht de-

gradierte Antikörper nachzuweisen. Es finden sich keine Angaben zum Metabolismus.

Autor: Timchalk et al., 1997

Substanz: Metosulam

Spezies (Stamm): Maus (CD-1), Ratte (Sprague-Dawley), Hund (Beagle),

192

Details: 3 – 5 männliche Tiere, keine Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: 100 mg/kg, einmalig oral

Fremddaten: -

Parameter: t1/2, Vd, AUC

Metosulam ist ein herbizider Wirkstoff. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Vd

und AUC. Die Cmax sind nur graphisch dargestellt, zu ungenau für eine numerische

Auswertung. Ausführliche Datenpräsentation, aber wesentliche Details nicht berichtet,

die Angabe für Vd liegt nur als Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes vor.

Offensichtlich liegen bei der Pharmakokinetik Speziesunterschiede vor: Maus und

Hund zeigten deutlich geringere Bioverfügbarkeit als die Ratte (12, 20% vs. 98%) und

ein anderes Ausscheidungsprofil (überwiegend im Urin bei Maus und Hund vs. Faeces

bei der Ratte). Unter toxikologischen Gesichtspunkten zeigt der Hund eine erhöhte

Neigung von Retina-Degeneration, vermutlich aufgrund der beobachteten Anreiche-

rung der Substanz in der Retina.

Innerhalb von 4 h wurden im Rattenurin Metaboliten von Metosulfam nachgewiesen. .

Im 24 h –Urin von Ratten waren noch 20% der Radioaktivität Muttersubstanz (der Rest

Metaboliten), in Mäusen 4%, in Hunden dagegen 75 – 88%.

Autor: Cruze et al., 1995

Substanz: Tebufelon

Spezies (Stamm): Ratte (n.a.), Affe (n.a.), Hund (n.a.), Mensch

Details: 3 männliche Ratten pro Dosis, restl. Spezies jeweils ein Indivi-

duum, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: einmalig i.v., Ratte und Affe: 2 mg/kg, Hund: 2,5 mg/kg, Mensch:

0,36 mg/kg, sowie Daten zu weiteren Applikationenschemata (o-

ral, einfach und mehrfach, 0,07 – 100 mg/kg, siehe unten)

Fremddaten: -


193

Tebufelon soll als Medikament gegen Entzündungen eingesetzt werden. Die Studie

enthält Daten zu Halbwertszeit, Clearance, Verteilungsvolumen und AUC. Die Veröf-

fentlichung enthält weiterhin noch Daten zu einmaliger und mehrmaliger oraler Gabe

mit mehreren Dosen an den gleichen Spezies (mit Ausnahme des Hundes), jedoch

sind nur AUC-Werte berichtet. Bei höheren Dosen zeigte sich hierbei bei allen Spezies

ein relativ stärkerer Anstieg der AUC, d.h. ein biphasischer Verlauf der AUC/Dosis, was

nach Aussage der Autoren auf einer Sättigung der Clearance oberhalb von AUC-

Werten von ca. 10000 (ng h)/ml beruht. Für die Datenbank wurden nur Werte im unte-

ren Dosisbereich ausgewertet. Falls hierzu mehrere Werte bei verschiedenen Dosen

angegeben waren, wurden diese gemittelt.

In die Datenbank wurden folgende Datensätze zur AUC aufgenommen:

- einmalige Gabe von i.v. Dosen an Ratte und Affe: 2 mg/kg, Hund: 2,5

mg/kg, Mensch: 0,34 mg/kg (Tabelle 1)

- einmalige orale Gabe: Ratte: 2 mg/kg oral, Affe: 5 und 15 mg/kg (gemittelt),

Mensch: 6 Werte von 0,07 –18,23 mg/kg (gemittelt)

- mehrmalige orale Gabe: Ratte: 5 mg/kg, 28 d; Affe: 5 mg/kg, 26 d; Mensch:

2,74 mg/kg, 14 d

Regressionsanalyse durch die Autoren: Bei der allometrischen Analyse korrelierte das

Vd mit dem Körpergewicht, die Clearance besser mit der Kombination von Körper- und

Gehirngewicht. Der Exponent des Vd in der Regressionsgleichung war > 1, dies bedeu-

tet eine relative Zunahme des Vd mit zunehmendem Körpergewicht.

Tebufelon wird in Form oxidativer Metaboliten ausgeschieden (keine quantitativen An-

gaben).

Autor: Duthu et al., 1985

Substanz: Erythromycin, Oleandomycin

Spezies (Stamm): Maus (n.a.), Ratte (Sprague-Dawley), Kaninchen (New Zealand),

Hund (Beagle)

194

Details: männliche Tiere (Mäuse je 2, andere Spezies ohne Angabe der

Zahl), Kaninchen nur in der Studie mit Erythromycin, Angabe der

Körpergewichte

Dosisbereich: 10 mg/kg, einmalig i.v.

Fremddaten: Mensch

Parameter: t1/2, Cmax, CL, Vd

Die beiden Substanzen wirken antibiotisch. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit,

Clearance und Verteilungsvolumen. Die Veröffentlichung enthält auch Daten zu einem

weiteren Antibiotikum, Tylosin, aber nur zu 2 der hier betrachteten Spezies. Die Cmax-

Angabe wurde näherungsweise aus der Serumkonzentration unmittelbar nach Injektion

ermittelt.

Die Regressionsanalyse der Autoren ergab eine zufrieden stellende Übereinstimmung

allometrisch geschätzter mit den experimentell bestimmten Daten von Mensch und Kuh

anderer Autoren. Die Voraussagen für den Menschen aufgrund der hier ermittelten

Tierdaten führten zu einer leichten Überschätzung der Verteilungsvolumina und Clea-

rance (Erythromycin) bzw. einer Überschätzung des Verteilungsvolumens und der

Halbwertszeit (Oleandomycin) gegenüber den experimentellen Daten.

Es finden sich keine Angaben zu Metaboliten.

Autor: Lavé et al., 1995a

Substanz: Mofaroten

Spezies (Stamm): Maus (MoRo), Ratte (RoRo), Hund (Beagle)

Details: männliche Tiere, je 12 Mäuse 2 Ratten pro Dosis, Angabe der

Körpergewichte

Dosisbereich: 3,5 mg/kg einmalig i.v.; 20 mg/kg einmalig oral

Fremddaten: Mensch


195

Mofaroten ist ein Zytostatikum. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Clearance

und Verteilungsvolumen. Gepoolte Daten der 2 Expositionspfade. Cmax-Angaben lagen

nur für 2 Spezies vor (nicht ausgewertet). Anderer Dosisbereiche bei Humandaten: 300

mg/kg, oral.

Allometrische Voraussagen der Autoren für den Menschen aufgrund der hier ermittel-

ten Tierdaten führten zu einer Unterschätzung gegenüber den experimentellen Daten.

Berechnet wurde auch die Clearance unter Berücksichtigung von in vitro-Daten in Le-

bermikrosomen und Hepatozyten (nicht ausgewertet).

Die Substanz wird ausschließlich nach Metabolismus in der Leber eliminiert. In vitro-

Studien bestätigten den Metabolismus in Mikrosomen- und Hepatozytenpräparationen

(keine quantitativen Angaben in vivo).

Autor: Ehlhardt et al., 1993

Substanz: Sulofenur

Spezies (Stamm): Maus (C3H), Ratte (F344), Affe (Rhesus), Hund (Beagle),

Details: weibliche Mäuse und Hunde, männliche Ratten und Affen, Anga-

be der Körpergewichte

Dosisbereich: 200 mg/kg (Maus), 100 mg/kg (Ratte), 50 mg/kg (Hund), 20

mg/kg (Affe) einmalig, oral

Fremddaten: -

Parameter: t1/2, Cmax, Vd, AUC

Sulofenur ist ein Zytostatikum. Die Studie enthält Daten zur Plasma-Halbwertszeit. Die

angegebenen AUC-Werte haben verschiedene Bezugsbasen: Bestimmung von 0 - 144

h (Maus), 0 - 20 h (Ratte), 0 - 240 h (Affe) und 0 - 312 h (Hund). Das Verhältnis AUC-

Basis / Halbwertszeit ist bei Nagern ca. 5, beim Affen 2 und beim Hund 1,5. Unter-

schiedlich waren auch die Intervalle zur Bestimmung der Halbwertszeit. Die starken

Unterschiede der Halbwertszeiten gehen vermutlich auf speziesabhängige Unterschie-

de im Metabolismus zurück (relevant ist Oxidation eines Benzylrestes).

196

Die Aufnahme ist bei den Nagern deutlich schneller (erfolgt im Darm, nicht im Magen).

Die Substanz liegt im Plasma praktisch vollständig proteingebunden vor.

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über den Urin als Oxidationsprodukte.

Autor: Gombar et al., 1990

Substanz: N-Nitrosodimethylamin (NDMA)

Spezies (Stamm): Maus (Swiss), Affe (Patas)

Details: männliche Tiere, jeweils 15 Mäuse pro Dosis, insgesamt 5 Affen,

Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: 0,5 – 5 mg/kg (Affe), 1 – 2mg/kg (Maus), einmalig i.v.

Fremddaten: Ratte, Kaninchen, Hamster, Hund, Schwein

Parameter: CL, Vd

Die Studie enthält Daten zu Clearance und Verteilungsvolumen (gemittelte Daten der

verschiedenen Dosierungen) (für Maus und Affe liegen auch die Daten zu AUC und t1/2

vor, nicht ausgewertet).

Analyse der Autoren: Bei der Maus war die Clearance höher als allometrisch zu erwar-

ten. Der Exponent war für beide Parameter ca. 1 (zu erwarten nur bei Vd), entspre-

chend einem Scaling mit dem Körpergewicht. Die Bioverfügbarkeit war bei Nagern im

Bereich 10%, bei den größeren Säugern 50 – 93%.

NDMA wird werden überwiegend in der Leber verstoffwechselt. Die Veröffentlichung

enthält keine quantitativen Daten, aber Nitrosamine werden erfahrungsgemäß im Or-

ganismus effektiv metabolisiert.

Autor: Khor et al., 1997

Substanz: 5-Fluoracil

Spezies (Stamm): Hund (Beagle)

Details: Angabe der Körpergewichte (vermutlich Standard)

197

Dosisbereich: Maus einmalig 50 mg/kg i.p., Ratte 10 mg/kg einmalig i.v., Hund

0,5 mg/kg 5-mal, i.v., Mensch, angegeben: 25 mg/m2 einmalig i.v.

(bei 70 kg und 0,027 m2/kg ca. 0,675 mg/kg)

Fremddaten: Maus (n.a.), Ratte (n.a.), Mensch


5-Fluoracil wird in der Chemotherapie gegen solide Tumoren verwendet. Die Studie

enthält Daten zu Halbwertszeit, Clearance und Verteilungsvolumen. Die Substanzgabe

erfolgte nach Verabreichung eines Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Hemmers,

da die Humandaten von einem Individuum mit genetischer DPD-Defizienz erhoben

wurden.

Die Substanz wird schnell und effektiv metabolisiert (60 – 90% beim Menschen, Halb-

wertszeit im Plasma10 min).

Autor: Hutchaleelaha et al., 1997

Substanz: Amphotericin B

Spezies (Stamm): keine eigenen Experimente


Dosisbereich: 0,1 – 3,68 mg/kg, einmalig (Bolus oder Infusion) oder mehrmalig,

i.v.

Fremddaten: Maus (n.a.), Ratte (n.a.),Affe (n.a.), Hund (n.a.), Mensch


Amphotericin B ist ein Fungizid. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Clearance

und Verteilungsvolumen. Die Autoren verweisen in der Diskussion auf die unterschied-

liche Datenbasis: die Humandaten entstammen Patienten nach Langzeitexposition und

Verabreichung weiterer Medikamente, die Tierdaten gesunden Tieren. In der Daten-

bank wurde bei mehreren angegebenen Werten pro Spezies der arithmetische Mittel-

wert eingetragen.

Allometrische Analyse der Autoren: Für die Clearance ergab sich eine bessere Korrela-

tion auf Basis CL/mittl. Lebensspanne zum Körpergewicht. Die allometrischen Voraus-

198

sagen für den Menschen auf Basis der Tierversuche ergaben keine gute Übereinstim-

mung zu den experimentellen Humandaten, die große Schwankungsbreiten aufwiesen

(Halbwertszeit postuliert: 109 hm experimentell: 264 – 360 h; CL postuliert: 8,6 ml/min,

exp.: 11,7 – 30,1 ml/min; Vd postuliert: 87 l, exp.: 224 – 279 l).

Offensichtlich ist der Metabolismus der Substanz nicht gut erforscht. Die Studie liefert

keine quantitativen Angaben zum Metabolismus.

Autor: Ibrahim und Boudinot, 1989

Substanz: 2’,3’-Dideoxycytidin

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley)

Details: 6 männliche pro Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: 10 – 200 mg/kg, einmalig i.v.

Fremddaten: Maus (n.a.), Affe (n.a.), Katze (n.a.), Mensch


2’,3’-Dideoxycytidin inhibiert die Replikation des HIV. Die Studie enthält Daten zu

Halbwertszeit, Clearance und Verteilungsvolumen. Vergleich der Rattendaten mit Da-

ten zu anderen Spezies aus anderen Quellen (Humandaten: Patienten). Die Halb-

wertszeit bleibt bei den verschiedenen Spezies relativ konstant, eine Folge der gleich-

artigen Anstiege der CL und Vd mit zunehmendem Körpergewicht.

Eine Metabolisierung durch Spaltung durch die Cytidinaminase erfolgt offensichtlich

weniger effektiv als bei anderen Cytidinen. Die Ausscheidung mit dem Urin betrug ca.

50% der Gesamtclearance (zu ca. 50% als Muttersubstanz), in der Galle ca. 15% der

Gesamtclearance (als Muttersubstanz).

Autor: Kaye et al., 1986

Substanz: Doxazosin

Spezies (Stamm): Ratte (Charles River), Hund (Beagle),


199

Dosisbereich: 10 mg/kg (Ratte), 4 mg/kg (Hund), einmalig oral

Fremddaten: Mensch


Doxazosin ist ein Antagonist des α-adrenergen Rezeptors. Die Studie enthält Daten zu

Halbwertszeit, Clearance und Verteilungsvolumen. Der Mensch zeigte eine langsame

Clearance und die höchste Halbwertszeit.

Die Substanz wird effektiv metabolisiert (bis zu 95% beim Menschen).

Autor: Lapka et al., 1989

Substanz: Metazosin

Spezies (Stamm): Maus (NMRI), Ratte (Wistar), Kaninchen (Chinchilla), Mensch

Details: männliche Tiere und männliche Freiwillige, Angabe der Körper-

gewichte

Dosisbereich: 3 mg/kg (Kaninchen), 5 mg/kg (Ratte), 10 mg/kg (Maus), 5 und

10 mg/kg, einmalig i.v.

Fremddaten: -

Parameter: CL, Vd

Metazosin ist ein blutdrucksenkendes Mittel. Die Studie enthält Daten zu Clearance

und Verteilungsvolumen. Die Daten für den Menschen (zwei Datensätze) wurden als

Mittelwerte in die Datenbank eingegeben. Die Studie enthält auch Daten zu oraler Ex-

position, aber nur zu 2 Spezies (nicht ausgewertet).

Allometrische Analyse der Autoren: Bei entsprechender Extrapolation der Tierdaten auf

den Menschen ergab sich gegenüber den experimentellen Daten für den Menschen

eine Unterschätzung der CL und eine Überschätzung des Vd.

Die Substanz wird überwiegend mit dem Urin ausgeschieden, 80% davon waren nicht

metabolisierte Muttersubstanz.

