ÜREME TIBBI VE CERRAHİSİ DERNEĞİKİTABI II

ÜREMEENDOKRİNOLOJİSİTEKNİKLERİVE CERRAHİSİ

EDİTÖRLER

Prof. Dr. Bülent Gülekli (Yönetim Kurulu Başkanı)Prof. Dr. Timur Gürgan (Yönetim Kurulu 2. Başkanı)

Prof. Dr. Cem Fıçıcıoğlu (Genel Sekreter)Prof. Dr. Cavidan Gülerman (Sayman)

Prof. Dr. Recai Pabuçcu (Özel İlgi Grubu Koordinatörü)Prof. Dr. Turan Çetin

Prof. Dr. Erol TavmergenProf. Dr. Yılmaz ŞahinProf. Dr. Bülent Baysal

Prof. Dr. Hüseyin GörkemliProf. Dr. Murat Sönmezer

Nobel Tıp Kitabevleri

Prof. Dr. Recai PABUÇCUUfuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı Başkanı

Prof. Dr. Cem FIÇICIOĞLUYeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı Başkanı

Prof. Dr. Bülent BAYSALİstanbul Florence Nightingale Hastanesi

ÜREME TIBBI DERNEĞİ YÖNETİM KURULU

© 2018 Üreme Tıbbı Derneği Kitabı II

Üreme Endokrinolojisi Teknikleri ve Cerrahisi

Editörler: Prof. Dr. Recai Pabuçcu, Prof. Dr. Cem Fıçıcıoğlu, Prof. Dr. Bülent Baysal

ISBN: 978-605-335-341-6

5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası hükümleri gereğince herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı, yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek hiçbir işlem yapılamaz.

Yayımcı : Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. Millet Cad. No:111 34104 Fatih-İstanbul

Yayımcı Sertifi ka No : 15710Baskı / Cilt : No-bel Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Ömerli mah. İhsangazi cad. Tunaboyu sk. No. 3 Arnavutköy – Hadımköy – İstanbul

Matbaa Sertifi ka No : 12565 Sayfa Tasarımı - Düzenleme : Nobel Tıp KitabevleriKapak Tasarım : Nobel Tıp KitabevleriBaskı Tarihi : Eylül 2017 - İstanbul

NOBEL TIP KİTABEVLERİ TİC. LTD. ŞTİ.Millet Cad. No: 111 Çapa-İstanbul Tel : (0212) 632 83 33 Faks : (0212) 587 02 17

DAĞITIMTel : (0212) 771 52 11 - (0212) 771 33 09Faks : (0212) 771 52 03 - (0212) 771 06 18

BAŞKANDAN ÖNSÖZ

Üreme Tıbbı ve Cerrahisi Derneği 2008 yılından beri faaliyet göstermekte olup bilimsel gelişmeleri dernek üyeleri ile olduğu kadar konuya ilgili tüm meslektaşları ile paylaşmaya özen gösteren bir yapıdadır. Bu yapısının bir gereği olarak böyle bir kitabı ilk kez 2011 yılında basmış ve o yılki Kongresinde tüm katılımcılara dağıtmakla kalmamış aynı zamanda ülkemizdeki tüm Üniversite ve eğitim hastanelerinin kütüphanelerine ve tüp bebek sertifi kası veren IVF eğitim merkezlerine de birer adet postalamıştır. Mesleğimizde faaliyet gösteren tüm dernekler arasında bu konuda öncülük etmesi ve de henüz bu hizmetinin aynısı ya da benzerinin tekrar edilememiş olması da Üreme Tıbbı ve Cerrahisi Derneğine haklı bir övünç katmaktadır. Bu yılda benzer bir eseri daha ülke tıbbına armağan etmenin haklı gururunu paylaşmaktayız.

Üreme Tıbbı ve Cerrahisi Derneği çalışma gruplarının koordinatörlerinin bu eserin ortaya çıkmasında bölüm yazarları ile birlikte çok büyük emekler sarf ettiklerine bizzat şahit oldum. Kendilerine şahsım ve Dernek adına engin şükranlarımı sunuyorum. Ayrıca elinizdeki emek ürünü Derneğimizin Yönetim Kurulu üyesi ve özel ilgi grupları koordinatörü Prof. Dr. Recai Pabuçcu ve onun değerli yardımcıları Prof. Dr. Cem Fıçıcıoğlu ve Prof. Dr. Bülent Baysal’ın değerli katkıları olmasa idi çıkamazdı. Bu değerli ekibe de siz okuyucular adına takdir ve teşekkürler ediyorum.

Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilitenin ülkemizde Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalına bağlı bir Bilim Dalı olarak hak ettiği yeri bir türlü alamadığı kanısındayım. Bunda resmi otoriteler kadar bu konuda uğraşan bizlerinde sorumluluğu bulunmaktadır. Üreme Endokrinolojisi her nedense sadece IVF olarak görülmekte ve 6 aylık sertifi kasyon programlarını tamamlayan meslektaşlarımız üreme endokrinologu olarak algılanmaktadırlar. Oysa yurt dışını iyi bilen ya da üreme endokrinoloji eğitimini yurt dışında alanların takdir edecekleri gibi Üreme Endokrinolojisi en az 2 yıllık bir eğitimi gerektirmektedir. Bu temelden hareketle ülkemizde bu konuya emek veren çok değerli yazarlar bir araya gelerek elinizde tutmuş olduğunuz eserin bu alana katkı olmasını sağladılar.

Kitabın basımı için Nobel Tıp Kitabevlerine, tüm yazım ve sayfa düzeni işlerini yapan Selçuk Ertürk ve camiamıza ücretsiz ulaşması için sponsor olan ITF İLAÇ firması nezdinde sayın Billur Kahyaoğlu hanımefendiye de içten şükranlarımı sunuyorum.

19 Eylül 2017, İzmirProf. Dr. Bülent GÜLEKLİ

Üreme Tıbbı ve Cerrahisi Derneği Başkanı ve Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı öğretim üyesi

EDİTÖRLERDEN ÖNSÖZ

Değerli Meslektaşlarımız,

2008 yılında kuruluşunu gerçekleştirdiğimiz derneğimizin 6. kongresinde sizlerle buluşmanın heyecanı içerisindeyiz.

Kurucu başkanlık, 2. başkanlık ve yönetim kurulu üyeliği görevlerinden sonra 2016 yılında seçilen yönetim kurulumuz şahsıma özel ilgi grupları koordinatörlüğünü, değerli meslektaşlarım Prof. Dr. Cem FIÇICIOĞLU ve Prof. Dr. Bülent BAYSAL ile gerçekleştirme imkanı verdi.

Aralık 2016’da İSTANBUL’ da 11 özel ilgi grubumuzun kendi koordinatörlerini ve çalışma grubunu seçip kendi aralarında iş bölümü yaparak Üreme Tıbbı ve Cerrahisi Derneği’nin bundan sonraki kongre, sempozyum, kurs ve bilgilendirme broşürleri gibi aktivitelerde görev alınmasını sağlayacak şekilde çalışma koşullarımızı belirledik.

Üreme Tıbbı ve Cerrahisi Derneği’nin bu çalışmalarımızda özellikle gelecek vaat eden genç meslektaşlarımıza bizlerle çalışma imkanı sağlayarak bizden sonraki nöbet değişimimizde onların bizim başlattığımız bu aktiviteleri devam ettirmeleri en önmeli ilkesidir.

Başlangıç olarak bu değerli meslektaşlarımızın hazırlamış oldukları güncel bilgiler bizi öylesine heyecanlandırdı ki yönetim kurulu olarak bu güncel bilgilerin 2011 yılında hazırladığımız derneğimizin “Üreme Endokrinolojisi Teknikleri ve Cerrahisi “ kitabımızın 2. sini sizlere sunma kararı aldık.bu kararın alınmasında ve uygulanmasında emekleri olan başta yönetim kurulu Başkanı Prof. Dr. Bülent GÜLEKLİ ve 2. Başkan Prof. Dr. Timur GÜRGAN olmak üzere tüm yönetim kurulu üyesi arkadaşlarımıza teşekkür ‘ü bir borç biliyoruz.

Özel ilgi grupları koordinatörleri arkadaşlarımızla yaklaşık 10 aydır çok yakın bir mesai ile onların ve bölümlerini yazan meslektaşlarımızın tatil günlerini ellerinden alarak bu kitabı sizlere ulaştırdık. Kendilerine teşekkür’ü borç biliriz.

Bu kitabın tüm ekonomik yükünü koşulsuz sponsorluk anlayışıyla sağlayan Sayın Billur KAHYAOĞLU Hanımefendi’ye, basımı için çok kısa bir zamanda aşırı bir gayretle kongremize yetiştirilmesini sağlayan Nobel Tıp Kitapevleri çalışanlarına en içten teşekkürlerimizi sunarız.

2017 yılı dahil tüm güncel Üreme Tıbbı ve Cerrahisi bilgilerini içeren bu kitabımızın siz kıymetli meslektaşlarımıza faydalı olmasını dileriz.

EDİTÖRLER

Prof. Dr. Recai PABUÇCU Prof. Dr. Cem FIÇICIOĞLU Prof. Dr. Bülent BAYSAL

Üreme Tıbbı ve Cerrahisi DerneğiÖZEL İLGİ GRUBU KOORDİNATÖRLERİ

Prof. Dr. Recai PABUÇCU Prof. Dr. Cem FIÇICIOĞLU Prof. Dr. Bülent BAYSAL

KISIM IÜREME ENDOKRİNOLOJİSİBÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Hulusi Zeyneloğlu

KISIM IIERKEK İNFERTİLİTESİ

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Serdar Günalp

KISIM IIIIVF

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Ege Travmergen

KISIM IVEmbriyoloji

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Lale Karakoç

KISIM VÜreme Tıbbı ve Genetik

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Muhterem Bahçe

KISIM VIFertilitenin Korunması

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜDoç. Dr. Cem Demirel

KISIM VIIEndometriozis

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Murat Ulukuş

KISIM VIIIÜreme Cerrahisi

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Yücel Karaman

KISIM IXKontrasepsiyon

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Berna Dilbaz

KISIM XMenopoz

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Ramazan Dansuk

Yazarlar vii

Uzm. Dr. İclal AkarsubaşıŞişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul

Uzm. Dr. Ayşin AkdoğanEge Üniversitesi Tıp Fakültesi Tüp Bebek Merkezi

Uzm. Dr. Sezin Ertürk AksakalSağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi

Doç. Dr. Özlem AltınkayaAdnan Menderes Üniversitesi Tıp FakültesiKadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Dr. Duru ArasYüksek İhtisas Üniversitesi Tıp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı

Prof. Dr. Kaan AydosA. Ü. T. F. Üroloji Anabilim Dalı

Prof. Dr. Muhterem BahçeMBGENLAB Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi

Doç. Dr. Ercan BaştuAcıbadem Fulya Hastanesi

Dr. Hakan BerkilGENETİKS Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi

Uzm. Dr. Murat BerkkanoğluÖzel Antalya Tüp Bebek Merkezi

Prof. Dr. Nuray BozkurtGÜTF Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Prof. Dr. Seyit Temel CeyhanSağlık Bilimleri Üniversitesi Gülhane Tıp Fakültesi,Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Prof. Dr. Mehmet CıncıkMaltepe Üniversitesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, Tüp Bebek Merkezi, İstanbul

Prof. Dr. Gamze Sinem ÇağlarUfuk Üniversitesi Kadın Hastalıkları veDoğum Anabilim Dalı

Prof. Dr. Selahattin ÇayanMersin Ü. T. F. Üroloji Anabilim Dalı

Uzm. Dr. Sait Şükrü Çebiİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Prof. Dr. İsmail Çepniİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Ebru ÇöğendezSağlık Bilimleri Üniversitesi Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi,Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Bio. Ece Garipoğlu DalgınGürgan Klinik Tüp Bebek Merkezi

Prof. Dr. Ramazan DansukBezmialem Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalık ve Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. L. Cem DemirelMemorial Ataşehir Hastanesi

Uzm. Dr. Belgin DevranoğluSağlık Bilimleri Üniversitesi Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Prof. Dr. Berna DilbazAdıyaman Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Prof. Dr. Serdar DilbazSağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Etlik Zübeyde HanımKadın Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanes

Doç. Dr. Emek DoğerKocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Yrd. Doç. Dr. Ulaş FidanSağlık Bilimleri Üniversitesi Gülhane Tıp Fakültesi,Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Bio. Bağdegül GökçeÖzel Medicana Ankara Tüp Bebek Merkezi

Prof. Dr. Bülent GülekliDokuz Eylül Üniversitesi Tıp FakültesiKadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim DalıÖğretim üyesi

