FABADJ. Phann. Sci., 24, 143-156, 1999

BİLİMSEL TARAMALAR/ SCIENTIFIC REVIEWS

Oksim ve Oksim Eterler : 1. Sentezleri ve Far­makolojik Öze11ikleri

Arzu KARAKURT*, Sevim DALKARA*0

Oksim ve Oksim Elerler: 1. Sentezleri ve Farmakolojik Özellikleri

Özet : Oksimler aldehit veya ketonların hidroksilaminle re­aksiyonları sonunda oluşan, yapısında taşıdığı karbon-azot çifte bağından dolayı geometrik (E/Z) izomerizm gösteren bileşiklerdir. Oksimler ve O-alkil aksim türevi olan aksim eterler, ilaç olarak kullanılan pek çok bileşiğin yapısında bulunmaktadırlar. Birçok bileşiğin sentezinde başlangıç maddesi olarak kullanılan aksim ve aksim eter/er, yeni ilaç tasarımında da moleküler modifikasyon amacıyla sıklıkla kullanılırlar. Bu derlemede aksim ve aksim eter/erin ste­reokimyasal ve farmakolojik özellikleri ile sentez yöntemleri ele alınmıştır. Anahtar kelimeler: Oksim, aksim eter, sentez, farnıakolojik

özellik, m izomerisi

Geliş Tarihi : 2.10.1998 Düzelti Tarihi : 23.02.1999 Kabul Tarihi : 24.02.1999

GİRİŞ

Oksimler aldehit veya ketonların hidroksilaminle reaksiyonları sonunda oluşan, yapısında karbon­azot çifte bağı taşıyan bileşiklerdir. Oksim ismi, oksi-iminin (C=NOH) kısaltmasıdır ve eğer al­dehitten elde edilmişlerse aldoksim, ketondan elde edilmişlerse ketoksim olarak isimlendirilirler. Hid­roksil grubundaki hidrojen yerine bir alkil gru­bunun gelmesiyle oluşan türevlere ise oksim eter adı verilir112.

Ketoksim Aldoksim Oksim eter

Oximes and Oxime Ethers : I. Synthesi.s and Pharmacological Properties

Summary : Oximes are derived /rom the reactions of aldehydes or ketones and hydroxylamine hydrochloride and show geometric (EIZ) isomerism due to the carbon-nitrogen double bond in their structure. Oximes and their 0-alkyl ethers are found in the structure of many drugs. These groups are frequently used for molecular modification to develop new drngs and far synthesis of many functional groups as starting compounds. Pharmacological and stereochemical properties and synthetic methods of oximes and oxime ethers have been reviewed in this article. Key words: Oxime, oxime ether, synthesis, pharmacological

properties and EIZ isomerism.

Oksim ve oksim eterler, yapılarında taşıdıkları far­makofor gruplara göre çok geniş bir farmakolojik aktivite spektrumuna sahiptirler. Bu bileşiklerin ço­ğunda oksimino grubu aktiviteyi modifiye edici veya nadiren direkt aktiviteden sorumlu grup ola­rak bulunmaktadır.

Bugün oksim veya oksim eter grubu taşıyan, te­daviye girmiş pekçok ilaç örneği vardır. Bunların dı­şında literatürde, çok değişik biyolojik özellikler gösteren oksim ve oksim elerler üzerinde yapılmış çalışmalar bulunmaktadır. Bu nedenle, yeni ilaç ta­sarımında moleküler modifikasyon amacıyla sık

başvurulan önemli bir gruptur. Ayrıca fotoğraf,

boya ve kauçuk endüstrisinde kullanılan pekçok bi­leşiğin yapısında da oksim ve oksim eter grubu bu-

* Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06100 Sıhhiye, Ankara ° Correspondence

143

Karakurt, Dalkara

lunmaktadır3. Oksimler azot ve oksijen gibi iki donör (elektron veren) grup taşıdıkları için me­tallerle bağlanarak kelat yapabilirler ve metal iyon­larının spektrofotometrik tayininde türevlendirici madde olarak sıklıkla kullanılırlar2.

Oksimler, oda sıcaklığında sıvı olan bazı alifatik tü­revler dışında genellikle kristalize katılardır. Erime derecelerinin karakteristik olması nedeniyle kar­bonil bileşiklerinin izolasyonunda ve tanınmasında kullanılırlar!. Arnfoterik karakterde olan oksimler taşıdıkları hidroksil protonundan dolayı asidik özel­lik gösterirken, azot atomu nedeniyle de zayıf bazik özelliğe sahiptirler; çok kuvvetli asit ve hazlarla tuz oluştururlar2A. Oksirnlerin hidroksil protonundan dolayı dissosiyasyon sabitleri 10-10.10-12 arasında değişir!. Oksimlerin hidrojen bağı yapmaları, asit­liklerini ve erime derecelerini etkileyen bir fak­tördürs. Oksimler katı fazda genellikle in­terrnoleküler hidrojen bağı yaparlar ve bu bağ genellikle 0-H--N şeklinde olmakla birlikte, N-0--H şeklinde de olabiJir2,5, Molekülde a-karbona bağlı hidroksil veya amin gruplarının bulunması halinde, intrarnoleküier hidrojen bağı da söz konusudurL6.

Aşağıda verilen oksirn, nitron ve nitrozo yapıları izomerik yapılar olarak önerilrnektedir2,7,8.

R'- / c=N

R,/

Oksim

OR"

Nitron

f. R'-C-t\-

1 o R"

Nitrazo

Bazı durumlarda nitrozo-oksim totornerizasyonu gözlenir ve denge sağa doğrudur; ancak azota bağlı karbonda üç tane alkil grubu bulunduğu du­rumlarda nitrozo bileşiği kararlıdır.

R2CH-N=O ~ RıC = N-OH

nitrozo oksim

Oksim ve aksim eter fonksiyonel gruplarına genel ki­taplarda ayrıntılı yer verilmemesi ve literatürde ok­sirnlerle ilgili geniş bir derlemeye rastlanmaması ne­deniyle, oksim ve, aksim eterleri üzerinde çalışacak olanlara özetlenmiş toplu bilgi ve zengin bir kaynak listesi sunmak amacıyla bu derleme yapılmıştır. Bu derleme çerçevesinde oksim ve aksim eterlerinin ste-­reokirnyasal ve farma_kolojik özellikleri ile sentez yön­temleri ele alınacaktır.

144

1.Stereokirnyalan

Oksimlerde izornerizrn ilk olarak 1890 yılında

Werner tarafından tarurnlanrnıştır9 . Oksimlerde ge­ometrik izomerizmin nedeni,_ karbon ile azot ara­sında çifte bağ (C=N) bulunmasıdır. Çifte bağın uç­larında bulunan atomlara bağlı grupların

birbirlerine göre konumlarını belirtmek amacıyla cis-trans ön eklerinin karşılığı olarak sin (syn, Yun. sun=ile) ve anti (Yun. anti=karşı, karşıt) veya Z (Alın. Zusarnrnen=beraber) ve E (Alm. ent­gegen=karşıt) harfleri kullanılır. En yeni isim­lendirme olan ve her duruma uygulanabilen E/Z izornerisinde Cahn-Ingold-Prelog sistemi esas alı­nırl,8,10,11.

Z-Etil metil ketoksim E-Etil metil ketoksim

Bütün diğer geometrik izornerlerde olduğu gibi, ok­simlerde de EIZ izornerleri değişik fiziksel, kim­yasal ve sterik özellikler gösterirler; erime de­receleri, kaynama dereceleri, çözünürlükleri ve hidrojen bağı yapma gibi özellikleri birbirlerinden farklıdırS,6,12-14. Örneğin; Z izornerlerin erime de­recesi, genellikle E izornerlerden daha düşüktür5,B

Oksimlerin E/Z izornerlerinin birbirine dönüşümü sözkonusudur ve çözücü, sıcaklık, asitlik gibi çeşitli faktörler bu dönüşüm üzerinde etkilidirl3-1B. Ör­neğin, rnetanoldeki çözeltilerinden kuru hidroklorik asit gazı geçirilmesi veya saf izornerin tekrar kris­tallendirilrnesiyle ters izornere dönüşüm bil­dirilmektedir14. Literatürde, 2-furilketon oksim izo­rnerlerinin gaz hidroklorik asit geçirme ile birbirine dönüşmesi, aşağıda verilen çevrilme mekanizması ile açıklanmaktadır19,2D:

°'r "'-ott

u . ~,.,ıı tt'

o ,.., ___. H ~-OH +-----+- 6? Hı_.OH

(f)

ı

tt'<t--(Jl,.,ıı ~r,.,ıı o r ........

