がん基礎研究の外科領域における臨床的意義pv(+), a(-), pl(-), oo(-)...

Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University

千葉大学大学院医学研究院臓器制御外科学教授

宮崎勝

文部科学省がん研究戦略作業部会（第2回） 2009年11月30日

がん基礎研究の外科領域における臨床的意義


部位別がん粗罹患率、死亡率の推移

胃

肺

肝臓

結腸

直腸

前立腺

乳房

胃

子宮

結腸

肺肝臓直腸

卵巣

資料：国立がんセンターがん対策情報センター

男性女性

罹患率

胃肺

肝臓

結腸

直腸

前立腺

乳房

胃

子宮

結腸肺

肝臓

直腸卵巣

死亡率

男性女性


食道

膵臓胆道膵臓

胆道

食道

部位別がん粗罹患率、死亡率の推移

資料：国立がんセンターがん対策情報センター

男性女性男性女性

罹患率死亡率

食道

膵臓

胆道

膵臓

胆道

食道


時間

乳癌、前立腺癌など膵癌、胆道癌など

腫瘍

の大

きさ

、進

展度

Stage I

Stage II

Stage IV

Stage III

潜在癌

早期癌

進行癌

他臓器浸潤、転移

がんの進行


がん臨床成績の発展のための研究

(１）基礎研究：

（２）臨床研究:

（３）実地臨床における試み：高度先進医療難治がんへの医療


がん研究のさまざまなアプローチ

臨床的研究•臨床治験•臨床研究

基礎的研究•生物学から見たがんの基礎研究•実地臨床から見たがんの基礎研究

臨床上の問題点を解決する目的の研究

Clinical-Oriented Research


外科臨床におけるがんのclinical-oriented researchの方向性

（１）新たな手術方法･術式の開発

（２）がんの手術適応—その至適症例の選択—•個々のがんの特徴に応じた治療選択

（テーラーメード治療の選択）•適応拡大—切除不能例が切除可能例にー

（３）がんの外科切除＋多角的治療戦略の構築•制ガン剤•分子標的剤•免疫療法•放射線照射

重粒子線を含む


多くのがんにおいて外科切除が唯一の治癒を得られる可能性をもった治療方法である現実

•胃癌、大腸癌

•胆管がん、胆嚢癌

•膵臓癌

•肺がん


Survival after Surgical Resection for Hilar Cholangiocarcinoma

0

20

40

60

80

100

Surv

ival

Rat

e (%

)

0 2 4 8 106 12Time (Years)

Curative Reserction (n=123)Non-curative Resection (n= 68)

p=0.0001

Non-resection (n= 67) P


20 x 15 x 13 mm

SPV

SPA

外科切除後４ヶ月目膵頭十二指腸切除


Dynamic-CTPVPV

PVPV

PVPV

PVPV

SPVSPV

MPDMPD

SPVSPV

PVPV


SMV23ｘ16ｘ15 mm CH(+), DU(-), S(-), RP(+), PV(+), A(-), PL(-), OO(-)

PancreaticoduodenectomyPortal vein resection & reconstruction using leftrenal vein graft

Operation time:9hr28minBlood loss:1825cc

PV

Cancer

mod diff tubular adenocarcinoma,Ph, pTS2, pT4(PV), ch(+),du(+), S(+),pv(+),pl(+),PN1,

PV Invasion into the media

Alive without recurrence at 6 yrs 6 months


ProteinChip and SELDI-TOF MS analysis

6420

Da

6630

Da

Case 2Case 1

post

-ope

pre-

ope

intensity

m/z6000 6500 70006000 6500 7000

6420

Da

6630

Da

6630 Da6630 Da

00

11

22

33

44

55

66

77

88

prepre--opeope postpost--opeope

peak

inte

nsity

peak

inte

nsity

p < 0.002p < 0.0022.80 ± 1.95 1.65 ±

1.61

Isolation and Identificationof the Target Protein

ApolipoproteinC-1 (ApoC-1)