200

Autor: Lavé et al., 1996a

Substanz: Lamifiban

Spezies (Stamm): Ratte (SPF, RoRo), Hund (Beagle), Affe (Cynomolgus),

Details: männliche Ratten und Hunde, bei Affe und Mensch Geschlecht

nicht angegeben, jeweils 2 – 4 pro Dosis, Angabe der Körperge-

wichte

Dosisbereich: 2,2 und 22 mg/kg, Bolus (Ratte), Infusion von 3,3 und 28 µg/kg •

min für 2 h (Hund) und 20 µg/kg • min für 30 min (Affe), einmalig

i.v.

Fremddaten: Mensch (n = 6), 0,6 und 1 µg/kg • min für 30 min (Mensch), ein-

malig i.v.


Lamifiban ist ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation. Die Studie enthält Daten zu

Halbwertszeit, Clearance und Verteilungsvolumen. Die Daten zu den verschiedenen

Dosen wurden gepoolt. Unterschiedliche Verabreichungsschemata für verschiedene

Spezies.

Allometrische Analyse der Autoren: Bei Extrapolation der Tierdaten auf den Menschen

ergab sich gegenüber den entsprechenden experimentellen Daten für den Menschen

eine Überschätzung im Bereich eines Faktors 2 – 3. Die Autoren verweisen als Be-

gründung auf die untypisch hohen Werte des Hundes für Vd und CL.

Die Substanz wird beim Menschen überwiegend (90%) unverändert mit dem Urin

ausgeschieden, bei Ratte und Hund abweichend hiervon zu 40 – 60% mit der Galle.

Autor: Laznicek et al., 1990

Substanz: verschiedene iodierte organische Säuren

Spezies (Stamm): Maus (Strain H), Ratte (Wistar), Kaninchen (Chinchilla)

Details: männliche Tiere, n = 5 – 6, Angabe der Körpergewichte (experi-

mentelle Daten in anderen Arbeiten veröffentlicht)

201

Dosisbereich: 0,1 mg/kg (Kaninchen), 0,5 mg/kg (Ratte), 1 mg/kg (Maus), ein-

malig i.v.

Fremddaten: -

Parameter: CL

Die Studie enthält Daten zur Clearance und Struktur-Wirkungsbeziehungen für die ver-

schiedenen Substanzen (Derivate von Benzoe-, Phenylessig- und Hippursäuren).

Die Studie macht keine quantitativen Angaben zum Metabolismus. Die Derivate organi-

scher Säuren werden vermutlich überwiegend als Konjugate mit dem Urin ausgeschie-

den.

Autor: Robbie und Chiou, 1998

Substanz: Amphotericin B

Spezies (Stamm): Maus (n.a.), Ratte (n.a.)


Dosisbereich: nicht angegeben

Fremddaten: Ratte (n.a.), Kaninchen (n.a.), Hund (n.a.), Mensch


Amphotericin B ist ein Fungizid. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Clearance

und Verteilungsvolumen. Die 2 Humandatensätze zeigten relativ große Unterschiede.

Ausgewertet werden die Daten, die von Robbie und Chiou (1998) als valide bewertet

wurden (die Autoren zitieren eine Vielzahl, z.T. deutlich höherer CL-Werte anderer Au-

toren bei Ratten und geben als Ursache die nicht korrekte, erst zu spät beginnende

und zu früh endende Erfassung der Plasmawerte an). Die Auswertung in der Daten-

bank enthält die (teilw. gemittelten) Werte der Tabelle 3 der Veröffentlichung, bei den

Humandaten nur die 2 Quellen, aus denen Werte für CL, t1/2 und Vd verfügbar sind

(inkl. der CL- und Vd -Werte der zitierten Studie von Chabot et al. (1989).

Die allometrische Analyse der Autoren ergab bei Extrapolation der Tierdaten für Clea-

rance auf den Menschen ergab sich gegenüber den entsprechenden experimentellen

Daten für den Menschen auf Basis der Körpergewichte eine Voraussage im Bereich

202

der oberen Spanne der beobachteten Humanwerte, auf Basis der Clearance/mittl. Le-

bensdauer eine Voraussage im Bereich der unteren Spanne der beobachteten Human-

werte. Die deutliche Unterschätzung der Halbwertszeit (Faktor 3) wird auf den unter-

schiedlichen Anteil der terminalen Phase der Ausscheidung beim Menschen im Ver-

gleich zu anderen Spezies zurückgeführt.

Die Studie liefert keine quantitativen Angaben zum Metabolismus.

Autor: Feng et al., 1998

Substanz: CI-1007

Spezies (Stamm): Ratte (Wistar), Affe (Cynomolgus), Hund (Beagle), Mensch

Details: männliche Tiere, jeweils 4 pro Dosis, 4 gesunde Menschen An-


Dosisbereich: 1 mg/kg (Ratte), 5 mg/kg (Affe), 2,5 mg/kg (Hund), einmalig i.v.,

und 100 mg/kg (Ratte), 25 mg/kg (Affe), 15 mg, also 0,214 mg/kg

(Mensch), einmalig oral sowie 15 mg/kg (Hund, duodenal)

Fremddaten: -

Parameter: t1/2, CL, Vd, AUC (Muttersubstanz, i.v.), Cmax, CL, AUC

(Muttersubstanz, oral bzw. duodenal)

CI-1007 ist ein Dopamin-Agonist. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit (nur i.v.),

Cmax (nur oral), Clearance und Verteilungsvolumen (nur i.v.) für die Muttersubstanz. Es

werden zusätzlich noch pharmakokinetische Daten für einen der zwei möglichen

hydroxylierten Metaboliten (erster Schritt des Metabolismus) angegeben.

Bezüglich des Metabolismus zeigten sich deutliche Speziesunterschiede (bei der Ratte

hohe Ausscheidungsrate mit der Galle, beim Affen mehr im Urin als bei der Ratte). Die

oralen Daten, angegeben als Clearance/Bioverfügbarkeit wurden nach den Angaben

der Autoren zur Bioverfügbarkeit umgerechnet auf Cl-Daten). Die Ergebnisse für CL

und Vd zeigten eine gute Korrelation mit dem Körpergewicht (nicht t1/2). Die hohen Ver-

teilungsvolumina weisen auf einen hohen Grad an proteingebundener Substanz im

Plasma hin.

203

Die Substanz wird effektiv metabolisiert.

Autor: Richter et al., 1998

Substanz: Ro-25-6833 (und weitere Lactamylvinylcephalosporine, aber hier-

für keine Humandaten)

Spezies (Stamm): Ratte (SPF), Affe (Cynomolgus), Hund (Beagle)

Details: männliche Tiere, jeweils 3 – 4 (Ratte), 1 – 2 (Hund, Affe) pro Do-

sis, Angabe der Körpergewichte


Fremddaten: Mensch


Ro-25-6833 ist ein Antibiotikum (Kandidat für eine klinische Erprobung). Die Studie

enthält Daten zu Halbwertszeit, Clearance (total und ungeb. Substanz im Plasma) und

Verteilungsvolumen. Nachdem Vergleichsdaten für den Menschen nur für Ro-25-6833

vorliegen, wurden nur diese Daten in die Datenbank übernommen für Clearance nur

die totale Clearance. Die Rattendaten sind als Mittelwerte + SD angegeben, die ande-

ren Spezies als Spanne (ausgewertet als Mittelwert der jeweiligen Spanne).

Nach Angaben der Autoren ergibt sich bei Extrapolation der Tierdaten für die Clearan-

ce auf den Menschen auf Basis allometrischer Beziehungen gegenüber den entspre-

chenden experimentellen Daten für den Menschen eine leichte Unterschätzung.

Die Substanzen werden als Muttersubstanz und Metaboliten (nicht quantifiziert) über

die Galle und über den Urin ausgeschieden

Autor: Castells et al., 2001

Substanz: Thiamphenicol

Spezies (Stamm): Maus (OF1), Ratte (OF1), Kaninchen (New Zealand), Hund

(Beagle)

204

Details: männliche Tiere, Kaninchen und Hund jeweils 6 Tiere pro Dosis,


Dosisbereich: 30 mg/kg für alle Spezies, Ausnahme Hund: 40 mg/kg, einmalig

i.v.

Fremddaten: -


Thiamphenicol ist ein Breitband-Antibiotikum. Die Studie enthält Daten zu Halbwerts-

zeit, Clearance und Verteilungsvolumen. In der Veröffentlichung sind Ergebnisse an

weiteren Spezies berücksichtigt (Schwein, Schaf, Rind), die nicht in der Datenbank

enthalten sind.

Die Substanz wird überwiegend als Muttersubstanz über den Urin ausgeschieden.

Autor: Brazzell et al., 1990

Substanz: 3 Aldose-Reduktase-Inhibitoren (AL01567, AL01576, AL01750)

Spezies (Stamm): Ratte (n.a.), Affe (Cynomolgus, Rhesus und Schimpanse), Hund

(Beagle), Mensch

Details: Ratte 24 - 84 pro Dosis, Hunde 4 – 8 Tiere pro Dosis, Affen je 2m

und 2 w pro Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: AL01576, Ratte 4 mg/kg, Affen 10 mg/kg, Hund 10 mg/kg, ein-

malig i.v., Mensch 20 mg einmalig oral;

AL01567, Ratte 4 mg/kg, Affen 50 mg/kg, Hund 50 mg/kg, ein-

malig i.v., Mensch 200 mg einmalig oral;

AL01750, Affen 20 mg/kg, Hund 20 mg/kg, einmalig i.v., Ratte 3

mg/kg einmalig oral; Mensch nicht getestet

Fremddaten: -


Aldose-Reduktase-Inhibitoren sollen in der Behandlung von Diabetes-Patienten einge-

setzt werden (Verhinderung der Akkumulation von Sorbitol). Die Studie enthält Daten

205

zu Halbwertszeit, Clearance und Verteilungsvolumen. Der Hund zeigt bei Bezug auf kg

KG 2- bis 4-fach höhere Cl- und Vd -Werte als die anderen Spezies. Ausgewertet wur-

den neben Werten für Hund, Ratte und Mensch die Daten von Cynomolgusaffen

(AL01567 und AL01750) sowie von Rhesusaffen (AL01576, Cynomolgus hier nicht ge-

testet).

Die Studie macht keine Angaben zum Metabolismus.

Autor: Brocks und Toni, 1999

Substanz: Halofantrin

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley)

Details: männliche Tiere, jeweils 5 pro Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: 2 mg/kg einmalig i.v. (auch Oraldaten, aber hierfür keine Ver-

gleichsbasis)

Fremddaten: Hund, Mensch

Parameter: CL, Vd

Halofantrin ist ein Medikament zur Malariabehandlung. Die Studie enthält Daten zu

Clearance und Verteilungsvolumen (andere kinetische Parameter nur für die Ratte).

Die Angaben für CL und Vd in der Veröffentlichung sind auf kg Körpergewicht bezogen

und wurden für die Datenbank unter der Annahme von Standardwerten zurückgerech-

net. Bezogen auf kg Körpergewicht haben Mensch und Hund eine ca. 2-fach höhere

CL als die Ratte.

Die Studie macht keine quantitativen Angaben zum Metabolismus.

Autor: Pahlmann et al., 2001

Substanz: Tolterodin

Spezies (Stamm): Maus (CD1), Ratte (Sprague-Dawley), Hund (Beagle),

206

Details: Maus und Ratte: je 5 männliche und weibliche Tiere pro Dosis;

Hund, je 3 männliche und weibliche Tiere, keine Angabe der

Körpergewichte

Dosisbereich: 1 mg/kg (Maus), 0,5 mg/kg (Ratte), 1 mg/kg (Hund), einmalig i.v.

(auch noch Daten zu 4, 12, 40 mg/kg (Maus), 1, 12 mg/kg (Rat-

te), 0,5; 1,5; 4,5 mg/kg (Hund), einmalig oral, ohne Vergleich zum

Menschen)

Fremddaten: Mensch

Parameter: t1/2 (Muttersubstanz und gesamt inkl. Metaboliten), CL, Vd, AUC

Tolterodin ist ein Muscarinrezeptor-Antagonist. Die Auswertungen zu Clearance und

Verteilungsvolumen basieren auf den Daten zur i.v. Applikation (gemittelte Daten

männlicher und weiblicher Tiere). Die Angaben für CL und Vd in der Veröffentlichung

sind auf kg Körpergewicht bezogen und wurden für die Auswertung unter der Annahme

von Standardwerten zurückgerechnet.

Nager zeigen bei Bezug auf das Körpergewicht eine 7 – 10-fach schnellere CL und ein

höheres Verteilungsvolumen (wg. höherer Proteinbindung im Plasma) als der Hund. Es

zeigten sich Speziesunterschiede bei Metabolismus (Metabolitenprofile ähnlich nur bei

Maus und Hund) und Elimination (Hund und Maus überwiegend Urin, Ratte überwie-

gend Galle). Bei Extrapolation der Tierdaten auf den Menschen ergab sich gegenüber

den entsprechenden experimentellen Daten für den Menschen auf Basis der Körperge-

wichte für die Clearance eine Überschätzung, für das Verteilungsvolumen eine Unter-

schätzung.

Die Substanz wird effektiv metabolisiert, die Metabolitenprofile sind in verschiedenen

Spezies unterschiedlich.

Autor: Paxton et al., 1990

Substanz: Amsacrin und Derivat (CI-921)



207

Dosisbereich: 0,1 – 6,7 mg/kg, einmalig i.v. für Amsacrin, 2,5 – 10 mg/kg bei

CI-921

Fremddaten: Maus (n.a.), Ratte (n.a.), Kaninchen (n.a.), Affe (n.a.), Mensch


Amsacrin und ein Derivat davon sind (CI-921) Zytostatika für die Leukämiebehandlung.

Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Clearance und Verteilungsvolumen.

Das bei größeren Tieren und beim Menschen relativ zum Körpergewicht beobachtete

geringere Verteilungsvolumen ist vermutlich eine Folge geringerer Proteinbindung im

Plasma. Der Hund wies eine auffallend hohe Halbwertszeit CI-921 auf.

Die Studie macht keine Angaben zum Metabolismus.

Autor: Aviles et al., 2001

Substanz: Sordarin-Derivate (GM 193663 und GM 237354)

Spezies (Stamm): Maus (CD1), Ratte (Sprague-Dawley), Kaninchen (New Zea-

land), Affe (Cynomolgus),

Details: männliche Tiere, jeweils 2 - 3 pro Dosis (Maus: 30), Angabe der

Körpergewichte


Fremddaten: -

Parameter: t1/2, CL, Vd, AUC, Cmax

Sordarin-Derivate haben fungizide Wirkung. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit,

Clearance und Verteilungsvolumen für GM 237354 und GM 193663.

Bei der Ausscheidung scheint Glukuronidierung eine Rolle zu spielen, es liegen keine

quantitativen Daten vor.

208

Autor: Khan et al., 2000

Substanz: SYN-2836

Spezies (Stamm): Maus (BALB/C), Ratte (Sprague-Dawley), Kaninchen (New Zea-

land)

Details: Angabe der Körpergewichte nur für Ratten und Mäuse


Fremddaten: -


SYN-2836 ist ein Fungizid. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Clearance, Ver-

teilungsvolumen und AUC von SYN-2836, einem Triazol-Fungizid. Für weitere struk-

turverwandte Triazol-Fungizid-Derivate liegen zwar einzelne Daten, aber keine voll-

ständigen vergleichbaren Datensätze vor.

Bei der Ratte liegt eine besonders hohe first-pass-Ausscheidungsrate über die Galle

nach oraler Exposition vor.

Offensichtlich findet Metabolismus statt, die Studie macht aber keine näheren Anga-

ben.