' NH HO/~'-.H tto>'

"

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 143-156, 1999

Arilhalojenoalkil aksim elerler üzerinde çalışan Halan ve arkadaşları17, hazırladıkları bileşiklerin E/Z izomerlerinin petrol eteri, diklorometan gibi non­polar çözücülerde stabil olduğunu; fakat metanol gibi polar çözücülerde izomer dönüşümünün ol­duğunu bildirmişlerdir. Rekristalizasyon, kro­matografi ve numunenin çözelti halinde bekleme süresi gibi faktörler de, çözeltideki izomer oranında etkilidir. Örneğin, levonorgestrel asetat aksimin HPLC ile analizinde, taze hazırlanmış metana! çö­zeltisinde an ti/ sin oranı 65:35 iken, çözeltinin bir­kaç saat bekletilmesi ile bu oranın 40:60'a dö­nüştüğü gözlenmiştir21.

Oksim izomerlerin ayırımı, bazı fiziksel ve kimyasal özelliklerinin farklı olması nedeniyle genellikle frak­siyonlu kristalizasyon, distilasyon ve çöktürme ile yapılabildiği gibi, preparatif ince tabaka kro­matografisi, kolon kromatografisi ve HPLC gibi kro­matografik yöntemler de sıklıkla kul­lanı!ınaktadırl3,21-24. Matlin ve arkadaşları21, bir grup steroidal aksim türevinin sin ve anti izo­merlerini HPLC ile normal veya ters faz ortamında ayırmışlar, izomerik çiftlerin elüsyon sırasının ak­simin yapısına ve stasyoner fazın cinsine göre de­ğiştiğini bildirmişlerdir. Literatürde izomerlerin farklı kelat yapma yeteneklerine dayanan çalışmalar da vardır13·25 .

A

h-c-CHz--Br 8 b ır:::~

:"OH><:/ ~ ~ c-CHz-Br k _;=N

s)Ll,>- ~- s>Llrf-CH,-Ncd ·OH ô

Z-Oblm

lsomerizasyı:ııı Z--E

""OH A

~ c-CH,-N~ sY--~.. '='

'OH

z-Okllim

c E.oıc..im

~~on ! Br-C~~D

E~mı~olil obim eter Z~midazolil oksime\u

Stereoselektif sentezle izomerlerin ayrı ayrı elde edilmesi de mümkündür. Örneğin, Mixich ve ar­kadaşları26 aşağıdaki sentez yalağını kullanarak E ve Z irnidazolil aksim eterleri ayrı ayrı elde et­mişlerdir.

İzomerlerin teşhisinde genellikle spektroskopik ve kimyasal yöntemler kullanılır. Oksimlerin kon­figürasyonlarının belirlenmesinde kullanılan en eski yöntemlerden biri stereospesifik olan Beckmann çevrilmesidir22·25•27·28. Genellikle hidroksil grubuna trans durumunda olan alkil grubunun göç etmesi nedeniyle oluşan amidin yapısından aksimin kon­figürasyonu teşhis edilebilir.

R-C-R 1

PCls il N-QH

, R -C-NH-R

il o

Daha önce tarafımızdan sentezi yapılan 2-naftil-(1 -pirazolil)metil ve 2-naftil-(l-benzotriazolil)metil ke­toksimin Beckmann çevrilınesi sonucunda N-(1-naftil) a-(1-pirazolil) ve a-(1-benzotriazolil)asetamid elde edilınesiyle, oksim bileşiğinin konfigürasyonu saptanmıştır27. Bu yöntem eskiden sıklıkla oksim konfigürasyonunun belirlenmesinde kullanılmış ol­masına rağmen, her zaman kesin sonuç vermez. Çünkü bazı oksimlerde trans grubu yerine cis gru­bunun göç ettiği ürünler elde edilmektedir. Bunun nedeninin, aksimin göç etmeden önce reaksiyon or­tamında izomerizasyona uğraması olduğu dü­şünülınektedir8.

Karbon-karbon çifte bağı taşıyan bileşiklerde ol­duğu gibi, 1H-NMR spektroskopisi E/Z izo-. merlerinin konfigürasyonlarırun ve izomer oran­larının belirlenmesinde de en sık başvurulan

yöntemdir23,24,26,29-33. Çünkü E/Z izomerlerinin

IH-NMR spektrumlarında aşağıda (a), (b), (c) ve (d) olarak gösterilen protonların biri veya birkaçının kimyasal kayma değerleri farklıdır; (c) ve (d) pro­tonları konfigürasyon tayininde en çok kul­lanılanlardırl3,23,29,33.

o. 1 (a)

-CH-C-t>t--O(H)-CH-1 (c) (b) 1 (d)

Örneğin, et-konumdaki karbon atomlarına bağlı pro­tonların (a veya c) oksim veya aksim eter oksijeni ile aynı yönde olduğu izomerlerde kimyasal kayma de-

145

Karakuıt, Dalkara

ğeri daha düşük alanda gözlenmektedir. Ayrıca bi­leşikte aromatik bir grubun bulunması ve kon­formasyonal faktörler de beklenildiği gibi izo­merlerin kimyasal kayma değerlerini etkiler30,31. Literatürde Bc-NMR spektroskopisi ile izomer tayi­ninin yapıldığı çalışmalar da bulunmaktadırl6,33,34.

X-ışınları kristallografi tekniği, izomerlerin kon­figürasyon tayinlerinde kesin sonuç veren bir yön­temdir5. Laboratuvarlarımızda sentezi yapılan na­fimidon oksim ve bazı eterlerinin konfigürasyonları X-ışınları kristalogram verileri ile Z olarak teshil edilmiştir35-37.

Karışımların izomer oranlarının tayininde NMR'ın yanısıra HPLC ve GC yöntemleri de kullanılmakta­dır. Ancak E veya Z izomerlerine spesifik bir re­tensiyon zamanı olmadığı için izomerlerin kon­figürasyonlarının tayininde kromatografik yön­temler tek başına yeterli değildir15,38.

2. Oksim ve Oksim Eter Türevi Bileşiklerin Biyolojik Özellikleri

Oksirn ve oksirn elerler, yapılarında taşıdıkları uygun farınakofor gruplara göre çok geniş bir far­makolojik aktivite spektrurnuna sahiptirler. Bu bi­leşiklerin çoğunda oksimino grubu aktiviteyi mo­difiye edici veya nadiren direkt aktiviteden sorumlu grup olarak bulunmaktadır.

Bir grup araştırıcı, metilengminoııksi metil (>C=N­OCH2 = oksirn eter= MAOM) grubununun, fenil veya diğer bazı aromatik gruplarla biyoizoster olabileceği hipotezini öne sürmüşler ve yaptıkları çalışmalarda, MAOM grubunun adrenerjik bileşikler, J)­aminooksipropiyonik asit tiirevi antiinflamatuar ilaç­lar, ~-laktam antibiyotikler ve viloksazin benzeri an­tidepresan ilaçlarda aril grubu ile izoster olduğunu ileri sürınüşlerdir23,39-42.

Aril MAOM

Bugün piyasada varolan, oksirn veya oksirn eter grubu taşıyan pekçok ilaç örneği vardır. Dejenere penisilin türevi olan aztreonam, sefalosporin ya­pısında sefotaksim, seftizoksirn ve sefuroksirn, an-

146

tifungal bir bileşik olan oksikonazol, antidepresan fluvoksamin, antidot olarak kullanılan piralidoksiın bunlara verilebilecek birkaç örnektir (Tablo!).

Bunların dışında, literatürde değişik farmakolojik etkiler gösterdikleri saptanmış pekçok bileşiğin ya­pısında oksim ve oksim eter grubu bulunmaktadır.

Antifungal-antibakteriyel aktivite: Antifungal­antibakteriyel aktivite oksim ve oksirn eter tü­revlerinde en çok çalışılan aktivite olmuştur. İmi­dazolil asetofenonoksim türevleri üzerinde çalışan Godefroi ve arkadaşları43 ile Mixich ve ar­kadaşları26,44, bu grup bileşiklerde güçlü an­tifungal-antibakteriyel aktiviteler gözlemişlerdir.

Baji ve arkadaşları29 da sentezini yaptıkları oksim grubu ile irnidazol veya triazol halkası taşıyan yeni bileşiklerin, patojenik funguslar olan Candida al' bicans, Aspergillus flavus ve Fusarium solaniye karşı antifungal etki gösterdiğini bulmuşlardır.