膵癌患者術前術後の血清中蛋白発現の差異から見出され、

術後に有意に低下する膵癌特異的な6630Da蛋白の同定。

Takano S, Yoshitomi H, Miyazaki M et al. Oncogene 2008


ApoC-1は正常膵組織と比べ膵癌細胞に強発現している。

Quantitative RT-PCR

Apo

C-I

/GA

PDH

mR

NA

Cop

y N

umbe

r

0

5

10

15

20

25

30

N(n=16)

T(n=16)

P


PK Stage IVb（T4,N3,M1）

Dynamic-CT


0

200

400

600

800

1000

03.5

.28

03.9

.28

04.1

.28

04.5

.28

04.9

.28

05.1

.28

05.5

.28

05.9

.28

06.1

.28

06.5

.28

06.9

.28

CA

19-9

(U/m

l)

GEM 1140mg 1000mg 1000mgS-1 100mg 100mg 80mg (Total 36 Kur)

CT findings

PR CR Recurrence

OperationOperation

Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University August 3, 2003

June 3, 2003

August 8, 2005

CR, April 12, 2004

Serial changes of CT images

Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University Recurrence of Primary Tumor （July 12, 2006）

August 8, 2005

She reccurred at primaly local site of the pancreas 11months after cessation of chemo therapy


Invasive ductal carcinoma of the pancreas

Ph, pT3 (Ch(-), DU(-), S(+), RP(-), PV(＋), A(-), PL(-), OO(-)),pN0, sM0, fStage III

PCM(-), BCM(-), DPM(-)

SMV

Alive at 3 yrs 8 months without recurrence.

Ope time: 7hr 11min Blood loss: 630gr

Surgical procedurePancreatoduodenectomy （modified Child reconstruction）Circumferential resection for Portal vein (end to end reconstruction)


MIA PaCa 2

GEM (+) GEM (-)Establishment of

GEM resistant cell line

GEM-MIA PaCa 2 WT-MIA PaCa 2

Togawa A, Miyazaki M et al. Pancreas 2003

Cel

l sur

vivi

ng ra

te (%

)

Gemcitabine (ng/ml)

■ GEM-MIA PaCa 2

WT-MIA PaCa 2

Gemcitabine (GEM) 耐性膵癌細胞株の樹立


21

31

456697

pH 3.0 pH 10.0kDa

21

31

456697

GEM-MIA PaCa 2

Annexin II(Anx2)

In gel digestionAA sequence

WT-MIA PaCa 2

Takano S, Miyazaki M et al. Ann Surg Oncol 2008

２次元電気泳動法によるGEM耐性株と野生株との蛋白発現比較により見出されたGEM耐性因子の同定


2008.3

Second operation

2004.10

2005.12 2008.8

GEM 91200 mg

無再発期間 4.2 年

GEM 79000 mg

無再発期間 2.4 年

First operation

Anx2蛋白発現は膵癌根治切除後のGEM補助化学療法投与後に再発すると、生体内でその発現が増強される。


Takano S, Miyazaki M et al. Ann Surg Oncol 2008

Months

0

.2

.4

.6

.8

1

0 10 20 30 40 50 60 70

Acc

umul

ativ

e R

ate

Disease Free Survival TimeP = 0.0076 (log-rank)

(n=30)weak expression

(n=32)strong expression

Months

Acc

umul

ativ

e R

ate

0

.2

.4

.6

.8

1

0 10 20 30 40 50 60 70

Overall Survival TimeP = 0.0334 (log-rank)

(n=30)

(n=32)

weak expression

strong expression

膵癌根治切除後にGEM補助化学療法を行った患者では膵癌組織中のAnx2蛋白強発現群は無再発および全生存期間で有意に予後不良である。


0

.2

.4

.6

.8

1

累積

生存

率

0 25 50 75 100 125 150 175 200

生存期間（月）

2006年～現在 65.9%

2001年～2006年 49.2%

1995年～2001年 45.8%

1990年～1995年 19.2%

２年生存率

膵癌切除例年次別生存期間

千葉大学臓器制御外科


0 1 2 3 4 5 6 7 8

0

20

40

60

80

100ミラノ内ミラノ外

生体部分肝移植後肝細胞癌の再発

(%)

(years)(全国統計)

