OLGU SUNUMU

Dr. Gülşen Mermutİzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi

OLGU

n 25 yaşında kadın hastan 2005 yılında HIV infeksiyonu nedeniyle izleme alındın CD4: 36 hücre/ μL n Viral Yük: 54 000 kopya/ mL

( 20.06.2005)n HAART: ZDV- 3TC + Lopinavir- Ritonavir n 4. haftada Lopinavir-Ritonavir’i tolere

edemediğinden Nevirapin ile değiştirildin Profilaksi:TMP-SMX, klaritromisin

OLGU

n İlaçlarını düzenli kullanmayan hastanın poliklinik izleminde;CD4: 9 hücre/μLViral Yük: 100 000 kopya/mL (09.02.2006)

n 27.02.2008’de bir aydır konuşamama, yürüme güçlüğü, iştahsızlık, bulantı, kusma yakınmalarıyla yatırıldı (anamnez kardeşinden alındı)

OLGU

n Fizik Muayene: Bilinç açık, koopere, oryenteEnse sertliği ve MİK saptanmadı

TA: 100/60 mmHg, Nabız: 88/dk , Ateş: 36.9 º CAğız içinde mikotik lezyon

Akciğer muayenesi: Sağ akciğer alt zonlarda solunum sesleri azalmış

Kardiyovasküler sistem ve batın muayeneleri olağan

Göz dibi: Fundoskopik bakı olağan

OLGUn Laboratuvar:

Hemogram:Lökosit: 2 600Hg:10.1 g/dLHct:% 29Trombosit:117 000 Sedimantasyon: 64 mm/saatCRP: 0.304 mg/dL

Biyokimyasal tetkikler: Olağan

OLGU

Diğer hematolojik tetkikler

n CD4: 14 hücre/μL n Viral Yük: 170 000 kopya/mL n RPR: (-)n Toksoplazma İgM ve İgG (ELİSA): (-)n CMV DNA: (-)

OLGU

Görüntüleme Yöntemleri:n P-A Akciğer grafisi: Her iki alt zonlarda peribronşiyal

kalınlaşma,interstisyel dansite artış

n Toraks BT: Sol akciğerde daha belirgin alt zonlarda konsolidasyon alanları,pnömoni ile uyumlu dansite artışı

OLGUTedavi:

n ZDV- 3TC 2 x 1 + Nevirapin 2 x 1

n Piperasilin-tazobaktam 3 x 4.5 g IV başlandı

n Balgam kültüründe GSBL(+) E. coli üredi. Antibiyogramda piperasilin-tazobaktam’a duyarlı olduğundan antibiyotiğine devam edildi

n Kan kültüründe üreme olmadı

Kranial BT: Sağ serebellar hemisferde net sınır vermeyen yaygın hipodens alan, parankimal ödem lehine değerlendirilen görünüm

OLGU

Kraniyal MRG

n Sağ serebellar hemisferde serebellar pedinküle uzanım gösteren T1 düşük,T2 yüksek sinyal intensiteli, net sınır vermeyen, belirgin kitle etkisi oluşturmayan, kontrastlanma göstermeyen,sağ serebellar hemisfer derin beyaz cevheri tutan demiyelinizan plak, subakut infarkt ya da fokal serebellit ile uyumlu olabilecek lezyon

Kranial MRG: T1’de hipointens lezyon

Kranial MRG: T2’de net sınırlanmayan hiperintens lezyon

Kranial MRG: Pre – Postkontrast kesitler

Kranial MRG: FLAİR serilerde derin beyaz cevheri tutan demiyelinizan alan

OLGUKonsültasyonlar

Nöroloji: Bilinci açık,konuşma nazone,ileri dizartrik,sağ santral fasiyal paralizi mevcut.Yürüyüşü ataksik.Kraniyal MRG’deki sağ serebellar lezyonun fırsatçı infeksiyon ya da lenfoma ayırıcı tanısı açısından MRG Spektroskopisi önerilir

Beyin Cerrahisi: Sağ serebellar pedinkül lokalizasyonlu lezyon derinliği ve sınırlarının net olmayışı nedeniyle biyopsi için uygun bulunmamıştır

Cho. pikinin belirgin olmayışı glial tümör olasılığını düşündürmektedir. İmmunsuprese olması nedeniyle lenfoma ve infeksiyöz proçes olasılığı daha ön plandadır

MR Spektroskopi

n Ne yapalım?

OLGULomber PonksiyonBOSn Berrak görünümden Basınç: Normaln Pandy: (+)n Hücre: 10 lenfosit/ mLn Protein: 63 mg/dLn Glikoz: 47 mg/dL (Eş zamanlı KŞ: 87 mg/dL)n Metilen ve gram boyalı incelemede bakteri ve lökosit

görülmedi

OLGU

BOSn Bakteriyolojik kültür: Üreme olmadın ARB: (-)n VDRL: (-)n Mycobacterium PCR: (-)n HSV DNA PCR: (-)n CMV DNA PCR: (-)

OLGU

Klinik İzlem:n Klinik bulguları düzelmeyen hastada tedavisinin 10.

gününde ateş saptanması üzerine kültürleri alınarak antibiyoterapisi meropenem flk 3 x 2 g IV şeklinde değiştirildi

n Tekrar kültürlerinde üreme olmadın Olası Tanı?