Bio. Seyhan GümüşlüGazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı ÜYTEM

Prof. Dr. Serdar GünalpH. Ü. T. F. Kadın Hast. ve Doğum Anabilim Dalı

YAZARLAR

viii Yazarlar

Yrd. Doç. Dr. Aslı Yarcı GürsoyUfuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, KHD Anabilim Dalı, Ankara

Doç. Dr. Ahmet Hakan HaliloğluUfuk Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Uzm. Dr. Ayça Işık

Doç. Dr. İnci KahyaoğluSağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi

Uzm. Dr. İskender KaplanoğluSağlık Bilimleri Üniversitesi Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları ve Doğum Eğitim veAraştırma Hastanesi

Prof. Dr. Onur KarabacakGazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları veDoğum Anabilim Dalı

Prof. Dr. Lale KarakoçHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları veDoğum Anabilim Dalı ÜYTEM, Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı

Prof. Dr. Yücel KaramanBrüksel Tüp Bebek Merkezi

Yrd. Doç. Dr. Mine KiseliUfuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Cem KorkmazSağlık Bilimleri Ün. Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi ÜYTEM

Dr. Tayfun KutluZeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim veAraştırma Hastanesi ÜYTE Kliniği

Doç. Dr. Barış MülayimSağlık Bilimleri Üniversitesi, Antalya Eğitim veAraştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları veDoğum Bölümü, Eğitim Görevlisi, Antalya

Dr. Sezcan MümüşoğluH. Ü. T. F. Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Emre OkyayDokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Esat OrhonSerbest Muayenehane

Prof. Dr. Göğşen ÖnalanBaşkent Üniversitesi Kadın Hastalıkları veDoğum Anabilim Dalı, Ankara

Doç. Dr. Pınar ÖzcanAcıbadem Üniversitesi, Acıbadem Maslak Hastanesi

Dr. Runa ÖzelçiSağlık Bilimleri Üniversitesi, Ankara Etlik Zübeyde HanımKadın Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi

Dr. Bahar Yüksel ÖzgörStanford Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Departmanı, Stanford, Kaliforniya

Doç. Dr. Kemal ÖzgürAntalya Tüp Bebek Merkezi

Doç. Dr. Sinan ÖzkavukcuAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları veDoğum Anabilim Dalı ÜYTEM

Doç. Dr. Enis ÖzkayaZeynep Kamil Kadın ve Çocuk HastalıklarıEğitim Araştırma Hastanesi

Prof. Dr. Batuhan ÖzmenAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Dr. Hakan ÖzonGENETİKS Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi

Prof. Dr. Dr. Recai PabuçcuUfuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı Başkanı

Yrd. Doç. Dr. Emre G. PabuçcuUfuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları veDoğum Ana Bilim Dalı

Bio. Halil RusoGürgan Klinik Tüp Bebek Merkezi

Doç. Dr. Özlem SeçilmişNecmettin Erbakan ÜniversitesiKadın Hastalıkları Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Belgin SelamAcıbadem Altunizade Hastanesi

Dr. Semra SertyelCentrum Tüp Bebek Merkezi

Bio. Cemile Merve SeymenGazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji veEmbriyoloji Anabilim Dalı

Dr. Eran O. SözenÖzel Ankara Tüp Bebek Merkezi

Dr. Çağdaş ŞahinEge Üniversitesi Tıp FakültesiKadın Hastalıkları Doğum Anabilim Dalı

Uzm. Dr. İlhan ŞanverdiZeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi ÜYTE Kliniği

Prof. Dr. Levent M. Şentürkİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Osman ŞevketBezmialem Vakıf Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, İstanbul

Uzman Dr. Yavuz Emre ŞükürAnkara Üniversitesi Tıp FakültesiKadın Hastalıkları Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Nicel TaşdemirNamık Kemal Üniversitesi Tıp FakültesiKadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Prof. Dr. Ege TavmergenEge Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları veDoğum Anabilim Dalı ÜYTM

Prof. Dr. Erol TavmergenEge Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları veDoğum Anabilim Dalı ÜYTM

Doç. Dr. Özlem Moraloğlu TekinSağlık Bilimleri Üniversitesi Etlik Zübeyde HanımSağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Müdürü

Doç. Dr. Hasan TerziSağlık Bilimleri Üniversitesi, Kocaeli Derince Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Kocaeli

Dr. Neslihan TepeAnkara Etlik Zübeyde Hanım Kadın HastalıklarıEğitim ve Araştırma Hastanesi

Dr. Deniz TorunSBÜ, Gülhane Tıp Fakültesi,Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

Doç. Dr. Volkan TuranGaziosmanpaşa Hastanesi, İstanbul

Doç. Dr. Mete Gürol UğurGaziantep Üniversitesi Tıp FakültesiKadın Hastalık Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Funda Güngör Uğurlucanİstanbul Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Semih Zeki UludağErciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Prof. Dr. Murat UlukuşEge Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Eylem ÜnlübilginSağlık Bilimleri ÜniversitesiEtlik Zübeydehanım Doğumevi

Bio. Evrim ÜnsalMikrogen Genetik Tanı Laboratuvarı

Doç. Dr. Turgut VarAnkara Güven Hastanesi

Dr. Cenk Yaşaİstanbul Üniversitesi Tıp FakültesiKadın Hastalıkları Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Raziye YencılekAdana Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Dr. Neslihan YerebasmazSağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Etlik Zübeyde HanımKadın Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi

Uzm. Dr. Müşerref Banu YılmazBezmialem Üniversitesi Tıp FakültesiKadın Hastalıkları Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Nafiye YılmazZekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim AraştırmaHastanesi

Prof. Dr. Hulusi ZeyneloğluBaşkent Üniversitesi Kadın Hastalıkları veDoğum Anabilim Dalı

Yazarlar ix

İçindekiler xi

İÇİNDEKİLERKISIM IÜreme Endokrinolojisi

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Hulusi Zeyneloğlu

Bölüm 1. Ovarian Siklus ve Ovulasyon Fizyolojisi 3Prof. Dr. İsmail Çepni, Uzm. Dr. Sait Şükrü Çebi

Bölüm 2. Amenore 9Yrd. Doç. Dr. Ulaş Fidan, Prof. Dr. Seyit Temel Ceyhan

Bölüm 3. Endometrial Siklus ve Endometrial Reseptivite 13Uzm. Dr. Murat Berkkanoğlu, Prof. Dr. Levent M. Şentürk

Bölüm 4. Disfonksiyonel Uterin Kanama 23Yrd. Doç. Dr. Ulaş Fidan, Prof. Dr. Seyit Temel Ceyhan

Bölüm 5. Polikistik Over Sendromu Tanısı, Yönetimi 27Doç. Dr. Pınar Özcan

Bölüm 6. Tiroid ve İnfertilite 31Doç. Dr. İnci Kahyaoğlu, Uzm. Dr. Sezin Ertürk Aksakal

Bölüm 7. Tekrarlayan Gebelik Kaybı 35Doç. Dr. Mete Gürol Uğur

Bölüm 8. Ergenlerde ve Genç Kadınlarda Primer Over Yetmezliği (POY) 45Uzm. Dr. Belgin Devranoğlu

Bölüm 9. Mülleryan Kanal Anomalileri 53Doç. Dr. Ebru Çöğendez

KISIM IIErkek İnfertilitesi

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Serdar Günalp

Bölüm 10. Erkek Üreme Sistemi Anatomi ve Embriolojisi 61Prof. Dr. Serdar Günalp

Bölüm 11. İnfertil Erkeğin Değerlendirilmesi 75Prof. Dr. Serdar Günalp

Bölüm 12. Temel Semen Analizi 85Prof. Dr. Esat Orhon

Bölüm 13. Sperm Fonksiyon Testleri 91Bio. Halil Ruso

xii İçindekiler

Bölüm 14. Spermin Nadir Görülen Yapısal Anomalileri 95Dr. Kaan Aydos

Bölüm 15. Tedavi Edilebilir Erkek İnfertilite Nedenleri 97Doç. Dr. Ahmet Hakan Haliloğlu

Bölüm 16. Erkek İnfertilitesinde Tedavi Seçimi 103Prof. Dr. Selahittin Çayan

Bölüm 17. İnfertil Erkeklerde Varikosel Tedavisinin Yeri 107Prof. Dr. Selahittin Çayan

Bölüm 18. Erkek İnfertilitesinde Genetik Faktörler 109Prof. Dr. Muhterem Bahçe

Bölüm 19. Azoospermik Spermik Erkeğin Değerlendirilmesi 113Prof. Dr. Serdar Günalp

Bölüm 20. Nonobstrüktif Azoospermi ve Tese ile Sperm Elde Etme Sonucunu Öngören Parametreler 117Prof. Dr. Kaan Aydos

Bölüm 21. Sperm Kök Hücreleri ve Spermatogenezde Güncel Durum 121Prof. Dr. Kaan Aydos

Bölüm 22. Sperm Seçme Yöntemleri 125Prof. Dr. Serdar Günalp

Bölüm 23. Sperm DNA Fragmantasyon Testinin İnfertilite Pratiğinde Kullanımı 129Prof. Dr. Gamze Sinem Çağlar

Bölüm 24. İntrauterin İnseminasyon 135Dr. Sezcan Mümüşoğlu

KISIM IIIIVF

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Ege Travmergen

Bölüm 25. İnfertil Çift e Yaklaşım 147Doç. Dr. Nafiye Yılmaz

Bölüm 26. Polikistik Over Sendromu ve İnfertilite Yönetimi ?Prof. Dr. Batuhan Özmen, Uzman Dr. Yavuz Emre Şükür

Bölüm 27. Kadın Hipogonadotropik Hipogonadizmine Güncel Yaklaşım 165Doç. Dr. Emek Doğer

Bölüm 28. IUI Kime, Nasıl, Ne Zaman? 175Doç. Dr. Semih Zeki Uludağ

Bölüm 29. Kontrollü Ovaryan Hipersitmulasyon 179Dr. Tayfun Kutlu

Bölüm 30. Ovaryan Hiperstimülasyon Sendromu 187Prof. Dr. Serdar Dilbaz

Bölüm 31. In Vitro Fertilizasyonun Embryo Transferi ve Oosit Pick Up Kaynaklı Komplikasyonları 193Op. Dr. Bahar Yüksel Özgör, Doç. Dr. Ercan Baştu

Bölüm 32. Luteal Faz Desteği Seçenekleri 197Dr. Emre G. Pabuçcu

Bölüm 33. Kötü Over Yanıtlı Hastalarda Yönetim: Üreme Tıbbı ve Cerrahisi DerneğiKlinik Pratik Yaklaşım Önerileri 203Doç. Dr. Emre Okyay, Prof. Dr. Bülent Gülekli

Bölüm 34. Tekrarlayan Art Başarısızlığına Yaklaşım 211Doç. Dr. Belgin Selam

Bölüm 35. Taze mi? Dondurulmuş Embriyo mu? 217Doç. Dr. Kemal Özgür

Bölüm 36. IVF ve Genetik 223Uzm. Dr. Ayşin Akdoğan, Prof. Dr. Erol Tavmergen

KISIM IVEmbriyoloji

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Lale Karakoç

Bölüm 37. IVF Laboratuvarlarında Kalite Kontrol 229Uzm. Dr. Ayça Işık

Bölüm 38. IVF Laboratuvarları İçin Acil Durum Planı Geliştirilmesi 233Prof. Dr. Lale Karakoç

Bölüm 39. İnsan Embriyoloji Laboratuvarları İçin Kılavuz 237Dr. Semra Sertyel

Bölüm 40. Fertilite Tedavisi Sırasında Viral Bulaşma Riskini ve Viral Yükü Azaltmak İçin Stratejiler 243Uzm. Dr. İclal Akarsubaşı, Prof. Dr. Mehmet Cıncık

Bölüm 41. Sperm Seçme Yöntemleri 253Doç. Dr. Sinan Özkavukcu, Dr. Duru Aras

Bölüm 42. Morfolojisine Göre Seçilen Spermin İntrasitoplazmik İnjeksiyonu 259Bio. Dr. Halil Ruso

Bölüm 43. Total Immotil Sperm Olgularının Yönetimi 263Dr. Eran O. Sözen

Bölüm 44. Mikroenjeksiyon (ICSI) ve Mikromanipülasyon Teknikleri 267Doç. Dr. Cem Korkmaz

Bölüm 45. Blastokist Kültürü ve Transferi 273Dr. Sinan Özkavukcu

İçindekiler xiii

xiv İçindekiler

Bölüm 46. Time-Lapse Görüntüleme ve Embriyo Seçimi 277Dr. Halil Ruso

Bölüm 47. Elektif Tek Embriyo Transferi (eSET) 281Prof. Dr. Lale Karakoç, Bio. Bağdegül Gökçe