Autor: Lavé et al., 1997

Substanz: 10 Pharmazeutika

Spezies (Stamm): keine eigenen experimentellen Untersuchungen


Dosisbereich: keine Angaben

Fremddaten: Maus (n.a.), Ratte (n.a.), Kaninchen (n.a.), Affe (n.a.), Hund

(n.a.), Mensch

Parameter: CL

Die Studie wertet Daten zu Substanzen aus, die i.w. überwiegend via hepatischen Me-

tabolismus ausgeschieden werden. Je nach Substanz wurden Daten zu unterschiedli-

209

chen Spezies herangezogen (bei allen: Ratte, Kaninchen, Hund und Mensch, plus teil-

weise zusätzliche). Die ebenfalls berichteten Daten zu Coffein und Mofaroten entstam-

men den Studien von Bonati et al. (1984) und Lavé et al. (1995a) die in dieser Untersu-

chung an anderer Stelle berichtet sind. Sie werden hier nicht nochmals dokumentiert

Die Studie enthält allometrische Auswertungen zur Clearance, für die Clearance im Be-

zug auf das Körpergewicht (als unkorrigierter Cl-Wert, für Clearance x Gehirngewicht

sowie als Clearance, normalisiert mit in vitro-Metabolismusdaten von Hepatozyten von

Mensch und Tier). Es wurden Speziesunterschiede für Clearance (Plasma, total), für

die ungebundene Plasma-Fraktion und teilweise noch die intrinsische Clearance unter-

sucht. Die besten Korrelationen ergaben sich unter Einbeziehung der in vitro-Daten der

Hepatozyten. Bei Extrapolation der Tierdaten auf den Menschen ergab sich gegenüber

den entsprechenden experimentellen Daten für den Menschen üblicherweise eine Un-

terschätzung (maximal Faktor 2,1), mit einer Ausnahme (Theophyllin). Für die anderen

Auswertungen auf Basis der unkorrigierten Cl-Werte bzw. als Clearance x Gehirnge-

wicht ergaben sich deutliche höhere Abweichungen der vorhergesagten von den expe-

rimentell bestimmten Werten (bis Faktor > 10).

Die Substanzauswahl erfolgte nach dem Kriterium eines überwiegenden Stoffwechsels

in der Leber. Insofern kann (trotz fehlender Einzeldaten) vermutet werden, dass sie in

diesem Organ effektiv metabolisiert werden.

Autor: Sanwald-Ducray et al., 1997

Substanz: Dolasetron oder Dolasetron in reduzierter Form (RD)

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley), Affe (Cynomolgus), Hund (Beagle)

Details: 3 - 4 männliche Tiere pro Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: 20 mg/kg (Ratte), 5 mg/kg (Affe), 2 mg/kg (Hund), einmalig i.v.

Fremddaten: Mensch (100 mg/kg, n = 10)


Dolasetron ist ein Medikament zur Verminderung des Brechreizes bei Behandlung mit

Chemotherapeutika. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Clearance, Vertei-

lungsvolumen und AUC zu Dolasetron. Die Substanz wird im Organismus relativ rasch

210

reduziert (RD). RD ist pharmakologisch wirksamer als die Muttersubstanz. Im Falle der

Ratte wurden kinetische Daten aus Daten zu RD abgeschätzt.

Die Substanz wird rasch und effektiv reduziert.

Autor: Tsunekawa et al., 1992

Substanz: Xanthinderivate: Enprofyllin und MPX

Spezies (Stamm): Maus (ICR), Ratte (Wistar), Meerschweinchen (Hartley), Kanin-

chen (IW-NIBS), Hund (Beagle)

Details: männliche Tiere, jeweils 3 - 4 pro Dosis, Angabe der Körperge-

wichte

Dosisbereich: 2,5 mg/kg, einmalig i.v.

Fremddaten: Mensch

Parameter: CL, Vd

Diese Substanzen sollen zur Asthmabehandlung eingesetzt werden. Die Studie enthält

Daten zu Clearance und Verteilungsvolumen (extra aufgeführte kinetische Daten für

den Anteil ungebundener Substanz wurden nicht in die Auswertung übernommen).

Bei Enprofyllin ist die Clearance bei Meerschweinchen und Kaninchen in Relation zum

Körpergewicht deutlich niedriger als bei anderen Spezies, beim Mensch etwas höher.

Die Korrelationen waren bei Betrachtung der ungebundenen Fraktion im Plasma bes-

ser, dies zeigt einen Einfluss der unterschiedlichen Proteinbindungsrate bei den ver-

schiedenen Spezies. Für MPX ergab sich keine signifikante Korrelation der Clearance

(total) zum Körpergewicht, jedoch für die Clearance der ungebundenen Substanz.

Enprofyllin wird praktisch unverändert über den Urin ausgeschieden, MPX praktisch

komplett in der Leber metabolisiert.

211

Autor: Lavé et al., 1999

Substanz: Napsagatran

Spezies (Stamm): Ratte (SPF, RoRo albino), Kaninchen (Swiss), Affe (Cynomol-

gus), Hund (Beagle), Mensch

Details: männliche Tiere, jeweils 2 - 5 pro Dosis, Angabe der Körperge-

wichte

Dosisbereich: 5 mg/kg (Ratte), 3 mg/kg (Kaninchen), 3,5 mg/kg (Hund), 1,63

mg/kg (Affe), einmalig i.v.

Fremddaten: Mensch


Napsagatran ist ein Thrombin-Inhibitor. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit,

Clearance und Verteilungsvolumen. Es lagen speziesspezifische Unterschiede der

Ausscheidung vor (Verhältnisse renal/biliär).

Bei allometrischer Extrapolation der Tierdaten durch die Autoren auf den Menschen

ergab sich gegenüber den entsprechenden experimentellen Daten für den Menschen

eine Unterschätzung für die Halbwertszeit (Faktor ca. 2) und eine Überschätzung für

Clearance (Faktor ca. 2,7) und Verteilungsvolumen (Faktor ca. 1,7). Hierfür sind v.a.

verantwortlich die Daten von Ratte und Kaninchen, auf Basis von Hund und Affe ergä-

be sich eine bessere Übereinstimmung.

Die Substanz wird überwiegend unverändert mit Galle und Urin ausgeschieden, beim

Hund war der Anteil der biliären Ausscheidung höher als bei anderen Spezies.

Autor: Lavé et al., 1995b

Substanz: Interferon

Spezies (Stamm): keine eigenen experimentellen Untersuchungen

Details: 30 Mäuse, 3 Ratten, 10 Kaninchen, 4 Hunde und Affen pro

Dosis, Angabe der Körpergewichte

212

Dosisbereich: 25 • 106 units/kg (Maus), 3 • 106 units/kg (Ratte, Affe, Hund), 10 •

106 units/kg (Kaninchen), einmalig i.v.

Fremddaten: Maus (CD), Ratte (Sprague-Dawley), Kaninchen (New Zealand),

Affe (green monkey), Hund (Beagle), Mensch


Interferon ist ein körpereigener Abwehrstoff. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit,

Clearance und Verteilungsvolumen.

Nach Extrapolation der Tierdaten auf den Menschen geben die Autoren an, dass ge-

genüber den entsprechenden experimentellen Daten für den Menschen eine geringe

Unterschätzung für die Halbwertszeit, eine größere Unterschätzung für Clearance und

Verteilungsvolumen (Faktor ca. 2,9) resultiert.

Interferon wird während der tubulären Reabsorption proteolytisch gespalten (keine

quantitativen Angaben).

Autor: Lavé et al., 1996b

Substanz: Bosentan

Spezies (Stamm): Maus (Moro), Ratte (RoRo), Kaninchen (New Zealand), Affe

(Marmoset), Hund (Beagle)

Details: jeweils 2 - 3 pro Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: Hund 1 mg/kg, andere Spezies 2 mg/kg, einmalig i.v.

Fremddaten: Mensch

Parameter: CL

Bosentan ist ein Endothelinrezeptor-Antagonist. In der Studie wurde die Clearance von

Bosentan in verschiedenen Spezies untersucht und mit der des Menschen verglichen.

Kaninchen zeigten im Bezug auf Körpergewicht eine im Vergleich zu anderen Spezies

drastisch höhere Clearance, Mäuse und Hunde eine niedrigere Clearance als andere

Spezies.

Die Substanz wird überwiegend metabolisiert ausgeschieden.

213

Autor: Ritschel et al., 1991

Substanz: Coumarin


Details: Angabe von Körpergewichten

Dosisbereich: keine Dosisangaben, i.v.

Fremddaten: Ratte (n.a.), Kaninchen (n.a.), Affe (n.a.), Hund (n.a.), Mensch


Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Clearance und Verteilungsvolumen.

Die Substanz wird intensiv metabolisiert.

Autor: Baggot, 1994

Substanz: Bispyridinoxim HI-6


Details: Angabe von Körpergewichten

Dosisbereich: keine Dosisangaben

Fremddaten: Maus (n.a.), Ratte (n.a.), Kaninchen (n.a.), Affe (Rhesus), Hund

(n.a.), Mensch


Bispyridinoxim HI-6 ist ein Antidot für Cholinesterase-Hemmer. Die Studie stellt ver-

gleichend pharmakokinetische Daten zu verschiedenen Spezies aus mehreren Quellen

zusammen.

Die Substanz wird rasch unverändert über den Urin eliminiert.

214

Autor: Laznicek et al., 1998

Substanz: Lidocain

Spezies (Stamm): Maus (Strain H), Ratte (Wistar), Meerschweinchen (n.a.), Kanin-

chen (Chinchilla)

Details: männliche Tiere, Angabe der Körpergewichte


Fremddaten: Mensch


Lidocain ist ein Lokal-Anästhetikum. Die Studie enthält Daten zu Halbwertszeit, Clea-

rance und Verteilungsvolumen.

Nach Autorenangaben ist die Kinetik von Lidocain vor allem vom Blutfluss der Leber

bestimmt, weniger von der unterschiedlichen Proteinbindung. In den verschiedenen

Spezies zeigten sich deutliche Unterschiede des Anteils proteingebundener Substanz,

Die Substanz wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Es gibt Unterschiede im

Metabolismus zwischen den Spezies (nicht näher ausgeführt).

Autor: Mitsuhashi et al., 1990

Substanz: Nimustin-Hydrochlorid (ACNU)

Spezies (Stamm): Maus (CDF1), Ratte (Donryu), Kaninchen (Japanese White),

Hund (Beagle)

Details: männliche Tiere, jeweils 3 pro Dosis (Ausnahme bei Ratten: 6),


Dosisbereich: 40 mg/kg (Maus, Ratte), 2,5 mg/kg (Kaninchen, Hund), einmalig

i.v.

Fremddaten: Mensch (n = 7)

Parameter: CL, Vd

215

ACNU ist ein alkylierendes Chemotherapeutikum für die Behandlung verschiedener

solider Tumoren und bei der Leukämietherapie. Die Studie enthält Daten zu Clearance

und Verteilungsvolumen, jeweils für Gesamtmenge und ungebundene Fraktion. Die

Autoren vermuten einen bedeutenden Einfluss der Proteinbindung im Plasma auf die

Speziesunterschiede.

Die Substanz wird in der Ratte überwiegend enzymatisch metabolisiert und über den

Urin ausgeschieden, weiterhin erfolgt auch noch Spontanzersetzung.

Autor: Pashov et al., 1997

Substanz: Trimethoprim



Dosisbereich: keine Angaben, i.v. Applikation

Fremddaten: Ratte (n.a.), Kaninchen (n.a.), Hund (n.a.), Mensch

Parameter: t1/2

Trimethoprim ist ein Antibiotikum. Die Studie stellt Daten zur Halbwertszeit von Tri-

methoprim für eine Vielzahl von Spezies zusammen.

Die Substanz wird in Pflanzenfressern und Schweinen überwiegend in metabolisiertem

Zustand eliminiert.

Autor: Mordenti et al., 1991

Substanz: 5 therapeutische Proteine (rCD4, CD4-IgG, rhGH, rt-PA, Relaxin)


Details: 2 – 26 je Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: nur Dosisbereiche mit linearer Kinetik ausgewertet

216

Fremddaten: Maus (n.a.), Ratte (n.a.), Hamster (n.a.), Kaninchen (n.a.), Affe

(z.T. Rhesus, z.T. Cynomolgus), Hund (n.a.), Mensch, nicht alle

Spezies bei allen 5 Verbindungen (vgl. Auswertung Datenbank)

Parameter: CL, Vd

Die Studie enthält Daten zu Clearance und Verteilungsvolumen aus verschiedenen

Quellen und überprüft allometrische Zusammenhänge.

Bei Extrapolation der Tierdaten auf den Menschen durch die Autoren ergab sich ge-

genüber den entsprechenden experimentellen Daten für den Menschen eine gute Ü-

bereinstimmung für Clearance (max. Abweichung Faktor 1,4) und Verteilungsvolumen

(max. Abweichung Faktor 1,3, mit Ausnahme des Datensatzes für rt-PA).

Autor: Patel et al., 1990

Substanz: AZT



Dosisbereich: 10 und 50 mg/kg (Maus), 10 mg/kg (Ratte), 10 und 60 mg/kg

(Affe) 5 mg/kg (Hund), 1 – 7,5 mg/kg (Mensch), einmalig i.v.

Fremddaten: Maus (n.a.), Ratte (n.a.), Kaninchen (n.a.), Affe (n.a.), Mensch


AZT inhibiert die Replikation von HIV. Die Studie stellt AZT-Daten zu Clearance und

Verteilungsvolumen bei verschiedenen Spezies aus mehreren Quellen zusammen und

überprüft allometrische Beziehungen. Die verabreichten Dosen lagen innerhalb des

Bereichs linearer Kinetik. Die Plasmakonzentrationen wurden dosisnormalisiert. In

Menschen und Affen wird die Substanz in größerem Ausmaß metabolisiert als in Na-

gern.

Bei Ratten, Mäusen und Hunden wurde AZT überwiegend renal eliminiert und zu 61 –

83% unmetabolisiert im Urin wiedergefunden. 20% der verabreichten Dosis wurden in

Faeces von Ratten in metabolisierter Form nachgewiesen. Dagegen wurde die Sub-

217

stanz in Affen und beim Menschen zu 60 – 63% als Glukuronid im Urin gefunden. Beim

Menschen wurden nur ca. 20% renal eliminiert.

Autor: Efthymiopoulos et al., 1991

Substanz: FCE 22101

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley), Kaninchen (n.a.), Affe (Cynomolgus),

Hund (Beagle)

Details: männliche Ratten, weibliche Kaninchen, 2 männliche und 2 weib-

liche Affen, jeweils 3 - 4 pro Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: 40 mg/kg (Ratte), 100 mg/kg (Kaninchen, Affe), 69 mg/kg (Hund),

einmalig i.v

Fremddaten: Mensch, 4 mg/kg i.v.


FCE 22101 ist ein Antibiotikum. Die Studie enthält Daten zu Clearance und Vertei-

lungsvolumen. Affen weisen nach diesen Daten relativ zum Körpergewicht eine geringe

Clearance und lange Halbwertszeit auf. Ursachen hierfür sind nicht bekannt. Für Hu-

mandaten werden zwei Quellen zitiert, die ähnliche Wertespannen für die verschiede-

nen Parameter angeben. In die Datenbank wird der angegebene Mittelwert der Studie

von Jannuzzo et al. (1989) aufgenommen.

Die Substanz wurde überwiegend mit dem Urin ausgeschieden, weniger als 10% in

Faeces (in der Studie selbst keine quantitativen Angaben zu Metaboliten).

Autor: Ericsson et al., 1999

Substanz: Clevidipin und Metabolit H152/81 (gespalten durch Esterasen)

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley), Kaninchen (Dutch, nur bei Muttersub-

stanz), Hund (Beagle)

218

Details: 4 männliche und 4 weibliche Tiere (Ratten), 7 weibliche Kanin-

chen und 6 Hunde (4 männlich, 2 weiblich) je Dosis, Angabe der

Körpergewichte

Dosisbereich: Muttersubstanz: i.v. Infusion 20, 67 und 200 mmol/ min • kg, 120

min (Ratte), 54, 83mmol/ min • kg, 60 min (Kaninchen), 6, 18, 54

mmol/ min • kg, 45 min (Hund)

H152/81: Bolusgabe 2,25 µmol/kg (Ratte), einmalig i.v., Hund

nach Infusion der Muttersubstanz wie oben

Fremddaten: -


Clevidipin ist ein kurzzeitig wirkender vaskulärer Calciumkanal-Antagonist zur Blut-

drucksenkung, der Metabolit H152/81 ist pharmakologisch inaktiv. Die Studie enthält

Daten zu Halbwertszeit (Muttersubstanz: initial und terminal für alle Spezies, bei

H152/81: initial und terminal nur bei Ratte, beim Hund ist t1/2 undifferenziert), Clearance

und Verteilungsvolumen. In der Auswertung wurden männliche und weibliche Ratten

getrennt berichtet (unterschiedliche Kinetik) und mit Hunden beiderlei Geschlechts ver-

glichen.

