Oncogénétique et cancer du pancréasVeronica CUSIN

DÉPARTEMENT DE GÉNÉTIQUE UF ONCOGÉNÉTIQUE

GH - LA P IT IÉ - SALPÊTRIÈRE

PLAN

Prédispositions génétiques

Panel de gènes

Impact sur la prise en charge

Causes Facteurs de risque

◦ Age, origine ethnique

◦ TABAC RR 2-3 30%

Maladies associées 1%◦ DNID

◦ PANCREATITE acquise

Prédispositions familiales 5%◦ PANCREATITE héréditaire

◦ Prédispositions familiales syndromiques

◦ Prédispositions familiales non syndromiques

Causes inconnue 60%

Intérêt du dépistage des patients porteurs d’anomalies génétiquesSURVEILLANCE

◦ Imagerie

◦ Analyse moléculaire somatique

◦ Biopsie liquide

ADAPTER LA CHIMIOTHERAPIE◦ Utilisation des sels de platine et inhibiteurs de PARP (BRCA1/2 ATM)

DEPISTER DES RISQUES D’AUTRES CANCERS DANS LES FORMES SYNDROMIQUES◦ Risques de cancer du sein/ovaire/mélanome/colon …

PROPOSER UNE CHIRURGIE PRECOCE CURATIVE

COMPRENDRE MECANISME PATHOGENIQUE

Pancréatite chronique héréditairePRSS1 (et PRSS2) autosomique dominant

◦ codant pour le trypsinogène cationique ◦ 2 variants p.Arg122His and p.Asn29Ile sont responsales de 90% des

cas◦ Début avant 20 ans Pénétrance 80%

SPINK1 ou CFTR (autosomique récessif voir multigénique)

CPA1 code pour carboxypeptidase A1 ◦ Variants diminuant l’activité à < 20%

Maladie complexe : interaction de plusieurs variants des gènes de la régulation de la trypsine

Eviction de l’alcool et tabac

Surveillance pancréatique difficile car le parenchyme est très remanié

Familial Pancreatic Cancer Critères FPC

◦ Au moins 2 cas de cancer du pancréas chez des apparentés du premier degré

◦ Si non apparentés du premier degré Non-FAP

◦ Pas de critères d’âge: l’âge moyen est le même que dans les formes sporadiques 65 ans

◦ Pas de gène spécifique mais …

◦ mutations dans les gènes de prédisposition des formes syndromiques : BRCA PALB2 MMR APC

◦ Le risque cumulé de cancer pancréatique augmente avec le nombre d’apparentés au 1er degré :

◦ 8-12% si 2 apparentés

◦ 16-30% si 3 apparentés

Familial Pancreatic Cancer FPC non- FPC

Cancer du pancréas

Cancer du sein

Cancer de l’ovaire

Prédispositions familiales syndromiquesFormes SYNDROMIQUES

◦ Agrégation familiale de cancer du sein, ovaire, colon, estomac

◦ Apparentés du premier degré

◦ Âge précoce

Syndromes de prédisposition aux cancers digestifs◦ Syndrome LYNCH

◦ Polypose adénomateuse familiale PAF

◦ syndrome PEUTZ JEGHERS

Syndromes de prédisposition aux cancers sein / ovaire /mélanome◦ HBOC (Hereditary Breast Ovarian Cancer) BRCA1/2 et PALB2

◦ FAMMM (Familial Atypical Multiples Mola-Melanome Syndrome) CDKN2A

Syndromes de prédisposition aux cancers digestifsPOLYPOSE ADENOMATEUSE FAMILIALE gène APC

◦ autosomique dominante avec une pénétrance de 80 à 100%.

◦ Polypose adénomateuse recto-colique profuse ou atténuée

◦ syndrome de Gardner : ostéomes multiples, kystes épidermiques, fibromes, lipomes

◦ adénomes duodénaux, polypose fundique glandulokystique, d’adénomes gastriques

◦ Les adénomes duodénaux, en particulier péri-ampullaires, peuvent dégénérer

◦ La principale cause de décès dans les formes traitées par chirurgie prophylactique est le cancer péri-ampullaire du duodénum (5 à 8%, surtout dans un contexte de Gardner) et la tumeur desmoïde.