Arilfuril ketoksirn ve eterleri ile fenil piridil ke­toksirninler de antifungal-antibakteriyel aktivite gözlenen bileşiklerdir45A6. Nakano ve arkadaşlarf17 ise oksirn grubu taşıyan 1-sikloalkil-6-floro-4-kinolon yapısında bileşikler ve bunların an­tibakteriyel etkileri üzerinde çalışmışlardır. Balsamo ve arkadaşlarJ39, E konfigürasyonunda elde ettikleri penisilin ve sefolosporin türevlerinin antibakteriyel etkisinin zayıf olınasını, piyasada varolan önemli oksim eter tiirevi antibiyotiklerin Z kon­figürasyonda olması ile açıklamışlardır.

Tarafımızdan sentezi yapılan çeşitli 1-(2-naftil)-2-(imidazol-1-il)etanon oksim eterlerinin 4 bakteri ve 3 fungusa karşı etkileri incelenmiş ve küçük alkil zincirli türevlerin, referans bileşikler olan amikasin ve flukonazole göre daha etkili oldukları bu­lunmuştur36. Daha önceki bir çalışmamızda ise ~­asetonafton (2-asetilnaftalen) ve p-kloroasetofenon­ların oksimlerin antibakteriyel ve antifungal etkileri saptanmıştır48.

Antidepresan aktivite: Philips49 fluvoksaminin de içinde bulunduğu bir grup güçlü antidepresan etkili bileşik sentez etmiştir. Bozdağ ve arkadaşlarJ33 ha­zırladıkları asetofenon, haloperidol ve primaperon aksim eterlerinin fluvoksamin kadar etkili an­tidepresan olduğunu bildirmişlerdir. Van Dijk ve

- ---------~

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 143-156, 1999

Tablo 1: Bugün piyasada varolan, oksiln ve oksim eter yapısı taşıyan ilaçlardan örnekler

. Formül Etken Madde · Örnek Preparatlar Aktivite

o Aztreonam Azactam Antibakteriyel

SJ____)l ~ 9H3

HıN___4,N il ~::w N'\ı N--..__SO,ı H

HOOCkCH3 CH3

o Sefotaksim Sefagen, Sefoksim, An ti bakteriyel

J.}ırllN ~ ~ S Sefotak

H2N N H~ N h O[(CH3

'\ıcH3 COOH O

o Seftizoksim Cefizox An ti bakteriyel

,,J}(l,}±;J H N H h

bCH, COOH

cyO H H Sefuroksim Cefa tin, Antibakteriyel

ıı_____ : : s Oraceftin,

. \ ~~Oli/NH2 Zinnat

OCH3 COOH O

~OCH3 Fluvoksamin Fa verin Antidepresan

~NH2

F,c

./."-.. Oksikonazol Oceral Antifungal N"'. N-CH2 O ~ 1 1 ' /' -P-- "" " a cı

c

~N-OH Piralidoksim Protopam Antidot

cı 1

CH,

147

Karakurt, Dalkara

Davies50 ise, arilalkil oksimlerin sübstitüe arrü­noeterlerinin antidepresan etkilerirü MAO in­hibisyonu yaparak gösterdiklerini bildirmişlerdir.

Literatürde 5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-on 0-dimetilaminoetil oksirnlerin ve 3-(me­tilenarninooksi) metilpiperidin veya morfolin tü­revlerinin antidepresan aktivite gösterdiğini bil­diren çalışmalar vardır41,42,51 _

Antikonvülsan aktivite: Fluoren, 1-indanon, di­siklopropil keton ve adarnantan oksim ve aksim eterlerinin antikonvülsan etkiye sahip olduğu çeşitli araşhrıcılar tarafından bildirilıniştirSl-53.

Antikonvülsan amaçla tarafunızdan sentezleri ya­pılan nafimidon oksim ve oksim eterlerinin an­tikonvülsan etkileri National Institute of Ne­urological and Commurücative Disorders and Stroke (NINCDS) laboratuvarları tarafından araş­

hrılrnış ve küçük alkil zincirli türevlerde (metil, etil, allil, propil) hem maxirnal elektroşok (MES), hem de sübkütan metrazol (ScMet) testlerinde dikkate değer etkiler bulunmuştur. Benzi! ve sübstitüe ben­zi! türevlerinde aktivitenin bulunmaması, daha ön­ceki yapı-etki çalışmaları ile paralellik gös­termektedir. Bileşiklerin ileri aktivite çalışmaları

devam etrnektedir36.

Kalp-damar sistemine etkili bileşikler: Favara ve ar­kadaşları54 tarafından, 1,4-dihidropiridinlerin oksim türevleri sentez edilıniş ve bileşiklerin in vitro kal­siyum antagorüst etki gösterdikleri saptanmıştır.

Mariani ve arkadaşları55 da, sentezlerirü yaphkları çeşitli bisiklik yapıların oksim eter türevlerinin hi­potansif ve antiaritrnik etkilerinin olduğunu bul­muşlardır. Literatürde fenilpiridilketonların oksim ve oksim eterlerirün hipertansiyon ve anjina pek­toriste etkili; estron oksim türevlerinin ise serum ko­lesterol düzeyini düşürücü etkilerirün olduğunu bil­diren çalışmalar bulunmaktadır51,56.

Analjezik-antiinflamatuar aktivite: Lapucci ve ar­kadaşları57, elde ettikleri ~-aminooksipropiyorük asit yapısındaki bileşiklerde diklofenak ile kar­şılaşhrılabilecek kadar yüksek antiinflamatuar etki bulınuşlardır. 1-Asetonafton ve p-sübstitüe ase­tofenon oksimlerde de aspirinden daha fazla anal­jezik aktivite bulunmuştur58.

148

Lokal anestezik aktivite: Ranise ve arkadaşları34, kamforoksimler ve bunların oı-dialkilaminoalkil

eterlerinde; Mariani ve arkadaşları55 da 5-(aril­metilen)-1,3,3-trimetil-2-oksabisiklo [2.2.2]oktan-6-on 0-dialkilarninoetil oksimlerinde lokal anestezik etki bulmuşlardır.

Antitürnör aktivite: Bazı siklik ariliden ke­toksirnlerin sitotoksik etkileri 55 insan tümörüne karşı değerlendirilrrüş, birçok neoplastik hastalıkta, özellikle de lösemide selektif toksisite gösterdiği bu­lunrnuştur59.

~-Blokör aktivite: Fluoren, asetofenon, me­tilpiridilketon oksimlerin 0-tersiyerbutilamino-3-hidroksi-2-propil eterlerinin ~-adrenerjik blokör ak­tiviteleri çeşitli araştırıcılar tarafından bil­dirilıniştir60,61.

Hormona! aktivite: Aromatik, heterosiklik ve ste­roidal ketoksimlerin dialkilarninoalkileter tü­revlerinde antiandrojen etki gözlenmiştirsı.

İnsektisidal ve herbisidal aktivite: Pentaflorobenzil ve 2-kloro-6-florobenzil ve naftilimidazolilketon aksim eterlerinde yüksek insektisit etki bu­lunrnuştur62,63. Bazı fenilalkilketonların oksim eter­

lerinin, değişik yapıdaki insektisitlerle (alletrin, a­naftil N-metil karbamat, 1-fenil-3-metilpirazolil di­metilkarbamat gibi) birlikte kullamlınasıyla in­sektisidal etkide sinerjistik etki gözlendiği bil­dirilıniştir64.

Literatürde ayrıca sübstitüe siklohegzanon ve for­milpiridil irrüdazolinon oksim eterlerirün gerüş

spektrumlu herbisidal etkileri olduğu bil­dirilınişfu65 ,66.

Diğer etkileri: Haney ve arkadaşlarıl3, çeşitli aro­matik aldoksim ve ketoksimlerinin dietilarninoetil türevlerinin, sıçan ileumunda yapılan çalışmalar so­nucunda, antikolinerjik etki gösterdiklerirü bul­muşlardır.

Bazı klasik H2 reseptör antagonistlerine yapıca ben­zeyen oksim ve oksim eterlerinde in vitro H2 re­septör antagorüstik etki gözlenirken, çeşitli sti-

FABAD J. Phamı. Sci., 24, 143-156, 1999

rilsikloalkanon oksim eterlerinde ise antiülser et­kinin yanısıra anksiyolitik etki bulunmuştur67,68.

Ayrıca 0-(aroilpruvoil) ve 0-(aroilasetil) oksimlerin antibakteriyel, antiinflamatuar-analjezik ve ~­

arilpropiyofenon ve p-metoksibenzilindanon oksim eterlerinin antiinflarnatuar ve antiülser etkiler gös­terdiği bildirilmiştir69,70. Rapamisin türevi ok­sirnlerin antiinflamatuar ve antifungal etkilerinin yanısıra antiproliferativ ve antitümör etkileri bil­dirilrniştir71.