Die Auswertung erfolgte für die Muttersubstanz für alle 3 Spezies, bei H152/81 nur für

Ratte (hier aber männlich und weiblich getrennt) und Hund. Die Spaltung der Mutter-

substanz durch Esterase zum Carbonsäurederivat H152/81 erfolgt sehr rasch. Die

Pharmakokinetik von Muttersubstanz und Metabolit sind unterschiedlich. Die Clearance

der Muttersubstanz ist bei der Ratte höher als beim Hund (Hinweis auf die Beteiligung

anderer Kompartimente als Blut oder Plasma, z.B. Muskel oder Darm), beim Metabolit

umgekehrt (Einfluss unterschiedlicher Glucuronidierungskapazität: besonders groß

beim Hund). Die Geschlechterunterschiede bei der Ratte gehen vermutlich ebenfalls

auf unterschiedliche Glucuronidierungskapazität zurück. Die Autoren sehen in der Rat-

te das bessere Tiermodell für Humanextrapolation.

Die Substanz wird sehr schnell und effektiv durch Esterasen gespalten.

219

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224

Anhang 4 Beschreibung der pharmakokinetischen Studien mit Daten zu Metaboliten von verabreichten Muttersubstanzen (siehe Kapitel 3.1.4)

Bonati et al., 1984

Muttersubstanz: Coffein

Metaboliten: Theophyllin, Paraxanthin, Theobromin

Spezies (Stamm): Maus (CD-COBS), Ratte (CD-COBS), Kaninchen (New Zealand),

Affe (Cynomolgus), Mensch

Details: alle männlich, keine nähere Angabe zur Gruppengröße, Angabe

der Körpergewichte

Dosisbereich: orale Exposition, einmalig 0,22 – 10 mg/kg (Mensch), 2,5 – 50

mg/kg (Affe), 1 – 100 mg/kg (andere)

Parameter: AUC (Muttersubstanz und Metaboliten)

Coffein ist eine häufiger verwendete Modellsubstanz für die Untersuchung von Inter-

speziesdifferenzen. In der Leber werden verschiedene Dimethylxanthin-Metaboliten

(Theophyllin, Paraxanthin, Theobromin) gebildet, welche weiter metabolisiert werden.

Coffein wurde in dieser Studie von Bonati et al. (1984) oral verabreicht. Die Studie ana-

lysiert das kinetische Verhalten der drei genannten Metaboliten in 5 verschiedenen

Spezies.

Beim Mensch überwog bis 10 mg/kg (nicht höher dosierbar) bei der Metabolisierung

von Coffein die Kinetik erster Ordnung, bei Affe und Maus bis 100 mg/kg. Die metabo-

lische Kapazität in Ratte und Kaninchen von Coffein war bei geringeren Dosen sät-

tigbar als bei anderen Spezies, die AUC nahm ab etwa 10 mg/kg-Dosen überpropor-

tional zur Dosis zu. In der folgenden Abbildung A4-1 sind die AUC angegeben, die bei

verschiedenen Spezies bei unterschiedlichen Dosierungen im Bereich linearer Kinetik

bestimmt wurden (Mensch und Kaninchen: 5 mg/kg, Affe, Ratte und Maus: 10 mg/kg).

Die AUC wurde jeweils auf Dosen von 1 mg/kg normiert.

225

Die AUC-Werte für Muttersubstanz Coffein sowie für Theophyllin und Paraxanthin zei-

gen eine Zunahme der AUC mit dem Körpergewicht, während die AUC-Werte von

Theobromin keine klare Abhängigkeit vom Körpergewicht zeigen. Die Einzelwerte für

die verschiedenen Spezies schwanken stark, die linearen Korrelationen sind entspre-

chend nicht sehr gut (besonders deutlich bei Theobromin). Die AUC der Summe der

Metaboliten von Coffein zeigte eine lineare Korrelation zum Körpergewicht, die sehr

ähnlich der von der Muttersubstanz war. Die schlechtere Korrelation bei den Metaboli-

ten beruht offensichtlich auf speziesspezifischen Unterschieden im Metabolitenprofil:

• Mensch und Kaninchen waren sich im Metabolitenprofil ähnlicher als die an-

deren Spezies. Paraxanthin entstand bei diesen Spezies als Hauptmetabolit

im Blut. Beide Spezies wiesen eine relativ geringe Theophyllin-Bildung auf.

• Bei der Ratte war Paraxanthin überhaupt nicht nachzuweisen.

• Beim Affen wurde Paraxanthin nur in geringem Maß gebildet, dagegen wurde

relativ zu den anderen Spezies deutlich mehr Theophyllin gebildet.

226

y = 0,2718x + 2,3382 R2 = 0,6601

y = 0,3492x + 2,2348 R2 = 0,6944

y = 0,4647x + 1,515 R2 = 0,519

y = 0,3538x + 1,8158 R2 = 0,7115

y = 0,085x + 1,5827 R2 = 0,0971

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

-2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2

log KG

log

AU

C

AUC Coffein

AUC Summe Metaboliten

AUC Theophyllin

AUC Paraxanthin

AUC Theobromin

Abb. A4-1: AUC von Coffein und der Metaboliten Theophyllin, Paraxanthin und

Theobromin bei (von links nach rechts) Maus, Ratte, Kaninchen, Affe,

Mensch (Daten aus Bonati et al., 1984)

English et al., 1984

Muttersubstanz: Sultamicillin

Metaboliten: Ampicillin und Sulbactam (Esterspaltung)

Spezies (Stamm): Maus (outbred), Ratte (n.a.), Hund (Beagle)

Details: männliche und weibliche Mäuse, männliche Ratten und Hunde,

keine Angabe zur Gruppengröße, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: einmalig 20 mg/kg oral

Parameter: AUC, Cmax, t1/2 (Metaboliten)

Sultamicillin ist ein Ester von zwei Antibiotika (Ampicillin und Sulbactam). In vivo wird

Sultamicillin rasch durch Esterasen im Darmepithel in die zwei Wirkstoffe gespalten.

Der Ester wurde in dieser Studie von English et al. (1984) oral verabreicht. Die Studie

227

analysiert das kinetische Verhalten der zwei genannten Metaboliten in 3 verschiedenen

Spezies.

Als Cmax-Werte der Metaboliten in der Auswertung wurden Serumkonzentrations-profile

der Autoren herangezogen, bei denen die Zeitpunkte der Bestimmung für die drei Spe-

zies z.T. nicht identisch waren (Maus, Ratte und Hund Messung nach 0,5; 1; 2; 3; 4 h,

bei Ratten zusätzliche Daten bei 0,25 und 1,5 h). Die maximalen Konzentrationen wur-

den bei der Ratte als auch bei der Maus bereits bei dem ersten Zeitmesspunkt nach

0,25 h (Ratte) und 0,5 h (Maus) erhalten2. Es ist also denkbar, dass bei Ratte und

Maus tatsächliche (numerisch höhere) Cmax-Werte bereits zu früheren Zeitpunkten er-

reicht wurden. Beim Hund wird die höchste Konzentration für beide Metaboliten erst

nach ca. 1 h erreicht. Die Spaltung der Muttersubstanz erfolgte so rasch, dass sie im

Blut nicht bestimmt werden konnte. In der folgenden Tabelle sind die Daten der Meta-

boliten zu AUC, Cmax und Halbwertszeit zusammengestellt. Bezogen auf das Körperge-

wicht sind AUC und Cmax beim Menschen am höchsten, gefolgt von der Maus, deren

Werte etwas höher sind als die der Ratte. Die Versuchsdaten sind in der folgenden Ta-

belle zusammengestellt.

Tabelle A4-1: Kinetische Daten der Metaboliten Ampicillin und Sulbactam (AUC und

Cmax normiert auf 1 mg/kg)

AUC ((µg • h)/ml) Cmax (µg/ml) t ½ (h) Ampicillin Sulbactam Ampicillin Sulbactam Ampicillin SulbactamMaus 0,2195 0,185 0,1165 0,1245 1,12 1

Ratte 0,138 0,114 0,112 0,0875 0,75 0,86

Hund 0,966 0,846 0,398 0,4055 0,98 0,76

Die Ratte wies bei Ampicillin eine deutlich geringere Halbwertszeit als für die beiden

anderen Spezies auf. Die Halbwertszeiten von Sulbactam zeigen eine mit zunehmen-

dem Körpergewicht abnehmende Tendenz. Die niedrigen Cmax- (und auch AUC-) Werte

2 Eine explizite Cmax-Angabe an anderer Stelle in der Quelle (nur für Ratten) ist numerisch ge-

ringfügig höher, aber ohne Vergleichsdaten für andere Spezies.

228

von beiden Metaboliten bei der Ratte im Vergleich zur Maus korrespondieren mit ent-

sprechend kurzen Halbwertszeiten bei der Ratte. Nachdem die Bestimmung der Halb-

wertszeit vermutlich aus den Plasmakonzentrationen über die gesamte Zeitdauer der

Studie (4 – 6 h) abgeleitet wurden (Angaben der Autoren liegen aber nicht vor), und

damit verlässlicher als die Bestimmung der Cmax-Werte sein sollten, scheinen die Ver-

hältnisse der Cmax-Werte zwischen den Spezies also kein Artefakt der Unsicherheiten

bei der Cmax-Bestimmung.

Feng et al., 1998

Muttersubstanz: CI-1007

Metabolit: II (Hydroxylderivat)

Spezies (Stamm): Ratte (Wistar), Affe (Cynomolgus), Hund (Beagle), Mensch

Details: männliche Tiere, jeweils 4 pro Dosis, 4 gesunde Menschen An-


Dosisbereich: einmalig i.v.: 5 mg/kg (Affe), 2,5 mg/kg (Hund),

einmalig oral: 100 mg/kg (Ratte), 25 mg/kg (Affe), 15 mg ent-

sprechend 0,214 mg/kg (Mensch)

einmalig duodenal: 15 mg/kg (Hund)

Parameter: Cmax und AUC (oral); AUC (i.v., nur Affe, Hund) für Metabolit II

und Muttersubstanz

CI-1007 ist ein antipsychotisch wirkender Dopamin-Agonist. Von drei möglichen Hydro-

xy-Metaboliten (2 Mono- und eine Dihydroxyverbindung) ist nur die von den Autoren

charakterisierte Substanz (Metabolit II) ebenfalls pharmakologisch aktiv. Die Studie von

Feng et al. (1998) analysiert das kinetische Verhalten des Metaboliten II nach oraler

Exposition in 4 verschiedenen Spezies, nach i.v. Gabe in 2 Spezies. In der Studie wur-

de beim Hund statt der oralen eine duodenale Applikation vorgenommen, da orale Ga-

be Erbrechen hervorrief.

229

Bezüglich des Metabolismus von CI-1007 zeigten sich deutliche Speziesunterschiede.

Beim Affen wurde anteilig mehr der verabreichten Dosis über den Urin ausgeschieden

als bei der Ratte. Bei der Ratte lag eine hohe Ausscheidungsrate mit der Galle vor.

Während die AUC der Muttersubstanz nach oraler Applikation bei allen Spezies ver-

gleichbar war, nahm beim Metaboliten II die AUC mit dem Körpergewicht deutlich zu.

Der Hund wies die höchste AUC des Metaboliten auf (Abbildung A4-2). Die entspre-

chenden Cmax-Werte verhielten sich jeweils ähnlich (geringer Anstieg mit dem Körper-

gewicht bei der Muttersubstanz, deutlicher Anstieg bei Metabolit II). Diese Daten wer-

den hier nicht gesondert dargestellt.

y = -0,027x + 1,5868 R2 = 0,0473

y = 0,846x + 0,2049 R2 = 0,6884

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2log KG

log

AU

C

AUC, CI-1007, oral

AUC, Metabolit II, oral

Abb. A4-2: AUC von CI-1007 und seines Metaboliten II nach oraler Exposition

(Daten aus Feng et al., 1998)

Die Verhältnisse der AUC von Metabolit II zur Muttersubstanz nach oraler Gabe waren

damit sehr unterschiedlich: die Hydroxylierung der Muttersubstanz zu Metabolit II ver-

läuft beim Hund offensichtlich effektiver als bei den anderen Spezies. Die Autoren ver-

muten, dass der Metabolit II beim Hund das Hauptprodukt des Stoffwechsels sein

könnte.

230

Bei CI-1007 erreichen nach Aussage der Autoren die Werte für die Clearance der Mut-

tersubstanz praktisch die Werte des hepatischen Blutflusses, welcher nach Erwartung

mit dem Körpergewicht korreliert. Da die AUC der Muttersubstanz nach oraler Gabe in

dieser Studie weitgehend unbeeinflusst vom Körpergewicht war (die AUC aber eigent-

lich mit der Clearance indirekt proportional sein sollte), müssen ggf. andere, nicht be-

kannte Faktoren kompensatorisch wirken.

Für i.v.-Applikation sind nur AUC-Daten und nur für Affe und Hund berichtet. Die AUC

des Metaboliten II beim Hund lag wiederum wesentlich höher als beim Affen (Affe: 14,5

(ng • h) / ml • (mg/kg); Hund 244,4 (ng • h) / ml • (mg/kg)).


Muttersubstanz: Clevidipin

Metabolit: H152/81 (Esterspaltung)

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley), Kaninchen (Dutch, nur bei Muttersub-

stanz), Hund (Beagle)

Details: 4 männliche und 4 weibliche Tiere (Ratten), 6 Hunde (4 männ-

lich, 2 weiblich) je Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: Muttersubstanz: i.v. Infusionen von 20, 67 und 200 mmol/ min •

kg, 120 min (Ratte), 6, 18 und 54 mmol/ min • kg, 45 min (Hund)

H152/81: Bolusgabe 2,25 µmol/kg (Ratte), einmalig i.v., beim

Hund Auswertung nach Infusion der Muttersubstanz wie oben

Parameter: t1/2, CLtot, Vd (Muttersubstanz und Metabolit)

Clevidipin ist ein kurz wirkender Calcium-Kanal-Antagonist, beabsichtigt ist der Einsatz

als Blutdrucksenker. Der Metabolit H152/81 entsteht im Körper aus Clevidin rasch

durch Esterasespaltung, er ist pharmakologisch inaktiv. Die Studie von Ericsson et al.

(1999) analysiert das kinetische Verhalten des Metaboliten in 2 verschiedenen Spe-

zies.

Im Gegensatz zur rasch gespaltenen Muttersubstanz hat der Metabolit eine lange

Halbwertszeit im Organismus.

231

Die Auswertung erfolgte für die Muttersubstanz für alle 3 Spezies (Ratte, Hund und Ka-

ninchen), beim Metabolit H152/81 nur für Ratte und Hund. In der Metabolitenauswer-

tung wurden männliche und weibliche Ratten getrennt berichtet (Clearance von 0,022

bzw. 0,013 l/h/kg) und mit Hunden beiderlei Geschlechts (gepoolt, 3,18 l/h/kg) vergli-

chen. Die Daten für Ratten beiderlei Geschlechts wurden bei unserer Auswertung zu-

sammengefasst, um sie mit dem Wert für Hunde (beide Geschlechter) vergleichen zu

können.

