oorzaken, diagnose en aanpak van neonatale hyperbilirubinemie · dan te dalen (2). de snelheid van...

Academiejaar 2014 – 2015.

Oorzaken, diagnose en aanpak van neonatale hyperbilirubinemie

Sophie VANSPEYBROECK

Promotor: Prof. Dr. K. Smets Co-promotor: Prof. Dr. S. Vanhaesebrouck

Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde

pediatrie

Academiejaar 2014 – 2015.

Oorzaken, diagnose en aanpak van neonatale hyperbilirubinemie

Sophie Vanspeybroeck

Promotor: Prof. Dr. K. Smets Co-promotor: Prof. Dr. S. Vanhaesebrouck

Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde

pediatrie

Afkortingen:

AAP: American Academy of Pediatrics

BERA: Brainstem Evoked Response Audiometry

BIND: Bilirubin Induced Neurologic Dysfunction

BV: borstvoeding

CF: Cystic Fibrosis

COS: Centrum voor Ontwikkelings Stoornissen

CRP: C-reactief proteine

ELBW: Extremely Low Birth Weight

ETCO: End Tidal Carbon Monoxide

FT: fototherapie

GG: geboortegewicht

G6PD-deficiëntie : glucose-6-fosfaat-dehydrogenase deficiëntie

HPLC: High Performance Liquid Chromatography

IVIG: intraveneuze immunoglobulines

KV: kunstvoeding

LED: Light Emitting Diode

MRI: Magnetic Resonance Imaging

NEC: Necotiserende Enterocolitis

NICE: National Institute for Health and Care Excellence

NICU: Neonatal Intensive Care Unit

o.m. : onder meer

PBO: perifeer bloed onderzoek

PML: post menstruele leeftijd

PRC: packed red cell

RBC: rode bloedcel

RES: Reticulo-endotheliaal systeem

ROP: Retinopathy of Prematurity

TcB: transcutaan bilirubine

TSB: Totale serum bilirubine

UGT: uridine difosfaat glucuronosyltransferase (UGT1A1)

WT: wisseltransfusie

Inhoudstabel

Abstract ..................................................................................................................................................................................... 1

Inleiding .................................................................................................................................................................................... 2

Methodologie .......................................................................................................................................................................... 3

Resultaten ................................................................................................................................................................................ 4

1 Wat is een normaal bilirubinegehalte ? ........................................................................................................... 4

2 Bilirubinemetabolisme in het menselijk lichaam (1,2,8) ........................................................................ 4

3 Oorzaken van icterus bij neonaten. ................................................................................................................... 4

3.1 Fysiologische icterus ........................................................................................................................................ 4

3.1.1 Inleiding: ....................................................................................................................................................... 4

3.1.2 Pathofysiologie van fysiologische icterus in de eerste levensweek (1,2,7) .................. 4

3.1.3 Differentiaal diagnose fysiologische icterus, borstvoedingsicterus en moedermelkicterus. .................................................................................................................................................. 5

3.2 Pathologische = niet-fysiologische icterus = Icterus die buiten voorgaande categorieën valt. 6

3.3 Aanpak bij icterus (10 + BIJLAGE 2 ): ........................................................................................................... 6

3.4 Oorzaken van directe en indirecte neonatale hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE 3 ) ............. 6

4 Bepaling icterus/ bilirubinegehalte .................................................................................................................. 6

4.1 Visueel ..................................................................................................................................................................... 6

4.2 Serumbepaling van bilirubine...................................................................................................................... 7

4.2.1 Nomogrammen .......................................................................................................................................... 7

4.3 Transcutane bepaling van bilirubine........................................................................................................ 7

4.3.1 Algemeen werkingsprincipe: .............................................................................................................. 7

4.3.2 Vergelijken van verschillende toestellen voor transcutane bilirubinemeting: voor- en nadelen ...................................................................................................................................................................... 8

4.3.3 Accuraatheid: .............................................................................................................................................. 8

4.3.4 Nut van transcutane meters: ............................................................................................................... 9

4.3.5 Wanneer moet men een TSB bepalen na meting van een TcB? .......................................... 9

4.3.6 TcB- nomogrammen (ZIE BIJLAGE 5)................................................................................................... 9

4.3.7 TcB bepaling bij pretermen (artikel 32):.................................................................................... 10

4.3.8 Besluit: ........................................................................................................................................................ 10

5 Algemene aanpak van hyperbilirubinemie (+ 2 flowcharts in bijlage 6) ..................................... 11

5.1 Risicofactoren op ernstige hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE 7): ................................................. 12

6 Kernicterus ................................................................................................................................................................. 12

6.1 Incidentie ............................................................................................................................................................ 12

6.2 Pathofysiologie van kernicterus .............................................................................................................. 12

6.3 Definities ............................................................................................................................................................. 13

6.4 Bilirubine schade bij pretermen: ............................................................................................................. 13

6.5 Opvolging: ........................................................................................................................................................... 13

7 Therapie:...................................................................................................................................................................... 13

7.1 Fototherapie ...................................................................................................................................................... 13

7.1.1 Inleiding: .................................................................................................................................................... 13

7.1.2 Historiek ..................................................................................................................................................... 14

7.1.3 Mechanisme van fototherapie (1,2 8 + BIJLAGE 8) .................................................................. 14

7.1.4 Wat bepaalt de effectiviteit van fototherapie? (1,2,8,12): ................................................. 14

7.1.5 Tijdschema of intensiteit fototherapie: ....................................................................................... 15

7.1.6 Verschil tussen fototherapielampen: ........................................................................................... 16

7.1.7 Vanaf welke waarden start men behandeling? ZIE BIJLAGE 9 ............................................. 16

7.1.8 Opvolging bilirubine tijdens fototherapie: ................................................................................ 16

7.1.9 Wanneer stoppen?................................................................................................................................. 17

7.1.10 Profylactische fototherapie versus conservatieve bij pretermen?............................ 17

7.1.11 Nadelen van fototherapie? ............................................................................................................ 17

7.2 Medicamenteuze therapie (1,2,7) ........................................................................................................... 19

7.3 Wisseltransfusie? ............................................................................................................................................ 19

7.3.1 Historiek:.................................................................................................................................................... 19

7.3.2 Indicatie:..................................................................................................................................................... 19

7.3.3 Praktisch .................................................................................................................................................... 19

7.3.4 Complicaties (19) ................................................................................................................................... 20

8 Richtlijnen:.................................................................................................................................................................. 20

9 Discussie: ..................................................................................................................................................................... 21

Referenties: .......................................................................................................................................................................... 24

Bijlage 1: Metabolisme van bilirubine (artikel 2) .............................................................................................. B1

Bijlage 2: Verdere onderzoeken bij pathologische hyperbilirubinemie bij neonaat > 35w PML: (gebaseerd op tabel uit artikel 12, p 300) ............................................................................................................. B2

Bijlage 3: Oorzaken van ongeconjugeerde en geconjugeerde hyperbilirubinemie (artikels 1,2,10) ..................................................................................................................................................................................... B3

Bijlage 4: Risiconomogrammen (artikels 15 en 21) ......................................................................................... B5

Bijlage 5: TcB nomogrammen: .................................................................................................................................... B7

Bijlage 6: Flowcharts aanpak hyperbilirubinemie ......................................................................................... B10

Bijlage 7: Risicofactoren op hyperbilirubinemie ............................................................................................ B13

Bijlage 8: Werkingsmechanisme fototherapie (artikel 8)........................................................................... B14

Bijlage 9: Waarden voor opstarten fototherapie en wisseltransfusie bij atermen en pretermen. ................................................................................................................................................................................................. B15

Bijlage 10: Goedkeuring gebruik afbeeldingen ................................................................................................... 19

1

Abstract

Hyperbilirubinemie bij de neonaat is een goed gekende en vaak voorkomende aandoening die

meerdere oorzaken kent. In het merendeel van de gevallen zijn geen bijkomende onderzoeken naar

de oorzaak nodig. Bij vele aterme en near-terme neonaten kan men een systematische screening

uitvoeren naar significante hyperbilirubinemie door middel van transcutane toestellen. Indien deze

waarde te hoog is, volgt een serumcontrole. De therapie bij uitstek is fototherapie. Het is belangrijk

om rekening te houden met de bestaande richtlijnen inzake opstarten, opvolging en stoppen van de

therapie alsook met de raadgevingen omtrent optimale fototherapie. Fototherapie kent, naast de

ontegensprekelijke voordelen, immers ook een aantal nadelen. Indien goed toegediende fototherapie

onvoldoende werkt, kan men overstappen naar wisseltransfusie of medicamenteuze therapie.

Het is met andere woorden goed rekening te houden met de bestaande richtlijnen voor

hyperbilirubinemie en deze in de prakrijk te implementeren

2

Inleiding

Hyperbilirubinemie is een zeer frequente aandoening bij neonaten. Tot 60 % van de aterme neonaten

en bijna alle pretermen maken een periode van hyperbilirubinemie door (1,2,3,4).

In deze masterproef zal de pathofysiologie van het ontstaan van een (indirecte) hyperbilirubinemie

worden besproken. Er zal een kort overzicht worden gegeven van de oorzaken van (pathologische)

hyperbilirubinemie, waarbij de klemtoon zal liggen op de indirecte hyperbilirubinemie. Tevens is het

de bedoeling een beter inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme van de belangrijkste therapie

van hyperbilirubinemie, namelijk fototherapie. Er zal worden nagegaan of er -naast het Bhutani-

nomogram (= nomogram met bilirubinewaarden vanaf wanneer fototherapie of wisseltransfusie moet

gestart worden)- ook andere/recentere nomogrammen of richtgevende tabellen bestaan om therapie

op te starten. De eventuele nadelen van fototherapie zullen worden besproken.