Bazı dibenzosikloalkenon oksim eterlerin, lokal anestezik, antihistaminik, muskulotrop, spazmolitik ve antiparkinson etkileri olduğu bulunmuştur72.

3. Oksimlerin Sentezleri

3.1. Karbonil Bileşiklerinden Hareketle Sentezi

3.1.1. Karbonil bileşiklerinin hidroksilııminlerle re­aksiyonu ile sentezi

Oksimler, keton veya aldehitlerin, bir baz var­lığında, hidroksilaınin hidroklorür veya hid­roksilamin sülfatla reaksiyona sokulmasıyla ha­zırlanırlar36,73,74. Reaksiyonda sodyum hidroksit, sodyum karbonat gibi inorganik veya piri din gibi organik bazlar; çözücü olarak genellikle su ve etanol gibi polar çözücüler kullanılır. Oksimlerin oluşum , hızının, substratın yapısına bağlı olan optimum bir pH'da maksimuma ulaştığı gözlenmiştir ve bu pH genellikle 4 civarmdadırs.

+ H2N-OH ____,..

3.1.2. Ketonlar ile oksijen ve amonyaktan doğrudan sentezi

Ketonların, hava ve amonyak karışımı ile yaklaşık 2.00°C'de ısıtılması sonucu ketoksimler oluşur; re­aksiyonda katalizör olarak, geniş yüzey alanına

sahip silika kullarulır75.

+ N~ + 1tı Oı ___,..

R "-c-N-OH

R/

3.1.3. !yon değiştirid reçine kullanılarak ha­zırlanması

Dokic ve Cakara76, karbonil bileşiklerinden aksim elde etmek için asit veya bazik iyon değiştirici re­çine kullanmışlar; reaksiyonun elüsyon sırasında

gerçekleştiğini ve verimin % 90-100 olduğunu bil­mişlerdir.

3.2. Aktif Metilen Bileşiklerinin Nitröz Asitle Re­aksiyonu ile Sentezi

Aktif metilen grubu taşıyan bileşiklerin nitröz asit ile reaksiyonu sonucu oksim bileşikleri oluşur8. Re­aksiyonda katalizör olarak sodyum etoksit veya hid­roklorik asit kullanılır. Güçlükle reaksiyona giren maddelerin reaksiyona girmelerini kolaylaştırmak için nitröz asit yerine amil nitrit, metil nitrit ve etil nitrit gibi bileşikler kullanılırl,73.

HONO HCI ~ RCOCH2R + veya -,.,.

R'ONO

N-OH il

RCOC-R +

HOH veya R'OH

3.3. Nitro Bileşiklerinden Hareketle Sentezi

Oksimlerin, nitro parafinlerin redüksiyonu ile elde edilmesinde değişik yöntemler kullanılmaktadır.

Primer ve sekonder nitro bileşiklerinin potasyum tuzlarının, kalay klorürle redüksiyonu sonucu ok­simler elde edilir. Reaksiyon, alkali metal tuzunun, kalay klorürün hidroklorik asit çözeltisine ek­lenmesiyle gerçekleşir. Redüksiyonda, sodyum amalgam, çinko tozu-sodyum hidroksit veya sod­yum alkoksit gibi maddeler de kullanılabiJirl.

RR'Ç-N02 ~ K+

SnCl2/HCI RR'C=NOH

a, ~-Doymamış nitro alkenlerin, sodyum stannit (Na2Sn02), bor, sodyum borohidrür, kalay klorür gibi çeşitli maddelerle reaksiyonu sonucu ke­toksimler kolaylıkla hazırlanırlar77,78.

R' 1

RCH=C-N02

R' 1

RCHz--C=NOH

149

Karakurt, Dalkara

Barton ve arkadaşları79, alifatik nitro bileşiklerinin, trietilamin varlığında, karbonsülfür ile re­düksiyonuyla oksimleri elde etmişlerdir.

Nitro bileşiklerinin, örneğin aci-nitrosil<lohegzanın sodyum tuzunun klorlanması ve takiben pal­ladyum-karbon ile kısmi redüksiyonu ile de ok­simler elde edilebiJirBO.

("yNo, __ _,. v Cl2 ('"'"ı(NO,

vcı

H2 red

Pd/C

Nitroparafinlerin bir aldehitle kondenzasyonu so­nucu hazırlanan alifatik nitro olefinlerin çinko­asetik asit ile redüksiyonu da oksimleri verir73.

R'CHO - N02 1

R'CH=C---R

3.4. Primer Aminlerin Nitroso Bileşiklerine Ok­sidasyonu ile Sentezi

Aroma tik prim er aminlerin Cara asidi (H2S05) veya hidrojen peroksit-asetik asitle oksidasyonu sonucu ara ürün olarak oluşan hidroksilaminler nitroso bi­leşiklerine oksitlenir; a-hidrojeni taşıyan nitroso bi­leşikleri de aksime totomerize olurl,8.

RR'CHNH2- RR'CHNHOH -RR'CH-N=O

~ RR'C=NOH

3.5. Etilenik Bağa Azotoksihalojenür Katımı ile Sen­tezi

Çifte bağa azotoksihalojenür katımı ~-hala nitroso bileşiklerini verir. Nitroso bileşiği azota komşu kar­bon üzerinde hidrojen olmadığı durumlarda ka­rarlıdır; eğer bu karbon hidrojen taşıyorsa nitroso bileşiği aksime totomerize olur. Reaksiyon basit bir elektrofilik kahm reaksiyonudur ve Markovnikov kuralına uyan katım reaksiyonu genellikle anti ürünü verir. Pozitif nitrozonyum iyonu daha fazla

150

hidrojen içeren karbon atomuna bağlanır. Ancak sin ürün oluşan reaksiyonlar da vardır8.

3.6. Diğer Sentez Yöntemleri

Alkil sübstitüe aromatik ve heteroaromatik bi­leşilderin al.kil nitrit ile reaksiyonu sodyum amidür varlığında, sıvı amonyak içinde -33 °C'de oksimleri verir81.

SMNH3 . + Ar-CH3 + NaNHı ___,. Ar-CH; Na + NHı

.33 °c

2Ar-CHiNa + RONQ--..Ar-CH~N-0.Na + Ar-CHı + RO.Na

Tubingen fotooksirnasyon reaksiyonuna göre, alkan veya sikloalkanlar gaz nitrik oksit ve klorla ok­simleri verirler 82.

hv

Cat, HCI

Nitrirninlerle hidroksilarnin reaksiyonu sonucu,sekonder oksimler elde edilir34·83.

NH30H· Cl­

HNR2

+_ HCI

hidrol<lorürün amin varlığında,

Ditiyo asitlerin hidroksilarnin hidrol<lorür ile re­aksiyonu da aksim eldesinde kullanılan bir başka yöntemdirl.

RCSSH • HONH,.HCI - RCH=NOH

4. Oksirn Eterlerin Sentezi

Oksim eterlerin sentezlerini 2 alt başlıkta toplamak mümkündür: 1) Oksirnlerin uygun alkilleyici bi­leşiklerle 0-alkilasyonu, 2) Ketonların 0-sübstitüe hidroksilarninlerle reaksiyonu.

FABAD J. Pharnı. Sci., 24, 143-156, 1999

4.1. Oksimlerin 0-Alkilasyonu ile Sentezi

Oksim ijzerinden oksim eter elde edilmesine da­yanan bu yöntem, oksimin kolayca elde edildiği ve bileşik üzerinde alkilleyici bileşiklerle reaksiyon ve­recek başka bir fonksiyonel grup bulunmadığı du­rumlarda uygundur. Bu yöntemde alkil ha­lojenürler, alkil sülfatlar veya alkil tosilatlar en yaygın kullanılan alkilasyon bileşikleridirB,29,33,36,50. Reaksiyonda çözücü olarak en çok etanol, metana! ve dimetilformamid kullanılır; reaksiyon ısısı 0-50 °C gibi geniş bir aralıkta değişmektedir. Oksimler uygun bir alkali ile metal tuzuna ( oksimat) çevrilir; bu amaçla en çok sodyum hidrür, lityum hidrür gibi metal hidrürleri ve piridin kullanılır. Elde edilen aksim eterlerin konfigürasyonunun genellikle baş­langıç aksimin konfigürasyonu ile aynı olduğu bil­dirilmektedir39. Biz de çalışmalarımızda Z ak­simden hareketle, alkil halojenür kullanarak elde ettiğimiz O-alkil türevinin Z konfigürasyonunda ol­duğunu gözledik35-37.