Bölüm 48. Assisted Hatching (AHA/AH) 285Uzm. Dr. İskender Kaplanoğlu, Bio. Cemile Merve Seymen

Bölüm 49. İn Vitro Maturasyon 289Bio. Ece Garipoğlu Dalgın

Bölüm 50. Üreme Genetiği Kapsamında Gamet/Embriyo Tanı ve Taramaları 293Bio. Evrim Ünsal

Bölüm 51. Oosit Kriyoprezervasyonu 301Bio. Seyhan Gümüşlü

KISIM VÜreme Tıbbı ve Genetik

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Muhterem Bahçe

Bölüm 52. Üreme Tıbbı Uygulamalarında Preimplantasyon Genetik Tanı Uygulamaları 309Prof. Dr. Muhterem Bahçe, Dr. Hakan Berkil, Dr. Deniz Torun ve Dr. Hakan Özon

KISIM VIFertilitenin Korunması

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜDoç. Dr. Cem L. Demirel

Bölüm 53. Fertilitenin Korunması 321Doç. Dr. L. Cem Demirel, Dr. Pınar Özcan, Doç. Dr. Volkan Turan, Doç. Dr. Enis Özkaya ve Dr. Nuray Bozkurt

KISIM VIIEndometriozis

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Murat Ulukuş

Bölüm 54. Endometriozis ve İnfertilite 333Doç. Dr. Özlem Seçilmiş

Bölüm 55. Endometrioma Yönetimi 337Dr. Çağdaş Şahin

Bölüm 56. Adenomyozis İnfertilitede Yönetim 341Prof. Dr. Gamze Sinem Çağlar

İçindekiler xv

Bölüm 57. Endometriyozis ile İlişkili Ağrının Tedavisi 347Prof. Dr. Göğşen Önalan

KISIM VIIIÜreme Cerrahisi

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Yücel Karaman

Bölüm 58. Jinekolojik Laparoskopik Anatomi 353Doç. Dr. Turgut Var

Bölüm 59. Hastanın Ameliyat Öncesi Değerlendirilmesi 357Doç. Dr. Turgut Var

Bölüm 60. Endoskopik Cerrahi Öncesi Alınması Gereken Önlemler ve Kontrol Listesi (Checklist) İşimizi Nasıl Kolaylaştırabilir? 359Yrd. Doç. Dr. Emre G. Pabuçcu

Bölüm 61. Laparoskopide Batına Giriş Teknikleri 365Doç. Dr. Nicel Taşdemir

Bölüm 62. Laparoskopide Enerji Modaliteleri 369Yrd. Doç. Dr. Aslı Yarcı Gürsoy

Bölüm 63. Yardımcı Üreme Tekniklerinde Tubal Cerrahisi 381Doç. Dr. Özlem Moraloğlu Tekin, Doç. Dr. Eylem Ünlübilgin

Bölüm 64. Endometriomaların Yönetimi 389Doç. Dr. Osman Şevket

Bölüm 65. Laparoskopik Myomektomi 395Doç. Dr. Barış Mülayim

Bölüm 66. Total Laparoskopik Histerektomi 399Doç. Dr. Hasan Terzi

Bölüm 67. Laparoskopik Sütürasyon 403Prof. Dr. Nuray Bozkurt, Prof. Dr. Onur Karabacak

Bölüm 68. Laparoskopik Cerrahi Endikasyonlarında Uç Noktalar 407Prof. Dr. Onur Karabacak, Prof. Dr. Nuray Bozkurt

Bölüm 69. Ektopik Gebelik: Cerrahi Tedavi 411Yrd. Doç. Dr. Aslı Yarcı Gürsoy

Bölüm 70. Uterin Patolojilerde Histeroskopik Yaklaşım 417Prof. Dr. Dr. Recai Pabuçcu, Yrd. Doç. Dr. Aslı Yarcı Gürsoy

Bölüm 71. Histeroskopi; IVF Öncesi mi Başarısız ? IVF Sonrası mı? 427Uzm. Dr. İlhan Şanverdi

Bölüm 72. Histeroskopik Myomektomi 433Doç. Dr. Hasan Terzi

xvi İçindekiler

KISIM IXKontrasepsiyon

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Berna Dilbaz

Bölüm 73. Kontraseptif Yöntemlere Genel Bakış 439Prof. Dr. Berna Dilbaz

Bölüm 74. Kombine Oral Kontraseptifl er 441Dr. Runa Özelçi

Bölüm 75. Sadece Progesteron İçeren Kontraseptif Yöntemler 453Dr. Runa Özelçi, Prof. Dr. Berna Dilbaz

Bölüm 76. İntrauterin Kontrasepsiyon 459Doç. Dr. Raziye Yencılek

Bölüm 77. Kontrasepsiyonda Bariyer Yöntemleri 467Dr. Neslihan Yerebasmaz, Prof. Dr. Berna Dilbaz

Bölüm 78. Acil Kontrasepsiyon 473Dr. Runa Özelçi, Prof. Dr. Berna Dilbaz

Bölüm 79. Adolesanlarda Kontrasepsiyon 477Yrd. Doç. Dr. Mine Kiseli, Prof. Dr. Berna Dilbaz

Bölüm 80. Postpartum Kontrasepsiyon 483Prof. Dr. Berna Dilbaz

Bölüm 81. Kalp Hastalarında Kontrasepsiyon 487Yrd. Doç. Dr. Mine Kiseli, Prof. Dr. Berna Dilbaz

Bölüm 82. Epileptik Hastalarda Kontrasepsiyon 493Yrd. Doç. Dr. Mine Kiseli

KISIM XMenopoz

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Ramazan Dansuk

Bölüm 83. Menopozal Semptomların Yönetimi 497Doç. Dr. Özlem Altınkaya

Bölüm 84. Menopoz’da Non-Hormonal Tedavi 507Uzm. Dr. Müşerref Banu Yılmaz

Bölüm 85. Postmenopozal Hormon Tedavisi 511Doç. Dr. Funda Güngör Uğurlucan

Bölüm 86. Menopoz ve Kalp Hastalıkları 515Dr. Cenk Yaşa

KISIM I

ÜREME ENDOKRİNOLOJİSİ

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜProf. Dr. Hulusi Zeyneloğlu

Bölüm 1. Ovarian Siklus ve Ovulasyon Fizyolojisi 3Prof. Dr. İsmail Çepni, Uzm. Dr. Sait Şükrü Çebi

Bölüm 2. Amenore 9Yrd. Doç. Dr. Ulaş Fidan, Prof. Dr. Seyit Temel Ceyhan

Bölüm 3. Endometrial Siklus ve Endometrial Reseptivite 13Uzm. Dr. Murat Berkkanoğlu, Prof. Dr. Levent M. Şentürk

Bölüm 4. Disfonksiyonel Uterin Kanama 23Yrd. Doç. Dr. Ulaç Fidan, Prof. Dr. Seyit Temel Ceyhan

Bölüm 5. Polikistik Over Sendromu Tanısı, Yönetimi 27Doç. Dr. Pınar Özcan

Bölüm 6. Tiroid ve İnfertilite 31Doç. Dr. İnci Kahyaoğlu, Uzm. Dr. Sezin Ertürk Aksakal

Bölüm 7. Tekrarlayan Gebelik Kaybı 35Doç. Dr. Mete Gürol Uğur

Bölüm 8. Ergenlerde ve Genç Kadınlarda Primer Over Yetmezliği (POY) 45Uzm. Dr. Belgin Devranoğlu

Bölüm 9. Mülleryan Kanal Anomalileri 53Doç. Dr. Ebru Çöğendez

Ovarian Siklus ve Ovulasyon Fizyolojisi

YazarlarProf. Dr. İsmail Çepni

Uzm. Dr. Sait Şükrü Çebi

3

kuboidal şekle dönüşmesidir. Primordial folikülün gelişimi birçok etken tarafında denetlenmektedir. Transforme edici büyüme faktörü ailesinden ak-tivinler ve kemik morfogenik proteinler (BMP) foli-küler gelişimi uyarırken, inhibinler ve antimüllerian hormon (AMH) inhibe etmektedir (5). Nörotropin ai-lesinden sinir büyüme faktörü (NGF), beyin kaynaklı nöroprotektif faktör (BDNF) ve nörotropin 3 (NT3)’ün granüloza hücrelerinde FSH reseptörlerini arttırdığı gösterilmiştir (6).

Granüloza hücrelerinin çoğalması ile primordial folikül primer foliküle dönüşmektedir. Granüloza tabakası bazal lamina ile stromal hücrelerden ayrılır. Stromal hücreler de teka interna ve eksternaya fark-lılaşır. Folikül büyümeye devam ettikçe oositin etrafı zona pelucida adı verilen bir zarla çevrilir ve preant-ral folikül haline gelir. Preantral evreye gelene kadar granüloza hücrelerinde FSH reseptörleri bulunma-maktadır (7, 8).

Erken foliküler fazda östrojen ve progesteron dü-zeyleri düşük olduğundan gonadotropin releasing hormon (GnRH) salınım frekansı artmakta ve FSH salınımını sağlamaktadır (9). FSH ise granüloza hüc-relerine etki ederek östrojen salınımını artırmaktadır. Artan östrojen ve FSH sinerjik etki ile granüloza hüc-relerinde mitotik aktiviteyi ve FSH reseptör sayısını arttırır. Granüloza hücrelerinin arasına sıvı birikimi olması ile antral folikül haline gelir (10, 11). Preant-ral ve antral foliküllerde LH reseptörleri sadece teka hücrelerinde, FSH reseptörleri de sadece granüloza hücrelerinde bulunmaktadır. LH uyarısı ile teka hüc-relerinde androjen sentezi olmakta, bu androjenler

Tanım

Normal menstrual siklus, hipofizer ve gonadal hor-monların aktivatör ve inhibitör etkenleri ile sıkıca denetlenen, yüzbinlerce primordial oosit içinden tek bir matür oositin seçilmesinin hedefl endiği bir süreçtir.

Ortalama menstural siklus 24 ile 38 gün arasında sürmektedir. Mensturasyonun ilk günü siklusun ilk günü kabul edilir ve kabaca foliküler ve luteal faz ol-mak üzere ikiye ayrılabilir. Foliküler faz mens ile başlar, LH pikine kadar devam eder ve ortalama 14 ile 21 gün arasında sürmektedir. Luteal faz ise LH piki ile başlar, menin ilk günü son erer ve 14 günde tamamlanır (1, 2).

Hatırlatma Notu

Ortalama menstural siklus 24 ile 38 gün arasın-da sürmektedi r. Foliküler faz süresi değişebilir-ken luteal faz süresi sabittir.

Foliküler Faz

İnsan overinde foliküler fazın amacı ovulasyonun gerçekleşeceği folikülü preantaral, antral ve preovu-latuar aşamalardan geçirerek olgunlaştırmaktır.

Ovule olacak folikül siklusun ilk birkaç gününde belirlenmektedir (3). Preovulatuar konuma gelebil-mek için gereken süre yaklaşık 85 gündür ve bu sü-renin büyük kısmı hormonal regülasyondan bağım-sızdır (4). Foliküler gelişimin ilk görülebilen belirtisi oosit boyutunda artma ve granüloza hücrelerinin

1

4 KISIM I • Üreme Endokrinolojisi

Dominant folikül seçimi

Östrojenin baskın olduğu folikül ovulasyonu sağ-layacak olan dominant foliküle ilerlemekte ve istis-nalar dışında her siklusta bunu bir folikül başarabil-mektedir (14). Artan östrojen miktarı dominant foli-külde FSH reseptör sayısını ve reseptör duyarlılığını artırmakta, granüloza hücrelerinden salınan inhibin B ile birlikte hipotalamo-hipofizer aksı etkileyerek FSH salgısını azaltmaktadır (15, 16). Böylece diğer az gelişen foliküller, FSH desteğinde azalma, andorje-nik mikroçevreye dönüşümde artma nedeniyle atre-ziye uğrayacaklardır (17).

Antimüllerian hormon (AMH), erken primordial foliküllerde saptanmakta küçük antral foliküllerde ise en yüksek değere ulaşmaktadır (18). AMH parak-rin aktivite ile FSH uyarımlı folikül büyümesini inhibe etmekte, böylece küçük foliküllerin büyümesini bas-kılarken dominant folikülün gelişimine izin vermek-tedir. Böylece AMH düzeyi büyüyen folikül sayısını göstermekte; ovarian rezervi gösteren bir parametre

granüloza hücrelerine geçerek FSH etkisi ile östro-jene dönüşmektedirler (İki hücre-İki gonadotropin sistemi) (12). FSH varlığında folikül sıvısındaki ana madde östrojendir. Normalde midsiklusa kadar foli-kül sıvısında LH bulunmaz. LH erken olarak artarsa granüloza hücrelerinde mitotik aktivite azalmakta, androjen üretimi artmakta ve folikülde dejeneratif değişiklikler olmaktadır. Yüksek östrojen düşük and-rojen içeren foliküllerin sağlıklı oosit barındırma ihti-mali en yüksektir (13).