De indicaties voor wisseltransfusie en medicatiegebruik bij hyperbilirubinemie zullen slechts kort

worden aangeraakt. Er zal een kort woord gewijd worden aan kernicterus aangezien dit vandaag de

dag nog maar zelden voorkomt.

Inzake de diagnostiek van hyperbilirubinemie zal worden nagekeken of de serumbepaling nog steeds

als gouden standaard wordt beschouwd en wat de rol is van de transcutane bilirubinebepaling.

Het uiteindelijk doel van dit werk is om -via systematisch literatuuronderzoek- tot een recente en

praktische handleiding te komen om -als zelfstandig kinderarts- hyperbilirubinemie correct aan te

pakken en tijdig door te verwijzen indien nodig.

3

Methodologie

Een systematisch literatuuronderzoek werd uitgevoerd in de medische database Pubmed. Dit

literatuuronderzoek vond plaats van november 2012 tot en met september 2014.

Trefwoorden waarop gezocht werd zijn “hyperbilirubinemia AND neonates”. Dit weerhield meer

dan 8000 hits. Gezien de vele hits werden volgende filters gebruikt: enkel artikels gepubliceerd na

01/01/2004 werden weerhouden. Zo werd het aantal hits gereduceerd naar 1877. Zowel reviews,

meta-analyses, guidelines als RCT’s, case-reports en observationele studies kwamen in aanmerking

voor het literatuuronderzoek. Zo bleven er 576 artikels over. Dierexperimentele studies werden niet

weerhouden. Met deze bijkomende filter waren er 570 hits. Artikels geschreven in het Nederlands of

Engels werden weerhouden. Het aantal hits werd naar 529 verminderd. De doelpopulatie omvatte

neonaten geboren na een zwangerschapsduur van 24- 42 weken. Het aantal hits daalde opnieuw naar

521. Vervolgens werd gezocht op ‘transcutaneous bilirubin’.

Dezelfde filters als bij de eerste zoekactie werden gebruikt, maar bij soort artikels filterde ik

bijkomend op journal articles. Zo werden er 138 artikels bekomen.

Het aantal artikels bij beide zoekacties bleef bijgevolg vrij omvangrijk. De tot nu toe bekomen

artikels werden gescreend op relevantie voor deze masterproef op basis van hun abstract. Relevante

artikels met als trefwoorden ‘neonates’, ‘phototherapy’, ‘jaundice’; ‘kernicterus’, ‘encefalopathy’,

‘transcutaneous bilirubin measurement’, ‘serum bilirubin’ ‘hyperbilirubinemia’, ‘side effect’,

‘exchange tranfusion’, ‘causes’, ‘nomogram’, ‘guidelines’, ‘preterm’, ‘prediction model’ werden

behouden. Op die manier werden er 68 artikels behouden om te lezen.

4

Resultaten

1 Wat is een normaal bilirubinegehalte ?

Dit is moeilijk te definiëren aangezien het bilirubinegehalte bij een neonaat o.m. afhangt van de

postmenstruele leeftijd (PML), het ras, het al dan niet geven van kunst- of borstvoeding,…

Intrinsieke genetische factoren alsook de gebruikte labomethode spelen eveneens een rol. Het

bilirubinegehalte kan snel stijgen in de eerste 48-72u (5). Men spreekt van een extreme

hyperbilirubinemie vanaf een totaal bilirubine van 25 mg/dl (6). Dankzij de goede prenatale zorg en

rhesusscreening ziet men in de ontwikkelde landen quasi geen extreme hyperbilirubinemie meer. In

de ontwikkelingslanden daarentegen ziet men nog frequent kernicterus en rhesusziekte. Oorzaken

zijn de afwezigheid van preventieve gezondheidszorg (falen in de preventie van rhesussensitisatie)

alsook het niet goed kunnen behandelen van extreme hyperbilirubinemie (6).

Icterus ontstaat door bilirubinedepositie in huid, mucosae en subcutane weefsels en is zichtbaar vanaf

een bilirubinegehalte van 5 mg/dl (7). Vele icterische neonaten hebben geen nood aan fototherapie

(2). 5 à 40 per 1000 terme baby’s en late pretermen hebben nood aan fototherapie voor ontslag;

hetzelfde aantal na ontslag (8). Een bilirubinegehalte > 20 mg/dl komt voor in 1-2% van kinderen

geboren na 35weken zwangerschapsduur (8).

2 Bilirubinemetabolisme in het menselijk lichaam (1,2,8)

ZIE BIJLAGE 1

3 Oorzaken van icterus bij neonaten.

3.1 Fysiologische icterus

3.1.1 Inleiding: Kort na de geboorte begint bilirubine te stijgen. Het bereikt een maximumgehalte rond dag 3-5 om

dan te dalen (2). De snelheid van stijgen en dalen en de piekwaarde hangen onder meer af van het ras

van de baby, de PML, genetische predispositie en het al dan niet geven van borstvoeding (2,9). Men

ziet hogere piekwaarden bij Aziatische baby’s (gemiddelde piek van 10 mg/dl) en lagere waarden bij

blanke baby’s en baby’s van het negroïde type (gemiddeld 5,5 mg/dl) (2,3).

3.1.2 Pathofysiologie van fysiologische icterus in de eerste levensweek (1,2,7) Verhoogde aanmaak van bilirubine door een kortere levensduur van de RBC en door een

hoger circulerend RBC volume/kg.

5

Verlaagd transport naar en verminderde opname ter hoogte van de lever: dit door een lager

albuminegehalte en verlaagde albuminebindingscapaciteit.

Lagere conjugatiecapaciteit door verminderde activiteit van het UGT1A1gen.

Lagere excretiecapaciteit van de lever en een verhoogde enterohepatische circulatie door

een verhoogde beta-glucuronidase capaciteit, verminderde darmperistaltiek en afwezige

darmflora.

Verminderde klaring van stercobiline en urobiline.

3.1.3 Differentiaal diagnose fysiologische icterus, borstvoedingsicterus en moedermelkicterus.

Fysiologische icterus: Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie die ontstaat na de eerste postnatale

levensdag tot de leeftijd van 1 week. Het totale serum bilirubinegehalte (TSB) piekt tussen de 3de

en

5de

levensdag. Oorzaken: zie supra. Aangezien 95% van de neonaten een TSB heeft <17 mg/dl,

beschouwt men een hogere waarde niet meer als fysiologisch (2).

Borstvoedingsicterus versus moedermelkicterus: Kinderen die borstvoeding (BV) krijgen, hebben

over het algemeen een hoger bilirubinegehalte dan zij die kunstvoeding krijgen. 20 tot 30 % van de

borstgevoede kinderen ziet nog steeds geel na 3-4 weken en 30-40% van deze kinderen heeft een

bilirubinegehalte van 5 mg/d (10,11).

BORSTVOEDINGSICTERUS (=ICTERUS TEN GEVOLGE VAN HET GEVEN VAN BORSTVOEDING):

Meest voorkomende oorzaak van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie. Ontstaat na 2-4 dagen

met een piek tussen dag 3-6. Komt voor bij 10 % van de borstgevoede kinderen.

Oorzaken: milde dehydratatie, minder inname van calorieën in vergelijking met kunstvoeding

(KV), vertraagde meconiumpassage en verhoogde enterohepatische circulatie (2,10).

MOEDERMELKICTERUS (=ICTERUS DOOR DE INHOUD VAN MOEDERMELK):

Ontstaat na 4-7 dagen met een piek tussen dag 5-15. Kan persisteren tot 3 maanden

postnataal. Vermoedelijk ligt de oorzaak in een hogere beta-glucuronidase activiteit in de

moedermelk. De diagnose kan worden gesteld door borstvoeding gedurende 48 u stop te

zetten en na te gaan of bilirubine daalt (2,3).

6

3.2 Pathologische = niet-fysiologische icterus = Icterus die buiten voorgaande categorieën valt.

Alarmsignalen die doen denken aan pathologische icterus (3,10):

Icterus binnen de eerste 24u

TSB stijging > 5 mg/dl/dag

TSB > 15 mg/dl

Verlengde icterus: > 14d bij atermen en >

21 dagen bij pretermen

Direct bilirubine > 1 mg/dl bij TSB < of

=5 mg/dl. of direct bilirubine > of = 20%

(zo TSB > 5 mg/dl). Echter bij TSB > 15

mg/dl stelt deze definitie vals gerust (10)

Positieve familiale anamnese voor

hemolytische aandoeningen

Bleekheid, hepato(spleno)megalie,

ontkleurde stoelgang en donkere urine

TSB daalt weinig ondanks fototherapie

Excessief gewichtsverlies

Klinisch ziek kind

3.3 Aanpak bij icterus (10 + BIJLAGE 2 ): Goede anamnese (maternaal, paternaal, zwangerschap, familiaal)

Klinisch onderzoek kind

Verdere onderzoeken nodig indien:

o Vroegtijdige icterus (kind < 24u oud): Bloedgroep, directe Coombs (kan licht positief

zijn bij vrouwen die anti-D-profylaxe kregen), PBO, CRP, totaal bilirubine, RBC

enzymes.

o Zichtbare icterus die >3 weken duurt: Bloedgroep, directe Coombs, PBO, bilirubine +

differentiatie, urinekweek, schildkliertesten, reducerende suikers op urine, genetisch

onderzoek naar CF en alfa -1- antitrypsine, plasma cortisol en aminozuren

3.4 Oorzaken van directe en indirecte neonatale hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE

3 )

4 Bepaling icterus/ bilirubinegehalte

4.1 Visueel De visuele inschatting moet gebeuren in een goed verlichte kamer of bij daglicht. Huid, sclerae en

mucosae worden nagekeken. Icterus is zichtbaar vanaf een bilirubinegehalte van 5 mg/dl en kent een

craniocaudale progressie. De visuele inschatting correleert niet goed met het serumbilirubinegehalte

(2,4,12,14,15), zeker niet bij prematuren, kinderen van het negroide ras en bij kinderen onder

fototherapie (10,13,16). Deze heeft wel nog zijn nut bij het compleet afwezig zijn van icterus:

negatieve predictieve waarde van 91-100% op afwezigheid van significante hyperbilirubinemie

(4,13,14,15).