R' 1

R-C=N-OM

M= H. Na veya K

R' - 1

X-CHı-R _Mit,.. R-C= N-0--CHı-R

X= Br,CI, sülfat veya tosiloksi

Oksimlerin uygun alkilleyici bileşiklerle reaksiyonu sonucu, aksim eterlerin yanısıra nitronlar da oluşur. Bunun nedeni, aksimin iki nükleofilik merkez ta­şımasıdır. 0-alkilasyon ürünü olan aksim eter ve N­alkilasyon ürünü olan nitronların oluşumu, kul­lanılan reaktife, aksimin yapısına ve reaksiyon şart­larına bağlıdırl,8.84.

~ ~ ~=NO- RXL__

N -sübstitüsyon

~ ?~R

O.

Oksim Pterin alkil grubunun taşıdığı fonksiyonel gruba göre kullanılan alkilasyon bileŞikleri de­ğişiklik gösterir. Örneğin, ~-hidroksialkil elerler elde edilmek istendiğinde etilenoksit 1"eya epi­klorhidrin alkilleyici bileşik olarak kullanılır. Epi­klorhidrinin kullanıldığı alkilasyon reaksiyonunda epoksit köprüsü bir amin varlığında açılır ve ~­hidroksialkil elerler oluşur85,86_

LiOEt - OH

MePhC:NOCH2dHR'

AR .ıı•·NH, ?" RR'C=NOH • CV' ~ ----+ RR'C=NO/ ~ --4" RR'C=NO--CH2--CH-Cfiı-NHR"

Nitroparafinlerin, lityum etoksit varlığında, epok­sitlerle reaksiyonu sonucunda da oksimlerin ~­hidroksialkil eterleri meydana gelınektedirss.

LiOEt

etilen oksit SQ-60 oc

Oksimlerin, katalitik miktarda baz varlığında, etil akrilatla Michael tipi kahm reaksiyonuyla da aksim elerler elde edilıniştir. Reaksiyon etil akrilatın çifte bağına aksimin nükleofilik kahmı ile gerçekleşir.

Oluşan üründeki ester grubunun hidrolizi ile kar­boksilik asit taşıyan türevler elde ediJir40,57_ Aynı ürüne ester grubu taşıyan alkil halojenürlerle de ulaşılır23.

VCOOC,H, ~ veya -----> R C:=::-N AfOO~Hş

X(Oiı)nC00<4"15 ı/ 'o

[11=1,2,3)

Oksirnin dihalojenoalkarılarla reaksiyonu sonucu halojenoalkileterler oluşur; oluşan halojenoalkil eter türevlerinin amonyak veya alkil aminler ile re­aksiyonuyla alkil zincirinde amin grubu taşıyan aksim elerler elde ediJir5D.

R ~ R ~ 1 1 1 1

R-C=N--OH • X-CHt-CH-X~R-C=N-0--0i,-CH--X • H,NR

R ~ 1 1

---> R-C=N-()..{;H, CH-NHR

Bu bileşiklerin hazırlanmasında, aksimin etilenimin türevleri veya aminoalkil halojenürlerle re­aksiyonları da kullanılan alternatif yöntemler ara­sındadır13,50,51.

R' 1

R-C=N-OH •

R'" 1

cı;,~H-R' veya

X(CHı!)nNHR"'

n=1,2,3

R' R" 1 1

____. R-C=N-O--CH2-CH-NH-R"

151

Karakurt, Dalkara

4.2. Ketonların 0-Sübstitüe Hidroksilaminlerle Re­

aksiyonu

Oksim eterler, değişik şekillerde hazırlanan 0-

sübstitüe hidroksilaminlerin, zayıf alkali. ortamda

ketonlarla kondenzasyonuyla da sentez edi­lirler29,33,50,51,54,87. Başlangıç maddesi olan ketonun

reaktif gruplar taşıması durumunda bu yöntem ter­

cih edilir51. Reaksiyon alkol, d.ioksan, di­

metilformamid, tetrahidrofuran gibi çözücü veya

bunların karışımı içinde yürütülür; reaksiyonda ka­

talizör olarak genellikle piridin kullanılır. Reaksiyon

ısısı oda sıcaklığı ile çözücünün kaynama noktası arasında değişmektedirS0,87.

o il

R-C-R • H,N--0-R"

N-0-R" il

R-C-R'

4.2. 1. 0-Sübstitüe Hidroksilaminlerin Sentezi

0-sübstitüe hidroksilaminleri elde etme]< için li­

teratürde çok değişik yöntemler kullanılmaktadır.

Bu yöntemler ikiye ayrılır: !) Hidroksilaminin amin

grubunun korunmasından sonra 0-alkilasyon esa­

sına dayanan sentez yöntemleri, 11) Alkol veya fe­

nollerin 0-aminasyonu esasına dayanan sentez yön­

temleri.

I-Hidroksilarninin amin grubunun korunmasından

sonra 0-alkilasyon esasına dayanan sentez yön­

temleri

0-sübstitüe hidroksilaminlerin elde edilmesinde ön­

celikle hidroksilaminin amin grubunun korunması

gereklidir. Bu aşamadan sonra 0-alkilasyon yapılır

ve uygun karbonil bileşiği ile reaksiyona sokulmak

üzere koruyucu grup hidroliz edilerek amin grubu

tekrar serbest hale dönüştürülür.

Hidroksilaminin amin grubunun korunması ama­

cıyla farklı bileşikler kullanarak elde edilen N­

sübstitüe hidroksilamin türevlerini ve bunlar üze­

rinden oksim eter sentez yöntemlerini 5 grup al­

tında toplamak mümkündür:

a) Hidroksiüretan üzerinden sentez: Hidroksiüretan

sentezinde dietilkarbonat veya etilkloroforrnat ile

152

hidroksilaminin reaksiyonları en sık kullanılan

yöntemlerdir88•89:

o K2C03 il

CICOOC2Hs + NHıOH· HCI ____ ..... __,. C2H5oc~NHOH + 2 KCI + C02+ HıO

Hidroksiüretanın alkilhalojenürlerle bazik or­

tamdaki reaksiyonu sonucu O- sübstitüe hid­

roksiüretan ve bunun asit hidrolizi ile 0-sübstitüe

hidroksilaminler elde edilir90-92. Bu yöntem hem

alkil grubu içeren, hem de alkil kökünde bazik grup

bulunan alkil halojenürlerde tercih edilir91.

b) Asetonoksirn üzerinden sentez: Asetonoksim,

aseton ile hidroksilamin hidroklorürün alkali or­

tamda reaksiyonu ile genel oksirn sentez yöntemine

göre elde edilir. Oluşan ürünün alkil halojenürlerle

0-alkilasyonu ve hidrolizi sonucu 0-sübstitüe hid­roksilamin bileşiği elde edilirSl,54,90,91,

o N-OH

il NaOH il K,co, CH,-<!-CH, • NH,OH H,:O > C1-'3-C-CH3 ~ ı

N-OR il HC1

C~-C-C1-'3 ------> NH;ıOR .HCl

Bu yöntem genellikle alkil kökünde bazik gruplar

içeren aksim eterlerin sentezinde tercih edil­mektedir54,91.

c) N-Hidroksiftalirnid üzerinden sentez

N-hidroksiftalimid, hidroksilamin hidroklorür ile

ftalikasit anhidritinin piridin içinde reaksiyonu ve

asetik asitle muamelesi sonucu elde edilir93. Elde

edilen N-hidroksiftalirnid, alkil halojenürlerle sod­

yumasetat trihidrat varlığında reaksiyona girer. Ta­

kiben hidrazin hidrat ile hidroliz . edilir ve hid­roklorik asit ile bileşiğin tuzuna geçilir54,92. Bir grup

araştırıcı da, hidroliz işleminde ısıtma ge­

rektirmemesi nedeniyle hidrazin yerine me­

tilhidrazin kullanmışlardır29. Hidroliz işleminde

kullanılan başka bir yöntem ise asetik asit/

hidroklorik asit ile hidroliz ve oksalik asit ile tu­

zunun elde edilınesidir92 . Sodyum hidroksit ile hid­

rolizi gerçekleştiren araşhrıcılar da vardır90.

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 143-156, 1999

N-Hidroksiftalimidin 0-alkilasyonunda alkil ha­lojenür yerine alkol ve alkil tosilat kullanılan ça­lışmalar da vardır23.