Die Clearance der Muttersubstanz war bei der Ratte pro kg Körpergewicht ca. doppelt

so hoch wie beim Hund. Die niedrigere Clearance der Muttersubstanz beim Hund im

Vergleich zu der Ratte war in Blutproben in vitro noch stärker ausgeprägt. Dies wurde

von den Autoren als Hinweis auf Beteiligung anderer Kompartimente (z.B. Muskel oder

Darm) bei der Elimination von Clevidipin beim Hund gewertet, welche dann die Spe-

ziesunterschiede verringern.

Beim Metaboliten lag eine umgekehrte Relation vor, der Hund hatte pro kg Körperge-

wicht eine ca. 150-fach höhere Clearance als die Ratte, Die Halbwertszeit war beim

Hund wesentlich niedriger. Das Verteilungsvolumen nahm beim Metabolit pro kg Kör-

pergewicht zu. Die Versuchsdaten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle A4-2: Kinetische Daten des Metaboliten von Clevidipin, H152/81

Clevidipin H152/81 Cltot (l/h • kg) Vd (l/kg) t ½ (h) Cltot (l/h • kg) Vd (l/kg) t ½ (h) Ratte 0,324 0,44 0,087 0,0175 0,355 15,85

Hund 0,163 0,21 0,197 3,18 0,96 0,21

Die Datenbasis der Kinetikstudien für den Metaboliten ist auf zwei Spezies beschränkt,

in Dosierung und Expositionsschema (Bolus vs. Infusion) nicht einheitlich und deshalb

insgesamt wenig aussagekräftig.

Nach Aussage der Autoren zeigt sich bei der unterschiedlichen Kinetik des Metaboliten

in Ratte und Hund vor allem der Einfluss der beim Hund höheren Glucuronidierungs-

kapazität. Die Geschlechterunterschiede bei der Ratte gehen vermutlich ebenfalls auf

232

eine unterschiedliche Glucuronidierungskapazität zurück. Die Autoren sehen insge-

samt in der Ratte das bessere Tiermodell für Humanextrapolation.

Breda et al., 2000

Muttersubstanz: MMDX

Metabolit: MMDX-ol (Reduktion einer Ketogruppe)

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley), Hund (Beagle),

Details: 3 w Ratten je Datenpunkt, 3 w Hunde, Angabe der Körperge-

wichte

Dosisbereich: einmalig i.v., Ratten: 0,1329 mg/kg; Hunde: 0,045 mg/kg

Parameter: AUC, t1/2, (Muttersubstanz und Metabolit), Cmax nur Metabolit

MMDX ist ein Zytostatikum, welches im Körper durch Enzyme aus Lebermikrosomen

metabolisch aktiviert wird. Die Studie von Breda et al. (2000) analysiert das kinetische

Verhalten des pharmakologisch aktiven Metaboliten MMDX-ol in 2 verschiedenen Spe-

zies.

Der Metabolismus von MMDX verläuft relativ langsam, die Halbwertszeiten der Mutter-

substanz sind allgemein hoch. Nennenswerte Mengen von MMDX werden in Blut oder

Geweben retiniert.

Beim Metabolitenprofil zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den Spezies: in

Rattenplasma repräsentierte MMDX den Hauptanteil der zirkulierenden markierten

Substanzmenge, MMDX-ol ca. 10%, der Rest entfällt auf nicht identifizierte Metabo-

liten. Im Plasma von Hunden wurden dagegen offensichtlich überwiegend andere Me-

tabolite als MMDX-ol gebildet (> 90% der Radioaktivität im Plasma waren nicht identifi-

zierte Metaboliten). Der Hauptausscheidungsweg für MMDX ist vermutlich die Galle,

nur geringe Mengen waren im Urin nachzuweisen. Im Urin stellten MMDX+MMDX-ol in

beiden Spezies die Hauptmenge an ausgeschiedener Substanz dar. Die kinetischen

Versuchsdaten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt (Cmax-Werte für MMDX

sind nicht angegeben).

233

Tabelle A4-3: Kinetische Daten von MMDX und MMDX-ol (AUC und Cmax normiert

auf 1 mg/kg)

AUC ((ng • h)/ml) Cmax (ng/ml) t ½ (h) MMDX MMDX-ol MMDX MMDX-ol MMDX MMDX-ol Ratte 2063 214 - 4,51 49,4 43,8

Hund 176 504 - 13,33 18,9 57,6

Die AUC von MMDX (und parallel auch die Halbwertszeit) nahm mit zunehmendem

Körpergewicht ab, die entsprechenden Werte von MMDX-ol aber zu. Das Verhältnis

der AUC von Metabolit/Muttersubstanz im Plasma betrug bei der Ratte ca. 0,1 und

beim Hund ca. 2,5.

Sowohl die Zusammensetzung der zirkulierenden Substanzmenge im Plasma beim

Hund und bei der Ratte als auch das stark unterschiedliche Verhältnis der AUC von

Metabolit/Muttersubstanz deuten auf speziesspezifische Unterschiede im Metabolis-

mus hin.

Der Hund besitzt eine hohe Stoffwechselaktivität für den in dieser Studie untersuchten

ersten Metabolismusschritt. Dies äußert sich in einer niedrigen AUC und Halbwertszeit

der Muttersubstanz beim Hund im Vergleich zur Ratte. Die Autoren begründen die hö-

here Stoffwechselaktivität der Ketogruppenreduktion beim Hund mit einer höheren Akti-

vität von Aldo-Keto-Reduktasen in dieser Spezies. Beim Menschen soll nach Aussagen

der Autoren das Verhältnis Metabolit/Muttersubstanz eher der Ratte entsprechen.

Beaumont et al., 2000

Muttersubstanz: UK-224,671

Metabolit: Summe nicht vollständig identifizierter Metaboliten, indirekt be-

stimmt als Differenz der zirkulierenden Gesamtradioaktivität im

Plasma abzüglich der Menge an Muttersubstanz

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley), Hund (Beagle)

Details: 2 m/w Tiere pro Dosis, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: einmalige Gabe, Ratte und Hund: i.v.: 3 mg/kg, oral: 20 mg/kg

234

Parameter: Blutkonzentration nach 1 und 4 h (Muttersubstanz und Metabolit)

UK-224,671 ist ein Agonist des Neurokinin-2-Rezeptors, die Verbindung soll wegen

ihrer muskelentspannenden Wirkung bei der Asthmabehandlung eingesetzt werden.

Neben dem Metabolit UK-280,645 (aus der Muttersubstanz durch Abspaltung einer

Cyclomethylpropylgruppe gebildet) wurden noch 2 weitere Metaboliten nachgewiesen.

Die Studie von Beaumont et al. (2000) analysiert das kinetische Verhalten der Summe

der Metaboliten in 2 verschiedenen Spezies.

Aus den Daten der Studie (männliche und weibliche Tiere getrennt aufgelistet) war die

Summe der Metaboliten aus der Differenz der Messwerte „Gesamtradioaktivität“ minus

„Muttersubstanz“ abzuleiten. Angegeben sind in der Untersuchung Blutkonzentrations-

werte bei 1 h und 4 h nach Gabe der Muttersubstanz. Die jeweils höheren der beiden

angegebenen Werte wurden mangels differenzierterer Daten als Cmax-Werte verwendet

(männliche und weibliche Tiere gemittelt). Die Cmax-Werte für die Muttersubstanz waren

für beide Applikationsarten beim Hund höher als bei der Ratte (Tabelle A4-4). Beim

Hund waren die Blutkonzentrationen für die Metaboliten über beide Pfade niedriger als

bei der Ratte. Nach oraler Verabreichung waren beim Hund (gemittelt für die Ge-

schlechter) die Blutkonzentrationen der Metaboliten so gering, dass sie nicht quantifi-

zierbar waren. Allerdings wurden nach oraler Gabe beim Hund in Urin und Faeces rele-

vante Mengen an zwei Metaboliten nachgewiesen. Warum diese gebildeten Substan-

zen nicht im Blut nachzuweisen waren, ist nicht geklärt. Die Autoren gehen hierauf

nicht ein.

Tabelle A4-4: Kinetische Daten der Muttersubstanz UK-224,671 und der Sum-

me der Metaboliten

Muttersubstanz Summe der Metaboliten Cmax (i.v.) ng/ml Cmax (oral) ng/ml Cmax (i.v.) ng/ml Cmax (oral) ng/ml Ratte 55 1,5 55 19,5

Hund 153 208 12 0

Die beobachtete stärkere Zunahme der Cmax-Werte der Muttersubstanz mit dem Kör-

pergewicht bei oraler im Vergleich zu i.v. Gabe ist vermutlich mitbedingt durch Einflüs-

se der Bioverfügbarkeit. Diese beträgt beim Hund ca. 55%, bei der Ratte (ähnlich auch

235

beim Menschen) unter 10%. Bei der Ratte ist die Resorption im Darm nach Aussage

der Autoren real zwar höher, durch einen extensiven first-pass-Effekt in der Darmwand

(keine Angaben zum Menschen) und nachfolgende Sezernierung ins Darmlumen ist

die tatsächliche Bioverfügbarkeit der Substanz aber gering. Beim Hund waren die Blut-

konzentrationen der Metaboliten über beide Pfade absolut und in Relation zum Körper-

gewicht zur Ratte niedriger. Entsprechend waren auch die Verhältnisse Metaboli-

ten/Muttersubstanz sowohl für i.v. als auch für orale Gabe deutlich kleiner als bei der

Ratte. Offensichtlich liegen hier speziesspezifische Unterschiede im Metabolismus vor.

Chen et al., 1999

Muttersubstanz: DAPD

Metabolit: DXG (Desaminierung)

Spezies (Stamm): Ratte (Sprague-Dawley), Affe (Rhesus)

Details: 6 m Ratten, 2 m Affen, Angabe der Körpergewichte

Dosisbereich: einmalig i.v. Ratte: 25 mg/kg, Affe: 33,3 mg/kg

Parameter: t1/2, AUC (Muttersubstanz und Metabolit), Cltot und Vd (nur Meta-

bolit)

DAPD ist eine hydrophilere Vorstufe des Medikaments DXG, das schnell durch Desa-

minierung im Körper gebildet wird. DXG besitzt antivirale Wirkung und soll bei der HIV-

Therapie eingesetzt werden. Die Studie von Chen et al. (1999) analysiert das kineti-

sche Verhalten des Metaboliten in 2 verschiedenen Spezies.

Die Muttersubstanz konnte bei Affen nicht im Blut nachgewiesen werden, insofern ent-

fallen Vergleichsmöglichkeiten zwischen den beiden Spezies. Die Autoren führen die

fehlende Nachweismöglichkeit im Blut auf eine rasche in vitro-Desaminierung in den

Blutproben zurück (Artefakt). Die Autoren diskutieren nicht, inwieweit die Konzentratio-

nen von DXG durch diese Reaktion beeinflusst werden könnten.

Die kinetischen Daten des Metaboliten sind in der folgenden Tabelle A4-5 gezeigt.

236

Tabelle A4-5: Kinetische Daten des Metaboliten von DAPD, DXG (AUC normiert auf

1 mg/kg)

AUC (µg • h/ l) t ½ (h) Cltot (l/h • kg) Vd (l/kg) Ratte 152 0,62 4,28 2,08

Affe 517 1,6 0,72 1,19

AUC und Halbwertszeit von DXG sind beim Affen höher als bei der Ratte. Die Clearan-

ce ist bei der größeren Spezies kleiner, ebenso das Verteilungsvolumen von DXG,

bezogen auf kg Körpergewicht.

Walker et al., 1999

Muttersubstanz: Sildenafil

Metabolit: UK-103,320 (Demethylierung)

Spezies (Stamm): Maus (CD-1), Ratte (Sprague-Dawley), Hund (Beagle), Mensch

Details: männliche Mäuse, Ratten, Hunde und Menschen, n = 2 – 5 m/w,


Dosisbereich: einmalig oral (Basis für Auswertung: Maus 10 mg/kg, Ratte,

Hund: 1 mg/kg, Mensch: 0,68 mg/kg)

Parameter: Cmax (Muttersubstanz und Metabolit, indirekt bestimmt aus Cmax-

Werten für die Muttersubstanz und dem Verhältnis Muttersub-

stanz/Metabolit)

Sildenafil (bekannt unter dem Handelsnamen Viagra) wird primär zu UK-103,320 de-

methyliert, dies ist der Hauptmetabolit beim Menschen. Ein first-pass-Metabolismus in

der Leber verringert in allen Spezies die orale Bioverfügbarkeit der Substanz. Die Stu-

die von Walker et al. (1999) analysiert das kinetische Verhalten des Metaboliten in 4

verschiedenen Spezies. Zwar enthält die Studie auch ein Plasmaprofil für Kaninchen,

dieses wurde jedoch nicht in die Auswertung aufgenommen oder anderweitig diskutiert.

Sowohl die (auf 1 mg/kg normierten) Cmax-Werte der Muttersubstanz als auch des Me-

taboliten zeigen eine Zunahme von kleinen zu größeren Spezies. Allerdings ist aus der

237

folgenden Abbildung A4-3 ersichtlich, dass die Maus im Vergleich zur Ratte bezogen

auf das Körpergewicht bei gleicher Dosis einer höheren Spitzenkonzentration der Mut-

tersubstanz ausgesetzt ist, beim Metaboliten ist dies nicht der Fall. Hier hatte der Hund

eine im Vergleich zur Mittelung über alle Spezies eine relativ niedrigere Spitzenkon-

zentration, der Mensch einen höheren Wert.

y = 0,2909x + 1,7109 R2 = 0,7907

y = 0,2773x + 1,2532 R2 = 0,7535

0

0,5

1

1,5

2

2,5

-2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5

log KG

log

Cm

ax

Cmax Sildenafil

Cmax UK-103,320

Abb. A4-3: Cmax von Sildenafil und Metabolit UK-103,320 in Abhängigkeit vom

Körpergewicht der Spezies (Daten aus Walker et al., 1999)

Reed-Hagen et al., 1999

Muttersubstanz: Ezlopitant

Metabolit: CJ-12458 (Alkenmetabolit) und CJ-12764 (Benzylalkohol-

Derivat)

Spezies (Stamm): Wüstenrennmaus (n.a.), Ratte (n.a.), Meerschweinchen (Hart-

ley), Frettchen (n.a.) Affe (Cynomolgus), Hund (Beagle),

238

Details: je 4 m Wüstenrennmäuse, 3 – 4 m und w Ratten, je 2 m und w

Meerschweinchen und Hunde, je 1 m und w Affe pro Dosis, keine


Dosisbereich: einmalig i.v.: 1 mg/kg (Wüstenrennmaus, Ratte, Hund, Affe) und

0,2 mg/kg (Meerschweinchen)

Einmalig s.c.: 0,8 mg/kg (Frettchen)

einmalig oral: 5 mg/kg (Wüstenrennmaus, Ratte, Affe), 3 mg/kg

(Hund), 2,4 mg/kg (Frettchen) 0,2 mg/kg (Meerschweinchen)

Parameter: AUC, Cmax (Muttersubstanz und Metaboliten)

Ezlopitant ist ein Antagonist des Neurokinin-1-Rezeptors und wird als solcher auf seine

pharmakologische Einsetzbarkeit überprüft. Ezlopitant weist eine hohe Clearance in

allen Spezies auf, die dem hepatischen Blutfluss entspricht, in Meerschweinchen die-

sen Wert sogar übertrifft. Hohe Verteilungsvolumina der Muttersubstanz weisen auf

Gewebsbindung hin.

Die beiden Metaboliten von Ezlopitant (Alken- und Benzylalkoholderivat) sind ebenfalls

pharmakologisch aktiv. Der Benzylakohol-Metabolit CJ-12764 entsteht üblicherweise in

höherer Menge als CJ-12458. Die Studie von Reed-Hagen et al. (1999) analysiert das

kinetische Verhalten beider Metaboliten in 6 verschiedenen Spezies (nicht für beide

Metaboliten vollständige Daten in allen 6 Spezies verfügbar).