7

4.2 Serumbepaling van bilirubine Dit wordt beschouwd als de gouden standaard, maar er is toch een variatie inzake accuraatheid en

precisie afhankelijk van de gebruikte labotechnieken. HPLC-bepaling wordt voorgesteld als de meest

betrouwbare methode (15,17).

In het labo wordt enkel het totaal bilirubinegehalte bepaald. Het vrije bilirubinegehalte (=

ongebonden aan albumine) kan momenteel nog niet worden bepaald, hoewel dit vermoedelijk een

betere parameter zou zijn voor de neurotoxiciteit van bilirubine. Bilirubine/albumine ratio is

waarschijnlijk een goede surrogaatmerker voor dit vrije bilirubine en kan gebruikt worden in de

beslissing om therapie al dan niet sneller te starten (10,18,19). De AAP richtlijn voor

hyperbilirubinemie raadt dit aan, NICE (National Institute of Clinical Excellence) richtlijnen

daarentegen niet.

Nadelen van serumbepaling van bilirubine (20): pijnlijk, stresserend voor kind en ouders, potentieel

risico op osteomyelitis, tijds – en kostenopslorpend.

4.2.1 Nomogrammen De ‘AAP richtlijn voor hyperbilirubinemie’ gebruikt het Bhutani risiconomogram voor de bepaling

van de opvolging van het TSB gehalte bij neonaten. Neonaten met een TSB waarde in de hoge of

hoog intermediaire regio zouden sneller moeten teruggezien worden. Men moet bij deze beslissing

ook het bestaan van andere risicofactoren (zie verder) in acht nemen. Dit nomogram krijgt

regelmatig kritiek, zoals het ontbreken van validatie in een onafhankelijke populatie. Het kan ook

niet gebruikt worden bij neonaten met een positieve directe Coombs test (15,21, ZIE BIJLAGE 4).

Romagnoli et al (21) ontwikkelden eveneens een risiconomogram en valideerden dit nadien wel bij

aterme neonaten. Hun 75ste

percentiel kon vanaf 49u PML voorspellen welke neonaten geen risico

hadden op een significante hyperbilirubinemie (95,7 % sensitiviteit). Hun 50ste

percentiel had op dat

ogenblik reeds een 100% sensitiviteit. Deze auteurs raden een combinatie van TSB-bepaling en

risicofactoren aan (zie verder) om zo het risico op ernstige hyperbilirubinemie correcter in te kunnen

schatten. Dit laatste nomogram wordt tot nog toe in geen enkele richtlijn gebruikt. (BIJLAGE 4)

4.3 Transcutane bepaling van bilirubine.

4.3.1 Algemeen werkingsprincipe: Een transcutane bilirubinemeter (TcB) werkt door licht op de huid te schijnen en het gereflecteerde

licht te meten. Het toestel kan het licht dat terugkeert, analyseren door een ingebouwd algoritme. Het

spectrum van dit licht hangt af van de concentratie van o.m. melanine, collageen, hemoglobine,

8

bilirubine. Het verschil in absorptiespectra tussen deze verschillende chromoforen laat toe om hun

respectievelijke concentraties te meten (17). De meest recente transcutane toestellen zouden niet

mogen beïnvloed worden door huidpigment (22). Men raadt wel aan niet te meten op een behaarde

huid, op een plaats met congenitale naevi of op een slecht gecirculeerde zone (17,23).

4.3.2 Vergelijken van verschillende toestellen voor transcutane bilirubinemeting: voor- en nadelen

Meest gebruikte en bestudeerde toestellen: BiliCheck en Jaundice Meter JM-103 (15).

BiliCheck is accuraat en precies in vergelijking met een TSB bepaling, maar moet voor elke meting

gekalibreerd worden met een wegwerpbare BiliCal (24,25,26,17). Er is nood aan 5 metingen

waardoor hij minder snel werkt dan zijn tegenhanger (27).

De accuraatheid van de BiliCheck is mogelijk wat afhankelijk van de gebruikte meetplaats:

voorhoofd of sternum (15). Logischerwijs kiest men voor het sternum (weinig lichtblootstelling)

(23). Voor wat betreft de accuraatheid bij een niet-blanke huidskleur vindt men tegenstrijdige

resultaten (even accuraat (28), minder accuraat (1,16) of net accurater bij donkere huidskleur (4,14)).

JM-103 is accuraat en eenvoudig in gebruik (26). Het toestel heeft een herbruikbare tip, 1 meting

volstaat. (27). Geen kalibratie noodzakelijk, indien gewenst moet het toestel naar de producent

worden teruggestuurd ter kalibratie (17). JM-103 zou iets minder accuraat zijn bij negroide baby’s.

(17,26), waarbij hij de TSB waarde eerder zou overschatten (16,28).

Er bestaan ook andere toestellen zoals Bilimed en BiliTest. Deze worden niet verder besproken

gezien ze minder accuraat zijn en weinig worden gebruikt (17,26,28).

4.3.3 Accuraatheid: Transcutane toestellen zijn accuraat in een terme en near-terme populatie, maar de metingen kunnen

mogelijks worden beïnvloed door variabelen zoals meetplaats, ras, TSB -gehalte en PML (29).

Hypoxie, sepsis en bloeding beïnvloeden het TcB resultaat niet (23). Fototherapie beïnvloedt de

correlatie tussen TcB en TSB mogelijks wel negatief (23).

De accuraatheid van een transcutane bilirubinemeter in vergelijking met de klassieke serummethode

is goed, hoewel de TSB-waarde toch soms wordt over- en zelfs onderschat (15). Meestal liggen de

TcB waarden binnen 1,5-3 mg/dl van de TSB waarden (16,23).

Verschillende auteurs onderzochten de accuraatheid van transcutane bilirubinemeters en hun

correlatie met serumbepalingen. De correlatiecoëfficiënten variëren tussen 0.75 en 0.973 afhankelijk

van het gebruikte toestel en de studiepopulatie. De algemene tendens is een onderschatting van de

9

serumbilirubinewaarden bij hogere concentratie (voornamelijk > 15 mg/dl) (1). Een reviewartikel

(17) neemt geen standpunt in inzake voorkeur voor BiliCheck of JM-103, ook niet bij

gepigmenteerde neonaten. Het raadt enkel het gebruik van Bilimed als screeningtool af gezien dit

weinig accuraat is.

4.3.4 Nut van transcutane meters: De NICE- en de AAP-richtlijnen adviseren om deze meters enkel te gebruiken als screeningtools bij

ontslag uit de materniteit en ambulante opvolging (23). Deze meters zijn tot nog toe niet gevalideerd

om therapie te starten of te stoppen (15,23,30). Er is tot nog toe weinig gekend over hun accuraatheid

bij gebruik tijdens fototherapie (3). Enkele auteurs (17) stellen dat er een goede overeenkomst is

tussen TcB metingen tijdens fototherapie en TSB bepalingen (zolang de TcB-meting op een stuk

onbestraalde huid gebeurt (occlusie onder een patch)).

Dankzij deze meters is er minder nood aan TSB bepalingen in vergelijking met visuele inschatting.

Sommige auteurs (23) spreken van een reductie van 40% in het aantal bloedafnames (vooral als TSB

< 15 mg/dl) waardoor ze kosten-effectief zouden zijn (12). Ze geven onmiddellijk resultaat, zijn

pijnloos, snel en gemakkelijk in gebruik (27,29). Dankzij TcB metingen ziet men in bepaalde landen

minder heropnames voor opstarten fototherapie. Het is echter nog niet bewezen dat de klinische

outcome -vermijden van kernicterus- wordt verbeterd (17,23).

Transcutane meters meten het bilirubinegehalte in de capillairen en in de extravasculaire ruimte van

de huid en subcutis. In deze extravasculaire ruimte is het bilirubinegehalte tot 4 x lager dan in het

serum (17,31).

4.3.5 Wanneer moet men een TSB bepalen na meting van een TcB? Maisels et al (15, 30, 27) hebben volgende criteria vastgelegd:

-TcB 70% van TSB waarde waarop men fototherapie zou moeten starten

-TcB > 75ste

percentiel op Bhutani TSB-risiconomogram of > 95ste

percentiel op TcB nomogram

-TcB > 13 mg/dl na ontslag

Volgens NICE richtlijnen: meet TSB als TcB > 15 mg/dl is of als deze hoger is dan de

leeftijdsspecifieke waarde voor interventie (27).

4.3.6 TcB- nomogrammen (ZIE BIJLAGE 5) Er bestaan reeds meerdere TcB risiconomogrammen. Deze helpen in de beslissing een TSB bepaling

uit te voeren. De meesten beschrijven het natuurlijk verloop van transcutaan gemeten

bilirubinewaarden in een bepaalde populatie. De AAP raadt het gebruik van een specifiek TcB-

nomogram aan in plaats van het TSB nomogram van Bhutani et al. (7,22,27) bij TcB metingen.

10

Op de NICU van het UZ Gent wordt gebruik gemaakt van het Maisels (en Kring) nomogram. Dit

nomogram is gebaseerd op een multiraciale studiepopulatie en maakt gebruik van de JM-103. Deze

auteurs ontwikkelden eigenlijk 3 nomogrammen, opgedeeld volgens PML (5). Ze valideerden hun

nomogram nadien in een onafhankelijk prospectief verzamelde populatie met dezelfde

basiskarakterstieken als de populatie waarin het nomogram werd ontwikkeld (17).