NH,OH piridin

CH3COOH

CH,COONa · 3H,0

NH,OR.HCI ol H,NNH2. H20 1

HCI

o

c<N-OH+ RJ(.

o

Bu yöntem alkil kökünde bazik grup içeren bi­leşiklerde tercih edilmemektedir90.

d) Benzohidroksarrrik asit üzerinden sentez

Etilbenzoat ile hidroksilamin hidroklorürün alkali ortamdaki reaksiyonu ve dilüe asetik asit ile nöt­ralizasyonu sonucu benzohidroksamik asit elde edi­lir93. Bu şekilde elde edilen benzohidroksamik asitin alkali varlığında, alkil halojenür ile reaksiyonu so­nucu 0-sübstitüe benzohidroksamik asit ve bunun da hidroklorik asit ile hidrolizi sonucu 0-sübstitüe hidroksilaminler elde ediJir90.

0-w KOH çJ_ AcOH C-0-C,Hs • NH20H ----+ \d - NHOK - ,

"CıHsOH

"H,O

o o

0--ı---NHOH ~ o-~ ~---NHOR + KX KOH -

ı HCI

o

H,N-o-R · HCI 0--(\.__0H

e) Hidrokııilaırrindisülfonik asit üzerinden sentez

Sodyum nitrit ve sodyum bisülfitten hazırlanan hid­roksilamindisülfonik asit tuzunun alkil halojenür ile reaksiyonu ve hidrolizi ile 0-sübstitüe hid­roksilamin ürününe ulaşıJır90.

KCI RX HıS04 NaNOı + 2NaHS03 --+ HO-N{S03KJ2 KOH RON{S03K)2 - RONHı

il-Alkol veya fenollerin 0-aminasyonu esasına· da­yanan sentez yöntemleri

Literatürde alkol veya fenollerin 0-aminasyonu için kloramin (I), hidroksilamin 0-sülfonik asit (II) ve o-mesitilensülfoniloksiamin (III) in kullanıldığı ça­lışmalar bulunmaktadır90,94.

o-CH20Na + NH2CI eler/benzen

Q-oK + H2NOS020H - Q-oNH2 (il)

-QCH;,

ROH + H3C S020NH2 Potasyum

CHa tersiyer bütoksit

DMF

(111)

SONUÇ

Aldehit veya ketonların hidroksilaminle reaksiyonu ile elde edilen oksimler ve oksimlerin O-alkil türevi olan oksim eterler yapılarında taşıdıkları karbon­azot çifte bağından ötürü E/Z izomeri gösterirler. Çok değişik yöntemlerle elde edilebilen oksim ve oksim eterler geniş bir fannakolojik etki spekt­rumuna_ sahiptirler ve bu grupları yapısında ta­şıyan pekçok ilaç bugün kullanımdadır.

LlTERATÜR 1. Miglichian V. Open-Chain Saturated Compounds,

Organic Sjnthesis, New York, Reinhold Pub. Corp., pp 703-707, 1957.

2. Singh RB, Garg BS, Singh RP. Oximes as Spect­rophotometric Reagents- A Review, Tetrahedron, 26, 425-444, 1979.

3. Kotali A, Papageorgiou VP. The Chemistry ol 1,3-Dioxirnes. A Brief Review, Org. Prep. Proceed. Int., 23(5), 593-610, 1991. .

4. Kroeger CF, Freiberg W, Roth H. Protonation and Sol­vation of Weak Organic Bases. Proton-NMR Spect­roscopic Determination of the Basicity of Aliphatic Oximes in Water-Sulluric Acid, f. Pract. Chem., 333 (5), 785-788, 1991. Re/: C.A.116, 1510361, 1992.

5. )erslev B. Crystal Structure of Oximes, Nature, 180, 1410-1412, 1957.

6. Ashbrook AW. Commercial Chelating Solvent Ext­raction Reagents. Oximes. Spectra, Structure, and Pro­perties, Hydrometallurgy, 1(1), 5-24, 1975.

7. Witanowski M, Stefaniak L, Januszewski H, Szymans­ki S, Webb GA. A Nitrogen-14 NMR Study ol Some Oximes and Their Isomeric Structures, Tetrahedron, 29,2833-2836, 1973.

8. March ). Advanced Organic Chemistry, New York, Mc Graw-Hill Book Company, 1977.

9. Werner A. Ueber Zwei Stereochemisch Isomere De-

153

Kiırakurt, Dalkara

rivate des Furfuraldoxims, Chem. Ber., 23, 2336-2339, 1890.

10. Solomons TWG. Organic Chemistry, New York, )ohn

Wıley & Sons, !ne., pp 302, 174-177, 1992.

11. Bılgın A. Organik Kimya Nomenklatürü, Ankara,

Şafak Matbaası, pp 166-168, 1995.

12. Zymmerman )J, Feldman S. Physical, Chemical Pro­

pertıes and Biologic Activity, Foye WO (ed), Prin­

cıples of Medicinal Chemistry, Lead Febiger, Phi­ladelphia, 11, pp 63-70, 1980.

13. Haney WG, Brown RC, Isaacson El, Delgado JN. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Se­

lected lsomeric Oxime 0-Ethers as Anticholinergic

Agents,J. Pharm. Sci., 66 (11), 1602-1606, 1977.

14. Tegyey Z, Matkovics B. Separation of lsomeric Ami­

noary\ Alkyl Ketoximes, Magy. Kem. Foly., 74(3), 116-

119, 1968. Ref: C.A.: 69, 2780c, 1968.

15. Johnson WMP, O'Keefe DF, Rihs K. Separation of Ge·

ometrical lsomers of Oxime 0-Ethers by High­

Performans Liquid Chromatography: Use of Ex­

tended Multiple Recycle on High-Efficiency Co­

lumns, J Chromatogr., 291,449-452, 1984.

16. Sımay A, Prokai L, Bodor N. Oxidation of Ary­

loaminoalcohols with Activated Dimethylsulfoxide; a

Novel C-N Oxidation Facilitated by Neighboring

Group Effect, Tetrahedron, 45(13), 4091-4102, 1989.

17. Hokm G, )ohnson WMP, Rihs K, Virgona CT. ln­

secticıdal Isosteres of DDT-Pyrethroid Structures,

Pestic. Sci., 15, 361-368, 1984.

18. Capon B, Rees CW. Molecular Rearrangments, Org.

Reac. Mech., 8, 257-296, 1969.

19. Aydoğan KA. Novel Enantioselective Synthesis of

Furyl Aziridines as a.-Aınino acid Precursor, The Gra­

duate School of Natura! and Applied Sciences of

Mıddle East Technical Universty, Master of Science in

Chemistry, Ankara, 1993.

20. Pascal YL, Transformations Sur Cuivre Reduit de

Glycols Furanniques ou Benzeniques

Ar-CHOH-COH(R)R'A Substituant R Sature ou Non,

Ann. Chim., 3, 245-275, 1968. 21. Matlin SA, )iang LX, Roshdy S, Zhou RH. Resolution

and Identification of Steroid Oxime Syn and Anti Iso­

mers by HPLC, J Liquid Chromatography, 13(17), 3455-3463, 1990.

22. Bodor A, Barabas A. Geometrical Isomerism of the

O-Substituted Oximes of Some Keto-Steroids, Tet­

rahedron, 35, 233-240, 1979. 23. Balsamo A, Breschi MC, Chiellini G, Favero F, Macc­

hia M, Martinelli A, Martini C, Rossello A, Scatizzi

R. Synthesis and 13-Adrenergic Properties of (E)-N-(3-

(alkylamino)-2-hydroxypropylidene](methyloxy) ami­

nes Substituted with an Aromatic Group on Their

[methyloxy)imino]methyl Moiety (MOIMM): an In­

vestigation into the Biopharmacological Effects of an

Aryl Substitution in the Class of MOIM ~- Blocking

Drugs, Eur. J. Med Chem., 30, 743-755, 1995.

24. Cozzi P, Giordani A, Menichincheri M, Pillan A, Pin­

ciroli V. Rossi A, Tonani R, Volpi D, Tamburin M,

Ferrario R, Pusar D, Salvati P. Agents Combining

154

Thromboxane Receptor Antagonism with Throm­

boxane Synthase Inhibition: [[[2-(lH-Imidazol-1-

yl)ethylidene] amino] oxy]alkanoic. Acids, JMed.

Chem., 37, 3588-3604, 1994. 25. Gnichtel H, Möller B. RingschluBreaktionen von syn­

(Z)- und anti-(E)-(2-Chinolyl-methyl)-und-(l­

Isochinolylmethyl) ketoximen zu Pyrazolo-[l,5-a] chi­

nolinen und Pyrazolo-[5,1-a]isochinolinen, Liebigs.

Ann. Chem., 10, 1751-1759, 1981. 26. Mixich GV, Thiele K. Ein Beitrag zur Ste­

reospezifischen Synthese von Antimykotisch Wirk­

samen Imidazolyloximathern, Arzneim.-Forsch./

Drug Res., 29 (10), 1510-1513, 1979. 27. Özkanlı F, Akgün H, Çalış Ü, Dalkara S. Syn- Anti

Determination of Two New Ketoksimes by Beckmann

Reaction, Doğa-Tr.]. ofChemistry, 14, 119-124, 1990.