Hatırlatma Notu

Preovulatuar konuma gelebilmek için gereken süre yaklaşık 85 gündür ve bu sürenin büyük kısmı hormonal regülasyondan bağımsızdır.

Preantral evreye gelene kadar granüloza hüc-relerinde FSH reseptörleri bulunmamaktadır.

Yüksek östrojen düşük androjen içeren folikülle-rin sağlıklı oosit barındırma ihtimali en yüksektir.

Şekil 1. Menstural siklustaki overian, endometrial ve hormonal değişimler.(Sonographic depiction of the endometrium during normal cycles (Fleischer AC, Kalemeris GC, Entman SS Ultrasound Med Biol. 1986;12 (4):271).

Ova

rian

cycl

eBo

dyte

mp.

Ant

erio

rpi

tuita

ryho

rmon

esO

vari

anho

rmon

esEn

dom

etri

alcy

cle

0 days 14 daysOvulation

28 days

MensesFollicular phase Luteal phase

Menses

Estradiol Progesterone

Follicle-stimulatinghormone (FSH)

Luteinizing hormone (LH)

Growing follicle Ovulation Corpus luteum Corpus albicans

37oC

36oC

BÖLÜM 1 • Ovarian Siklus ve Ovulasyon Fizyolojisi 5

progesteron üretimini, folikül rüptürü için gerekli prostoglandin ve diğer maddelerin salınımını sağ-lar. cAMP artışı oosit matürasyon inhibitörü (OMI) ve luteinizasyon inhibitörünün (LI) miktarını azaltır. Oosit tarafından salınan BMP ve GDF9 kumulus hüc-relerinin farklılaşması ve sürdürülmesinde rol oynar (30, 31) Granüloza ve teka hücrelerinden gonadot-ropin ani artışına yanıt olarak plazminojen aktiva-törü üretmektedir. Folikül sıvısındaki plazminojen plazmine dönüşmekte, plazmin de aktif kollejenaz oluşturarak folikül duvarını yıkıma götürmektedir (32). Oluşan LH pikine yanıt olarak folikül sıvısında artan prostoglandin E2, F2ve eikozanoidler ovu-lasyonda görev almaktadır. Prostoglandin sentezi IL-1 tarafından uyarılır (33, 34). Bu yüzden infertil hastalara prostoglandin sentez inhibitörleri kullan-mamaları önerilmelidir (35).

Hatırlatma Notu

Yüksek düzey östradiol pozitif feedback etki yaparak LH pikine neden olur ve ovulasyon gerçekleşir.

LH piki yaklaşan ovulasyonun en güvenilir be-lirteci olarak görülmektedir.

Ovulasyon prostoglandinler aracılığıyla gerçek-leştiği için infertil hastalara prostoglandin sen-tez inhibitörleri kullanmamaları önerilmelidir.

Luteal Faz

Ovulasyondan sonra granüloza hücreleri büyümeye devam eder. Lutein olarak bilinen sarı pigment bi-rikimi ile karakterize korpus luteum meydana gelir. LH’a cevap olarak vasküler endotelial growth faktör (VEGF) sentezlenir, korpus luteumun vaskülarisyonu artar ve ovulasyondan sonraki 8-9. günde maksimu-ma çıkar (36, 37) .

Progesteron düzeyleri ovulasyondan sonra hızlı-ca artarak midluteal dönemde en yüksek düzeylere ulaşır. Granüloza hücrelerinden salınan inhibin A geç foliküler fazda salınmaya başlayarak midluteal dö-nemde tepe noktasına ulaşır. Gonadotropinleri baskı-layarak yeni folikül gelişimini önler. Serum leptin dü-zeyleri de luteal fazda en yüksek düzeylerdedir (38).

Ovum fertilizasyonu gerçekleşirse, salınan hCG korpus luteumun devamlılığını sağlar ve proges-teron üretemi devam eder. Fertilizasyon gerçekleş-mediği taktirde salınan PG F2, nitrik oksit, matriks metalloproteinazları nedeniyle korpus luteum yıkılır ve ovulasyondan 9-11 gün sonra küçülmeye başlar (39, 40).

Korpus luteumun gerilemesi nedeniyle dolaşım-daki östradiol, progesteron ve inhibin düzeyleri en

olarak kullanılabilmektedir. AMH düzeyleri gonadot-ropinlerden veya seks steroidlerden etkilenmediği için siklusun herhangi bir gününde bakılabilmekte-dir (19, 20).

Ovulasyonun gerçekleşebilmesi ve korpus luteum oluşabilmesi için granüloza hücrelerinin LH reseptör-lerine sahip olması gerekmektedir. Yüksek östrojen düzeyleri ve FSH etkisi ile granüloza hücrelerinde LH reseptörleri arttırılır (21). Folikül büyüdükçe preovula-tuar foliküle dönüşür ve östrojen üretimini artırır. Geç foliküler faz boyunca östrojen düzeyi devamlı olarak artar ve ovülasyondan yaklaşık 24-36 saat önce en üst düzeye ulaşır (22). LH etkisiyle granüloza hücrelerinde luteinizasyon ve progesteron yapımı başlar. Yapılan progesteron östrojenin pozitif feedback ile LH pikini sağlamasına yardımcı olur (23, 24).

Dominant folikül, siklusun 8. gününde (LH pikin-den 6-9 gün önce) 10 mm olarak saptanır. Günde yaklaşık 2 mm büyüyerek 20-25 mm ulaşır ve ovule olur (25, 26).

Hatırlatma Notu

Östrojenin baskın olduğu folikül ovulasyonu sağlayacak olan dominant foliküle ilerlemekte ve istisnalar dışında her siklusta bunu bir foli-kül başarabilmektedir.

Dominant folikülde FSH reseptör sayısını ve re-septör duyarlılığını diğer foliküllerden yüksek-tir, bu sayede diğer foliküller atreziye uğrarken dominant folikül büyümektedir.

AMH düzeyi büyüyen folikül sayısını göster-mekte; ovarian rezervi gösteren bir parametre olarak kullanılabilmektedir.

AMH düzeyleri gonadotropinlerden veya seks steroidlerden etkilenmediği için siklusun her-hangi bir gününde bakılabilmektedir.

Ovulasyon Fizyolojisi

Preovulatuar folikül, östradiolün etkisi ile kendi ovu-latuar uyarısını sağlamaktadır. Yüksek düzey östradi-ol pozitif feedback etki yaparak LH pikine neden olur. Ovulasyon, LH pikinden yaklaşık 10-12 saat sonra, östradiolün pik düzeylere ulaştıktan 24-34 saat son-ra olmaktadır (27). LH piki yaklaşan ovulasyonun en güvenilir belirteci olarak görülmekte ve oosit olgun-laşmasının tamamlanabilmesi için eşik konsantras-yonu 14-27 saat sürdürebilmesi gerekmektedir (28). LH artışı genellikle 48-50 saat sürmektedir (29).

LH ani artışı oositteki mayozun yeniden başla-masını, granüloza hücrelerinin luteinizasyonunu,

6 KISIM I • Üreme Endokrinolojisi

10. Erickson GF, An analysis of follicle development and ovum ma-turation, Seminars Reprod Endocrinol 1986; 4:233,

11. McNatty KP, Smith DM, Makris A, Osathanondh R, Ryan KJ, Th e microenvironment of the human antral follicle; inter- rela-tionships among the steroid levels in antral fl uid, the population of granulosa cells, and the status of the oocyte in vivo and in vitro, J Clin Endocrinol Metab 1979; 49:851.

12. Kobayashi M, Nakano R, Ooshima A, Immunohistochemi-cal localization of pituitary gonadotropins and gonadal ste-roids confirms the two cells two gonadotropins hypothesis of steroidogenesis in the human ovary, J Endocrinol 1990; 126:483.

13. Andersen CY, Characteristics of human follicular fl uid associ-ated with sucessful conception aft er in vitro fertilization, J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1227.

14. Goodman AL, Hodgen GD, Th e ovarian triad of the primate menstrual cycle, Recent Prog Horm Res 1983; 39:1.

15. Ottowitz WE, Dougherty DD, Fischman AJ, Hall JE, (18F)2- fl uoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography de-monstration of estrogen negative and positive feedback on lute-inizing hormone secretion in women, J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3208.

16. Groome NP, Illingworth PG, O’Brien M, Pai R, Rodger FE, Mather JP, McNeilly AS, Measurement of dimeric inhibin B throughout the human menstrual cycle, J Clin Endocrinol Me-tab 1996; 81:1401.

17. Tilly JL, Kowalski KI, Schomberg DW, Hsueh AJ, Apoptosis in at-retic ovarian follicles is associated with selected decreases in mes-senger ribonucleic acid transcripts for gonadotropin receptors and cytochrome P450 aromatase, Endocrinology 1992; 131:1670.

18. Andersen CY, Byskov AG, Estradiol and regulation of anti-Müllerian hormone, inhibin-A, and inhibin-B secretion: analy-sis of small antral and preovulatory human follicles’ fl uid, J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4064.

19. Van Rooij IA, Baroekmans FJ, Scheff er GJ, Looman CW, Hab-bema JD, De Jong FH, Fauser BJ, Th emmen AP, te Velde ER, Serum antimüllerian hormone levels best refl ect the reproduc-tive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study, Fertil Steril 2005; 83:979.

20. Streuli I, Fraisse T, Pillet C, Ibecheole V, Bischof P, de Ziegler D, Serum antimüllerian hormone levels remain stable throughout the menstrual cycle and aft er oral or vaginal administration of synthetic sex steroids, Fertil Steril 2008; 90:395.

21. Richards JS, Jahnsen T, Hedin L, Lifk a J, Ratoosh SL, Durica JM, Goldring NB, Ovarian follicular development: from physiology to molecular biology, Recent Prog Horm Res 1987; 43:231.

22. Pauerstein CJ, Eddy CA, Croxatto HD, Hess R, Siler-Khodr TM, Croxatto HB, Temporal relationships of estrogen, progesterone, and luteinizing hormone levels to ovulation in women and inf-rahuman primates, Am J Obstet Gynecol 1978; 130:876.

23. Yong EL, Baird DT, Yates R, Reicert LE, Jr., Hillier SG, Hormo-nal regulation of the growth and steroidogenic function of hu-man granulosa cells, J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:842.

24. Couzinet B, Brailly S, Bouchard P, Schaison G, Progesterone sti-mulates luteinizing hormone secretion by acting directly on the pituitary, J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:374.

25. Fritz MA, Speroff L. Th e endocrinology of the menstrual cycle: the interaction of folliculogenesis and neuroendocrine mecha-nisms. Fertil Steril 1982; 38:509.

26. Pache TD, Wladimiroff JW, de Jong FH, et al. Growth patterns of nondominant ovarian follicles during the normal menstrual cycle. Fertil Steril 1990; 54:638.

27. World Health Organization Task Force Investigators, Tempo-ral relationships between ovulation and defined changes in the concentration of plasma estradiol-17b, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, and progesterone, Am J Obstet Gynecol 1980; 138:383.

alt seviyeye iner. İnhibin A’nın azalması ile FSH üzerin-deki ve östradiol, progesteron düzeylerinin azalması ile de GnRH üzerindeki negatif feedback ortadan kal-kar. Böylece luteal fazdan tekrar foliküler faza geçil-mekte ve yeni menstural siklus başlamaktadır (41, 42).

Hatırlatma Notu

Ovulasyondan sonra granüloza hücreleri bü-yümeye devam eder ve lutein birikimi ile ka-rakterize korpus luteum meydana gelir.

Granüloza hücrelerinden salınan inhibin A go-nadotropinleri baskılayarak yeni folikül gelişi-mini önler.

Ovum fertilizasyonu gerçekleşirse, salınan hCG korpus luteumun devamlılığını sağlar ve pro-gesteron üretemi devam eder. Fertilizasyon gerçekleşmediği taktirde korpus luteum yıkılır ve ovulasyondan 9-11 gün sonra küçülmeye başlar.

Korpus luteumun gerilemesi nedeniyle dola-şımdaki östradiol, progesteron ve inhibin dü-zeyleri en alt seviyeye iner. FSH ve LH üzerin-deki inhibitör etki kalkması ile yeni menstural siklus başlamaktadır.