Een ander nomogram is dat van De Luca et al (24). Zij gebruikten de BiliChek als transcutaan

toestel. Zij ontwikkelden eveneens 2 nomogrammen opgedeeld volgens PML. Het 75ste

percentiel

van dit nomogram kan met een 100% sensitiviteit alle neonaten met significante hyperbilirubinemie

aanduiden vanaf 48u postnatale leeftijd. Ook dit nomogram werd gevalideerd in een prospectieve

studie. (17)

Er bestaan nog andere TcB nomogrammen (gebaseerd op bv. Spaanse en Thaise neonaten). Al deze

verschillende TcB risiconomogrammen worden door De Luca et al vergeleken (29). Hij

concludeerde dat er significante verschillen in bilirubinewaarden tussen verschillende populaties

bestaan, er is tevens een verschil in stijgingssnelheid (29). Het plateau wordt in verschillende

populaties op een verschillend moment bereikt: Thaise kinderen vertonen het snelst een piek (72u),

Spaanse het laatst (96u), kinderen van Amerikaanse en Europese afkomst kennen een intermediaire

piek. De TcB stijgingssnelheid begint te dalen vanaf 73-96u bij gezonde neonaten.

4.3.7 TcB bepaling bij pretermen (artikel 32): Bij pretermen zijn er reeds vele studies gebeurd inzake de accuraatheid en betrouwbaarheid van een

TcB bepaling. De populatie in deze studies kent een PML tussen 23 en 37 weken. De meeste studies

tonen een vrij goede correlatie aan tussen TcB en TSB (correlatiecoefficiënt 0.8-0.91), maar stellen

wel dat TcB de TSB waarden kan onderschatten, meer dan bij atermen. TcB bepaling bij prematuren

zou wel leiden tot minder bloedafnames (32).

De NICE richtlijnen stellen dat TcB bepalingen slechts vanaf een PML van 35 weken kunnen

gebruikt worden. Bovendien moet het kind > 24u oud zijn (14).

4.3.8 Besluit: TcB metingen komen goed overeen met TSB waarden, maar zullen deze voorlopig nog niet

vervangen. TcB is nog steeds een screeningsinstrument dat helpt in de beslissing al dan niet een TSB

te bepalen. TcB bepalingen kunnen het aantal TSB metingen significant reduceren, ook in een N* of

NICU- eenheid en zijn van groot belang in een ambulante setting (33).

11

5 Algemene aanpak van hyperbilirubinemie (+ 2 flowcharts in

bijlage 6)

Belangrijk in de aanpak is de preventie van hyperbilirubinemie. Hier speelt- naast het beogen van

een goede borstvoeding- ook het bepalen van de risicofactoren op hyperbilirubinemie een

belangrijke rol (2,3,33). Het belang van een goede anamnese (maternaal, familiaal, zwangerschap,

eventueel vorig kind met icterus) en van een goed klinisch onderzoek van het kind, kan niet genoeg

benadrukt worden (3). Dit alles wordt uitgebreid beschreven in de AAP en NICE- richtlijnen (1,12,

14).

Prenataal is het vooral belangrijk de maternale bloedgroep te kennen. Nagaan van de maternale

bloedgroep, rhesusstatus en indirecte Coombs alsook eventuele screening naar andere RBC-

antilichamen zijn een must. ABO incompatibiliteit komt voor in 15% van de zwangerschappen. Vijf

% van deze kinderen ontwikkelt een hemolytische anemie. Indien prenataal geen bloedgroepbepaling

plaatsvond, bepaal je best directe Coombs, bloedgroep en rhesusstatus op navelstrengbloed (12).

Vandaag de dag worden een moeder en kind sneller naar huis ontslagen. Soms ontstaat een

significante hyperbilirubinemie pas na ontslag. Goede follow-up is dus cruciaal. De timing is

afhankelijk van risicofactoren, bilirubinegehalte en de leeftijd van de neonaat bij ontslag uit de

materniteit (2,12,14,15). De AAP richtlijnen stellen het volgende voor (12):

- indien ontslag voor 24u, follow-up op de leeftijd van 72u

- indien ontslag tussen 24-48u, follow-up op de leeftijd van 96u

- indien ontslag tussen 48-72u, follow-up op leeftijd van 120u.

In kader van een adequate aanpak en preventie van hyperbilirubinemie raadt de AAP aan om een

TcB/TSB controle uit te voeren bij elke neonaat voor ontslag uit de materniteit. Dit wordt uitgezet op

een (TcB-)nomogram en afhankelijk van het risicopercentiel wordt follow-up voorzien (of wordt

therapie gestart (1, 12). Ouders worden onderricht in het opsporen van icterus, het belang van

regelmatige borstvoeding alsook het normaal aantal stoelgang- en urineluiers (12).

NICE richtlijnen daarentegen raden de standaard pre-ontslag screening voorlopig nog niet aan. De

(kinder)arts moet wel nagaan of er risicofactoren voor hyperbilirubinemie bestaan (14).

Een risicovoorspelling op hyperbilirubinemie kan op 3 manieren volgens de AAP (1):

Ofwel door een TcB/TSB meting voor ontslag (en deze uitzetten op een gepast nomogram)

Ofwel door de aanwezigheid van risicofactoren in te schatten

Ofwel door een combinatie van voorgaande 2

12

5.1 Risicofactoren op ernstige hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE 7): De opgesomde risicofactoren verschillen naargelang de richtlijnen. De volledige opsomming zoals

gehanteerd door de AAP vindt men terug in bijlage 7.

Als er geen risicofactoren aanwezig zijn, is de kans op een ernstige hyperbilirubinemie zeer klein.

Hoe meer risicofactoren daarentegen, hoe groter de kans op een ernstige hyperbilirubinemie (12).

Uit onderzoek blijkt dat het niet nodig is om al deze risicofactoren te onthouden.

Een lagere PML (voornamelijk < 38 weken) en exclusieve borstvoeding zijn als risicofactoren het

meest voorspellend voor het ontwikkelen van een significante hyperbilirubinemie (13,13,33).

6 Kernicterus

6.1 Incidentie Hoewel dit een zeldzaam fenomeen is en blijft, ziet men de laatste jaren opnieuw meer gevallen van

kernicterus opduiken. De incidentie wordt geschat op 0,4-2,7/100 000 levendgeborenen (27).

Kernicterus kent een mortaliteit van 10% en een morbiditeit van 70%.

Reden van deze stijging:

Sneller ontslag van moeder en kind in combinatie met een hogere borstvoedingsprevalentie en

suboptimale borstvoeding (3).

Suboptimale opvolging van baby’s na ontslag

De interventiewaarden voor terme baby’s worden soms gebruikt voor (late) pretermen (10).

Een waarde vanaf wanneer bilirubinetoxiciteit optreedt, is niet volledig gekend. Dit wordt onder

meer beïnvloed door de postnatale leeftijd, maturiteit, duur van hyperbilirubinemie, snelheid van

TSB stijging, ziekte,… (4,14). Men ziet toxiciteit frequenter bij G6PD-deficiëntie (3).

6.2 Pathofysiologie van kernicterus Een deel van het circulerend, ongebonden bilirubine kan de hersenen, het interstitieel en het

cerebrospinaal vocht binnendringen door te binden aan de fosfolipiden van de capillaire

endotheelcellen. Hoe meer ongebonden bilirubine aanwezig, hoe groter de kans hierop. Een niet

intacte bloedhersenbarrière (door asfyxie, acidose, hypoxie, sepsis) kan ook door gebonden

bilirubine doorkruist worden (34). Het risico op bilirubine encefalopathie wordt bepaald door een

combinatie van TSB-gehalte en ongebonden bilirubine (19). Bij kernicterus zijn voornamelijk de

basale ganglia, hippocampus en cerebellum aangetast (34).

13

6.3 Definities Bilirubine encefalopathie: Acute manifestatie van bilirubinetoxiciteit in de eerste levensweken (1,

12). Dit verloopt in 3 fases:

1) fase 1 (dag 1-2): milde stupor met o.m. hypotonie, slecht zuigen, slaperigheid

2) fase 2 (midden eerste levensweek):opvallende stupor met hypertonie, koorts, irritabiliteit, hoge schrei.

3) Fase 3 (na eerste levensweek):hypertonie, geen voedingsinname, hoge schrei, koorts, apneu,

convulsies, coma. Mortaliteit in 7% van de gevallen (35).

Kernicterus: Chronische en permanente sequelen van bilirubinetoxiciteit (12).

Tetrade van extrapyramidale verschijnselen: athetoide cerebrale parese, gehoorsafwijkingen,

verlamming van opwaartse blik, dysplasie van het tandglazuur. Vaak zichtbaar vanaf de leeftijd van

6 maanden-1jaar. Cognitieve aantasting is slechts aanwezig in 1/3 van de patiënten (2,7,12,35)

Hiernaast maakt de literatuur melding van BIND (= bilirubin induced neurologic dysfunction), een

subtielere vorm van bilirubine encefalopathie waarbij men ofwel alle klassieke tekens van

kernicterus ziet (maar in een subtielere vorm) ofwel subtiele geïsoleerde aantasting van 1 stelsel

zoals het gehoor, motoriek… Dit kan geassocieerd zijn met milde cognitieve en neurologische

afwijkingen (34).

6.4 Bilirubine schade bij pretermen: Jonge neuronen zijn gevoeliger voor bilirubinetoxiciteit. Het risico op toxiciteit is hoger voor

eenzelfde bilirubinegehalte bij pretermen en dysmaturen in vergelijking met atermen (35).