HIV ilişkili nörolojik komplikasyonlar

n Primer HIV ilişkili nörolojik komplikasyonlar

- HIV ilişkili demans- HIV ilişkili kognitif motor bozukluk- HIV ilişkili miyopati- HIV ilişkili periferal nöropati

Clifford DB,Mitike MT. Global HIV/AIDS medicine 2008;261-269

HIV ilişkili nörolojik komplikasyonlar

n Sekonder nörolojik komplikasyonlar

- Kriptokokkal menenjit- Toksoplazma ensefaliti- Cytomegalovirus ensefalit ve radikülomiyeliti- PML- Varicella zoster- Nörosifiliz- M. tuberculosis menenjiti

Clifford DB,Mitike MT. Global HIV/AIDS medicine 2008;261-269

HIV ilişkili nörolojik sendromlar

n Primer HIV infeksiyonu- HIV ensefalopatisi- HIV miyelopatisi- Akut aseptik menenjit- Distal asimetrik periferik nöropati

n Tümörler- Primer SSS B hücreli lenfoma- Metastatik sistemik non-Hodgkin lenfoma

Bradley,Daroff,Fenichel,Jankovic.Neurology in clinical practise.5th.2008,1537

HIV ilişkili nörolojik sendromlar

n Fırsatçı infeksiyonlar- SSS toksoplazmozu- Kriptokokkal menenjit- Sekonder viral infeksiyonlar

CMVJCVHSVVZVEBV

Bradley,Daroff,Fenichel,Jankovic.Neurology in clinical practise.5th.2008,1537

OLGU

n Yatışının üçüncü haftasında BOS JCV PCR: 520 kopya/ mL olarak bildirildi

n Yatışının dördüncü haftasında klinik tablosunda giderek kötüleşme (ajitasyon,disfaji,solunum sıkıntısı) sonucu eksitus ile sonuçlandı

OLGU

BOS JCV DNA PCR: 520 kopya/ mL

PROGRESİF MULTİFOKAL LÖKOENSEFALOPATİ

PROGRESİF MULTİFOKAL LÖKOENSEFALOPATİ (PML)

n JC Virusun (JCV) neden olduğu, ilerleyici, fokal bulgularla seyreden, SSS’nin fatal,demiyelinizan hastalığı

n İlk kez 1958’de tanımlandın Yaşamı tehdit eden ‘AİDS tanımlayıcı hastalık’n Ortalama yaşam süresi genellikle 1- 6 ay

Etken: JCV (John Cunningham) n Papovaviridae ailesinde yer alan nörotropik polyomavirusn Polyomavirusler 72 kapsomerden oluşan,küçük (45

nanometre), zarfsız , ikozahedral simetrili, sirküler, çift iplikli DNA virusu

n Onkojenik özellikli virus

PML

PML

Polyomavirusler: Doğada yaygın olarak bulunurn JCV à 1971 PML tanılı hasta beyin dokusundan izole

edildin BKV à 1971n SV40 (Simian vakuolating) à 1960n WU ( Washington University) à 2007n KI ( Karolinska Institute) à 2007n MCV ( Merkell cell carsinoma virus) à 2008 yılında

tanımlandı

JCV

n Bazı hayvanlarda (hamster, fare, maymun) nöral tümör oluşturduğu gösterilmiş

n Çeşitli çalışmalar insanda JCV’ un Gİ, beyin ve akciğer kanserleriyle birlikte olduğunu göstermiştir

Maginis M, Atwood J W. JC Virus: An oncojenic virus in animals and humans?Seminars in Cancer Biology19(2009)261-269

JCV İNFEKSİYONU

n İnsanlar genellikle çocukluk/ adölesan dönemde infekte olur

n Primer infeksiyon asemptomatikn Latent infeksiyon yapar n İmmun sistemi baskılanmış hastada reaktive olarak ciddi

infeksiyona sebep olurn Erişkinlerin % 70-80’i seropozitiftirn İnfeksiyon yaygın, ancak nörolojik hastalık nadir

PML

PML hastalarının % 55- 85’i à AİDS

PML

n AIDS à% 5-8n Hematolojik malignite (lösemi, lenfoma) à% 0.07n Solid organ/ hücre transplant alıcıların Solid organ kanserlerin İmmunsupresif tedavi alan hastalar

PML

n Kronik inflamatuvar hastalıklarn İmmunomodülatör tedavi alan malign/ otoimmun

hastalıklar- Multipl Skleroz- Crohn - Lenfoma- SLE- Psöriazis Efalizumab

Natalizumab

Rituximab

PML

n Diğer fırsatçı infeksiyonlar CD4 sayısı > 100 -200 hücre/μL olduğunda görülmezken, tersine PML bu grup hastalarda görülebilmektedir

www.cdc.gov/mmwr

PATOGENEZ

n İnfeksiyon oral / solunum yoluyla à Sağlıklı bireylerin% 39’unda tonsillada PCR ile JCV DNA

n İnfeksiyon sonrasında böbreklerde latent kalır à Böbrek tubulus epitel hücrelerinde immunohistokimyasal boyayla viral protein

n Virusun latent kaldığı diğer organlar à Kemik iliği,beyin..n Reaktivasyon ??