KAYNAKLAR

1. Treloar AE, Boynton RE, Behn BG, Brown BW. Variation of the human menstrual cycle through reproductive life. Int J Fertil 1967; 12:77.

2. Sherman BM, Korenman SG. Hormonal characteristics of the human menstrual cycle throughout reproductive life. J Clin In-vest 1975; 55:699.

3. Mais V, Kazer RR, Cetel NS, Rivier J, Vale W, Yen SSC, Th e de-pendency of folliculogenesis and corpus luteum function on pulsa- tile gonadotropin secretion in cycling women using a gonadotropin- releasing hormone antagonist as a probe, J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:1250.

4. Oktay K, Newton H, Mullan J, Gosden RG, Development of hu-man primordial follicles to antral stages in SCID/hpg mice stimula-ted with follicle stimulating hormone, Hum Reprod 1998; 13:1133.

5. Trombly DJ, Woodruff TK, Mayo KE, Roles for transforming growth factor beta superfamily proteins in early folliculogene-sis, Seminars Reprod Med 2009; 27:14.

6. Dissen GA, Garcia-Rudaz C, Ojeda SR, Role of neurotrophic factors in early ovarian development, Seminars Reprod Med 2009; 27:24.

7. Oktay K, Briggs DA, Gosden RG, Ontogeny of follicle-stimulating hormone receptor gene expression in isolated hu-man ovarian follicles, J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3748.

8. Van Deerlin PG, Cekleniak N, Coutifaris C, Boyd J, Strauss JF, III, Evidence for the oligoclonal origin of the granulosa cell po-pulation of the mature human follicle, J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3019,

9. Hall JE, Schoenfeld DA, Martin KA, Crowley WF Jr. Hypotha-lamic gonadotropin-releasing hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:600.

BÖLÜM 1 • Ovarian Siklus ve Ovulasyon Fizyolojisi 7

35. PriddyAR, KillickSR, ElsteinM, MorrisJ, SullivanM, PatelL, Elder M, Th e eff ect of prostaglandin synthetase inhibitors on human preovulatory follicular fl uid prostaglandin, thromboxane, and le-ukotriene concentrations, J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:235.

36. Anasti JN, Kalantaridou SN, Kimzey LM, George M, Nelson LM, Human follicle fl uid vascular endothelial growth factor concentrations are correlated with luteinization in spontaneo-usly developing follicles, Hum Reprod 1998; 13:1144.

37. Dickson SE, Fraser HM, Inhibition of early luteal angiogenesis by gonadotropin-releasing hormone antagonist treatment in the primate, J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2339.

38. Cella F, Giordano G, Cordera R. Serum leptin concentrations during the menstrual cycle in normal-weight women: eff ects of an oral triphasic estrogen-progestin medication. Eur J Endocri-nol 2000; 142:174.

39. Friden BE, Runesson E, Hahlin M, Brannsstrom M, Evidence for nitric oxide acting as a luteolytic factor in the human corpus luteum, Mol Hum Reprod 2000; 6:397.

40. Duncan WC, McNeilly AS, Illingworth PJ, Th e eff ect of luteal “rescue” on the expression and localization of matrix metallop-roteinases and their tissue inhibitors in the human corpus lute-um, J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2470.

41. Roseff SJ, Bangah ML, Kettel LM, Vale W, Rivier J, Burger HG, Yen SSC, Dynamic changes in circulating inhibin levels during the luteal-follicular transition of the human menstrual cycle, J Clin Endocrinol Metab 1989; 69:1033.

42. Hall JE, Schoenfeld DA, Martin KA, Crowley Jr WF, Hypotha-lamic gonadotropin-releasing hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-follicular transition, J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:600.

28. Zelinski-Wooten MB, Hutchison JS, Chandrasekher YA, Wolf DP, Stouff er RL, Administration of human luteinizing hormone (hLH) to Macaques aft er follicular development: further titrati-on of LH surge requirements for ovulatory changes in primate follicles, J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:502.

29. Hoff JD, Quigley ME, Yen SSC, Hormonal dynamics at midcy-cle: a reevaluation, J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:792.

30. Juengel JL, Hudson NL, Heath DA, Smith P, Reader KL, Law-rence SB, O’connell AR, Laitinen MP, Cranfield M, Groome NP et al. Growth diff erentiation factor 9 and bone morphogenetic protein 15 are essential for ovarian follicular development in sheep. Biol Reprod 2002; 67:1777–1789.

31. Gueripel X, Brun V, Gougeon A. Oocyte bone morphogenetic protein 15, but not growth diff erentiation factor 9, is increased during gonadotropin-induced follicular development in the im-mature mouse and is associated with cumulus oophorus expan-sion. Biol Reprod 2006; 75:836–843.

32. Peng X-R, Leonardsson G, Ohlsson M, Hsueh AJW, Ny T, Go-nadotropin induced transient and cell-specific expression of tis- sue-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1 leads to a controlled and directed proteolysis during ovulation, Fibriolysis 6 (Suppl 14)1992; 151.

33. Duff y DM, Dozier BL, Seachord CL, Prostaglandin dehydroge-nase and prostaglandiin levels in periovulatory follicles: impli-cations for control of primate ovulation by prostaglandin E2, J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:1021.

34. Pall M, Fridén BE, Brännström M, Induction of delayed follicu-lar rupture in the human by the selective COX-2 inhibitor ro-fecoxib: a randomized double-blind study, Hum Reprod 2001; 16:1323.

Amenore

YazarlarYrd. Doç. Dr. Ulaş Fidan

Prof. Dr. Seyit Temel Ceyhan

9

mer amenore, daha sonra ortaya çıkarsa sekonder amenore olarak tanımlanacaktır. Fakat bazı etyolojik faktörler kesin olarak primer veya sekonder amenore etkeni olabilir.

Tanısal basamakları incelerken, merkezi sinir sis-temi ile periferik organlar arasındaki fizyoloji iyi ta-nımlanmalıdır (4). Bunun için hipotalamo-hipofizer-ovaryan aks fizyolojisinin net olarak tanımlanması gerekir. Bu fizyolojik sistemde, problem ne kadar merkezi sinir sistemine yakın ise semptomatoloji ve hastalık spektrumu o kadar geniş olacaktır. Yani has-talıktan etkilenen organ ve sistemler daha fazla ola-caktır ve bunun sonucunda amenore bulgusu minör bir bulgu olarak önemsiz bir ayrıntı olabilir. Problem ne kadar periferik organlarda ise tek başına amenore bulgusunun olması daha olasıdır ve hastalığın tanısı sadece amenore ile koyulabilir (5).

Primer amenore etyolojisinde en sık neden fizyo-lojik gecikmedir. Primer amenore değerlendirilme-sinde ilk basamak, uterusun ultrasonografik muaye-nesidir. Eğer uterus yoksa karyotip analizi yapılarak, Müllerian agenezi veya Testiküler feminizasyon tanı-sına ulaşılabilir. Uterus varsa, obstrüksiyon bulgusu değerlendirilerek, imperfore hymen veya transvers vajinal septum tanısına ulaşılabilir. Obstrüksiyon bul-gusu yoksa, hipofizer hormon seviyelerine bakılarak ileri değerlendirme yapılmalıdır. (Hipogonadotropik hipogonadizm, Prematür ovaryan yetmezlik) (6).

Sekonder amenorede ise ilk değerlendirme, ge-belik testidir. Ayrıca laktasyon dönemi veya klimak-terik dönemde olup-olmadığı sorgulanmalıdır. Diğer yandan hayat tarzı öğrenilmelidir. Çünkü yoğun kas

Tanım ve İnsidans

Esas olarak bir hastalık olmayan amenore, birçok hastalığın belirtisi veya bulgusudur. Tek başına bir bulgu olabildiği gibi başka bulgularla birlikteliğide olabilir. Birçok durumda fizyolojik olan amenorenin öncelikle tanısı netleştirilmelidir (1). >13 yaş ancak sekonder seks karakterlerinin hiç gelişmemiş olması veya >15 yaş sekonder seks karakterlerinin oluştuğu ancak menstrüasyonun başlamadığı klinik tabloya primer amenore denir. Daha önce regüler mens-trüasyon gören ancak üç menstrüel siklus veya 6 ay boyunca adet görememe durumuna ise sekonder amenore denmektedir (1).

Genel popülasyonda primer amenore sıklığı yaklaşık %1-2 civarındadır. Ancak bunların büyük çoğunluğu fizyolojik gecikmeden kaynaklanır (2). Sekonder amenore ise %3-100 aralığında görülebil-mektedir. Burada bu kadar büyük bir görülme sıklı-ğı aralığı ilk bakışta şaşırtıcı olabilir. Bunun nedeni şudur; eğer tüm fizyolojik sekonder amenore ne-denlerini de (örneğin gebelik, laktasyon, menopoz) görülme sıklığının içerisinde belirtirsek neredeyse toplumdaki kadınların tamamına yakını hayatının bir döneminde sekonder amenoreik olacaklardır (3).

Etyoloji

Birçok etyolojik faktör incelendiği zaman, bunların primer yada sekonder amenore bulgusu ile ortaya çıkışı, hastalığın meydana geldiği yaş ile ilgilidir. Eğer bu hastalık ilk menstrüel siklustan önce olursa, pri-

2

10 KISIM I • Üreme Endokrinolojisi

kın takibi ve psikiyatrik destekle takibi önemlidir. bir diğer açıdan sekonder amenorede, prematür ovaryan yetmezlik düşünülmeli ve ovaryan rezerv testleri ya-pılmalıdır (10). Eğer over rezervinde düşüş saptanırsa, reprodüktivite açısından kadına danışmanlık verile-rek, yardımcı üreme teknikleri önerilmelidir.

Uygulama Önerileri

Tedavide amaç amenore nedenini ortadan kal-dırmaktır.

Hem primer hem de sekonder amenorede, fiz-yolojik nedenlerdir en sık karşımıza çıkar.

Sebep ne kadar santral sinir sistemini ilgilendi-riyorsa klinik tablo o kadar zengindir.

Bazı hastalarda, tedavinin multidisipliner olması gerekebilir.

Uzun Dönem Takip ve Danışmanlık

Gerek primer gerekse sekonder amenorede en sık neden fizyolojiktir. (Primer amenore için fizyolojik gecikme, sekonder amenore için gebelik) Bu neden-le yaklaşım buna göre düzenlenmelidir.

Primer amenorede gonadal disgenezisin en sık nedeni olan Turner sendromunda, takipte kardiyolo-ji ve genetik uzmanlarınında olduğu multidisipliner takip önemlidir. Diğer yandan, uterusun olmadığı özel olgular özenle takip edilmelidir. Bunlardan 46, XX karyotipli Müllerian agenezi olgularının ürolojik defektler açısından takibi ve psikiyatrik danışmanlık ile gelecekte çocuk sahibi olması açısından taşıyıcı annelik çözümleri konuşulmalıdır. Uterusun olma-dığı bir diğer olgu grubu 46, XY karyotipli Testiküler Feminizasyon hastalarıdır. Bunlarda gonadal ma-lignite riski açısından gonedektomi yapılarak, yine psikiyatri ve plastik cerrahında bulunduğu bir ekip tarafından takibi önemlidir. Bunlarda kadın olarak hayatın devam ettirilerek cinsel fonksiyonların deva-mını sağlamak esas hedeftir.

Primer amenorenin çok nadir sebeplerinden olan hipotalamik-hipofizer (Merkezi Sinir Sitemi) hastalık-larda sendromların spektrumu oldukça geniş olduğu için, bu hastaların primer takibi çocuk ve erişkin en-dokrinolojisi ile nöroloji ve beyin cerrahisi tarafından yapılmalıdır. Bu hasta grubunda reprodüktif perfor-mans ile ilgili problemin önem sırası çok gerilerdedir.

Sekonder amenorede, Polikistik Over Hastalığı tanısı konulursa, hastanın istediğine göre tedavi ve takip planı çıkarılmalıdır. Reprodüktif problem varsa Üreme Yardımcı Tedavi programı, menstrüel siklus ritmi düzenlenecekse buna göre takip edilmelidir.

aktivitesi gerektiren işlerde çalışanlar veya spor ya-panlarda hipotalamik sirkadiyan ritim ve periferik yağ dağılımı bozulduğu için bu kadınlar amenoreik olabilir (6). Eğer bu saydığımız fizyolojik dönemlerde veya hayat tarzında değilse, Asherman ve Sheehan sendromları açısından değerlendirilerek (Uygunsuz küretaj, uterin cerrahi, postpartum yoğun hemoraji) tanısal basamaklar irdelenmelidir. Eğer bunlar yok-sa hipofizer hormonlar değerlendirilerek, prematür ovaryan yetmezlik ve polikistik over sendromu akla gelmelidir. Bir diğer etyolojik faktör olan, Amenore-Galaktore-Hiperprolaktinemi sendromunda ilk de-ğerlendirme tiroid fonksiyon testleridir. Bunun üze-rine kanda prolaktin düzeyi incelenerek daha ileri merkezi sinir sistemi görüntüleme yöntemlerinden faydalanılmalıdır. (Prolaktinoma) (6, 7)

Tedavi

Tedavi nedene yönelik olmalıdır. Problem ne kadar santral sinir sistemini ilgilendiriyorsa, hastalıktan et-kilenen sistemler o kadar geniş olacaktır. Dolayısıyla amenore bulgusu minör bir problem olabilir ve ön-celik hayati sorunların ortadan kaldırılmasıdır.