Bij zieke prematuren zouden lage/matig gestegen TSB gehaltes reeds bilirubine geïnduceerde

hersenschade kunnen veroorzaken (hoewel deze stelling controversieel is) (19,35).

6.5 Opvolging: Het is belangrijk om kinderen met het vermoeden van een toxisch bilirubinegehalte adequaat op te

volgen, zowel klinisch neurologisch, via het COS (Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen) als via

beeldvorming (MRI) en audiologisch (BERA) (35).

7 Therapie:

7.1 Fototherapie

7.1.1 Inleiding: Het doel van fototherapie is het verlagen van het bilirubinegehalte en/of het vermijden van het verder

doorstijgen van bilirubine tot waarden waarvoor wisseltransfusie nodig is (8,12). De maximale

bilirubinedaling treedt op in de eerste 24-48u (daling van 30-40%). Fototherapie is enkel efficiënt

14

vanaf een waarde waar bilirubine de huid penetreert (5 mg/dl) (10). Vroeger starten met fototherapie

heeft geen zin (24,36). Het wordt toegepast bij 10% van de aterme baby’s en bij 25% van de bijna-

terme baby’s (32).

7.1.2 Historiek Fototherapie werd per toeval ontdekt in 1958 in Groot-Brittannië door de observatie dat de

lichaamsdelen (van een baby) die aan zonlicht werden blootgesteld minder geel waren dan de rest

van het lichaam (2). Zonlicht wordt vandaag de dag niet meer aangeraden voor de behandeling van

hyperbilirubinemie, hoewel het vrij effectief zou zijn (voldoende bestraling in de efficiënte

golflengte 425-475 nm (12)). Reden: het kind moet worden uitgekleed, waardoor meer kans op

thermoinstabiliteit en brandwonden ontstaat (15,16).

7.1.3 Mechanisme van fototherapie (1,2 8 + BIJLAGE 8) Fototherapie werkt via lichtenergie die op de huid en de capillaire circulatie inwerkt. De vorm en de

structuur van de bilirubinemolecule (4Z,15Z bilirubine) wordt veranderd (via foto-oxidatie en foto-

isomerisatie) tot molecules die het lichaam kunnen verlaten via urine en gal zonder conjugatie te

ondergaan (8).

7.1.4 Wat bepaalt de effectiviteit van fototherapie? (1,2,8,12): De effectiviteit hangt ,naast de technische factoren, mede af van de oorzaak en de hoogte van de

hyperbilirubinemie en van de postnatale leeftijd van het kind.

Technische factoren die de effectiviteit beïnvloeden:

De golflengte van het licht: Bilirubine absorbeert het best licht van 430-490 nm (blauw-

groen spectrum). Ook paars licht wordt goed geabsorbeerd (8).

Soort lamp: Er zijn verschillende soorten lampen voor fototherapie: 1. Fluorescerende

buislampen met keuze uit verschillende lichtspectra (wit, blauw, daglicht…) 2.

Halogeenspotlights 3. Fiberoptische systemen zoals Biliblanket 4. Light Emitting Diodes

(LED’s).

De lichtintensiteit = irradiatie = aantal fotonen/cm2 bestraalde lichaamsoppervlak (in

μW/cm2/nm). Kan gemeten worden met een bijpassende radiometer. De irradiatie varieert

tussen lichtbronnen en centraal versus perifeer gemeten.

Blootgestelde lichaamsoppervlakte: Hoe groter het oppervlak, hoe sneller bilirubine daalt.

Aluminiumfolie of witte doeken in de couveuse kunnen helpen het bestraalde oppervlak te

vergroten (2,12). Soms wordt zelfs de luier van de baby verwijderd (8,12).

15

Afstand tussen kind en lichtbron: De irradiatie stijgt als de afstand tussen lichtbron en kind

daalt. Volg hiervoor de raadgevingen van de fabrikant. Bij halogeenlampen mag de afstand

niet te klein worden wegens kans op brandwonden. De fototherapie unit mag daarentegen

slechts op 10-15 cm van de baby hangen bij fluorescerende lampen (8).

Positie van de baby. Hoewel er een voorkeur voor ruglig is, heeft de positie geen effect op de

duur van de fototherapie noch op de daling van TSB (37).

Duur van fototherapie (38): Fototherapie hoeft niet continu te zijn en mag onderbroken

worden voor voedingsmomenten, knuffelmomenten…(2,4). Als TSB de waarde voor

wisseltransfusie nadert of als TSB snel stijgt (met >=0,5 mg/dl/u) dan onderbreekt men deze

best niet meer (4,14).

Goede hydratatie, diurese en faecesproductie zijn belangrijk inzake de efficiëntie van

fototherapie aangezien de afvalproducten van bilirubine zo het lichaam verlaten (12). Tijdens

fototherapie is geen nood aan extra vocht (4).

De afstand tussen kind en lichtbron, de irradiatie, de golflengte van het gebruikte licht, alsook de

grootte van het blootgestelde lichaamsoppervlak zijn de sterkst bepalende factoren inzake de

effectiviteit van fototherapie.

7.1.5 Tijdschema of intensiteit fototherapie: Op de NICU van het UZ Gent wordt -naast continue fototherapie- ook gebruik gemaakt van de 2 x 6

uur methode. In de literatuur wordt hier geen melding van gemaakt. Er wordt enkel gesproken over

conventionele en intensieve fototherapie.

Conventionele fototherapie: Irradiatie van 8-10 microW/cm2/nm. Dit bereikt men met 1 of 2

lampen. De afstand tussen lamp en kind wordt best zo klein mogelijk gemaakt (dit

afhankelijk van het type lamp). Fototherapie mag onderbroken worden.

Intensieve fototherapie: Enkel nodig als de grens voor wisseltransfusie wordt bereikt (12,36).

Irradiatie 30-35 µW/cm2/nm in 430-490 nm band op ongeveer 80% van het

lichaamsoppervlak. Deze irradiatie bekomt men met ‘special blue’ fluorescente lichten (8,12,

35). De luier wordt verwijderd en fototherapie mag niet meer worden onderbroken.

Praktisch: Start intensieve fototherapie als TSB ≤ 3 mg/dl onder wisseltransfusie (WT) grens

ligt of snel stijgt (>0,5 mg/dl/u ondanks conventionele FT). Als TSB > 3 mg/dL onder WT grens

ligt, verminder dan naar conventionele therapie (14).

16

7.1.6 Verschil tussen fototherapielampen: Traditioneel gebeurde fototherapie via fluorescente lampen die daglicht, wit, blauw, speciaal blauw

licht of een combinatie van meerdere kleuren uitstraalden (2).

Vandaag de dag bestaan er ook andere lampen:

Halogeenlichten: kennen een hoge bestraling centraal en een lage perifeer. Cave

hitteproductie en kans op brandwonden. Belangrijk om een bepaalde afstand te respecteren.

Fiberoptische pads: De baby kan worden vastgehouden zonder onderbreking in de therapie,

er is tevens minder thermo-instabiliteit. Het is niet nodig de ogen af te dekken (36). Deze

pads zijn klein en niet zo effectief bij atermen in tegenstelling tot bij pretermen (10). De

NICE richtlijnen raadt ze dan ook niet aan bij aterme baby’s en bij nood aan intensieve

fototherapie (lagere spectrale irradiantie) (39).

LED (Light Emitting Diode) toestellen die licht in het blauw of blauw/groen spectrum

uitstralen zijn het meest efficiënt. Ze produceren weinig hitte en zijn langlevend. Ze stralen

geen infrarood of UV licht uit (10).

Praktisch: Fiberoptische fototherapie is minder efficiënt dan de conventionele (fluorescente,

halogeen) behalve bij prematuur geboren kinderen (< 37w PML). Bij hen werd geen aanwijsbaar

verschil in effectiviteit gevonden. Dubbele fiberoptische fototherapie is even efficiënt als

conventionele. Fiberoptische fototherapie + conventionele is effectiever dan conventionele alleen.

LED fototherapie is even efficiënt in het verminderen van het bilirubinegehalte als conventionele

fototherapie (fluorescent, halogeen) bij termen en pretermen (40).

7.1.7 Vanaf welke waarden start men behandeling? ZIE BIJLAGE 9 Dit varieert naargelang de PML van het kind, alsook van bijkomende risicofactoren. De waarden

vanaf wanneer therapie noodzakelijk is, verschillen tussen verschillende richtlijnen.

Bij pretermen grijpt men sneller in aangezien zij meer kans hebben op kernicterus. (18)

De tendens is om bij lagere PML reeds bij een lagere TSB fototherapie te starten hoewel hier weinig

evidentie voor is (1,36).

7.1.8 Opvolging bilirubine tijdens fototherapie: Elke 4-6u tot stabiele of dalende waarden en nadien elke 6-12 u (14).

Als intensieve FT werd opgestart, is frequente bilirubinecontrole nodig, afhankelijk van het initiële

TSB gehalte (12):

TSB ≥ 25mg/dl: na 2-3u

TSB 20-25mg/dl: 3-4u

TSB <20mg/dl, herhaal na 4-6u

Als TSB blijft dalen: na 8-12u

17

7.1.9 Wanneer stoppen? Er is geen standaardwaarde om fototherapie stop te zetten. Men verwacht een daling van 0,5 mg/dl/u

gedurende de eerste 4-8 u. Indien minder daling optreedt, denk aan hemolyse (2).

NICE richtlijnen stellen voor om fototherapie stop te zetten als de TSB waarde ≥ 3 mg/dl lager ligt dan

de waarde om fototherapie te starten (14). De AAP richtlijnen stellen voor om (bij baby’s die werden

heropgenomen voor fototherapie) te stoppen zodra TSB < 13-14 mg/dl is (12).

