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ONCOGÉNESIS
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DIFERENCIAS ENTRE UNA CÉLULA NORMAL Y UNA CÉLULA TUMORAL
CARACTERISTICAS CÉLULA NORMAL CÉLULA TUMORALDEPENDENCIA DEL ANCLAJE
EN SUPERFICIE SÓLIDA X
DEPENDENCIA DEL SUERO (FACTORES DE CRECIMIENTO)
X
INHIBICIÓN DEPENDIENTE DE LA DENSIDAD (POR
CONTACTO)
X
ORGANIZACIÓN DEL CITOESQUELETO
X
FORMACIÓN DE TUMORES EN ANIMALES DE
EXPERIMENTACIÓN
X
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Los epidemiólogos sugirieron que la mejor forma de explicar que la incidencia del cáncer aumente con la edad sería que la tumorigénesis necesitara de la sucesión de una serie de pasos…
• 1/106 posibilidades para que un gen esté mutado por cada ciclo celular.
• 1016 ciclos celulares/vida. • 3 mutaciones: 1/106 x 1/106 x 1/106 = 1/1018
• Dado que existen 1016 ciclos celulares en vida, 1016/1018 = 1/100 (n° de personas que padecen cáncer).
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LOS GENES «INVOLUCRADOS»
• PROTO-ONCOGENES
• GENES SUPRESORES DE TUMORES
• TELOMERASA
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LOS TRES «GOLPES» NECESARIOS PARA EL CÁNCER
1) PROTO-ONCOGEN MUTADO GANANCIA DE FUNCION ONCOGEN
2) GENES SUPRESORES DE TUMORES PÉRDIDA DE FUNCIÓN
3) TELOMERASA ACTIVA
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SEIS CAUSAS DE ONCOGÉNESIS
• MUTACION PUNTUAL• TRASLOCACION• AMPLIFICACION GÉNICA• DELECION• INSERCIÓN DE UN GENOMA VIRAL EN GENES
CELULARES• EXPANSION DE SECUENCIAS REPETITIVAS DE
NT POR FALLA EN LA REPARACION DEL ADN
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1. PROTO-ONCOGENES• Los proto-oncogenes son genes que codifican proteínas con
funciones biológicas fisiológicas.
• Un proto-oncogen alterado se llama ONCOGEN, el cual cumple la misma función del proto-oncogen pero en cantidades aumentadas.
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CÁNCER
Hay estímulo
No Hay estímulo
La proteína actúa
La proteína NO actúa
La proteína actúa
La proteína actúa
No Hay estímulo
Hay estímulo
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Los proto-oncogenes codifican
componentes de las cascadas de
transducción de señales
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Los oncogenes virales tienen homólogos celulares
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Gen Función Tumores asociados con mutaciones somáticas
Tumores asociados con mutaciones hereditarias
Receptor de TGF-β Inhibición del crecimiento Ca. de colon Desconocidos
Cadherina-E Adherencia celular Ca. de estómago, mama Ca. gástrico familiar
2. GENES SUPRESORES DE TUMORES
Superficie celular
Gen Función Tumores asociados con mutaciones somáticas
Tumores asociados con mutaciones hereditarias
NF-1 Inhibición de la transducción de la señal ras
Schwannomas Neurofibromatosis tipo 1 y sarcomas
Bajo la membrana citoplasmática
CitoesqueletoGen Función Tumores asociados con
mutaciones somáticasTumores asociados con
mutaciones hereditarias
NF-2 Desconocida Schwannomas y meningiomas Neurofibromatosis tipo 2, meningiomas y schwannomas
del acústico
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Gen Función Tumores asociados con mutaciones somáticas
Tumores asociados con mutaciones hereditarias
APC Inhibición de la transducción de la señal
Ca. de estómago, colon, páncreas, melanoma
Poliposis poliadenomatosa familiar; cáncer de colon
2. GENES SUPRESORES DE TUMORES
Citosol
Gen Función Tumores asociados con mutaciones somáticas
Tumores asociados con mutaciones hereditarias
Rb Regulación del ciclo celular Retinoblastoma, osteosarcoma, ca. de mama, colón, pulmón
Retinoblastoma, osteosarcoma
p53 Regulación del ciclo celular y apoptosis en respuesta a la
lesión de DNA
Casi todos los cánceres humanos
Sdme. De Li-Fraumeni; numerosos carcinomas y
sarcomas
WT-1 Transcripción nuclear Tumor de Wilms Tumor de Wilms