Primer amenorede ilk değerlendirme sonrası ute-rus yoksa ve karyotip analizi 46, XX ise tanı müllerian agenezidir. Tedavi esas olarak reprodüktivite açısın-dan taşıyıcı anneliktir. Eğer 46, XY ise tanı testiküler feminizasyondur ve tedavi gonadektomi yapılarak, malignite gelişiminin önlenmesidir. Devamında psi-kiyatri ve plastik cerrahi ile birlikte multidisipliner takip süreci gerekir. Burada amaç feminen hayatın devamı için seksüel aktivitenin devam ettirilmesidir. Primer amenorede sorun akım problemi ise (imperfo-re hymen, transvers vajinal septum) basit bir cerrahi müdahale sorunu ortadan kaldıracaktır. Diğer yandan primer amenorede çok nadir görülen gonadal dis-genetik problemlerde, etyolojide en sık Turner send-romu vardır (8). Bu hastaların takibi multidisipliner olmalıdır. (Genetik, Kardiyoloji, Kadın-Doğum, Üroloji)

Sekonder amenorede gebelik dışlandıktan sonra, polikistik over sendromu açısından öykü, fizik mua-yene ve laboratuvar bulguları değerlendirilmelidir (9). Diğer yandan doğum sırasında yoğun kanama sorgulanmalı Sheehan sendromu açısından uyanık olunmalıdır. Ayrıca yakın zamanda (4-6 ay) yapılan küretaj, uterin cerrahi (myomektomi) öyküsüne dik-kat edilmeli ve Asherman sendromu akla gelmelidir. Asherman sendromunda tedavide, histeroskopik ute-rin kavitenin oluşturularak, yüksek doz östrojen ile en-dometirum tabakasının elde edilmesidir. Bu tedaviler birkaç seans devam edebilir. Bunun için hastaların ya-

BÖLÜM 2 • Amenore 11

KAYNAKLAR

1. Decherney AH, Goodwin TM, Nathan L, Laufer N. Current Diag-nosis Treatment Obstetrics Gynecology 2010 Türkçe Basım: Gün-cel Obstetrik ve Jinekoloji Tanı ve Tedavi, Çeviri Editörü: Tıraş MB.

2. Marsh CA, Grimstad FW. Primary amenorrhea: diagnosis and management. Obstet Gynecol Surv. 2014 Oct;69 (10):603-12.

3. Fritz MA and Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 2014. Türkçe Basım: Klinik Jinekolojik Endokri-noloji ve İnfertilite, Çeviri Editörü: Günalp GS.

4. Carola R, Harley JP, Moback CR. Human Growth and De-velopment. Human Anatomy & Physiology Copyrigth 1992 McGraw-Hill, Inc. p:951.

5. Jamieson MA. Disorders of Menstruation in Adolescent Girls. Pediatr Clin North Am. 2015 Aug;62 (4):943-61.

6. Rebar R. Evaluation of Amenorrhea, Anovulation, and Abnor-mal Bleeding. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Fein-gold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2014.

7. Liu JH, Patel B, Collins G. Central Causes of Amenorrhea. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A, editors. Endotext [Inter-net]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2016.

8. Azurah AG, Zainuddin AA, Jayasinghe Y. Diagnostic pitfalls in the evaluation and management of amenorrhea in adolescents. J Reprod Med. 2013;58 (7-8):324-36.

9. Setji TL, Brown AJ. Polycystic ovary syndrome: update on diag-nosis and treatment. Am J Med. 2014;127 (10):912-9.

10. Klein DA, Poth MA. Amenorrhea: an approach to diagnosis and management. Am Fam Physician. 2013;87 (11):781-8.

Takip sürecinde kadın-doğum, endokrinoloji yakın işbirliği içinde olmalıdır. Eğer tanı Sheehan sendro-mu ise, kadın-doğum, endokrinoloji ve noröloji bir-likte olguyu ele alarak hem endokrin sistemin hem de reprodüktif endokrinolojinin restorasyonu yapıl-malıdır. İlerleyen yıllarda reprodüktivite için, Üreme Yardımcı Tedavi programı gerekecektir. Bir diğer problem olan Asherman sendromunda birkaç kez histeroskopik tedavi gerekebilir. Tedavi uzun sürebi-lir. Ayrıca kesin bir başarı elde edilemeyebilir.

Sekonder amenorede bir diğer etyolojik faktör prematür ovaryan yetmezliktir. Bu durumda ovaryan rezerv testleri ile hastaya net tanı konulmalı ve ferti-lite isteğine göre hızlı bir şekilde Üremeye Yardımcı Tedavi programına alınmalıdır. Eğer fertilite isteği daha ileri yaşlar için ise, yine yoğun ovulasyon indük-siyonu yapılarak oosit ve/veya embriyo dondurma programına alınmalıdır.

Uygulama Önerileri

Uzun dönem takipte, sebeplerin en sık olarak fiz-yolojik olduğu unutulmadan hareket edilmelidir.

Primer amenorede, eğer karyotip 46, XY ise go-nadektomi yapılmalıdır. (Tümör gelişim riski)

Sekonder amenorede, iatrojenik sebepler iyi değerlendirilmelidir. (Asherman ve Sheehan sendromu) Takibi uzun ve yorucu olabilir.

Multidisipliner takip her zaman gereklidir ve hastalar buna göre bilgilendirilmelidir.

Endometrial Siklus ve Endometrial Reseptivite

YazarlarUzm. Dr. Murat BerkkanoğluProf. Dr. Levent M. Şentürk

13

lar. Prostaglandinlerle ilişkili bu uterin kasılmalar kan ve menstrüel dokunun atılmasına da yardımcı olur. Erken foliküler fazdaki östrojen seviyelerinin yüksel-mesi, menstrüasyonu kesilmesine neden olan endo-metrial iyileşmeyi indükler. Endometriyum üreme döngüsü sırasında dramatik histolojik değişikliklere uğrar. Menstrüasyon sırasında fonksiyonel endo-metrium tabakasının yaklaşık 2/3’ü atılır, sadece bazal tabaka kalıntıları, istmik ve tubal ostium yakın-larında yüzey endometriumu kalır. Foliküler faz sı-rasında, östrojen seviyelerindeki artış endometriyal hücre büyümesini uyarır: Hızlı reepitilizasyon bazal tabakada, istmik ve tubal ostiumlara yakın alanlarda-ki yüzey epitelindeki hücrelerin çoğalması ile başlar (2). Adetin 4. Gününde kavitenin 2/3’ü yeni epitelle kaplanmış olur (2). Adetin 5-6. günlerinde tüm kavite artık reepitelize olmuştur ve stroma da kalınlaşmaya başlamıştır. Endometriyal bezler proliferatif endo-metrium oluşturmak için uzamışlardır.

Sekretuvar Faz

Ovulasyon gerçekleştiğinde, baskın hormon öst-rojenden progesterona değişir ve endometriyum-da ortak günlük intervallerde belirgin değişiklikler meydana gelir. Bu dönemde endometriyal kalınlık sabitlenir. Epitelyel proliferasyon ovulasyondan 3 gün sonra durur (3). Progesteron ayrıca endomet-rium bileşenlerinin farklılaşmasına da neden olur ve endometriumu proliferatif endometriumdan sekretuvar endometriyuma dönüştürür. Endomet-rial stroma gevşek ve ödemli olur, kan damarları

Endometrial Siklus ve Endometrial Reseptivite

Üreme siklusu genel olarak üç faza ayrılmıştır. Bun-lar sırası ile menstrüasyon ve folliküler faz, ovu-lasyon ve luteal fazdır. Bu üç faz genel olarak over durumunu ifade eder. Fakat endometrial siklus te-melde proliferatif ve sekretuvar faz olarak ikiye ay-rılmaktadır.

Proliferatif Faz

Endometriyum morfolojik olarak incelendiğinde 2/3 üst kısmı fonksiyonel tabaka ve 1/3 alt kısmı bazal tabaka olarak adlandırılır. Fonksiyonel tabakanın görevi blastokist implantasyonuna hazırlıktır. Bu nedenle hücre proliferasyonunun, sekresyonun ve dejenerasyonun görüldüğü yerdir. Bazal tabaka ise menstrüel kanama sonrası endometriyal rejeneras-yondan sorumludur (1).

Menstrüel kanamanın ilk günü menstrüel sik-lusun ilk günü olarak adlandırılır. Gebelik oluşma-dığında korpus luteum geriler, böylece östrojen ve progesteron seviyelerindeki gerileme menstrüasyon sebep olur. Kadının 30-80 ml, pıhtılaşmayan kan kay-bına neden olan normal menstrüasyon 2-8 günde sona erer. Çoğu kadında bir menstürasyondan diğe-rine geçen süre 24 ile 35 gün arasında olmaktadır (1). Menstrüasyonu, kan ve dökülmüş yüzeyel endomet-rium dokusunu içerir. Prostaglandinler sekretuvar endometriyumda ve menstrüel kanamayı oluşturan damar ve kas yapılarında kasılmalara neden olarak, endometrial iskemi ve uterin kramplara neden olur-

3

14 KISIM I • Üreme Endokrinolojisi

endometriuma girerken kalınlaşmış ve bükülmüş görünümdedir. Endometrial bezler proliferatif fazda düz ve boru şeklindeyken, dolambaçlı ve lümenin-de salgı materyali içeren hale dönüşür. Morfolojik değişimlere ilaveten aktif bir şekilde glikoproteinler, peptidler ve birçok farklı moleküller endometriyal kaviteye salgılanmaya başlar. Aynı zamanda plaz-manın da transüde olması ile sekresyon artışı olur. Sekresyondaki maksimum seviye midsiklus gona-dotropin pikinden yaklaşık 7 gün sonrasına rastlar. Bu dönem de muhtemelen implantasyon dönemini denk gelmektedir.

Luteal faz sonunda progesteron çekilmesi ile endometrium yıkılır ve regl sırasında sıvı birikintisi şeklini alır. Menstrüasyondan 24 saaat öncesinde endometriyal iskemi ve staz başlar. Lökositler kapiler duvardan sızmaya başlar. Arteriollerde vazomotor değişimler gözlenir. Sekretuvar endometriyumdaki prostaglaninler en yüksek seviyesine menstrüas-yon sırasında ulaşır. Prostaglandinler ile vazokons-trüksiyon ve myometrial kontraksiyonlar olur. Aynı zamanda hücrelerde bulunan lizozomların içindeki litik enzimler de progesteronun etkisinin kalkma-sı ile çevreye salınır. Matriks metalloproteinazların sekresyonu da artar ve ekstrasellüler matrikste yıkım başlar (4).

Ovulasyon oluşmaz ve östrojen üretimi devam ederse, endometriyal stroma kalınlaşmaya ve endo-metriyal bezleri uzatmaya devam eder. Endometri-yum büyümeye devam ettikçe kan akımını sağlayan damarlar ve bölümleri aralıklı dökülür. Bu dökülme ve kanama, asiklik, düzensiz ve uzun periyodlarda olur. Kadınlar anormal uterin kanama ile başvurdu-ğunda, anovulatuvar kanama yaygın bir tanıdır.

Uygulama Önerileri

Endometriumun, menstrüel siklus fazları prolife-ratif ve sekretuvar faz olarak ikiye ayrılmaktadır.

Bu fazlar sırasında endometriyumda sadece mor-folojik değişiklikler değil, aynı zamanda endo-metriumun mikroçevresinde de değişikliler olur.

Foliküler faz, östrojen seviyelerindeki artış ile endometriyal hücre büyümesi ile karakterizedir.

Sekretuvar fazda baskın hormon progesteron-dur ve endometriyumda kalınlık sabitlenir.

Morfolojik değişimlere ilaveten aktif bir şekilde glikoproteinler, peptidler ve birçok farklı mole-küller endometriyal kaviteye salgılanmaya başlar.