Na stop is er wel kans op rebound hyperbilirubinemie (TSB kan stijgen met 1-2 mg/dl). Dit is klinisch

weinig significant behalve bij preterme baby’s en bij hemolyse (1,2,8). Hercontroleren na stop is

meestal niet nodig, maar mag wel volgens AAP (2,12).

7.1.10 Profylactische fototherapie versus conservatieve bij pretermen? Er zijn recente studies bij grote populaties ELBW neonaten die een associatie tussen neurologische

ontwikkelingsachterstand en matige stijging in TSB vertonen (19). Agressieve fototherapie wordt

hierbij dus eerder aangemoedigd. De neveneffecten hiervan zijn nog niet duidelijk (8). Hoewel men een

reductie in neurologische ontwikkelingsafwijkingen en gehoorsverlies zag, zag men eveneens een

stijging in mortaliteit bij neonaten met een geboortegewicht van 501-750 gram. Deze stijging zou te

wijten zijn aan de fototherapie (41).

Nota: Vaak wordt fototherapie suboptimaal toegediend. In geïndustrialiseerde landen ligt de oorzaak

meestal bij te lage irradiatie ondanks goede toestellen. Het is belangrijk hier bewust van te zijn,

regelmatig de irradiatie te meten, de toestellen goed te onderhouden en rekening te houden met de

afstand kind-toestel en het bestraalde huidoppervlak. In ontwikkelingslanden daarentegen is de

suboptimale fototherapie vaak te wijten aan de inferieure toestellen en andere technische problemen

(42).

7.1.11 Nadelen van fototherapie? Naast de ontegensprekelijke voordelen van fototherapie zijn er ook een aantal bijwerkingen/nadelen.

Sommige onder hen zijn goed gekend. Naar andere (voornamelijk enkele langetermijnseffecten) moet

nog meer onderzoek worden gedaan (39).

7.1.11.1 Contra-indicaties Fototherapie mag niet gebruikt worden bij kinderen met een positieve familiale anamnese voor

porfyrie, bij kinderen die fotosensitiserende producten krijgen (en bij kinderen met congenitale

porfyrie) (39).

18

7.1.11.2 Kortetermijnseffecten van fototherapie: Bij sommmige cholestatische baby’s kan het bronze baby syndroom ontstaan. Huid, serum en

urine verkleuren grijs/bruin. Vroeger dacht men dat de oorzaak lag bij een opeenstapeling van

koperporphyrines. Als dit ontstaat, onderzoekt men de baby voor leveraandoeningen. De

bronsverkleuring verdwijnt stilaan na het stoppen van de fototherapie. Dit kan tot 2 maanden

duren (1,2,12,39,43).

Bij cholestatische baby’s die fototherapie krijgen, kunnen purpura en bullae ontstaan (8).

Bij fototherapie met fluorescente lampen en halogeen spots kan thermale instabiliteit optreden,

alsook dehydratatie. Regelmatig controleren van de lichaamstemperatuur, diurese en

serumelektrolyten is belangrijk. Indien nodig mag extra vocht worden toegediend, maar dit is

meestal niet nodig bij atermen (2,7). Bij gebruik van LED lampen ziet men deze problemen niet

(7,8).

Rash, huidverkleuring (10,44). Diarree, tijdelijke lactose intolerantie, trombocytopenie (39).

Hypocalcemie bij pretermen door verhoogd urinair calciumverlies (39).

Interferentie met het dag-nachtritme en abnormaal gedrag (jitteriness), ten gevolge van

verlaagde melatonineproductie (44). Fototherapie beïnvloedt het gedrag van de neonaten,

alsook hun visuele en audiologische oriëntatie en alertheid (ogen worden afgeplakt) (39).

Afwijkingen in de ouder/kind band door de scheiding met het kind (39).

7.1.11.3 Langetermijnseffecten van fototherapie (39): Fototherapie doet het bilirubinegehalte dalen. Bilirubine heeft echter een anti-oxidatief effect bij

normale waarden. Bij doorgedreven fototherapie zou men dit effect tegengaan, waardoor bv. het

ontstaan van retinopathie van de prematuur (ROP) wordt vergemakkelijkt (39). Andere studies

spreken dit dan weer tegen (36).

Fotoretinitis bij gebruik van blauw licht. De ogen worden ter preventie best bedekt. Dit is niet

noodzakelijk bij fiberoptische fototherapie (39).

Fototherapie kan een risicofactor zijn voor het heropenen van de ductus arteriosus of voor een

persisteren van de ductus, vooral bij geboortegewicht < 1500 g (39).

Volgens sommige bronnen zou fototherapie ultraviolet (UV) licht uitstralen. Er is echter geen

significante UV-straling betrokken bij fototherapie (Blauw licht bevat slechts 0,3% UV licht

(8,12,39)). UV licht is niet aanwezig in LED en fiberoptische lichten (39).

Een aantal studies (weliswaar met korte follow-up) vindt bij kinderen die behandeld zijn met

fototherapie (blauw licht) statistisch significant meer naevi en atypische naevi (39,44). Hoewel

dit de meest belangrijke onafhankelijke risicofactor is voor de ontwikkeling van maligne

melanoom, hebben deze studies nog geen verband kunnen aantonen tussen fototherapie en de

19

ontwikkeling van een melanoom (39,44). Een andere studie (45) vindt dan weer een verhoogde

incidentie van café-au-lait vlekken bij kinderen die met (blauw licht) fototherapie werden

behandeld.

Er zou een associatie zijn tussen fototherapie en astma op kinderleeftijd (8, 39) alsook met

diabetes mellitus type 1 (8). Fototherapie tast de Th2/Th1 switch aan en veroorzaakt schade aan

DNA van lymfocyten. Bilirubine beschermt zuigelingen voor oxidatieve stress en promoot

Th2/Th1 switch die dan weer allergieën verhindert.

7.2 Medicamenteuze therapie (1,2,7) Intraveneuze immunoglobulines (IVIG) (0.5-1 g/kg over 2-4u) worden gebruikt bij rhesus immunisatie

en ABO incompatibiliteit als TSB > 0,5 mg/dl/u stijgt ondanks correcte fototherapie of als TSB het

gehalte voor wisseltransfusie nadert. IVIG blokkeert receptoren in het reticulo-endotheliaal systeem

(RES) die RBC-antilichamen binden. Het reduceert de duur van fototherapie alsook de

hospitalisatieduur en nood aan wisseltransfusie. Er is wel meer kans op latere PRC-transfusie ten

gevolge van anemie (4,10,12,14).

Daarnaast hebben andere medicaties zoals fenobarbital, clofibraat en metalloporfyrines een plaats in de

behandeling van hyperbilirubinemie. Dit laatste lijkt veelbelovend, maar wordt momenteel nog enkel in

studieverband gebruikt (10,39).

7.3 Wisseltransfusie?

7.3.1 Historiek: Deze therapie werd in de jaren ’40 van vorige eeuw frequent gebruikt ter behandeling van

hemolytische ziektes van de neonaat (7). Vandaag de dag is een wisseltransfusie nog zelden

noodzakelijk dankzij het succes van de fototherapie en het gebruik van Rh D immunoglobulines

(RhogamR). Daardoor hebben weinig neonatologen er nog ervaring mee.

7.3.2 Indicatie: Bij tekenen van encefalopathie ondanks dalend bilirubinegehalte (12) of als -ondanks intensieve

fototherapie- het bilirubinegehalte boven de grens voor wisseltranfusie blijft (3,7). Deze grens is lager

voor pretermen, bij sepsis, hemolyse, hypoxie, hypoglycemie...(3).

Voor de waarden om wisseltransfusie te starten verwijs ik naar bijlage 9.

7.3.3 Praktisch Praktisch: Aangezien dit buiten het bestek van dit werk valt, wordt dit niet verder besproken.

20

7.3.4 Complicaties (19) Trombocytopenie (38-67%), hypocalcemie (13-38%), hypomagnesemie, hypoglycemie, aritmieën,

hartstilstand, metabole of respiratoire acidose, necrotiserende enterocolitis (NEC), hypothermie (5%).

Complicaties gebonden aan de bloedtransfusie of gebruik van centrale katheters (Vena Porta

trombose). Overlijden in 0,1-0,5%.

Bij prematuren is wisseltransfusie weinig efficiënt gezien het bij relatief lage TSB waarden wordt

uitgevoerd. Het is zelfs minder effectief dan fototherapie wat betreft een langdurige daling van TSB

(36). Er is eveneens meer kans op ernstige complicaties bij pretermen.

8 Richtlijnen:

Meerdere landen (USA, Verenigd Koninkrijk, Nederland…) hebben richtlijnen uitgevaardigd inzake de

diagnose, aanpak, therapie en opvolging van hyperbilirubinemie. In deze masterproef werd

voornamelijk gewerkt met de AAP en de NICE richtlijnen. De belangrijkste punten uit deze richtlijnen

werden hierboven besproken. Nuttige grafieken en waarden om therapie te starten werden in bijlage 6

en 9 vermeld.

21

9 Discussie:

Hyperbilirubinemie is een zeer frequente aandoening op neonatale leeftijd, maar toch hebben de meeste

neonaten geen nood aan behandeling.

Na het schrijven van deze masterproef is het de bedoeling een overzicht te hebben van de

pathofysiologie en oorzaak van hyperbilirubinemie bij de neonaat. De verschillen tussen fysiologische,

borstvoedings-, moedermelkicterus en pathologische icterus werden beschreven. Er werd eveneens

duidelijk gemaakt dat het moeilijk is een normaal bilirubinegehalte te definiëren.

Uit deze masterproef kwam naar voor dat de visuele inschatting van icterus geen accurate methode is

om therapie te starten. De visuele afwezigheid van icterus daarentegen heeft wel een goede negatieve

predictieve waarde inzake de afwezigheid van significante hyperbilirubinemie.