Die Resorption von Ezlopitant nach oraler Gabe war speziesspezifisch stark unter-

schiedlich. Die Bioverfügbarkeit war relativ niedrig, die Spanne reichte von < 0,2%

beim Meerschweinchen bis ca. 28% beim Hund (Tabelle A4-6). Die geringe Bioverfüg-

barkeit der Substanz ist nach Ansicht der Autoren Folge eines effektiven first-pass-

Effekts in der Leber und zusätzlicher Metabolisierung bereits im Darm.

Tabelle A4-6: Bioverfügbarkeit von Ezlopitant in den verschiedenen Spezies

Wüsten-rennmaus

Ratte

Frett-chen

Meer-schweinchen

Affe

Hund

Bioverfügbarkeit (%) 2,1 15 17 < 0,2 2,7 28

239

Der Benzylakohol-Metabolit CJ-12764 war in allen Spezies der Hauptmetabolit. Die

interne Belastung durch die Metaboliten relativ zur Muttersubstanz war nach oraler

Gabe höher als nach i.v.-Applikation.

Die kinetischen Daten nach oraler und i.v.-Gabe sind in den beiden folgenden Abbil-

dungen A4-4 und A4-5 gezeigt.

y = 0,4707x + 1,7337 R2 = 0,2054

y = 0,5445x + 1,4192 R2 = 0,3715

y = 0,3491x + 0,7596 R2 = 0,1447

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5

log KG

log

AU

C

AUC, Ezlopitant

AUC, CJ-12764

AUC, CJ-12458

Abb. A4-4: AUC von Ezlopitant und zwei Metaboliten nach oraler Verabreichung

(Daten aus Reed-Hagen et al., 1999)

240

y = 0,3265x + 2,4642 R2 = 0,6225

y = 0,1082x + 1,8744 R2 = 0,041

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

-1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5log KG

log

AU

C

AUC, Ezlopitant

AUC, CJ-12764

Abb. A4-5: AUC von Ezlopitant und Metaboliten nach i.v.-Verabreichung Metabo-

liten (nur CJ-12764 auswertbar, da CJ-12458 in mehreren Spezies

nur in geringen, nicht quantifizierbaren Mengen entstand und im

Meerschweinchen nicht gemessen wurde) (Daten aus Reed-Hagen et

al., 1999)

AUC-(und auch Cmax-)Werte der Muttersubstanz nach oraler Gabe zeigten eine deutli-

che Abhängigkeit von der Bioverfügbarkeit der Substanz. Wüstenrennmaus, Meer-

schweinchen und Affe hatten bei geringer oraler Bioverfügbarkeit entsprechend niedri-

ge AUC- und Cmax-Werte nach oraler Verabreichung. Dies galt bei Wüstenrennmaus

und Affe auch für die Metaboliten. Speziell beim Meerschweinchen scheint aber nach

oraler Exposition ein sehr schneller (first-pass-Effekt in der Leber) und selektiver Meta-

bolismus stattzufinden. Der Metabolit CJ-12764 entstand in relativ großer Menge und

praktisch ausschließlich, während die Werte für Muttersubstanz und für den anderen

Metaboliten CJ-12458 unter der Nachweisgrenze lagen (siehe Abbildung A4-4).

Bei i.v. Gabe sind die Einflüsse der Bioverfügbarkeit nicht gegeben, wie in der Abbil-

dung A4-5 ersichtlich ist (für Frettchen wurden keine Metabolitendaten erhoben). Aller-

dings zeigt sich auch hier die speziesspezifische Besonderheit beim Stoffwechsel des

241

Meerschweinchens, wo Metabolit CJ-12764 relativ in deutlich größerer Menge als in

den anderen Spezies entsteht.

Literatur

Beaumont, K., Harper, A., Smith, D. A., Abel, S., 2000 Pharmacokinetics and metabolism of a sulphamide NK2 antagonist in rat, dog and human Xenobiotica, Vol. 30, 2000, S. 627-642


Breda, M., Benedetti, M. S., Battaglia, R., Castelli, M. G., Poggesi, I., Spinelli, R., Hackett, A. M., Dostert, P., 2000 Species-differences in disposition and reductive metabolism of methoxymorpholinodoxorubi-cin (PNU 152243), a new potential anticancer agent Pharmacological Research, Vol. 41, 2000, S. 239-248

Chen, H., Schinazi, R. F., Rajagopalan, P., Gao, Z., Chu, C. K., McClure, H. M., Boudinot, F. D., 1999 Pharmacokinetics of (-)-beta-D-dioxolane guanine and prodrug (-)-beta-D-2,6-diaminopurine in rats and monkeys AIDS Research and Human Retroviruses, Vol. 15, 1999, S. 1625-1630


Ericsson, H., Tholander, B., Björkman, J. A., Nordlander, M., Regardh, C. G., 1999 Pharmacokinetics of new calcium channel antagonist clevidipine in the rat, rabbit, and dog and pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship in anesthetized dogs Drug Metabolism and Disposition, Vol. 27, 1999, S. 558-564


Reed-Hagen, A. E., Tsuchiya, M., Shimada, K., Wentland, J. A., Obach, R. S., 1999 Pharmacokinetics of ezlopitant, a novel non-peptidic neurokinin-1 receptor antagonist in pre-clinical species and metabolite kinetics of the pharmacologically active metabolites Biopharmaceutics & Drug Disposition, Vol. 20, 1999, S. 429-439

Walker, D. K., Ackland, M. J., James, G. C., Muirhead, G. J., Rance, D. J., Wastall, P., Wrigh, P. A., 1999 Pharmacokinetics and metabolism of sildenafil in mouse, rat, rabbit, dog and man Xenobiotica, Vol. 29, 1999, S. 297-310

242

Anhang 5

Auswertung zur akuten Toxizität von Zytostatika -

Methodisches Vorgehen

Der Vergleich der Toxizität von Zytostatika erfolgt auf Basis maximal tolerierba-

rer Dosen (MTD) beim Menschen, beim Tier mit Daten zur akuten Toxizität auf

Basis von MTD-, TDL- oder LD10-Werten.

Eine MTD beim Menschen entspricht nach Freireich et al. (1966) einer Dosis,

die leichte bis mittelschwere subletale Effekte in einer signifikanten Anzahl von

Patienten verursacht, nach Grieshaber und Marsoni (1986) bzw. Price et al.

(2002) der Dosis, bei der bei einer oder keiner Person einer Gruppe von ca. 6

Patienten toxische, dosislimitierende Wirkungen beobachtet werden (leicht bis

mittelschwere subletale Effekte), bei der nächst höheren Dosis bei zwei Indivi-

duen der Kohorte.

Eine LD10 (angegeben für die Nagerspezies Maus, Hamster und Ratte) ist die

tägliche Dosis, die bei 10% der Versuchstiere letal wirkt.

Eine niedrigste toxische Dosis (TDL) ist sinngemäß die niedrigste tägliche Do-

sis, die noch adverse Effekte verursacht. Verdoppelung dieser Dosis soll noch

keine Letalität verursachen (Price et al., 2002). TDL-Werte sind in den Studien

von Goldsmith et al. (1975) und Rozencweig et al. (1981) für Affen und Hunde

angegeben.

Die MTD bei Tieren (üblicherweise bei Hund und Affe an 2 – 4 Tieren bestimmt)

ist nach Freireich et al. (1966) die Dosis, bei der toxische Wirkung, aber keine

Letalität auftrat, während die doppelte Dosis Letalität bewirkte. Die MTD wird

von einigen Autoren bei praktisch identischer Definition auch als TDH bezeich-

net (Goldsmith et al., 1975; Rozencweig et al., 1981).

Die Studie von Goldsmith et al. (1975) enthält bei Datenlücken auch Daten mit

höchsten Dosen ohne deutliche hämatologische, klinische, chemische oder pa-

243

thologische Effekte (HNTD), also vergleichbar einem „no adverse effect level“

(NOAEL). In dieser Auswertung war eine HNTD nur bei einer Substanz (DTIC)

und Spezies (Affe) angegeben.

Die Angaben stammen sowohl beim Menschen als auch beim Tier i.d.R. aus

Studien mit subakuter Exposition. Bei den Versuchen zur Ermittlung der LD10-

Daten mit subakuter Versuchsdauer wurden in allen Quellen vorzeitig verstor-

bene Tiere nicht extra aufgeführt und vermutlich mitgezählt. Konkrete Daten zur

Nachbeobachtungsdauer bei diesen Versuchen finden sich lediglich bei Frei-

reich et al. (1966), bei den anderen Studien (Auflistung siehe Anhang 5) werden

die Nachbeobachtungszeiten nicht explizit genannt oder keine Angaben ge-

macht, ob eine Nachbeobachtung erfolgte.

Lediglich Rozencweig et al. (1981) verwendete auch Daten nach Einmalapplika-

tion. Alle Autoren verglichen jeweils Studien mit vergleichbarer Applikations-

dauer zwischen den Spezies.

Methodisches Vorgehen:

• Es wurden alle Spezies inklusive Hamster und Kaninchen ausgewertet.

• MTD-, TDL- oder LD10-Werte (alle Definitionen s.o.) wurden wie von

den anderen Autoren als näherungsweise vergleichbar betrachtet. Die

Humandaten sind bei allen Veröffentlichungen MTD-Werte. Bei den

Nagern wurden LD10-Werte angegeben. Goldsmith et al. (1975) und

Rozencweig et al. (1981) geben für Hunde TDL- und TDH-Werte an,

bei Affen nur TDL-Werte. TDL-Werte sind meist geringfügig niedriger

als die TDH, sollten sich aber prinzipiell nicht in der Effektschwere bei

der Dosis, sondern erst bei Effekten der nächsthöheren Dosis (Letali-

tät) unterscheiden. Da die Vergleiche in allen anderen Studien für Affen

und Hunde (soweit vorhanden) auf MTD-Werten basieren, werden aus

den Studien von Goldsmith et al. (1975) und Rozencweig et al. (1981)

die TDH-Werte für Hunde übernommen, da diese dem Charakter nach

eher MTD-Werten beim Tier entsprechen. In einem bewertungsrele-

244

vanten Einzelfall wurde ein Datensatz mit einer HNTD-Dosis nicht von

der Auswertung ausgeschlossen (erhaltenes Ergebnis entsprach dem

Mittel der anderen Werte dieser Studie).

• Bezüglich des Expositionspfades werden nur Datensätze aufgenom-

men, bei denen die Applikation vergleichbar scheint, z.B. verschiedene

parenterale Exposition wie i.p.- und i.p.-Applikation. Datensätze mit

gemischter parenteraler und oraler Exposition werden gesondert aus-

gewertet, so dass ggf. der Einfluss unterschiedlicher Exposition ge-

trennt auswertbar ist. Wenn beim Menschen Daten zu Bolusgabe und

kontinuierlicher Infusion vorlagen, wurden wegen besserer Vergleich-

barkeit zu den Tierstudien die Bolusgaben in die Auswertung aufge-

nommen.

• Falls erforderlich, wurde von der Dosiseinheit mg/cm2 auf die Einheit

mg/kg umgerechnet. Bei der Umrechnung von Oberflächendosen auf

Körperdosen werden die in Freireich et al. (1966) und Price et al.

(2002) angegebenen Umrechnungsfaktoren übernommen. Demnach

ist eine Dosis in mg/kg = (Dosis in mg/cm2): k. Die k-Werte sind in der

folgenden Tabelle A5-1 dargestellt. Die Humandaten von Goldsmith et

al. (1975) wurden abweichend hiervon mittels eines Faktors von 37,5

umgerechnet (Angabe der Autoren). Hierzu korrespondiert ein Körper-

gewicht von 62,5 kg (Korrelation siehe bei Freireich et al., 1966).

Tabelle A5-1: Körpergewichte und Umrechnungsfaktoren von Dosen mit Be-

zug auf die Körperoberfläche auf körpergewichtsbezogene Do-

sen (aus Freireich et al., 1966)

Maus Hamster Ratte Rhesusaffe Hund Mensch Körpergewicht 0,02 0,05 0,1 2,5 7,5 60

k 3 4,1 5,2 11,5 19,4 37

245

• Die Spanne der Verabreichungszeiträume der ausgewerteten Daten-

sätze erstreckte sich von 1 d bis häufig 5 - 28 d, in Einzelfällen auch

bis 42 d. Eine Normierung auf einen einheitlichen Expositionszeitraum

von 5 d stellt bei dieser Art von Analysen eine übliche Konvention dar

(Freireich et al., 1966; Travis und White, 1988). Der Bezug auf 5 d

Verabreichungsdauer wurde zum Zweck einer besseren Vergleichbar-

keit beibehalten. Es erfolgte jeweils eine Umrechnung der insgesamt

(kumulativ) aufgenommenen Dosis auf 5 d, also z.B. bei einmaliger

Gabe: Dosis dividiert durch 5, bei insgesamt 10-maliger Gabe: Dosis

multipliziert mit 2. Dies kann prinzipiell je nach Substanz eine

Überschätzung oder auch Unterschätzung der 5 d-Dosis bedingen. Die

zum Vergleich gut geeigneten parallel aufgeführten 1 d-und 5 d- Daten

von Grieshaber und Marsoni (1986) zeigten beispielsweise für mehrere

Substanzen gute Vorhersagen der 5d-Dosis aus der Dosis bei einmali-

ge Exposition : 5, jedoch in einigen Fällen auch größere Fehleinschät-

zungen (Homoharringtonin, Mensch, 1 d: 9 mg/kg • d, 5 d: 5 mg/kg • d,

erwartet: aber 1,8 mg/kg • d; bei Teroxiron, Hund, 1 d: 360 mg/kg • d, 5

d: 320 mg/kg • d, erwartet: 72 mg/kg • d). Meist war die MTD bei 5 d

Exposition höher als die aus der Einmalexposition extrapolierte Dosis.

• Wenn eine Substanz mehrfach in verschiedenen Veröffentlichungen

ausgewertet wurde, wurde der ursprünglicheren Quelle der Vorzug

gegeben (außer in Einzelfällen, wenn ersichtlich war, dass zusätzliche

oder verlässlichere Daten berücksichtigt wurden), so dass Übertra-

gungsfehler vermieden wurden. Rozencweig et al. (1981) berichten

z.B. die humane MTD für 6-MP-Ribosid (28 d) mit 84 mg/cm2, der kor-

rekte Wert bei Goldsmith et al. (1975) ist aber 94 mg/cm2.

• Bei Mehrfachdaten innerhalb einer Spezies wurde folgendermaßen

vorgegangen: bei Freireich et al. (1966) wurden die (ggf. bereits gemit-

telten) Ergebnisse der einzelnen Tierspezies zusammengefasst wie-

dergegeben (siehe Tabelle 2 in Freireich et al., 1966). Die bei der

246

Maus getrennt aufgelisteten Werte für Swiss- und BDF1-Mäuse wurden

im Gegensatz zu der Vorgehensweise anderer Autoren (Travis und

White, 1988; Price et al., 2002) gemittelt und nicht nur die Werte für

Swiss-Mäuse übernommen. Freireich et al. (1966) wählten aus oft

mehreren vorliegenden Angaben von MTD zu jeder Substanz für den

Menschen die jeweils geeignetste aus (siehe Tabelle 2 in Freireich et

al., 1966). Dieser Wert wurde in die Auswertung übernommen. Zusätz-

lich wurden auch die Werte für Hamster aus der Tabelle 3 in Freireich

et al. (1996) mit den auf Körperoberfläche bezogenen LD10-Werten auf

Körperdosen umgerechnet (s.u.) und in die Auswertung aufgenommen.

Bei Goldsmith et al. (1975) und Schein et al. (1979) wurden beim Men-

schen jeweils die Daten mit der am nächsten an 5 d liegenden Exposi-

tionsdauer gewählt (bei der Alternative einmalige und 10-malige Gabe

die Mehrfachexposition). Bei Goldsmith et al. (1975) wurden die kor-

respondierenden Tierdaten bereits gemäß einer vergleichbaren Expo-

sitionsdauer zuzuordnen, bei Schein et al. (1979) wurde wie bei den

Humandaten verfahren.