Luteal faz sonunda progesteron çekilmesi ile endometrium yıkılır ve regl sırasında sıvı biri-kintisi şeklini alır.

Endometrial Reseptivite

Uluslararası yardımcı üreme tekniklerini gözleyen komite (ICMART) ve Dünya Sağlık Örgütü infertiliteyi bir hastalık olarak sınıfl andırmaktadır (5). Doğal bir gebeliğin oluşabilmesi için ovulasyon, açık fallop kanalları, normal sperm parametreleri ve iyi zaman-lama gerekmektedir (6). Yardımcı üreme teknikleri-nin gelişmesi ile ovulasyon indüksiyonu ve embriyo gelişmesi %90 civarında sağlanabilmiştir (7). Fakat gebelik başarı oranları %30-40 civarında seyretmek-tedir (7). Bunun sebebi tam olarak bilinmemekte-dir. Bilindiği kadarı ile sağlıklı bir gebelik sağlıklı bir implantasyonla başlar. İmplantasyon ise başlıca iki faktöre dayalıdır; sağlıklı bir embriyo ve reseptif en-dometrium.

Endometriumun implantasyondaki bu rolü, ilk kez Hertig tarafından yapılan çalışmalarda cerrahi sebeplerle histerektomi yapılmış uteruslarda tesa-düfen bulunan embriyoların gözlenmesi ile anla-şılmaya başlamıştır (8, 9). Bu embriyolar ovulasyon sonrası farklı günlerde implantasyonların farklı evre-lerinde olduğu bulunmuştur. Beta-HCG değerleri ve yardımcı üreme tekniklerinden öğrenilen bilgilerle; endometriumdaki bu reseptivite süresinin oldukça kısa olduğu, yaklaşık 4-5 gün sürdüğü ve ovulasyon-dan 7-9 gün sonra oluştuğu öğrenilmiştir (10, 11). Bu kısa süreye aynı zamanda “implantasyon penceresi” de denmektedir.

Uygulama Önerileri

İmplantasyon başlıca iki faktöre dayalıdır; sağ-lıklı bir embriyo ve reseptif endometrium.

Endometriumdaki reseptivite süresi oldukça kısadır, yaklaşık 4-5 gün sürer ve ovulasyondan 7-9 gün sonra oluşur. Bu kısa süreye aynı za-manda “implantasyon penceresi” de denir.

Endometrium reseptivitesini anlamak için ilk ça-lışmalar daha çok histolojik araştırmaları içermekte-dir. Hormonal uyarılar nedeni ile değişiklik gösteren endometrium, proliferatif dönemin başında önce ince bir yapıdan sekretuar dönemin ortalarında kalın bir dokuya dönüşmektedir. Jones tarafından 1949’lu yıllardan itibaren yapılan histolojik çalışmalar uy-gun reseptif dönemi araştırırken endometriumun yeterli gelişmemesi ve düşük progesteron seviyeleri ile “luteal faz eksikliği” adında bir terminoloji açığa çıkarmıştır (12, 13). Bundan dolayı birçok hastaya endometriyum biopsileri yapılmış ve progesteron takviyeleri kullanılmıştır. 2004 yılından sonra yapı-

BÖLÜM 3 • Endometrial Siklus ve Endometrial Reseptivite 15

lan çalışmalarda ise luteal faz eksikliğine şüpheyle bakılmaya başlanılmıştır. Çünkü normal fertilitesi olan kadınların da %30-50’sinde de aynı bulgular saptanmıştır (14-16). Bunun dışında, histolojik en-dometrium değerlendirmesinde çok fazla intra- ve inter-gözlemci farkı da bulunmaktaydı (14).

Endometriumun histolojik incelemelerini daha sonra elektron mikroskop incelemeleri takip etmiş-tir. Elektron mikroskop incelemeleri sırasında ilk olarak 1973’lü yıllarda Psychoyos tarafından endo-metrium yüzeyinde gözlenen projeksiyonlar, pino-podlar tarif edilmiştir ve daha sonra bu yapıların en-dometriyal reseptivite de önemli olabileceği ortaya atılmıştır (17, 18). Pinopodlar özellikle implantasyon penceresi adı verilen dönemde en belirgin hallerini almaktaydılar. Fakat zaman geçtikçe yeni araştırma-lar endometriyal reseptivite açısından pinopodların rolünü sorgulamaya başlamıştır (19).

1980’li yıllarından itibaren yüksek rezolüsyonlu transvajinal sonografisi yaygın bir şekilde kullanıl-maya başlanılmıştır. İnvazif histolojik incelemeler ye-rine ultrason cihazlarının gelişmesi ve yaygınlaşması ile birlikte endometrium non-invazif olarak artık de-ğerlendirilmeye başlamıştır. Ultrasonda proliferatif dönemin başında endometrium ince ve hipoekoik gözükürken, sekretuar dönemde daha kalın ve hi-perekoik olarak gözükmekteydi. Bu gözlemlerden dolayı gebelik belli bir endometrial kalınlıktan sonra oluşabilir görüşü ileri sürüldü. Fakat daha sonra yapı-lan araştırmalarda, 7 mm üzerinde endometrium ka-lınlığı varlığında gebelik şansının arttığı gözükse de 4 mm altında gibi ince endometriumlarda bile gebe-lik oluşabileceği gösterilmiştir (20). Aynı zamanda, kalın endometrium implantasyonun mutlaka oluşa-cağı garantisini de vermemektedir. İki boyut yerine volumetrik endometriyum çalışmaları da reseptivite konusunda çok fazla katkı sağlamamıştır (21, 22). Uterin arter veya myometrial-endometrial sınırdaki akımlarda yapılan doppler çalışmaları da fazla bilgi verememiştir (23).

İmplantasyonda son dönemlerde moleküler ça-lışmalar ön plana çıkmaktadır. Blastokist halindeki embriyonun implantasyonu, embriyo yüzeyi ile en-dometriumun apikal lümen katmanı ile kontak ha-line gelmesi ile başlar. “Apozisyon” dönemi denilen bu dönemi daha sonra daha sıkı bağların oluştuğu “adhezyon” dönemi takip eder. Bu dönemde de blastokist lüminal epitele penetrasyona başlamıştır. “İnvazyon” döneminde de trofoblastların etkisi göz-lenir. Blastokist luminal epiteli ve bazal laminayı ge-çerek endometriyal stroma içerisine penetre olur. Bu şekilde plasenta sistemi de oluşmaya başlar.

Bugüne kadar tüm bu dönemlerde rol oynayan çeşitli moleküller hakkında araştırmalar yapılmıştır (24-38). Bu moleküllerden bazıları LIF (leukemia in-hibiting factor), MUC-1 (mucin-1), glycodelin, çeşitli integrinler, kaderin, trophinin, selektin, immunog-lobinler, HB-EGF (heparin binding epidermal growth factor), laminin, fibronektin, interlökinler, MMP (mat-rix metalloproteinase) ve PAI-1 (plasminogen activa-tor inhibitor-1)’ dir. Fakat ne yazık ki yapılan birçok çalışmaya rağmen bu moleküllerden hiçbiri gerçek reseptivite göstergesi olarak tanımlanamamıştır. Ya-pılan bazı çalışmalara göz atarsak sekretuvar fazda dominan hormon progesteronun etkisi ile HOX-10 gen transkripsiyonu artmaktadır. Bu gen ile pino-podlarda belirginleşmeler olmaktadır. Pinopodlar da LIF salgılamaktadır (29, 30). HOX-10 geni aynı za-manda adhezyonda rol oynayan αγβ3 integrin eks-presyonunu da etkilemektedir (39). Bunun dışında MUC-1 endometriyal lümen yüzeyini kaplıyan bir glikoproteindir. Embriyonun reseptörleri ile ilk karşı-laşan molekül olduğu düşünülmektedir (40). Hayvan çalışmalarında, MUC-1’in implantasyon döneminde endometriumdan yok olduğu gösterilmiştir (41). İn-sanlarda ise sadece blastokistin dokunduğu yerde olmadığı tespit edilmiştir (42). MUC-1’in aynı zaman-da anormal embriyoları tanımada da rolü olabilece-ği düşünülmektedir (43). Embriyo ve endometrium arasında haberleşmeye yardımcı olan birçok büyüme faktörü ve sitokinler bulunmaktadır. Doğru bir haber-leşme sonunda apozisyon ve adhezyon gerçekleş-mektedir. Takip eden trofoblastik invazyon dönemin-de desidualize olmuş endometriumdan salgılanan PAI-1 ile trofoblastlardan MMPler salgılatmakta ve invazyon belirginleşmektedir (33). Büyüme faktör-lerinden olan G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)’ün uterusa perfüzyon şeklinde verildiğinde endometriumda kalınlaşmasına yardımcı olduğu ve kötü prognozlu hastalarda başarıda artışa yol açtığı gösterilmiştir (44). Fakat, diğer bazı çalışmalar ise aynı sonucu bulamamıştır (45).

Son yıllarda “-omik” çalışmalar ön plana çıkmak-tadır. Bunları sıralayacak olursak, genomik çalışmalar endometriumdaki gen ekspresyonuna bakmaktadır. Transkriptomik çalışmalarda RNA, proteomik çalış-malarda ise, oluşan proteinler analiz edilmektedir.

Genomik çalışmalara bakılacak olursa, en çok ça-lışılan genlerden bir tanesi HOXA10 geni ekspresyo-nudur. İmplantasyon döneminde ekspresyonun art-tığı gösterilen bu genin özelikle hidrosalpinkste, mi-yomlarda, polikistik over sendromunda ve endomet-riozisde ekspresyonunun azaldığı gösterilmişitir (46, 47 ). Başlarda tek genlerin ekspresyonları araştırılmış,

16 KISIM I • Üreme Endokrinolojisi

rarak veya translasyonel supresyon yaparak gerçek-leştirirler (57). Yapılan araştırmalar, bazı miRNAlerin özelikle implatasyon penceresinde eksprese edildi-ğini göstermiştir (58). Bu miRNA’lerin etkilediği muh-temel genler hücre siklusu, proliferasyon, apoptozis, Wnt sinyal yolu ve p53 sinyal yoludur (58-60). Tekrar-layan implantasyon başarısızlığı olan olgularda da farklı miRNA ekspresyonu gösterilmiştir (61). Endo-metrioziste HOXA10 geninin ekspresyonun azalma-sının, miRNA135a’nın artmış olmasından kaynaklan-dığı düşünülmektedir (62). Bu çalışmalarda ne yazık ki olgu sayıları oldukça azdır. miRNA’nin endometrial reseptivite üzerine etkilerini görmek için daha fazla çalışmalara gerek duyulmaktadır.

Yeni çalışmalar endometriyal sekresyonların in-celenmesi, metabolik ürünlerin değerlendirilmesi ve lipid analizlerini de içermektedir. Lipidomik adı verilen bu çalışmalarda ise LPA (lysophosphatidic acid), prostaglandinler ve endokannabinoidler bu kapsamda çalışılan yeni moleküllerdir (63). Hayvan çalışmaları ve NSAİD gibi ilaçların prostaglandin-ler üzerindeki ve muhtemelen implantasyon üze-rindeki olumsuz etkileri LPA ve prostaglandinlerin implantasyon döneminde önemli rol oynadığını düşündürmektedir (64). Buna karşın, lipidlerin insan endometriumunun reseptivitesi üzerine etkileri ile ilgili çalışmalar sınırlıdır. Daha çok hayvan deneyleri bulunmaktadır. Bu açıdan insan deneylerini içeren daha çok çalışmalara ihtiyaç vardır.