De gouden standaard voor de bilirubinebepaling blijft die op serum. Echter de variatie tussen de

verschillende labo’s is en blijft groot. Hier zou moeten aan gewerkt worden.

In alle richtlijnen wordt gebruik gemaakt van het Bhutani risiconomogram om te bepalen wanneer de

TSB bepaling moet herhaald worden. Op dit nomogram komt echter vrij veel kritiek. Romagnoli et al

(21) ontwikkelden eveneens een nomogram dat wel werd gevalideerd in een onafhankelijke populatie.

Hoewel hun 75ste

percentiel een heel hoge sensitiviteit heeft, wordt dit nomogram nog niet gebruikt in

de richtlijnen. Het is belangrijk te beseffen dat men best een nomogram kiest dat werd opgesteld uit een

populatie die zo dicht mogelijk aanleunt bij de eigen patiëntenpopulatie. Er zouden met andere

woorden nog andere risiconomogrammen moeten opgesteld worden.

De transcutane bilirubinebepaling is een zeer nuttig instrument in de neonatale populatie. Bij het

gebruik van een transcutaan toestel is het van belang een goed protocol te hebben en mensen adequaat

op te leiden. Het toestel moet tevens regelmatig gekalibreerd worden en vergeleken worden met TSB

waarden. Dit wordt in alle artikels benadrukt, maar wordt in praktijk nog te weinig gedaan.

Een transcutane bepaling is niet hetzelfde als een serumbepaling van bilirubine. De accuraatheid van de

transcutane toestellen is goed, zolang de TSB-waarde < 15 mg/dl is. De correlatiecoëfficienten tussen

TcB en TSB zijn goed tot zeer goed (0.75-0.97). Dit betekent dat men deze toestellen veilig in de

praktijk kan gebruiken als screeningsinstrumenten. Bij nood aan fototherapie of bij te hoge TcB

waarden (namelijk > p95 op specifieke TcB nomogrammen) is nog steeds een TSB bepaling nodig.

Ook mogen ze niet gebruikt worden voor opvolging van het bilirubinegehalte onder fototherapie. Er is

echter recent een studie verschenen die stelt dat opvolging onder FT wel zou kunnen. Meer onderzoek

is hier dus ook nodig.

22

Er zijn verschillende toestellen in omloop voor de transcutane bilirubinebepaling. De meest

bestudeerde toestellen zijn de JM-103 en de BiliChek, maar uit overzichtsartikelen komt geen voorkeur

voor 1 van de 2 naar voor (ook niet in multiraciale populaties). Er bestaan ook andere toestellen, maar

deze blijken minder accuraat te zijn. Ik zou dus voorstellen dat iedere neonatologie/materniteit die een

toestel wenst aan te kopen, een eigen keuze maakt (JM-103 versus BiliCheck).

Er bestaan reeds meerdere TcB nomogrammen. Zij helpen in de beslissing wanneer een TSB bepaling

uit te voeren. Ook hier is het van belang één te kiezen die werd opgesteld uit een populatie die dicht bij

de eigen patiëntenpopulatie aansluit. Zo stel ik voor dat voor de Gentse materniteiten gekozen wordt

voor het Maisels nomogram op basis van de multiraciale populatie waaruit deze is opgesteld. Echter het

nomogram van De Luca zou misschien beter gepast zijn als men deze beslissing baseert op het %

borstvoeding. Het 95ste

percentiel van dit laatste nomogram ligt hoger dan het 95ste

percentiel van dat

van Maisels. Hun 75ste

percentiel komt beter overeen.

Voorlopig zijn er nog geen nomogrammen voor preterme baby’s. Zolang deze niet opgesteld worden, is

het moeilijk om de transcutane bepaling te implementeren voor prematuren, hoewel er meer en meer

studies zijn die deze bepaling als een accurate methode beschouwen. De correlatiecoëfficiënten zijn vrij

goed (0.8-0.91). Echter het merendeel van deze studies kende slechts een kleine studiepopulatie. Meer

onderzoek op een grotere studiepopulatie is ook hier weer nodig. Er is bovendien nog geen eenduidig

besluit vanaf welke PML men TcB bepalingen kan doen.

Uit een aantal studies komt naar voor dat het meest accurate risico op een hyperbilirubinemie te

voorspellen valt door een combinatie van de pre-ontslag TcB of TSB en volgende risicofactoren: lagere

PML < 38w en exclusieve BV. Baby’s die op basis hiervan een verhoogd risico kennen, moeten van

kortbij worden opgevolgd. Het is belangrijk ouders een goede uitleg te geven over icterus en de

alarmsymptomen. Bovendien is het mijns inziens geen slechte zaak om bij elk icterisch kind voor

ontslag een TcB-bepaling uit te voeren (zoals voorgesteld door de AAP).

Na initiatie van de standaard TcB-bepaling voor ontslag uit de materniteit (in bepaalde landen) is het

niet duidelijk hoeveel gevallen van kernicterus men heeft vermeden, of deze screening kosten-effectief

is en of er nadelen aan verbonden zijn. Mogelijks is er wel een daling in de incidentie van TSB-

waarden >= 25 mg/dl na opstarten van deze screening. Het effect van hyperbilirubinemie op

gehoorsafwijkingen (gestoorde BERA’s) is eveneens niet duidelijk. Men weet niet vanaf welk

bilirubinegehalte deze afwijkingen optreden. Meer onderzoek is ook hier weer nodig. Het is wel

belangrijk om kinderen met een toxisch bilirubinegehalte goed op te volgen.

23

In deze masterproef werd aandacht besteed aan technische factoren die de effectiviteit van fototherapie

beïnvloeden. Door te weinig aandacht hiervoor wordt fototherapie vaak suboptimaal toegediend. De

afstand tussen lamp en kind en het bestraalde oppervlak zijn van zeer groot belang.

In de praktijk wordt er soms te snel gestart met fototherapie hoewel er voldoende tabellen (aangepast

aan de PML) bestaan om dit te gidsen. Bepaalde nomogrammen (AAP en NICE) kan men zelfs onder

vorm van applicaties op een smartphone downloaden waardoor ze zeer praktisch in gebruik zijn. Ik zou

dan ook willen aanraden om zich -bij de beslissing om fototherapie op te starten- te laten leiden door

deze nomogrammen, er een uit te kiezen en dit systematisch toe te passen. Fototherapie is een zeer

goede en veilige therapie, maar kent eveneens een aantal korte, maar mogelijk ook belangrijke lange

termijns bijwerkingen, waar zeker meer onderzoek naar moet worden gedaan.

Voor de beslissing om fototherapie te starten bij aterme baby’s zou ik voorkeur geven aan het Bhutani

nomogram. Dit maakt onderscheid tussen 3 groepen op basis van PML en al dan niet aanwezigheid van

risicofactoren. Dit doen de NICE- richtlijnen niet.

Voor de preterme baby’s zou ik opteren om de NICE-richtlijnen te volgen. Ze hebben grafieken

ontwikkeld per PML (gaande van 23w tot en met 37 weken PML).

Hoewel er nomogrammen zijn voor het opstarten van fototherapie, zijn er geen duidelijke richtlijnen

wanneer het veilig is om te stoppen met de behandeling. Er zijn wel enkele aanbevelingen hieromtrent.

Ik stel voor deze dan ook te volgen (zie supra).

24

Referenties:

1) Watson RL. Hyperbilirubinemia. Crit Care Nurs Clin North Am 2009; 21: 97-120.

2) Lauer BJ, Spector ND. Hyperbilirubinemia in the newborn. Pediatr Rev 2011; 32: 341-349.

3) Cohen SM. Jaundice in the full-term newborn. Pediatric Nursing 2006; 32(3): 202-208.

4) Rennie J, Burman-Roy S, Murphy MS. Neonatal jaundice: summary of NICE guidance. BMJ 2010; 340:

1190-1192.

5) Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubine Levels in the First 96 hours in a Normal Newborn population of >= 35 Weeks’ gestation. Pediatrics 2006;117(4):1169-1173.

6) Bhutani VK, Zipursky A, Blencowe H, Khanna R, Sgro M, Ebbesen F et al. Neonatal hyperbilirubinemia

and Rhesus disease of the newborn: incidence and impairment estimates for 2010 at regional and global levels. Pediatr Res 2013; 74(s1): 86-100.

7) Schwartz HP, Haberman BE, Ruddy RM. Hyperbilirubinemia. Current guidelines and emerging therapies.

Pediatr Emerg Care 2011; 27 (9): 884-889.

8) Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice. N Engl J Med 2008; 358(9): 920-928.

9) Draque CM, Sañudo A, de Araujo Peres C, de Almeida MFB. Transcutaneous bilirubin in exclusively breastfed healthy term newborns up to 12 days of life. Pediatrics 2011; 128(3): e565-e571.

10) Ives NK. Management of neonatal jaundice. Pediatrics and Child Health 2011; 21 (6): 270-276.

11) Maisels MJ, Clune S, Coleman K, Gendelman B, Kendall A, McManus S et al. The natural history of jaundice in predominantly breastfed infants. Pediatrics 2014; 134 (2): e340-e345.

12) Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more

weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114 (1): 297-316.

13) Keren R, Luan X, Friedman S, Saddlemire S, Cnaan A, Bhutani VK. A comparison of alternative risk-

assesment strategies for predicting significant neonatal hyperbilirubinemia in term and near-term infants.

Pediatrics 2008; 121 (1): e170-e179.

14) Atkinson M, Budge H. Review of the NICE guidance on neonatal jaundice. Arch Dis Child Educ Pract Ed

2011; 96: 136-140.

15) Lease M, Whalen B. Assessing jaundice in infants of 35-week gestation and greater. Curr Opin Pediatr 2010; 22: 352-365.