◦ La surveillance inclut aussi une oesogastroduodénoscopie et des biopsies systématiques de la région ampullaire et périampullaire

Syndromes de prédisposition aux cancers digestifsSyndrome de LYNCH

◦ Associé au cancer du colon et au cancer de l’endomètre et de l’ovaire (plus fréquents)

◦ Type médullaire

◦ phénotype MSI en BM et en IHC (TIPMP)

◦ Mutations MSH2 et MLH1

◦ RR 9 1.3% (0.04% en PG) à 50 ans

3.7% (0.52% en PG) à 70 ans

Kastrinos F, Am J Gastroenterol 2011

Syndromes de prédisposition aux cancers digestifsSDR PEUTZ JEGHERS

◦ Polypose hamartomateuse juvénile / intussusception grêle / cancer du grêle, colon, estomac

◦ Lentiginose periorificielle

◦ Cancer du testicule et cancer de l’ovaire (tumeur de Sertoli et cordons sexuels) /cancer de l’utérus (endocol)/ cancer du sein

◦ STK11 36%

◦ Sevrage tabagique !!!

Syndromes de prédisposition aux cancers sein / ovaire /mélanomeHBOC Hereditary Breast Ovarian Cancer

◦ BRCA2 RR 2.1

◦ BRCA1 RR 1.2

◦ PALB2◦ Risque de cancer du sein et de l’ovaire RR>3

◦ ATM◦ Risque de cancer du sein RR>2

◦ Risque accru de mélanome associé à BRCA2

◦ Options de chimiothérapie : ◦ sels de platine / inhibiteurs de PARP

Syndromes de prédisposition aux cancers sein / ovaire /mélanome

FAMMM Familial Atypical Multiples Mola-MelanomeSyndrome

◦ CDKN2A/CDK4 p16

◦ >2 cas de mélanome (1er ou 2ème degré) associés >50 nevi mélanocytaires et atypiques

◦ risque cumulé à 75 de cancer du pancréas ans : 17% (mutation récurrente population hollandaise del 19bp exon 2)

◦ Deuxième cancer après mélanome

◦ Risque accru de cancer du sein +11% (+19% si <50 ans)

◦ Âge moyen 58 ans (38-77 ans)

Etudes en panel de gènes◦ mutations BRCA2/ATM/CDKN2A

◦ histoire familiale de cancer de l’ovaire ou mélanome

FPC Non-FPC

BRCA2 3,7 - 4,3% 3 - 2,6%

ATM 3,2% 1,7%

CDKN2A 2,5% 0

BRCA1 1,2 % 0

total 8 - 12% 3,5 – 4,3%

FPC et formes syndromiques

Zhen et at Germline mutation in pancreatic cancerGenetics in Medecine 2015

2015 … et 2017

Cancer du pancréas sporadique• Gènes de prédisposition aux cancer du pancréas :

BRCA2, ATM, PALB2, BRCA1, CDKN2A, MLH1, MSH2, PRSS1, STK11, and TP53

• Autres gènes de prédisposition au cancer : MSH6, PMS2, CDH1, RAD51C, RAD51D, BUB1B, and FANCJ

• Autres gènes candidates : FANCA, FANCC, FANCG, FANCL, ARID1A, RECQL4, XRCC2, XRCC3, ERCC4, TERT, BAP1, BUB1, BUB3, and RNF43).

• BRCA2 et ATM• 2,5% des SPORADIQUES

Etude en génome completGènes plus fréquemment mutés dans les familles FPC (comparé à la population générale)

Confirment association avec ATM, BRCA2, CDKN2A, et PALB2

Nouveaux candidats : BUB1B, CPA1, FANCC, and FANCG

Mutation APC I1307K récurrente dans la population juive américaine à confirmer

◦ Roberts Cancer Discov. 2016

CONCLUSIONSGrande variabilité génotypique

Mutations des gènes de prédisposition reconnus ne sont pas présents chez tous les individus atteints : problème de ségrégation plus fréquent que dans les autres formes de prédisposition

◦ Nombre important de phénocopies (tabac etc.)

◦ hérédité complexe probablement polygénique associe aux facteurs environnementaux et au génotype

La surveillance des apparentes doit tenir compte du génotype, si une mutation est mise en évidence dans un des gènes majeur de prédisposition mais aussi de la complexité des mécanismes génétiques

SurveillanceQui ? (décision RCP)◦ Apparentés du premier degré d’un patient atteint si porteurs de la mutation familiale

◦ Tous les apparentés du premier degré d’un patient atteint si la famille est évocatrice

Modalités (recommandation d’experts)◦ Arrêt du tabac

◦ A partir de 45 ans ou 10 ans avant le cas le plus jeune ou 35 ans pour les PC

◦ En milieu spécialisé/Décisions en RCP

◦ Bilan initial : Premier bilan : échoendoscopie, IRM, scanner◦ Surveillance annuelle alternée

Consultation d’OncogénétiqueParis ESTCONSULTATIONS D’ONCOGENETIQUE◦ Hôpital Pité-Salpêtrière (Dr Cusin Dr Benusiglio)

◦ Hôpital Saint-Antoine (Dr Netter)

◦ Hôpital Tenon (Dr Benusiglio)

Centres de suivi PRED IdF

Centres de suivi SAR-APHP