“Primum non nocere” ilkesinden bakarsak önce-likle implantasyon evresine zarar vermemeyi öğren-meliyiz. Yardımcı üreme tekniklerinde uygulanan tedavilerin endometriumda sadece histolojik değil, aynı zamanda moleküler açıdan olumsuz etkileri ol-duğu bilinmekteydi (65-67). Bu konudaki diğer bir kanıt ise oosit donasyon olgularında, alıcının yaşın-dan bağımsız olarak, ovaryan stimülasyonun endo-metrial reseptivitesinin olumsuz etkilediğinin göste-rilmesidir (68). Bunun dışında HCG ile trigger yapıldı-ğı gün alınan progesteron değerlerinin yaklaşık >1, 5 ng/ml olması durumunda taze embriyo transferi yapıldığında gebelik başarı oranlarının anlamlı ola-rak azaldığı bulunmuştur (69, 70). Bu bilgilerin ışı-ğında son zamanlarda yardımcı üreme teknikleri ile elde edilen embriyolar dondurulup, başka bir adet döngüsünde bu embriyoların transfer edilmesi gün-deme gelmiştir (71-74). Hem yüksek, hem normal ve hatta düşük over cevaplı hastalarda elde edilen embriyoları dondurup ilerleyen zamanlarda transfer etmenin gebelik başarı şansını arttırdığı ve aynı za-manda hiperstimülasyon riskini minimize ettiği de gösterilmiştir (71-74).

fakat izleyen çalışmalar yeterli sonuçlar vermeyince, mikroarray çalışmalar ile implantasyon dönemin-de binlerce gen incelenmeye başlanmıştır. Fertil ve fertil olmayan kadınların sonuçları kıyaslandığın-da bazı genlerin implantasyon penceresi sırasında fazla miktarda ve bazıların ise düşük miktarlarda eksprese edildiği gözlenmiştir (48). Fakat diğer bazı çalışmacıların yaptığı araştırmalarda aynı sonuçlar elde edilmemiştir (49, 50). Bunlara rağmen genomik açıdan son zamanlarda bazı ticari kitler üretilmiştir. Özellikle yardımcı üreme tekniklerinde ve tekrarla-yan implantasyon başarısızlığında endometriyal re-septiviteyi anlamak için 238 gen inceleyen ERA testi (endometrial receptivity array) bulunmaktadır. ERA testi ile tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan hastalarda yaklaşık %37 lerde implantasyon başarı-sı sağlanmaktadır (51). Bu oran, kontrol gruplarında tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olmayan has-taların implantasyon başarılarına yakın sonuçlardır. Reseptif endometriyumu göstermedeki sensitivi-tesi 0, 99 ve spesifitesi 0, 88 olarak belirtilmiştir. Bu yöntem endometriumu reseptif veya non-reseptif olarak adlandırmaktadır. Genelikle naturel sikluslar-da LH+7, hormon tedavisi uygulanan sikluslarda ise P+5’te yapılmaktadır. Endometriumu zamanlamakta histolojik sonuçlardan daha iyi olduğu vurgulan-maktadır (50). Fakat bu olumlu sonuçları destekleye-cek daha büyük ve farklı merkezlerde yapılmış çalış-maların da bulunması gerekir. Ayrıca daha az invazif testlerle endometriumun zamanlamasının yapılması gerekmektedir.

Proteomik çalışmalara gelince; endometrial sıvı toplanması işlemi embriyo transfer öncesi kolaylıkla yapılabilmekte ve implantasyon üzerine olumsuz et-kisi olmadığı gösterilmiştir (52, 53). Endometrial sıvı-daki proteinlerin yaklaşık %90’ını serum kaynaklıdır, çok azı endometriyal sekresyon kaynaklıdır (54). En-dometrial siklus boyunca protein içeriği değişmek-tedir. Fertil ve fertil olmayanlarda farklı proteinlerin eksprese edildiği gösterilmiştir (55). Bunların dışında bazı çalışmalarda implantasyon pencerisinde deği-şimleri tespit edilmiş proteinlerin, yaklaşık %50’sinin mRNA seviyelerinde aynı değişimler tespit edilme-miştir (56). Bu da posttranskripsiyonel, translasyonel ve posttranslasyonel değişimlerin de önemli rol oy-nadığını göstermektedir.

MikroRNA (miRNA) ile ilgili çalışmalar da bulun-maktadır. Bunlar oldukça küçük, yaklaşık 22nt RNA’ lardan oluşan moleküllerdir. Bu moleküllerin, mRNA regülasyonunda ve gen ekspresyonunda rol oyna-dığı düşünülmektedir. miRNA’ler genellikle negatif kontrol yaparlar. Bunu da, mRNA’nin yıkımını arttı-

BÖLÜM 3 • Endometrial Siklus ve Endometrial Reseptivite 17

Endometrial reseptiviteyi anlamanın diğer bir yolu ise klinikte, özellikle yardımcı üreme tekniklerin uygulandığı tedavilerde görülen tekrarlayan implan-tasyon başarısızlığına (TİB) çare arayan çalışmalarda yatmaktadır. TİB’in tanımı en az bir veya daha fazla iyi kalitede embriyolarla üçten fazla embriyo transferi yapılan ve başarı sağlanamayan olguları içermekte-dir (75). Bazı araştırmacılar ise 3 taze IVF denemesi içeren 2-6 IVF başarısızlığı olduğunda TİB’i nitelen-dirmektedir (76).

TİB de rol oynayan faktörlerden birinin trombo-fililer olabileceği düşünülmüşütür. Tekrarlayan ge-belik kayıblarına sebep verebilen trombofililer aynı zamanda TİB’de de rol oynayabilir diye düşünülmüş-tür (77). Altta yatan mekanizmanın bozulmuş kan akımı olduğu düşünülmektedir. Hem doğuştan (fak-tör V Leiden geni, prothrombin G20210A ve MTHFR C677T genindeki mutasyonlar), hem de kazanılmış trombofililer (protein C, protein S ve antitrombin III eksiklikleri, antifosfolipid sendromu) tekrarlayan ge-belik kayıpları ile ilişkilidir (78). Protrombotik olaylar kontrol gruplarına göre TİB olan olgularda daha faz-la görülmektedir (79). Heparin gibi ilaçların verilmesi bazı çalışmalarda TİB da gebelik başarı şansını arttır-mışt ır (80). Fakat literatüre bakıldığında heparinin gerçekten olumlu etkisi olduğunu söylemek şimdilik olanaksızdır (81). Tüm hastalara ampirik olarak hepa-rin verilmesi ise doğru bulunmamaktadır (82)

Endometrial reseptivitede rol oynayan ve bel-ki de TİB oluşmasına sebep veren diğer durum ise lokal immun sistemdeki değişimlerdir (83). İmp-lantasyonda lokal Th1/Th2 oranı, diğer bir deyişle proinfl amasyon/anti-infl amasyon arasındaki denge önemlidir. Bu sistemde özelikle endometrium epi-telinden, stroma ve vasküler hücrelerden, makro-fajlardan ve natural killer hücrelerinden salgılanan moleküllerin önemi büyüktür. (84). TİB de düşünü-len diğer bir durum ise rejeksiyonda rol oynayan HLA (human leukocyte antigen) sisteminin de etkisi olabileceğidir (85). Benzer HLA gen allelleri taşıyan çiftlerde TİB daha fazla gözlenmektedir. Ekstravillöz trofoblastlarda HLA-C, HLA-E ve HLA-G molekülleri bulunmaktadır ve bu moleküller lokal maternal to-leransda T hücreler üzerinden etkili olduğu düşü-nülmektedir (86). Fakat bu zamana kadar sistemik veya lokal olarak desiduada bu etikleşim mekaniz-maları tam olarak gösterilememiştir (87). Bu açıdan maternal T hücre cevabını etkileyecek ilaçların kulla-nılması fikri şimdilik tam bir destek bulmamaktadır. Bununla birlikte bazı çalışmalar da bu konu hakkın-da yürütülmektedir. Bunlardan biri yüksek doz int-ravenöz immunoglobulin (IVIG) uygulamaktır. Bu

Uygulama Önerileri

Endometriyal reseptiviteyi anlamak için başlan-gıçta biopsi ve histolojik tanılar kullanılmıştır. Fakat çok fazla intra- ve inter-gözlemci farkının da bulunmasının yanında elde edilen bulgular tam yeterli bilgi verememektedir. Elektron mik-roskop incelemeleri ile pinopodlar gözlenebilir. Ama tek başına pinopodların varlığıda resepti-vite açısından yeterli değildir.

Ultrasonografik olarak endometrium değerlen-dirmeleri yapılabilinir. Fakat endometriumun ince olması durumunda gebelik asla oluşamaz dene-meyeceği gibi endometriumun kalın olarak ölçül-mesi de gebeliğin oluşacağı garantisini veremez. Ultrasonografik volumetrik ve doppler çalışmala-rıda bilgilerimize fazla katkı sağlayamamıştır

Reseptivite de rol oynabileceği düşünülen birçok molekül araştırılmıştır. Başlıca LIF, MUC-1, integ-rinler ve diğer bazı moleküller incelenmiştir. Tek başına hiçbir molekülün reseptivite göstergesi olamayacağı görülmüştür. Büyüme faktörlerin-den olan G-CSF endometrium kalınlaşmasına yardımcı olduğu ve kötü prognozlu hastalarda etkili olabileceği düşünülmüş, fakat bu konuyu destekleyen yeterli çalışma bulunmamaktadır

Genomik çalışmalara bakılacak olursa, en çok çalışılan genlerden bir tanesi HOXA10 geni ekspresyonudur. Tek gen ekspresyonları araştı-rılmış, fakat izleyen çalışmalar yeterli sonuçlar vermeyince, mikroarray çalışmalar yapılmaya başlanmıştır.

238 gen inceleyen ERA testi ile reseptif endo-metriumu göstermedeki sensitivitesi 0,99 ve spesifitesi 0,88 olarak belirtilmiştir. Fakat bu olumlu sonuçları destekleyecek daha büyük ve farklı merkezlerde yapılmış çalışmaların da bulunması gerekmektedir.

MicroRNA (miRNA) ile ilgili çalışmalar da bu-lunmaktadır. Endometrioziste HOXA10 geni-nin ekspresyonun azalmasının, miRNA135a’nın artmış olmasından kaynaklandığı düşünül-mektedir. Fakat daha fazla çalışmalara gerek duyulmaktadır.

Lipidomik adı verilen çalışmalarda ise LPA, prostaglandinler ve endokannabinoidler çalı-şılan yeni moleküllerdir. Buna karşın lipidlerin insan endometriumun reseptivitesi üzerine et-kileri ile ilgili çalışmalar sınırlıdır.

18 KISIM I • Üreme Endokrinolojisi

Uygulama Önerileri

“Primum non nocere” ilkesinden bakarsak önce-likle implantasyon evresine zarar vermemeyi öğ-renmeliyiz. Yardımcı üreme tekniklerinde uygula-nan tedavilerin endometriyum reseptivitesi üze-rine olumsuz etkileri olduğu bilinmektedir. HCG ile trigger yapıldığı gün alınan progesteron de-ğerlerinin yaklaşık >1,5 ng/ml olması durumunda taze embriyo transferinden vazgeçilebilinir. Hem yüksek hem normal ve hatta düşük over cevaplı hastalarda elde edilen embiryoları dondurup iler-leyen zamanlarda transfer etmenin gebelik başarı şansını arttırdığı ve aynı zamanda hiperstimülas-yon riskini minimize ettiği de gösterilmiştir.

Tekrarlayan implantasyon başarısızlığında (TİB) rol oynayan faktörlerden birinin trombofililer olabileceği düşünülmüşütür. Heparinin gerçek-ten olumlu etkisi olduğunu söylemek şimdilik yeterli değildir ve tüm hastalara ampirik olarak heparin verilmesi ise doğru bulunmamaktadır.

TİB oluşmasına sebep veren diğer durum ise lokal immun sistemdeki değişimlerdir. Maternal T hüc-re cevabını etkileyecek ilaçların kullanılması fikri şimdilik tam bir destek bulmamaktadır. İntrave-nöz immunoglobulin (IVG) uygulaması ile TİB ko-nusunda bazı iyileşmeler olabileceği bildirilmiştir. Fakat bu bulgunun doğrulanması için prospektif çalışmaların yapılması gerekliliğini savunulmak-tadır. %20’lik intralipid solüsyonu infüzyonu TİB’li olgularda başarıyı arttırabileceği savunulmuştur. Bu teknik içinde geniş hasta gruplarını içeren ça-lışmaların gerekliliği belirtilmiştir.

Kortikosteroidler ile ilgili olarak son Cochrane derlemelerin yorumlarında ise peri-implantasyon döneminde verilen bu ilaçların klinik sonuçlarda pek de faydalı olmadığı görüşü yaygındır.

Aspirin kullanımı ile ilgili olarak son zamanlar-da yapılan meta-analizlerde IVF tedavilerinde rutin olarak kullanımının sonuçlara olumlu ola-rak etki etmediği ve hatta bu alışkanlığın bıra-kılması gerektiği de belirtilmiştir.

Antioksidan kullanımı ile ilgili çalışmalar çok azdır. Endometriyal hasar oluşturarak lokal immuni-

tenin değişitirilebileceği düşünülmüştür. Baş-langıçta yapılan çalışmalarda olumlu sonuçlar bulunmuştur. Fakat sonrasında yapılan çalış-malarda aynı sonuçlar elde edilememiştir. TİB’li olgularda faydası olup olmadığının anlaşılabil-mesi için daha geniş serilere ihtiyaç olacaktır.

Mikrobiota çalışmalarında laktobasilus oranı %90’ın altına indiği patolojik durumlarda re-septivitenin azaldığı gösterilmiştir. Bu