ミラノ外

ミラノ内

ミラノ外症例でも再発率は40％

肝細胞癌には生物学的な

heterogeneityがある。


肝細胞癌の生物学的heterogeneityは癌由来細胞に規定される

recurrence-free survival

�

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

0

20

40

60

80

100

Time after operation (year)

P=0.009

Ezrin(-)

Ezrin(+)0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Time after operation (year)

�

overall survival

P=0.001

Ezrin(-)

Ezrin(+)

Okamura D, Ohtsuka M, Miyazaki M, et al. Mod Pathol 21:847-855, 2008

肝細胞癌におけるEzrin発現は肝前駆細胞由来を示唆する

Ezrin Expression in cancer tissue


肝静脈血 Angiopoietin の推移よりみた肝細胞癌の増殖能の評価と外科切除後の予後の検討

血管新生は、腫瘍の増殖・転移を含めた進展に深く関与するとされ、その際、VEGF の作用を修飾するAngiopoietin は重要な因子とされる。

腫瘍をドレナージすると考えられる主肝静脈に留置。

Kuboki S, Shimizu H, Miyazaki M et al. J. Gastroenterol Hepatol. 2008Mitsuhashi N, Shimizu H, Miyazaki M et al. Hepatology. 2003


肝静脈血中Ang-2値は肝細胞癌で有意に高値であり、

外科切除後に低下する。

術前Ang-2値

3000

6000

9000

0

Preo

pera

tive

Ang

-2 le

vels

(pg/

ml) **

**

Hepatic Vein

Peripheral Vein

Peripheral Vein

Healthy volunteers as control

(n=10)

Patients with HCC

(n=21)

P < 0.01

P < 0.01 (n=15)

6000

4000

8000

0

2000

Seru

m A

ng-2

Lev

els i

n H

epat

ic V

ein

(pg/

ml)

P < 0.01

1 day after surgical resection of HCC

Before surgery

肝静脈血中Ang-2値の推移

Kuboki S, Shimizu H, Miyazaki M et al. J. Gastroenterol Hepatol. 2008


肝静脈血中Ang-2値は肝細胞癌組織中Ang-2 mRNA発現と相関し、血管新生の程度と有意に相関する。


肝静脈血中Ang-2値と肝癌組織中Ang-2 mRNA発現の相関

05 10 15 200

2500

5000

7500

10000

Ang-2 mRNA Expression

(n=21)

y = 336.7x + 2596.8r = 0.503P = 0.020

肝静脈血中Ang-2値と肝癌組織中血管新生 (CD34発現)の相関

150

10000

0

2500

100500

7500

5000

Microvessel Density

Seru

m A

ng-2

Lev

els

in

H

epat

ic V

ein

(pg/

ml)

(n=21)

y = 50.25x + 673.06r = 0.488P = 0.025

Low Density High Density

(x200)

CD34免疫染色

Seru

m A

ng-2

Lev

els

in

H

epat

ic V

ein

(pg/

ml)



肝静脈血中Ang-2値は肝細胞癌切除後の予後を強く反映する。

00

20

100

80

60

40

4020 60 (months)

(%)

Survival Time

Surv

ival

Rat

e

Preoperative Ang-2 levels >4000 pg/ml (n=11)Preoperative Ang-2 levels ≤4000 pg/ml (n=10)

P


結語

♦外科切除が唯一の根治治療法であるがんの治療成績向上には新たな基礎研究で得られた情報を活用していかに効率的に外科治療を行ってその切除成績を挙げるかが最大のポイントである。

♦従ってがんの基礎研究においても是非この観点よりclinical-oriented researchを念頭に置いて以下の目的での研究成果も是非挙げて行くべきと思われます。

•がんの早期診断により切除可能例の増加•がんの悪性度評価により切除適応の適正化•新規薬剤、放射線等の補助療法開発による外科切除

適応例の増加および切除成績の向上•手術侵襲の病態解明に基づく新たな外科治療開発


SurgeonSurgeonResearcher


Thank you for your attention.

Masaru MiyazakiProfessor &Chairman

Department of General SurgeryChiba University

がん基礎研究の外科領域における臨床的意義pv(+), a(-), pl(-), oo(-)...

Documents