- SSS’e hematojen yayılım (en sıklıkla)- SSS’deki latent infeksiyon aktivasyonu

PATOGENEZ

n JCV immunsupresyonla aktivasyon sonucu - Beyin à Glial hücreleri (astrosit, miyelin oluşturan oligodentrosit) - Spinal kanal à Miyelin kılıfı (nadir)

n SSS’nin litik infeksiyonu à Fatal PML ile sonuçlanır

KLİNİK

n Klasik PMLn PML İRİSn JCV granül hücre nöropatin JCV ensefalopatin JCV menenjiti

TANI

1. Radyolojik Görüntüleme Yöntemleri

2. Beyin Biyopsisi

3. BOS JCV PCR

RADYOLOJİK GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

n MRG, BT’den daha duyarlıdırn BT à Beyaz cevherde hipodens / yamalı lezyonlarn MRG à T1’de hipointens alanlar

T2 ve FLAİR’de hiperintensn Genellikle subkortikal beyaz cevher / serebellar pedinkülde

lokalize multipl lezyonlar vardır n Kitle etkisi / kontrast artışı genellikle görülmezn MRG’de kitle etkisinin saptanması → kötü prognozn İRİS sonucu gelişen inflamatuvar PML → kontrast artışı

BEYİN BİYOPSİSİ

Altın standartn Sensitivite: % 64-96

Spesifite: % 100

n Histolojik değerlendirme: Reaktif gliozis,geniş, atipik astrositler, intranükleer inklüzyon içeren oligodentrositler, miyelin ve sellüler debris fagosite etmiş makrofajlar

BOS JCV DNA PCR

n Biyopsi- Lezyonun lokalizasyonuna - Hastanın uyumuna bağlı olarak yapılamıyabilir - Morbidite ve mortalite riski taşır

n BOS JCV DNA PCR → daha yaygın n BOS’da PCR ile JCV DNA saptanması

- % 72 - 92 sensitivite- % 92 - 100 spesifite

n BOS : Genellikle nonspesifiktir

TEDAVİ- HIV infekte erişkin ve adölesan hastalarda Fırsatçı infeksiyon tedavi kılavuzu (MMWR - 2009)

n PML’nin spesifik tedavisi yokturn Tedavide esas yaklaşım → HAART ile immun durumu

düzeltmektirn PML olan ve HAART almayan hastalarda hemen HAART

başlanmalıdır → A II

TEDAVİ- HIV infekte erişkin ve adölesan hastalarda Fırsatçı infeksiyon tedavi kılavuzu (MMWR - 2009)

Sitarabin (sitozin arabinozid) Önerilmez (DI)

Sidofovir Önerilmez (DII)

Serotonerjik 5HT2a reseptör inhibitörleri

Önerilmez (CIII)

Topoizomeraz inhibitör analoğu(Topotecan)

Önerilmez (DIII)

Interferon alfa Önerilmez (DIII)

TEDAVİ- HIV infekte erişkin ve adölesan hastalarda Fırsatçı infeksiyon tedavi kılavuzu (MMWR - 2009)

n HIV ilişkili PML’de radyolojik görüntülemede inflamatuvar yanıt saptanmadan kortikosteroidlerin rutin kullanımını destekleyen kanıt yoktur (DIII)

n Ancak klinik defisitlerde ilerleme ve IRIS radyolojik bulguları (ödem,kontrast artışı) saptanırsa kortikosteroidler değişen doz ve sürelerde tedaviye eklenebilir (BIII)

PROGNOZ

n HAART öncesi dönemde bir yıldan uzun yaşam à% 10

n HAART sonrası dönemde à% 50

In:Mandell GL,Bennet JE.Principles and practice of infectious diseases.7th ed.Churchill Livingstone 2010;2051-2058

SONUÇ

n JCV tüm dünyada yaygın görülen ve onkojen potansiyeli olan bir virustur

n AİDS başta olmak üzere immunsuprese hastaların giderek artması, PML görülme sıklığında artışa sebep olacaktır

n PML, nörolojik bulguları olan immunsuprese hastalarda düşünülmesi ve araştırılması gereken ciddi seyirli bir infeksiyondur

SONUÇ

n PML, HIV enfeksiyonu izleminde her evrede görülebildiğinden ve tedavisi de henüz olmadığından akılda tutulması gereken bir enfeksiyondur

n Günümüzde HAART gelişmelere rağmen tedaviye uyum sorunu,PML prognozunu da olumsuz etkilemektedir