28. Benz G. Synthesis of Amides and Related Com­

pounds,· Winterfeldt E. Comprehensive Organic

Synthesis, Oxford, Pergamon Press, 6, pp 404, 1979.

29. Baji H, Flammang M, Kimny T, Gasquez F, Com­

pagnon PL, Dekourt A. Synthesis and Antifungal Ac­

tivity of Novel (l-aryl-2-heterocyclyl) ethylidenea­

minoxymethyl- Substituted Dioxalones, Bur. ]. Med

Chem., 30, 617-626, 1995. 30. Karabatsos GJ, Taller RA, Vane FM. Structural Stu­

dies by Nuclear Magnetic Resonance. Syn-Anti As­

signments from Solvent Effects, J Am. Chem. Soc.,

85(15), 2326-2327, 1963. 31. .Karabatsos GJ, Taller RA, Vane FM. Structural Studies by

Nuclear Magnetic Resonance. Conformations of Syn-Anti

lsomers from Chemical Shifts and Spin-Spin Coupling

Constants,J Anı. Chem. Soc.,85(15), 2327-2328, 1963.

32. Karabatsos GJ, Taller RA. Structural Studies by Nuc­

lear Magnetic Resonance. Conformations and Con­

figurations of Oxlınes, Tetrahedron, 24, 3347-3360,

1968. 33. Bozdağ O, Gümüşe! B, Demirdamar R, Büyükbingöl

E, Rolland Y, Ertan R. Synthesis of Some Novel

Oxime Ether Derivatives and Their Activity in the

'Behavioral Despair Test', Eur. J Med. Chem., 33,133-

141, 1998. 34. Ranise A, Bondavalli F, Bruno O, Schenone P, Faillace

G, Coluccino A, Filippelli W, Samo A, Marıno E. m­

Dialkylaminoalkyl Ethers of 3-Exo-dialkylamino-(Z)­

Camphoroximes with Antiarrhytmic and Local

Anesthetic Activities, fl Farmaco, 45 (2), 187-202, 1990.

35. Kendi E, Özbey S, Karakurt A, Dalkara S. 1-(2-

naphthyl)-2-(imidazole-l-yl)ethanone oxime, Acta

Cryst, C-54, 1513-1515, 1998. 36. Karakurt A. (Arilalkil)imidazol Yapısında Oksim ve

Oksirn Eter Türevleri Üzerinde Çalışmalar. Hacettepe

Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Yüksek Lisans

Tezi, Ankara, 1997. 37. Yayınlanmamış sonuçlar 38. Bovenkamp )W, Lacroix BV, Henshaw PF. The Re­

tention Times of Oximes in Reverse-Phase High­

Performance Liquid Chromatography; J Chro­

matogr., 301,492-496, 1984. 39. Balsamo A, Macchia B, Martinelli A, Orlandini E, Ros-

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 143-156, 1999

sello A, Macchia F, Brocalli G, Domiano P. Synthesis and Antimicrobial Properties of Substituted 3-aminoxy-(E)-2-rnethoxyimino propionyl Penicillins and Cephalosporins, Eur. J. Med Chem, 25, 227-233, 1990.

40. Macchia B, Balsamo A, Lapucci A, Macchia F, Mar­tinelli A, Nencett S, Orlandini E, Baldacci M, Men­gozzi G, Soldani G, Dorniano P. Molecular Design, Synthesis and Antiinflammatory Activity of a Series of P-aminoxypropionic Acids, J. Med. Chem., 33, 1423-1430, 1990.

41. Balsamo A, Lapucci A, Macchia M, Martinelli A, Nen­cetti S, Rossello A, Cristina T. 2-(Methyleneaminoxy) methylmorpholine Derivatives. Synthesis and An­tidepressant Activity, II Farmaco, 49 (2), 77-82, 1994.

42. Balsamo A, Lapucci A, Lucacchini A, Macchia M, Martini C, Nardini C, Nencetti S. 3-(Methylenearninoxy) methylpiperidine Derivatives as Uptake Inhibitors of Biogenic Amines in The Brain Synaptosomal Fraction, Eur. J. Med Chem., 29, 967-973, 1994.

43. Godefroi EF, Heeres J, Cutsem JV, )anssen PAJ. The Preparation and Antimycotic Properties of De­rivatives of 1-Phenethylirnidazole, J.Med. Chem., 12, 784-791, 1969.

44. Mixich G, Thiele K, Fischer ). Verfahren zur Herstellung von Imidazolylmethylcarbonyl-oximathern, Swiss. Pat. 75/16,768, 1975.

45. Massolini G, Carmellino ML, Baruffini A. Fungicidal Activity of Arylfurylketoximes, ll Farmaco, 51(4), 287-292, 1996.

46. Massolini G, Kitsos M, Gandini C, Caccialanza G. Fungicidal Activity ofa Series of Phenyl Pyridyl Ke­toximes and Their 0-Acetyl Derivatives, Pestic. ScL, 26, 209-214, 1989.

47. Nakano J, Fukui H, Haigoh H, Senda H, Iwatani W, Arika T. Eur. Pat. Appl. EP 541, 086, 12 May 1993, JP Appl. 91/321,067, 08 Nov 1991. Ref: C.A. 119, 180677h, 1993.

48. Özkanlı F, Çalış Ü, Dalkara S, Yuluğ N. Bazı 2-Asetonafton ve p-Kloroasetofenon Türevlerinin Oksiın Ürünleri Üzerinde Yapılan Antibakteriyel ve Antifungal Etki Çalışmaları, HÜ. Ecz. Fak. Der. 10 (2), 83-88, 1990. -

49. Philips NV. Verbindingen Met Antidepressieve Wer­king, 7503310 NL Pat., 1976.

50. Van Dijk ), Davies JE. Treatment of Depression. 3,937,841 US Pat., 1974.

51. Villani FJ, Tavares RF, Ellis CA. Oximino Ethers: Di­alkylaminoalkyl Derivatives, J.Phann. Sci., 58(1) 138-141, 1969.

52. Philips NV. Pharmacologically Active Oxime Ethers, Neth. Appl. 68 01,632, 08 Aug 1969, Appl. 06 Feb 1968. Ref: C.A. 74, 997llv, 1971.

53. Fridman AL, Zalesov VS, Dolbilkin KV, Kon'shina LO, Sivkova MP, Moiseev IK. Study of !he An­ticonvulsive Activity and Bacteriostatic Effect of Oxi­mes, Khim.-Farm. Zh., 12(2), 88-92, 1978. Ref: C.A. 88, 182874k, 1978.

54. Favara D, Nicola M, Pappalardo M, Bonardi G, Luca

C, Marchini F, Sardi B. Synthesis and Calcium An­tagonistic Activity of a New Cla.ss of 1-Dihydropyridines Having an Alkoxyimino. Group in Position 3; II Farmaco Ed. Sc., 42 (10), 697-708;1987.

55. Mariani E, Bargagna A, Longobardi M, Schenone P, D'Arnico M, Filippelli W, Falciani M, Filippelli A: 0-(2-Dialkylaminoethyl)oximes of 5-(arylmethylidene)­l,3,3-trimethyl-2-oxabicyclo(2.2.2(octan-6-ones with Hypotensive, Antiarrhythmic and Other Activities; II Farmaco, 49 (4), 267-270, 1994.

56. Shiraishi M, Watanabe T. Preparation of An­tihypertensive and Antianginal Phenyl Pyridyl Ke­tone Oximes and Oxime Ethers with Potassiurn Chan­nel-Opening Activity; Eur. Pat. Appl. EP. 623, 597, 09 Nov 1994, JP Appl. 93/102,880, 28 Apr 1993. Ref: C.A. 123, 143639j, 1995.

57. Lapucci A, Macchia M, Martinelli A, Nencetti S, Or­landini E, Rossello A, Baldacci M, Soldani G, Men­gozzi G. Synthesis, Antiinflammatory Activity and Molecular Orbital Studies of a Series of Benz­ylideneaminoxypropionic Acids Substituted on The Phenyl Ring, Eur.]. Med Chem., 29, 33-39, 1994.

58. Xuong ND, Marullaz PD, Vacher J, Hoi NPB. Anal­gesic Activity of Oximes and P-dialkylaminoethyl De­rivatives of Certain Aromatic Ketones, Med. Exptl,. 11(3), 137-45, 1964. Ref: C.A. 62, 2148g, 1965.

