がん基礎研究の外科領域における臨床的意義 pv(+), a(-), pl(-), oo(-)...

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  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    千葉大学大学院医学研究院 臓器制御外科学 教授

    宮崎 勝

    文部科学省 がん研究戦略作業部会(第2回) 2009年11月30日

    がん基礎研究の外科領域における臨床的意義

    Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    部位別がん粗罹患率、死亡率の推移

    肝臓

    結腸

    直腸

    前立腺

    乳房

    子宮

    結腸

    肺 肝臓 直腸

    卵巣

    資料:国立がんセンター がん対策情報センター

    男性 女性

    罹患率

    胃 肺

    肝臓

    結腸

    直腸

    前立腺

    乳房

    子宮

    結腸 肺

    肝臓

    直腸 卵巣

    死亡率

    男性 女性

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    食道

    膵臓 胆道 膵臓

    胆道

    食道

    部位別がん粗罹患率、死亡率の推移

    資料:国立がんセンター がん対策情報センター

    男性 女性 男性 女性

    罹患率 死亡率

    食道

    膵臓

    胆道

    膵臓

    胆道

    食道

    Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    時間

    乳癌、前立腺癌など膵癌、胆道癌など

    腫 瘍

    の 大

    き さ

    、 進

    展 度

    Stage I

    Stage II

    Stage IV

    Stage III

    潜在癌

    早期癌

    進行癌

    他臓器浸潤、転移

    がんの進行

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    がん臨床成績の発展のための研究

    (1)基礎研究:

    (2)臨床研究:

    (3)実地臨床における試み: 高度先進医療 難治がんへの医療

    Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    がん研究のさまざまなアプローチ

    臨床的研究 •臨床治験 •臨床研究

    基礎的研究 •生物学から見たがんの基礎研究 •実地臨床から見たがんの基礎研究

    臨床上の問題点を解決する目的の研究

    Clinical-Oriented Research

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    外科臨床におけるがんのclinical-oriented researchの方向性

    (1)新たな手術方法・術式の開発

    (2)がんの手術適応—その至適症例の選択— •個々のがんの特徴に応じた治療選択

    (テーラーメード治療の選択) •適応拡大—切除不能例が切除可能例にー

    (3)がんの外科切除+多角的治療戦略の構築 •制ガン剤 •分子標的剤 •免疫療法 •放射線照射

    重粒子線を含む

    Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    多くのがんにおいて外科切除が唯一の治癒を得られる可能性をもった 治療方法である現実

    •胃癌、大腸癌

    •胆管がん、胆嚢癌

    •膵臓癌

    •肺がん

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    Survival after Surgical Resection for Hilar Cholangiocarcinoma

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    Su rv

    iv al

    R at

    e (%

    )

    0 2 4 8 106 12 Time (Years)

    Curative Reserction (n=123) Non-curative Resection (n= 68)

    p=0.0001

    Non-resection (n= 67) P

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    20 x 15 x 13 mm

    SPV

    SPA

    外科切除後4ヶ月目膵頭十二指腸切除

    Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    Dynamic-CT PVPV

    PVPV

    PVPV

    PVPV

    SPVSPV

    MPDMPD

    SPVSPV

    PVPV

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    SMV 23x16x15 mm CH(+), DU(-), S(-), RP(+), PV(+), A(-), PL(-), OO(-)

    Pancreaticoduodenectomy Portal vein resection & reconstruction using left renal vein graft

    Operation time:9hr28min Blood loss:1825cc

    PV

    Cancer

    mod diff tubular adenocarcinoma, Ph, pTS2, pT4(PV), ch(+),du(+), S(+),pv(+),pl(+), PN1,

    PV Invasion into the media

    Alive without recurrence at 6 yrs 6 months

    Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    ProteinChip and SELDI-TOF MS analysis