247

Toxische Dosen von Zytostatika bei verschiedenen Spezies

Dosis [mg/kg] Autor Substanz Pfad mus rat ham mky rbt dog hum

Amethopterin i.p./i.v. 4,2 0,58 25,1 3 0,12 0,41 6-Mercaptopurin i.p./i.v. 74 51 78 56 22 27 5-Fluoruracil i.p./i.v. 43,5 25 17,1 18 10 15 5-Fluordeoxyuridin i.p./i.v. 175 89 40,2 59 40 30 Nitrogen mustard i.p./i.v. 1,1 0,37 1,3 0,2 0,48 0,2 Nitromin i.p./i.v. 38 7,1 4,8 4,4 2 L-Phenylalanin mustard i.p./i.v. 5,3 2,3 0,55 0,63 0,2 Alanin mustard i.p./i.v. 8 11,2 1,5 1,5 0,9 Cytoxan i.p./i.v. 101,5 12 78 54 12 10 ThioTEPA i.p./i.v. 6,1 2,7 10,2 1 1,1 0,2 Actinomycin D i.p./i.v. 0,1 0,09 0,06 0,03 0,015 Mitomycin C i.p./i.v. 2,3 1,3 1,7 0,64 0,2 Vinblastin i.p./i.v. 0,57 0,54 0,08 Vinchristin i.p./i.v. 0,19 0,34 0,024

Freireich et al., 1966

Methyl GAG i.p./i.v. 76 41 11 6-(Methylthio)-9-ß-D-ribo-furanosyl-9-H-Purindihydrat

i.v. 45,7 7,98 69,02 11,2 8 5

4-(oder 5)-Carboxamid, 5 (oder 4)-(3,3-dimethyl-1tria-zen)-Imidazol

i.v. 228,84 168 14 10

Ammoniumtrimethylpurin-6-yl-chlorid

i.v. 150 540 168 44,8 42

Pactamycin i.v. 3,1 0,09 0,11 0,45 Restrictocin i.v. 0,11 0,008 Azotomycin i.v. 0,28 4 N-(Diazoacetyl)-Glycin-hydrazid

i.v. 395,4 96 48 155,4

2-Chlor-4',4''-di-2-imidazolin-2-yl-terephthalanilid

i.v. 2,8 12

Tylocrebin i.v. 18,6 1,2 0,6 1,92 2-(Dimethylamino)-3',4'-dihydroxy-Acetophenon-hydrochlorid

i.v. 704,2 1927,8 1456 487,2 550

1-ß-D-Arabinofuranosyl-Cy-tosinmonohydrochlorid

i.v. 132,3 36 18 7

1-Acetyl-2-picolinyl-Hydrazin i.v. 87 60,84 115,2 57,6 27 N,N-Bis-(2-chlorethyl)-Phos-phordiamidsäure, mit Chlo-ramin 1 : 1

i.v. 64,54 52,9 139,58 5,6 11,2 2,7

Schein et al., 1979 inkl. der Daten von Davis, un-veröff., nach Tra-vis und White, 1988

1,3-Bis-(2-chlorethyl)-1-Nitrosoharnstoff

i.v. 9,6 41,9 11,06 3,75 3,75 1,5

Carboplatin vermutl. par.

40 3,09 2,68

Teroxinon vermutl. par.

26,7 8,25 10,8

Homoharringtonin vermutl. par.

1,93 0,15 0,14

Grieshaber und Mar-soni, 1986

Fludarabin vermutl. par.

405 113,4 1,08

248

Tricribinphosphat vermutl.

par. 7,94 1,49

N-Methylformamid vermutl. par.

420 68,25 31,62

DHAC vermutl. par.

320 11,49 67,57

Anguidin vermutl. par., 1

9,6 0,13 0,12

Piperazinedion vermutl. par., 1

1,92 0,08 0,05

Deazauridin vermutl. par., 1

189 128,87 32,43

Galliumnitrat vermutl. par., 1

10 3,3 3,78

Baker's Antifol vermutl. par., 1

11,8 4,12 2,7

Cisplatin vermutl. par., 1

3,7 0,77 0,54

PALA vermutl. par.

215,8 49,48 27,03

Thalicarpin vermutl. par., 1

41 6,19 5,95

Maytansin vermutl. par., 1

0,08 0,012 0,01

Rozen-cweig et al., 1981

Chlorozotocin vermutl. par., 1

4,93 0,15 1,08

Cyclophosphamid i.p./i.v. 31,3 18,56 20 Iphosphamid i.p./i.v. 6,92 27,03 Yoshi-684 i.p./i.v. 41,3 4,7 2,6 2,03 TIC-mustard i.p./i.v. 18,56 24 Cytosin Arabinosid i.p./i.v. 37,56 77,33 6,99 5-Azacytidin i.p./i.v. 12 2,27 6,7 6-MP-Ribosid i.p./i.v. 175,47 219,13 38,39 14,04 5-FUDR i.p./i.v. 10,31 40,54 Tubercidin i.p./i.v. 6,39 0,5 Guanozol i.p./i.v. 1030,92 666,67 ß-TGDR i.p./i.v. 0,51 1,54 8 Streptozotocin i.p./i.v. 6,75 13,33 Mithramycin i.p./i.v. 0,51 0,25 0,04 Porfiromycin i.p./i.v. 8,68 0,54 0,92 Bleomycin i.p./i.v. 12,8 0,11 1,06 0,16 Daunomycin i.p./i.v. 1,4 0,73 1,24 1,2 DTIC i.p./i.v. 100 101,22 15,3 6,67 Pyran Copolymer i.p./i.v. 23,37 23,1 33,6 Pseudourea i.p./i.v. 90 16,34 14,48 4 Emetin i.p./i.v. 7,4 0,87 0,3

Goldsmith et al., 1975

Camptothecin i.p./i.v. 4 1,25 3,72 0,53 Amsacrin i.v. 6,9 0,32 0,62 Paxton et

al., 1990 CI-921 i.v. 8,4 6 3,54 0,32 2,8 1 "comparable schedule" mus: Maus, rat: Ratte, ham: Hamster, rbt: Kaninchen, mky: Affe, dog: Hund, hum: Mensch vermutl. par.: vermutlich parenteral

249

Mechanismus der Aktivierung der o.g. Zytostatika (spontan oder metabo-lisch aktiviert) nach den Angaben in Forth et al. (2001) sowie Hardman und Limbird (2001)

Autor Substanz Metaboli-sche Akti-vierung

Bemerkung

Amethopterin (Meth-otrexat)

nein

6-Mercaptopurin ja 5-Fluoruracil ja 5-Fluordeoxyuridin ja Nitrogen mustard nein Nitromin nein Analogschluss von strukturverwandeten Verbindungen L-Phenylalanin mus-tard

nein Analogschluss von strukturverwandeten Verbindungen

Alanin mustard nein Analogschluss von strukturverwandeten Verbindungen Cytoxan (Cyc-lophosphamid)

ja

ThioTEPA nein Actinomycin D nein Mitomycin C ja Vinblastin nein Vinchristin nein

Freireich et al., 1966

Methyl GAG 6-(Methylthio)-9-ß-D-ribofuranosyl-9-H-Pu-rindihydrat

ja Analogschluss von strukturverwandeten Verbindungen

4-(oder 5)-Carboxa-mid, 5(oder 4)-(3,3-dimethyl-1triazen)-Imidazol

keine Daten

Ammoniumtrimethyl-purin-6-yl-chlorid


Pactamycin keine Daten Restrictocin keine Daten Azotomycin keine Daten N-(Diazoacetyl)-Glycinhydrazid

keine Daten

2-Chlor-4',4''-di-2-imi-dazolin-2-yl-tereph-thalanilid

keine Daten

Tylocrebin keine Daten 2-(Dimethylamino)-3',4'-dihydroxy-Aceto-phenonhydrochlorid

keine Daten

1-ß-D-Arabinofurano-syl-Cytosinmono-hydrochlorid

ja

Schein et al., 1979 inkl. der Daten von Da-vis, unve-röff., nach Travis und Whi-te, 1988

1-Acetyl-2-picolinyl-Hydrazin


250

N,N-Bis-(2-chlor-ethyl)-Phosphordi-amidsäure, mit Chlo-ramin 1 : 1

ja

1,3-Bis-(2-chlorethyl)-1-Nitrosoharnstoff

nein

Carboplatin nein Teroxinon keine Daten Homoharringtonin keine Daten Fludarabin keine Daten Tricribinphosphat keine Daten N-Methylformamid keine Daten

Griesha-ber und Marsoni, 1986

DHAC keine Daten Anguidin keine Daten Piperazinedion keine Daten Deazauridin ja Analogschluss von strukturverwandeten Verbindungen Galliumnitrat nein Analogschluss von strukturverwandeten Verbindungen Baker's Antifol keine Daten Cisplatin nein PALA nein Thalicarpin keine Daten Maytansin keine Daten

Rozen-cweig et al., 1981

Chlorozotocin nein Cyclophosphamid ja Iphosphamid ja Yoshi-684 keine Daten TIC-mustard keine Daten Cytosin Arabinosid ja 5-Azacytidin ja 6-MP-Ribosid ja Analogschluss von strukturverwandeten Verbindungen 5-FUDR keine Daten Tubercidin keine Daten Guanozol keine Daten ß-TGDR ja Streptozotocin nein Mithramycin nein Porfiromycin keine Daten Bleomycin ja Daunomycin ja Metabolische Aktivierung für Radikalbildung nötig, nicht

aber für DNA-Interkalation DTIC ja Pyran Copolymer keine Daten Pseudourea keine Daten Emetin keine Daten

Golds-mith et al., 1975

Camptothecin nein Amsacrin keine Daten Paxton et

al., 1990 CI-921 keine Daten

251

Literatur

Forth, W., Rummel, W., Henschler, D., Starke, K., Förstermann, U., 2001 Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie Urban&Fischer-Verlag, München, 8. Aufl. 2001

Freireich, E. J., Gehan, E. A., Rall, D. P., Schmidt, L. H., Skipper, H. E., 1966 Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man Cancer Chemotherapy Reports, Vol. 50, 1966, S. 219-244

Goldsmith, M. A., Slavik, M., Carter, S. K., 1975 Quantitative prediction of drug toxicity in humans from toxicology in small and large animals Cancer Research, Vol. 35, 1975, S. 1354-1364

Grieshaber, C. K., Marsoni, S., 1986 Relation of preclinical toxicology to findings in early clinical trials Cancer Treatment Reports, Vol. 70, 1986, S. 65-72

Hardman, J. G., Limbird, L. E., 2001 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics McGraw-Hill Professional; 10. Auflage, ISBN: 0071354697


Pinkel, D., 1958 The use of body surface area as a criterion of drug dosage in cancer chemotherapy Cancer Research, Vol. 18, 1958, S. 853-856

Price, P. S., Swartout, J. C., Schmidt, C., Keenan, R. E., 2002 Characterizing Inter-species Uncertainty Using Data from Studies of Anti-neoplastic Agents in Animals and Humans, unveröffentlichtes Manuskript mit Datum 1.1.2002, persönliche Mit-teilung von Paul Price, Mai, 2002

Rozencweig, M., Von Hoff, D. D., Staquet, M. J., Schein, P. S., Penta, J. S., Goldin, A., Muggia, F. M., Freireich, E. J., DeVita, V. T., 1981 Animal toxicology for early clinical trials with anticancer agents Cancer Clinical Trials, Vol. 4, 1981, S. 21-28

Schein, P., Davis, R. D., Carter, S., Newman, J., Schein, D. R., Rall, D. P., 1979 The evaluation of anticancer drugs in dogs and monkeys for the prediction of qualitative tox-icities in man Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol. 11, 1979, S. 3-40

Travis, C. C., White, R. K., 1988 Interspecific scaling of toxicity data Risk Analysis, Vol. 8, 1988, S. 119-125

Watanabe, K., Bois, F. Y., Zeise, L., 1992 Interspecies extrapolation: a reexamination of acute toxicity data Risk Analysis, Vol. 12, 1992, S. 301-310

252

Anhang 6 - Teilnehmer des Fachgesprächs

Eingeladene Personen und Institutionen für das Fachgespräch zur „Überprüfung der maßgerechten Übertragung (Scaling) von Schadstoff-

dosen ausTierversuchen auf den Menschen (Interspeziesextrapolation)“

22.10.2002, 10:30 Uhr, Ort: Verband der Chemischen Iindustrie e.V., Frankfurt

am Main, Karlstraße 21, in Raum 7/8

Alle Eingeladenen erhielten im Vorfeld des Fachgesprächs den vorläufigen

Endbericht zur Einsicht und Kommentierung. Die Anregungen der Teilnehmer

des Fachgesprächs wurden in den vorliegenden Endbericht aufgenommen.

1 Bos, Herr Dr. P.M.J.

Centre for Substances and Risk Assessment (CSR) National Institute for Public Health and Environment (RIVM)

Teilnehmer

2 Föst, Herr Dr. U.

Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA)

Teilnehmer

3 Greim, Herr Prof. Dr. H. o.V.

Senatskommission der DFG zur Prüfung gesundheits-schädlicher Arbeitsstoffe, Technische Universität Mün-chen

Schriftliche Stellung-nahme

4 Gundert-Remy,Frau Prof. Dr. U. o.V.i.A.

Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV)

--

5 Jäckh, Herr Dr. R.

BASF AG Abt. Produktsicherheit DUP/P

Teilnehmer

6 Meder, Herr Dr. M.

Verband der Chemischen Industrie (VCI) Zeitweise anwesend

7 Ollroge, Frau Dr. I.

Behörde für Umwelt und Gesundheit, Amt für Gesund-heit und Verbraucherschutz, (für den Länderarbeits-gruppe Umweltbezogener Gesundheitsschutz, LAUG)

Teilnehme-rin

Für den Auftragnehmer: 8 Schneider,

Herr Dr. K. Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe (Fo-BiG)

Teilnehmer

9 Kalberlah, Herr Dr. F.

Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe (Fo-BiG)

Teilnehmer

Für den Auftraggeber: 10 Konietzka,

Herr R. Umweltbundesamt Teilnehmer

11 Dieter, Herr Dr. H.H.

Umweltbundesamt Teilnehmer

253

Anhang 7 - Verzeichnis der Tabellen und Abbildungen

Tabellen Tabelle 1-1: Konzepte verschiedener Organisationen zur Interspeziesextrapolation bei der

Ableitung von Standards für die Allgemeinbevölkerung..................................... 8 Tabelle 2-1: Erwartungswerte für die Steigung der Auftragung log Dosis zu log Körper-

gewicht für das Scaling nach Körpergewicht und nach Grundumsatz ............. 18 Tabelle 2-2: Theoretische Scalingfaktoren Tier/Mensch für verschiedene Versuchstierspe-

zies (für den Menschen angenommenes Körpergewicht: 70 kg) ..................... 19 Tabelle 2-3: Erwartungswerte für die Steigung der Auftragung log CSS zu log Körpergewicht

für das Scaling nach Körpergewicht und nach Grundumsatz .......................... 22 Tabelle 2-4: Erwartungswerte für die Steigung der Auftragung log Cmax zu log Körpergewicht

für das Scaling nach Körpergewicht und nach Grundumsatz .......................... 24 Tabelle 2-5: Erwartungswerte für die Steigung der Auftragung log Gesamt-Clearance zu log

Körpergewicht für das Scaling nach Körpergewicht und nach Grundumsatz .. 26 Tabelle 2-6: Erwartungswerte für die Steigung der Auftragung log t1/2 zu log Körpergewicht

für das Scaling nach Körpergewicht und nach Grundumsatz .......................... 28 Tabelle 2-7: Erwartungswerte für die allometrischen Exponenten bezüglich der Dosis DKG

sowie bezüglich pharmakokinetischer Parameter für ein Scaling nach Körper-gewicht bzw. kalorischem Grundumsatz .......................................................... 29