p16 (INK4a) Regulación del ciclo celular por inhibición de las cinasas
dependientes de las ciclinas
Ca. de páncreas, esófago Melanoma maligno
BRCA-1 Reparación del DNA Carcinomas de la mama femenina y del ovario
BRCA-2 Reparación del DNA Carcinomas de la mama femenina y masculina
Núcleo
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2. GENES SUPRESORES DE TUMORES
• p53 (17p13)
Proteína tetramérica Guardián del genoma
Herencia dominante con dominancia negativa
Síndrome de Li-Fraumeni
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p53
BAXGADD45p21
Detiene el ciclo
celular
Repara el ADN
dañado
Apoptosis
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2. GENES SUPRESORES DE TUMORES
• pRB (13q14)
Proteína del Retinoblastoma
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- Herencia Dominante (Mutación en línea germinal de un alelo)
- Expresión Recesiva (Se suma una mutación en célula somática): Pérdida de la Heterocigosis
- Hay formas de retinoblastoma no familiar (forma esporádica)
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2. GENES SUPRESORES DE TUMORES
• GENES REPARADORES DEL ADN
Herencia recesiva Cáncer colorrectal hereditario no polipósico,
Sdme. De Bloom, Ataxia telangectasia, Xeroderma pigmentoso, Anemia de Fanconi
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MECANISMOS DE REPARACION
• Las células disponen de diversos mecanismos de aviso o de emergencia
• Alertar sobre la aparición de alteraciones: pueden afectar su funcionalidad e integridad
Mecanismos para detectar daños en el genoma y repararlos
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IMPORTANCIA CLINICA
Debido a mutaciones en uno a varios genes responsables de la síntesis de proteínas reparadoras
Algunos tumores acumulan mutaciones a una velocidad 100 veces mayor que las células normales
Origen de las enfermedades neoplásicas
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CAUSAS DE DAÑO
• RADIACIONES ( rayos X y UV )• Agentes citostáticos• Agentes hidrocarbonados• Agentes policíclicos• Agentes alquilantes• Radicales de oxígenos• ERRORES EN LA REPLICACIÓN• Etc…….
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• REPARACIÓN POR EXCISIÓN DE BASES
• REVERSIÓN DIRECTA DEL DAÑO
• REPARACION POR EXCISION DE NUCLEOTIDOS
• MISMATCH REPAIR
• REPARACIÓN POR RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA
5 MECANISMOS DIFERENTES DE REPARACIÓN DEL ADN
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A. REPARACIÓN POR EXCISIÓN DE BASES
Elimina y reemplaza las bases alteradas del ADN por acción de enzimas glicosiladas
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MECANISMO
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DAÑO POR ALQUILACIÓN
B. REVERSIÓN DIRECTA DEL DAÑO
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• Estas modificaciones pueden generar una base alquilada, por ejemplo ,
O 6 – metilguanina
• Muchas enzimas reconocen a las bases modificadas en los nucleótidos de ADN y las
restablecen a su estado original O 6 – metilguanina- ADN metiltransferasa
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O 6 – metilguanina –Causa la incorporación de Timina en vez de
Citosina durante la duplicación del ADNO 6 – metilguanina - ADN metiltransferasa
Transfiere el grupo metilo de esta base modificada a uno de sus residuos de cisteína
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IMPORTANCIA CLINICA
Los agentes metilantes o alquilantes se utilizan en el tratamiento de muchos tumores
Bajo espectro de tumores responden a estos agentes
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C. REPARACION POR EXCISION DE NUCLEOTIDOS
Cortes en las secuencias alteradas de nucleótidos
• Un oligonucleótido que contiene una secuencia lesionada, es cortado del ADN, por una endonucleasa
• El hueco es rellenado por la polimerasa• Unido por la ligasa.