    64 20

    D a

    66 30

    D a

    Case 2Case 1

    po st

    -o pe

    pr e-

    op e

    intensity

    m/z 6000 6500 70006000 6500 7000

    64 20

    D a

    66 30

    D a

    6630 Da6630 Da

    00

    11

    22

    33

    44

    55

    66

    77

    88

    prepre--opeope postpost--opeope

    pe ak

    in te

    ns ity

    pe ak

    in te

    ns ity

    p < 0.002p < 0.002 2.80 ± 1.95 1.65 ±

    1.61

    Isolation and Identification of the Target Protein

    ApolipoproteinC-1 (ApoC-1)

    膵癌患者術前術後の血清中蛋白発現の差異から見出され、

    術後に有意に低下する膵癌特異的な6630Da蛋白の同定。

    Takano S, Yoshitomi H, Miyazaki M et al. Oncogene 2008

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    ApoC-1は正常膵組織と比べ膵癌細胞に強発現している。

    Quantitative RT-PCR

    A po

    C -I

    /G A

    PD H

    m R

    N A

    C op

    y N

    um be

    r

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    N (n=16)

    T (n=16)

    P

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    PK Stage IVb(T4,N3,M1)

    Dynamic-CT

    Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    0

    200

    400

    600

    800

    1000

    03 .5

    .2 8

    03 .9

    .2 8

    04 .1

    .2 8

    04 .5

    .2 8

    04 .9

    .2 8

    05 .1

    .2 8

    05 .5

    .2 8

    05 .9

    .2 8

    06 .1

    .2 8

    06 .5

    .2 8

    06 .9

    .2 8

    C A

    19 -9

    (U /m

    l)

    GEM 1140mg 1000mg 1000mg S-1 100mg 100mg 80mg (Total 36 Kur)

    CT findings

    PR CR Recurrence

    OperationOperation

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University August 3, 2003

    June 3, 2003

    August 8, 2005

    CR, April 12, 2004

    Serial changes of CT images

    Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University Recurrence of Primary Tumor (July 12, 2006)

    August 8, 2005

    She reccurred at primaly local site of the pancreas 11months after cessation of chemo therapy

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    Invasive ductal carcinoma of the pancreas

    Ph, pT3 (Ch(-), DU(-), S(+), RP(-), PV(+), A(-), PL(-), OO(-)), pN0, sM0, fStage III

    PCM(-), BCM(-), DPM(-)

    SMV

    Alive at 3 yrs 8 months without recurrence.

    Ope time: 7hr 11min Blood loss: 630gr

    Surgical procedure Pancreatoduodenectomy (modified Child reconstruction) Circumferential resection for Portal vein (end to end reconstruction)

    Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    MIA PaCa 2

    GEM (+) GEM (-) Establishment of

    GEM resistant cell line

    GEM-MIA PaCa 2 WT-MIA PaCa 2

    Togawa A, Miyazaki M et al. Pancreas 2003

    C el

    l s ur

    vi vi

    ng ra

    te (%

    )

    Gemcitabine (ng/ml)

    ■ GEM-MIA PaCa 2

    WT-MIA PaCa 2

    Gemcitabine (GEM) 耐性膵癌細胞株の樹立

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    21

    31

    45 66 97

    pH 3.0 pH 10.0 kDa

    21

    31

    45 66 97

    GEM-MIA PaCa 2

    Annexin II (Anx2)

    In gel digestion AA sequence

    WT-MIA PaCa 2

    Takano S, Miyazaki M et al. Ann Surg Oncol 2008

    2次元電気泳動法によるGEM耐性株と野生株との 蛋白発現比較により見出されたGEM耐性因子の同定

    Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    2008.3

    Second operation

    2004.10

    2005.12 2008.8

    GEM 91200 mg

    無再発期間 4.2 年

    GEM 79000 mg

    無再発期間 2.4 年

    First operation

    Anx2蛋白発現は膵癌根治切除後のGEM補助化学療法 投与後に再発すると、生体内でその発現が増強される。

  • Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

    Takano S, Miyazaki M et al. Ann Surg Oncol 2008

    Months

    0

    .2

    .4

    .6

    .8

    1

    0 10 20 30 40 50 60 70

    A cc