59. Dimmock )R, Sidhu KK, Chen M, Li ), Quail )W, Ailen TM, Kao GY. Synthesis and Cytotoxic Eva­luation of Some Cyclic Arylidene Ketones and Re­lated Oximes, Oxime Esters and Analogs, J Pharm. Sci., 83(6), 852-859, 1994.

60. Manna F, Bolasco A, Bizzarri B, Lena R, Chimenti F, Filippelli A, Palla A, Fontana M. Synthesis and ~­Adrenoreceptor Blocking Activity of [[3-(Alk­ylarnine)-2-Hydroxypropyl]oxirnino ]pyridines and 0[3-(Alkylamine)-2-Hydroxy-propyl]methylpyridine Ketone Oximes Derivatives, 11 Farmaco, 51(8,9), 579-587, 1996.

61. Leclerc G, Mann A, Wermuth C-G, Bieth N. Schwartz, ). Synthesis and P-Adrenergic Blocking Activity of a Novel Class of Aromatic Oxime Ethers, ]. Med. Chem., 20(12), 1657-1663, 1977.

62. Halan G, )ohnson WMP, Rihs K, Virgona CT. In­secticidal Isosteres of DDT-Pyrethroid Structures, Pestic. Sci., 15, 361-368, 1984.

63. Hokari H, Masuda K, Horii T, Machida Y, Shimazu H. Preparation of Hydroximoylimidazoles or­triazoles as Insecticides, Jpn. Kokai Tokkyo Koho )P 03 68,559, 25 Mar 1991, Appl. 89/206,543, 09 Aug 1989. Ref: C.A. 116, 2318x, 1992.

64. Brown BN, Wickham JC. Insecticidal Compositions and Formulations Containing Oxime Ethers, Brit. 960,241 June 10, 1964, Appl. 9, 1959. Ref: C.A. 61, 6313e, 1964.

65. Finn JM. Oxiıne Derivatives of (formyl-pyridyl)imidazolinones as Herbicides and Method for Their Preparation, Eur. Pat. Appl. EP 539, 676, 05 May 1993. UA Appl. 786, 159, 31 Oct. 1991. Ref: C.A. 119, l60278a, 1993.

66. Misslitz U, Meyer N, Kast ), Kolassa D, Westphalen

155

Karakurt, Dalkara

KO, Gerber M, Kardorff U, Walter H. eyclohexenone­substituted Ketoxime Ether Herbicited, Ger. Offen. DE 4,227,896, 24 Feb 1994, Appl. 22 Aug. 1992. Ref: C.A. 120, 323263d, 1994.

67. Bajnogel J, Blasko G, Budai Z, Egyed A, Fekete M, Ka­raffa E, Mezei T, Reiter K Sirnig G. Preparation of (styryl)eycloalkenone Oxiıne Ether Antiulcer Agents; Brit. UK Pat. Appl. GB2, 276/379, 12 Oct 1994, HU Appl. 93/9,301,041, 09 Apr. 1993. Ref: C.A. 123, l69344j, 1995.

68. Sorba G, Fruttero R, Gaseo A, Orsetti M. Aeyelie Ana­logs of Classieal H2-antagonists: Synthesis and Ae­tivity of Dialkylaminoalkyl Substituted Ethers and Oximes, Eur. ]. Med. ehem., 22(3), 255-259, 1987.

69. Nekrasov D, ehizh VG, Andreichikov YuS, Makh­mudov RR. 0-(Aroylpyruvoyl)- and 0-(Aroylaeetyl) oximes: Synthesis and Study of their Biological Ae­tivity, Khim.-Farm. Zh. 28(4), 30-34 (1994). Ref: C.A. 123,82889s, 1995.

70. Sinha AK, Rastogi SN, Patnaik GK, Srimal RC. Synthesis of Oxime Ether Derivatives of 13-arylpropiophenones and 2-p-metoxybenzylidan-1-one as Potential Anti-inflammatory and Antiulcer Agents, Indian]. Chem., Sect. B 32B(7), 738-745, 1993.

71. Failli AA, Steffan RJ, eaufield eE, Hu De, Grinfield AA. Iınmunosupressive Rapamycin Oximes, U.S. US 5,373,014 13 Dec. 1994, Appl. 134,237, 08 Oct 1993. Ref: C.A. 122, 187267v, 1995.

72. Stelt ev. Dibenzocycloalkenone Oxime Ethers, S. Af­riean 67 07,408, 25 Apr. 1968, Brit. Appl. 12 Dee 1966. Ref: C.A. 70, 96491e, 1969.

73. Wagner RB, Zook HD. Oximes and Nitroso Com­pounds, Synthetic Orgam·c Chemistry, New York, John Wiley and Sons ine, pp 739-745, 1953.

74. Çalış Ü, Dalkara S. Bazı 2- Asetilnaftalen Türevlerinin Oksim Ürünleri Üzerinde Çalışmalar, H. Ü. Ecz. Fak. Der., 10(1), 31-37, 1990.

75. Armor J.N. Ammoximation: Direct Synthesis of Oximes from Ammonia, Oxygen and Ketones, J Am. Chem. Soc., 102(4), 1453-1454, 1980.

76. Dokic S, Cakara M. Preparation of Oximes by Using !on Exehangers, Chem. Ind., 13(4), 261-266, 1964. Ref: C.A. 61, 10545e, 1964.

77. Varma RS, Varma M, Kabalka GW. A Facile Ketoxime Preparation via the Reduction of a,13-Unsaturated Nitroalkenes Using Sodium Stannite, Tetrahedron Letters, 26(49), 6013-6014, 1985.

78. Kabalka GW, Guindi LHM, Varma RS. Seleeted Re­duction of Conjugated Nitroalkenes, Tetrahedron, 46 (21), 7443-7457, 1990.

156

79. Barton DHR, Femandez !, Riehard es, Zard SZ. A Mild Proeedure for the Reduction of Aliphatic Nitro eompounds to Oximes, Tetrahedron, 43(3), 551-558, 1987.

80. Robertson JA. Preparation of Oximes and N­Alkylhydroxylamines by Hydrogenation of a-ehloro Nitro eompounds,]. Org. Chem. 13,395-398, 1948.

81. Forman S.E. Synthesis of Oximes,]. Org.Chem., 29(11), 3323-3327, 1964.

82. Müller E. Mechanism of the Tübingen Pho­tooximation Reaetion, Pure Appl. Chem., 16(1), 153-67, 1968.

83. Goldschmidt H, Koreff R. Zur Kenntniss des eamp­hers, Chem. Ber. 18, 1632-1635, 1885.

84. Buehler E. Alkylation of Syn- and Anti­Benzaldoximes,]. Org. Chem., 32, 261-265, 1967.

85. Baehman GB, Hokama T. Alkylation of Nitroparaffins and Oximes with Epoxides, ]. Am. Chem. Soc.1 81, 4223-4225, 1959.

86. Tandon VK, ehandra A, Dua PR, Srimal RC. Synthe­sis and Hypotensive Aetivity of 3,4-Dihydro-1(2H)­Benzoxepine Oxime Ethers and Their Derivatives, Arch. Pharm. (Weinheim), 326, 221-225, 1993.

87. Bosehman TAe, Winter ML. in Vitro lnhibition of ADP-lnduced Platelet Aggregation by 0-(ami­noalkyl) Oxime Ethers, Eur. j.Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 15 (4), 351-356, 1980.

88. Hantzsch A. Ueber Oxyurethan und Einige Re­actionen der Benzhydroxamsaure, Ber, 27, 1254-1257, 1894.

89. Jones LW, Oesper R. Some New Hydroxyurethanes and Chromoisomeric Silver Salts of Their Acyl De­rivatives,]. Am. Chem. Soc., 36, 2208-2223, 1914.

90. Ilvespaa AO, Marxer A. Über 0-substituierte Hydroxylamine und Deren Derivate, Chimia, 18 (1), 1-36, 1964.

91. Markovo YV, Ostrumova NG, Zenkova LN, Shehu­kina MN. Hydroxylarnine Derivatives, Zhurnal Or­ganicheskoi Khimii, 2(2), 239-248, 1966.

92. eavalleri B, Volpe G, Perazzi A, Omodei-Sale A. Sin­tesi di Idrossilammine O- Sostituite, Il Farmaco-Ed. Sc., 29 (4), 710-719, 1974.

93. Fieser LF, Fieser M. Reagents for Organic Synthesis, New York, John Wiley and Sons ine., pp 177, 478, 1967.

94. Mavukel BJ, Rzeszotarski WJ, Kaplita PV, DeHaven­Hudkins DL. Synthesis and Opioid Activities of Some Naltrexone Oxime Ethers, Eur.]. Med Chem. 29, 659-666, 1994.