Tabelle 3-1: Anzahl von Datensätzen für die verschiedenen pharmakokinetischen Para-meter................................................................................................................. 33

Tabelle 3-2: Ergebnis der Regressionsanalyse pharmakokinetischer Daten: Anzahl der Da-tensätze, Steigung b (Mittelwert mit Standardabweichung, Median sowie 5-95-Perz.), Median der Korrelationskoeffizienten sowie zum Vergleich Erwartungs-werte des Scaling nach Körpergewicht bzw. kalorischem Grundumsatz......... 36

Tabelle 3-3: Ergebnis der Regressionsanalyse pharmakokinetischer Daten: Auswertung von Studien mit ausschließlich oraler Applikation ................................................... 38

Tabelle 3-4: Ergebnis der Regressionsanalyse pharmakokinetischer Daten: Auswertung von Substanzen, die intensiv metabolisiert werden ................................................ 40

Tabelle 3-5: Speziesverhältnisse für Vergleiche auf Basis der Daten zur Clearance sowie zum Vergleich Erwartungswerte des Scaling nach Körpergewicht bzw. kalori-schem Grundumsatz......................................................................................... 41

Tabelle 3-6: Studien mit Daten zur Pharmakokinetik von Metaboliten nach Verabreichung der Muttersubstanz ........................................................................................... 42

Tabelle 3-7: Ergebnis der Regressionsanalyse pharmakokinetischer Daten zu Metaboliten: Anzahl der Datensätze, Steigung b (Mittelwert mit Standardabweichung, Median sowie 5-95-Perz.), sowie zum Vergleich Erwartungswerte des Scaling nach Körpergewicht bzw. kalorischem Grundumsatz ...................................... 43

Tabelle 3-8: Verwendete Standardgewichte für verschiedene Spezies nach EPA (1986)................................................................................................................ 50

Tabelle 3-9: Vorhandensein von LD50-Werten für einzelne Substanzen und Spezies in Datensätzen mit Werten für mindestens drei verschiedene Spezies............... 51

Tabelle 3-10: Auswertung auf Basis der geometrischen Mittelwerte aller LD50-Werte pro Spezies und Substanz: Verhältnis LD50 Spezies X zu LD50 Ratte ............................. 54

Tabelle 3-11: Auswertung auf Basis der Minimalwerte aller LD50-Werte pro Spezies und Substanz: Verhältnis LD50 Spezies X zu LD50 Ratte .................................................. 55

254

Tabelle 3-12: Steigungswerte b (für: log(LD50) = a + b log KG), ihre statistische Auswertung

und Vergleich mit Erwartungswerten nach allometrischen Prinzipien.............. 59 Tabelle 3-13: Speziesverhältnisse aus dem Vergleich von Daten zur akuten Letalität (Daten

aus Ekwall et al., 1998)..................................................................................... 61 Tabelle 3-14: Unterschiede in der akuten Letalität zwischen Ratte und Mensch (arithmetische

Mittelwerte und Standardabweichungen) (Krasovskij, 1975) ........................... 67 Tabelle 3-15: Tierzahlen pro Dosisgruppe nach OECD-Testrichtlinien (Nummer der Richt-

linien in Klammern). .......................................................................................... 71 Tabelle 3-16: Erwartungswerte für die verschiedenen Speziesverhältnisse für das Scaling

nach Körpergewicht bzw. kalorischem Grundumsatz ...................................... 74 Tabelle 3-17: Vergleich von NOAEL- bzw. LOAEL-Werten aus Nagerstudien mit subchroni-

scher Dauer mit 52-104-Wochen-Hundestudien .............................................. 75 Tabelle 3-18: Vergleich von NOAEL- sowie von LOAEL-Werten (Daten kombiniert) aus Stu-

dien mit Maus, Ratte und Hund mit subchronischer Dauer ........................... 77 Tabelle 3-19: Vergleich von NOAEL- sowie von LOAEL-Werten (Daten kombiniert) aus Stu-

dien mit Maus, Ratte und Hund mit chronischer Dauer.................................. 77 Tabelle 3-20: NOAEL-Speziesverhältnisse: Auswertung von Langzeitstudien Studien zu 69

Pestiziden (Daten von Dourson et al., 1992, Auswertung aus Kalberlah et al., 1998 übernommen) .......................................................................................... 80

Tabelle 3-21: NOAEL-Speziesverhältnisse: Auswertung chronischer Studien zu 196 Stoffen (Rennen et al., 2001) ........................................................................................ 81

Tabelle 3-22: Studien mit Datenzusammenstellungen für Zytostatika zum Speziesvergleich82 Tabelle 3-23: Ergebnis der Regressionsanalyse der Daten zu Zytostatika: Statistische Aus-

wertung der erhaltenen Steigungen ................................................................. 89 Tabelle 3-24: Speziesverhältnisse für Vergleiche auf Basis der Daten zu Zytostatika sowie

zum Vergleich Erwartungswerte des Scaling nach Körpergewicht bzw. kalori-schem Grundumsatz......................................................................................... 91

Tabelle 4-1: Ergebnisse der Auswertungen in Kapitel 3 im Überblick.................................. 97 Tabelle 4-2: Statistische Kenngrößen der Häufigkeitsverteilung der Speziesunterschiede

aus der Auswertung pharmakokinetischer Daten sowie der Toxizitätsdaten zu Zytostatika nach Korrektur um den Scalingfaktor nach kalorischem Grund-umsatz ............................................................................................................ 108

Tabelle 4-3: Scalingfaktoren Tier/Mensch nach kalorischem Grundumsatz für verschiedene Versuchstierspezies (für den Menschen angenommenes Körpergewicht: 70 kg) .............................................................................................................. 114

Tabelle 4-4: Faktoren zur Berücksichtigung der Streuung von Speziesunterschieden um den Median ..................................................................................................... 115

Tabelle 5-1: Ergebnis der Regressionsanalyse pharmakokinetischer Daten: Anzahl der Da-tensätze, Steigung der Regressionsgeraden (Mittelwert mit Standardabwei-chung, Median sowie 5/95-Perz.) sowie zum Vergleich Erwartungswerte des Scaling nach Körpergewicht bzw. kalorischem Grundumsatz........................ 120

Tabelle 5-2: Speziesverhältnisse (arithmetischer Mittelwert mit Standardabweichung, geo-metrischer Mittelwert, Median sowie 10/90-Perzentil) aus dem Vergleich von Daten zur akuten Letalität (Daten aus Ekwall et al., 1998) ............................ 123

Tabelle 5-3: Speziesverhältnisse auf Basis der Daten zu Zytostatika: Anzahl der Daten-sätze, Mittelwert mit Standardabweichung, Median, geometrischem Mittelwert und 5/95-Perzentile sowie zum Vergleich Erwartungswerte des Scaling nach Körpergewicht bzw. kalorischem Grundumsatz ............................................. 127

255

Tabelle 5-4: Scalingfaktoren Tier/Mensch nach kalorischem Grundumsatz für verschiedene

Versuchstierspezies (Berechnung unter Verwendung von Standardgewich- ten).................................................................................................................. 132

Tabelle 5-5: Faktoren zur Berücksichtigung der Streuung von Speziesunterschieden um den Median ..................................................................................................... 132

Table 6-1: Results of the regression analysis of pharmacokinetic data: number of data sets, slope of the regression line (mean with standard derivation, median and 5th and 95th percentiles), as well as values expected from scaling according to body weight and caloric demand, respectively, for comparison..................... 136

Table 6-2: Species ratios (arithmetic mean, standard deviation, geometric mean, median and 10/90th percentile) calculated on the basis of acute lethality data (data from Ekwall et al., 1998) ......................................................................................... 139

Table 6-3: Species factors on the basis of data for antineoplastic agents: number of data sets, means with standard derivation, medians, geometric means and 5/95th percentiles), as well as values expected from scaling according to body weight and caloric demand, respectively, for comparison ......................................... 141

Table 6-4: Scaling factors animal/human according to caloric demand for different species of experimental animals (calculated by using standard body weights) .......... 147

Table 6-5: Factors for the consideration of the substance-to-substance variation of species differences ......................................................................................... 147

Abbildungen Abbildung 2-1: Theoretische Plasmakonzentrations-Zeitkurve entsprechend dem Scaling nach

kalorischem Grundumsatz: gleiche AUC beim Menschen bei 1/7 der Dosis bei der Maus (aus EPA, 1992) ............................................................................... 15

Abbildung 2-2: Erwartungswerte für äquitoxische Dosen (normiert für Maus=1) in Abhängigkeit vom Körpergewicht bei allometrischem Scaling nach Körpergewicht oder nach Grundumsatz .................................................................................................... 18

Abbildung 2-3: Plasmakonzentration CSS (normiert für Maus=1) bei gleicher applizierter Dosis in Abhängigkeit vom Körpergewicht: Erwartungswerte nach allometrischem Scaling nach Körpergewicht oder nach kalorischem Grundumsatz................. 22

Abbildung 2-4: Gesamt-Clearance CLtot (für die Abbildung normiert auf Maus=1) bei gleicher applizierter Dosis in Abhängigkeit vom Körpergewicht: Erwartungswerte nach allometrischem Scaling nach Körpergewicht oder nach Grundumsatz............ 26

Abbildung 3-1: Kinetische Daten und Korrelationsgeraden für 5 Spezies (von links nach rechts: Maus, Ratte, Affe, Hund, Mensch) zu 1-Aminocyclopropancarbonsäure (Daten aus Cherkofsky, 1995)...................................................................................... 35

Abbildung 3-2: Mittlere Anzahl von Einzelwerten pro Substanz in Abhängigkeit von der Test-spezies.............................................................................................................. 52

Abbildung 3-3: Geometrische Mittelwerte für die Speziesvergleiche anhand von LD50-Werten aus IUCLID-Datensätzen (GM: bei Vorliegen mehrerer Werte pro Substanz und Spezies: Bildung des geometrischen Mittelwertes; MIN: Verwendung des nie-drigsten berichteten Wertes; Erwartungswerte: errechnete Erwartungswerte bei Scaling nach kalorischem Grundumsatz - Erwartungswert nach Körperge-wichts-Scaling ist für alle Speziesvergleiche 1)................................................ 56

256

Abbildung 3-4: Doppelt-logarithmische Darstellung der LD50-Werte und Körpergewichte für

verschiedene Spezies; Daten für Chlorcholinchlorid (CAS-Nr. 999-81-5, IUCLID-Nr. 26-2602); die Steigung der Regressionsgeraden ist -0,3973, der Korrelationskoeffizient R = 0,614...................................................................... 58

Abbildung 3-5: Vergleich der Medianwerte aus der Auswertung von RTECS-Datensätzen durch Rhomberg und Wolff (1998) mit den Ergebnissen der IUCLID-Auswer-tung auf Basis der Minimalwerte aus Tabelle 3-11 .......................................... 65

Abbildung 3-6: Mediane (gefüllte Symbole) (und 95%-Vertrauensintervalle zu den Medianen) für die Speziesvergleiche auf Basis der Daten zu Pflanzenschutzmittel aus Gerbracht und Spielmann (1998) (Vergleiche von LOAEL kombiniert mit Ver-gleichen von NOAEL) und Erwartungswerte EW (offene Symbole) für Scaling nach Grundumsatz bzw. Körpergewicht........................................................... 76

Abbildung 3-7: Auswertungsbeispiel: Daten und Regressionsanalyse zu 5-Fluordeoxyuridin (Daten aus Freireich et al., 1966) ..................................................................... 88

Abbildung 3-8: MAC (minimum alveolar concentration) für Anästhetika bei verschiedenen Säu-gerspezies (Daten aus Travis und Bowers, 1991) ........................................... 94

Abbildung 4-1: Schematische Darstellung zur Menge des gebildeten Metaboliten bei unter-schiedlich großen Organismen......................................................................... 99

Abbildung 4-2: Dichtefunktionen für die Speziesverhältnisse bezüglich der Gesamt-Clearance (Daten aus Kap. 3.1): a: Verteilungen der Speziesverhältnisse Tier/Mensch für Maus, Ratte, Kaninchen, Affe und Hund; b: Verteilungen aus a) nach Korrektur durch Scaling nach kalor. Grundumsatz, c: Verteilung der kombinierten Daten aus b) .............................................................................................................. 109

Abbildung 4-3: Dichtefunktionen für die Speziesverhältnisse bezüglich der äquitoxischen Do-sen zu Zytostatika (Daten aus Kap. 3.4): a: Verteilungen der Speziesverhältnis-se Tier/Mensch für Maus, Hamster, Ratte, Affe und Hund; b: Verteilungen aus a) nach Korrektur durch Scaling nach kalor. Grundumsatz, c: Verteilung der kombinierten Daten aus b).............................................................................. 110

Abbildung 4-4: Prioritätsreihenfolge für die Interspeziesextrapolation in Abhängigkeit von der Datenlage ....................................................................................................... 113

Abbildung 5-1: Geometrische Mittelwerte für die Speziesvergleiche von LD50-Werten aus IUCLID-Daten relativ zur Ratte (Geom. Mittel: bei Vorliegen mehrerer Werte pro Substanz und Spezies: Bildung des geometrischen Mittelwertes; Minimal-werte: Verwendung des niedrigsten berichteten Wertes; Erwartungswerte (Grundumsatz): errechnete Erwartungswerte bei Scaling nach kalorischem Grundumsatz; der Erwartungswert für Scaling nach Körpergewicht ist für alle Speziesvergleiche 1) ...................................................................................... 122

Abbildung 5-2: Speziesverhältnisse (Mediane + deren Konfidenzintervalle) für NOAEL- und LOAEL-Vergleiche für Pflanzenschutzmittel sowie die Erwartungswerte EW (offene Symbole) für ein Scaling nach Grundumsatz bzw. Körpergewicht .... 125

Abbildung 5-3: Verteilungsfunktionen für die Speziesverhältnisse bezüglich der Gesamt-Clea-rance: a: Verteilungen der Speziesverhältnisse Tier/ Mensch für Maus, Ratte, Kaninchen, Affe und Hund; b: Verteilungen aus a) nach Korrektur durch Sca-ling nach kalor. Grundumsatz, c: Verteilung der kombinierten Daten aus b). 129

Abbildung 5-4: Verteilungsfunktionen (Dichtefunktionen) für die Speziesverhältnisse bezüglich der äquitoxischen Dosen zu Zytostatika: a: Verteilungen der Speziesverhältnis-se Tier/Mensch für Maus, Hamster, Ratte, Affe und Hund; b: Verteilungen aus a) nach Korrektur durch Scaling nach kalor. Grundumsatz, c: Verteilung der kombinierten Daten aus b).............................................................................. 130

Abbildung 5-5: Prioritätsreihenfolge für die Interspeziesextrapolation in Abhängigkeit von der Datenlage ....................................................................................................... 131

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Figure 6-1: Geometric means for the species comparisons of the IUCLID LD50 values

relative to rats (in case of more than one value per substance and species: cal-culation based on geometric means of these values, or based on minimal values) ............................................................................................................ 138

Figure 6-2: Species ratios (medians and confidence intervals) for NOAEL and LOAEL com-parisons of pesticides and expected values (open symbols) for scaling accor-ding to caloric demand and body weight, respectively ................................... 140

Figure 6-3: Distribution functions of the species ratios for total clearance: a: distributions of the species ratios animal/human for mouse, rat, rabbit, monkey and dog; b: distributions from a) following correction by scaling according to caloric de-mand; c: distribution of all data from b) combined ......................................... 143

Figure 6-4: Distribution functions of the species ratios for equally toxic doses of anti-neoplastic agents: a: distributions of the species ratios animal/human for mouse, hamster, rat, monkey and dog; b: distributions from a) following correction by scaling according to caloric demand; c: distribution of all data from b) combined............................................................................................ 144

Figure 6-5: Priority ranking for interspecies extrapolation subject to data availability ...... 145

Überprüfung der maßgerechten Übertragung (scaling) von ... · nach dem scaling nach...

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