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Daño por luz UV
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MECANISMO
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ALTERACION DE ESTE MECANISMO: XERODERMA PIGMENTOSO
La enfermedad autosómica recesiva del Xeroderma pigmentosum
xero = seca - derma= piel
Se debe a la falta de poder reparador de la piel
de las lesiones causadas por la luz UV
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D. MISMATCH REPAIR
Corrige los errores ocasionales de replicación
• RER+• RER-
Reparación de errrores de replicacion
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Los pacientes con alteraciones en el missmatch repair
tiene elevada predisposición al
cáncer colorrectal y a otros tipos de
tumores.
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ALTERACION DE ESTE MECANISMO: CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (SDME. DE
LYNCH)
• Cáncer de colon derecho en asociación a tumores en páncreas, ovario, endometrio, útero, conducto biliar.
• Causas: 60% mutación de MSH2, 30% mutación de MLH1 y 10% desconocido
• 90% de los individuos con mutación detectada desarrollarán el cáncer.
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E. REPARACIÓN POR RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA
(HRR)
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ALTERACION DE ESTE MECANISMO: SDME. DE BLOOM
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ALTERACIÓN DE ESTE MECANISMO: ANEMIA DE FANCONI
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ALTERACIÓN DE ESTE MECANISMO: ATAXIA TELANGIACTASIA
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INHIBICION DE ADN-PK
• Agentes quimioterapeúticos provocan la ruptura de la doble cadena de ADN
DSB -doble strand break-
La ADN proteína quinasa o DNA-PK repara los DSB
Inactivación de ADN-PK para potenciar el efecto quimio
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3. TELOMERASA
• Los telómeros son secuencias nucleotídicas repetitivas (TTAGGG) en los extremos de los cromosomas de los organismos eucariotas.
• La mayoría de los procariotas no tienen telómeros.
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Los telómeros tiene forma de rulo «t-loop y d-loop» protegidos por 2 proteínas TRF1 y TRF2 (Factor de unión a la repetición telomérica 1 y 2) que mantiene la estabilidad del cromosoma.
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EL TELÓMERO CONSISTE EN UNA SECUENCIA NUCLEOTÍDICA REPETITIVA CON UNA
SECUENCIA DE CADENA SIMPLE CON UN EXTREMO 3’ LIBRE
¿PORQUÉ?
CON CADA REPLICACIÓN, EL ADN SE VA ACORTANDO
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EL PROBLEMA DE LA REPLICACION
El primer de RNA cerca del extremo del cromosoma en la hebra retrasada no puede ser reemplazado por ADN ya que la ADN polimerasa polimeriza sólo a partir de un cebador.
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LA SOLUCIÓN… LA TELOMERASA
SE TRATA DE UNA RIBONUCLEOPROTEÍNA CON DOS SUBUNIDADES: UNA TRANSCRIPTASA REVERSA (hTERT) Y UNA SECUENCIA CEBADORA DE ARN (hTR) COMPLEMENTARIA AL TELÓMERO.
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REPLICACIÓN DEL ADN TELOMÉRICO
CON CADA REPLICACIÓN, EL ADN SE VA ACORTANDO
- RIBONUCLEOPROTEÍNA- TRANSCRIPTASA INVERSA- POSEE CEBADOR DE ARN
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ACCIÓN DE LA TELOMERASA
ACTIVA EN CÉLULAS MADRE, CÉLULAS GERMINALES,
LINFOCITOS ACTIVADOS, CÉLULAS ENDOMETRIALES DURANTE EL CICLO MENSTRUAL Y CÁNCER
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REGULACION DE LA TELOMERASA
• Regulación transcripcional del hTERT- Inhibición de la expresión génica por unión de factores de
transcripción al promotor: Mad/Max, p53, pRB/E2F, WT1, MZF-2
- Activación de la expresión génica por unión de factores de transcripción al promotor: c-Myc/Max, Sp1, HPV E6 y hormonas esteroideas.
• Regulación funcional del hTERT- Inhibición: TRF1- Estimulación: TANKYRASA