16) Burgos AE, Flaherman VJ, Newman TB. Screening and follow-up for neonatal hyperbilirubinemia: a

review. Clin Pediatr 2012; 51(1): 7-16.

17) Engle WD, Jackson GL, Engle NG. Transcutaneous bilirubinometry. Semin Perinatol 2014; 38: 438-451.

18) van Imhoff DE, Dijk PH, Hulzebos CV. Uniforme bilirubinegrenzen voor de behandeling van icterische premature neonaten. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153 (A94): 1-6.

19) Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK, Stevenson DK. An approach to the management of

hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation. J Perinatol 2012; 32: 660-664.

20) Grohmann K, Roser M, Rolinski B, Kadow I, Müller C, Goerlach-Graw A et al. Bilirubin measurement for

neonates: Comparison of 9 frequently used methods. Pediatrics 2006; 117: 1174-1183.

21) Romagnoli C, Tiberi E, Barone G, De Curtis M, Regoli D, Paolillo P et al. Development and validation of serum bilirubin nomogram to predict the absence of risk for severe hyperbilirubinaemia before discharge: a

prospective, multicenter study. Ital J Pediatrics 2012; 38 (6): 1-8.

22) Fouzas S, Mantagou L, Skylogianni E, Mantagos S, Varvarigou A. Transcutaneous Bilirubin levels for the first 120 postnatal hours in healthy neonates. Pediatrics 2010; 125 (1): e52-e57.

23) Carceller-Blanchard A, Cousineau J, Delvin EE: Point of care testing: Transcutaneous bilirubinometry in

neonates. Clin Biochem 2009; 42: 143-149.

24) De Luca D, Romagnoli C, Tiberi E, Zuppa AA, Zecca E. Skin bilirubin nomogram for the first 96h of life in

a European normal healthy newborn population, obtained with multiwavelength transcutaneous

bilirubinometry. Acta Paediatr 2008; 97: 146-150.

25) Romagnoli C, Zecca E, Catenazzi P, Barone G, Zuppa AA. Transcutaneous bilirubin measurement:

comparison of Respironics BiliCheck and JM-103 in a normal newborn population. Clin Biochem 2012;

45:659-662.

26) Bertini G, Pratesi S, Cosenza E, Dani C. Transcutaneous bilirubin measurement: evaluation of BilitestTM

.

Neonatology 2008; 93: 101-105.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=5)%09Maisels+MJ%2C+Kring+E.+Transcutaneous+bilirubine+Levels+in+the+First+96+hours+in+a+Normal+Newborn+population+of+%3E%3D+35+Weeks%E2%80%99+gestation

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Romagnoli%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22465272

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zecca%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22465272

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Catenazzi%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22465272

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Barone%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22465272

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zuppa%20AA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22465272

25

27) O’Connor MC, Lease MA, Whalen BL. How to use: transcutaneous bilirubinometry. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013; 98: 154-159.

28) Karen T, Bucher HU, Fauchère J. Comparison of a new transcutaneous bilirubinometer (BilimedR) with

serum bilirubin measurements in preterm and full-term infants. BMC pediatrics 2009; 9 (70):1-7.

29) De Luca D, Jackson GL, Tridente A, Carnielli VP, Engle WD. Transcutaneous bilirubin nomograms. Arch

Pediatr Adolesc Med 2009; 163 (11): 1054-1059.

30) Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D, Newman TB, Stark AR, Watchko JF. Hypebilirubinemia in the newborn

infants >=35 weeks’ gestation: an update with clarifications. Pediatrics 2009;124:1193-1198.

31) Bosschaart N, Kok JH, Newsum AM, Ouweneel DM, Mentink R, van Leeuwen TG et al. Limitations and opportunities of transcutaneous bilirubin measurements. Pediatrics 2012, 129: 689-694.

32) Nagar G, Vandermeer B, Campbell S, Kumar M. Reliability of transcutaneous bilirubin devices in preterm

infants: a systematic review. Pediatrics 2013; 132: 871-881.

33) Maisels MJ. Screening and early postnatal management strategies to prevent hazardous hyperbilirubinemia

in newborns of 35 or more weeks of gestation. Semin fet neonat med 2010; 15: 129-135.

34) Shapiro SM. Bilirubin toxicity in the developing nervous system. Pediatr Neurol 2003; 29: 410-421.

35) Bhutani VK, Wong RJ. Bilirubin neurotoxicity in preterm infants: risk and prevention. J Clin Neonatol

2013; 2 (2): 69.

36) Maisels MJ, Watchko JF. Treatment of jaundice in low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88: 459-463.

37) Bhethanabhotla S1, Thukral A, Sankar MJ, Agarwal R, Paul VK, Deorari AK. Effect of position of infant during phototherapy in management of hyperbilirubinemia in late preterm and term neonates: a randomized

controlled trial. J Perinatol 2013; 33(10):759-799.

38) Vandborg PK, Hansen BM, Greisen G, Ebbesen F. Dose-response relationship of phototherapy for hyperbilirubinemia. Pediatrics 2012; 130: e352-e357.

39) Xiong T, Qu Y, Cambier S, Mu D. The side effects of phototherapy for neonatal jaundice: what do we

know? What should we do? Eur J Pediatr 2011; 170: 1247-1255.

40) Tridente A, De Luca D. Efficacy of light-emitting diode versus other light sources for treatment of neonatal

hyperbilirubinemia: a systematic review ad meta-analysis. Acta Paediatr Suppl 2012; 101: 458-465.

41) Tyson JE, Pedroza C, Langer J, Green C, Morris B, Stevenson D et al. Does aggressive phototherapy increase mortality while decreasing profound impairment among the smallest and sickest newborns? J

Perinatol 2012; 32 (9): 677-684.

42) Van Imhoff DE, Hulzebos CV, van der Heide M, van den Belt VW, Vreman HJ, Dijk PH et al. High variability and low irradiance of phototherapy devices in Dutch NICUs. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed

2013; 98: F112-F116.

43) Ottinger D. Bronze baby syndrome. Neonatal network 2013; 32(3): 200-202.

44) Olah J, Toth-Molnar E, Kemény L, Csoma Z. Long-term hazards of neonatal blue-light phototherapy. Br J

Dermatol 2013; 169: 243-249.

45) Wintermeier K, von Poblotzki M, Genzel-Boroviczény O, Vogel S, Schotten K, Berking C et al. Neonatal blue light phototherapy increases café-au-lait macules in preschool children. Eur J Pediatr 2014; 173: 1519-

1525.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bhethanabhotla%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23743672

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Thukral%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23743672

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sankar%20MJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23743672

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Agarwal%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23743672

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Paul%20VK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23743672

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Deorari%20AK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23743672

B1

Bijlage 1: Metabolisme van bilirubine (artikel 2)

(Figuur afkomstig van www.ole.bris.ac.uk) Bilirubine ontstaat door de afbraak van producten die ‘haem’ bevatten. Bij neonaten is bijna alle bilirubine (75%) afkomstig van de

afbraak van hemoglobine uit rode bloedcellen (RBC). De overige 25% is afkomstig van de afbraak van andere stoffen zoals myoglobine.

Oude RBC ondergaan lyse in het reticulo-endotheliaal systeem (RES). Haem komt vrij en wordt gecatalyseerd door haem oxygenase tot

biliverdine, CO (wordt verwijderd via de ademhaling) en ijzer (wordt gebruikt voor haemsynthese).

Biliverdine (wateroplosbaar en niet-toxisch) wordt door biliverdine reductase omgezet tot ongeconjugeerd bilirubine (vetoplosbaar).

Ongeconjugeerd bilirubine verlaat het RES, bindt met albumine en gaat naar de lever.

Cave: Situaties zoals metabole acidose, infectie, bepaalde medicatie (salicylaten, sulfonamides, ceftriaxone, ibuprofen,

chlooramfenicol…) kunnen deze binding negatief beïnvloeden. (2)

Ter hoogte van de lever komt bilirubine los en bindt met andere eiwitten waarna het aan het endoplasmatisch reticulum wordt

aangeboden.

Vervolgens vindt conjugatie plaats. Deze gebeurt tussen 1 molecule bilirubine en 1 à 2 molecules glucuronzuur door het uridine difosfaat

glucuronosyltransferase (UGT1A1). Zo ontstaan bilirubine monoglucuronide (dominant bij neonaat) en diglucuronide. Geconjugeerd

bilirubine is wateroplosbaar en kan het lichaam verlaten.

Geconjugeerd bilirubine wordt uitgescheiden in de galwegen en komt nadien terecht in de dundarm. Hier (door de alkalische pH en de

aanwezigheid van beta-glucuronidase) wordt een deel van de geconjugeerde vorm opnieuw gehydrolyseerd tot de ongeconjugeerde vorm

die dan in de portale circulatie wordt opgenomen ( = de enterohepatische circulatie).

Het resterende geconjugeerde bilirubine bereikt het colon waar het wordt afgebroken tot urobilinogeen onder invloed van darmflora. Een

deel van dit urobilinogeen wordt verder geoxideerd tot stercobiline dat het lichaam via de stoelgang verlaat. Urobilinogeen wordt na

reabsorptie uitgescheiden als urobiline in de urine.

https://www.ole.bris.ac.uk/bbcswebdav/institution/Faculty%20of%20Medicine%20and%20Dentistry/MB%20ChB/Hippocrates%20Year%203%20Medicine%20and%20Surgery/Abdomen%20-%20Jaundice%20core%20topic/part_1__bilirubin_metabolism.html

B2

Bijlage 2: Verdere onderzoeken bij pathologische hyperbilirubinemie

bij neonaat > 35w PML: (gebaseerd op tabel uit artikel 12, p 300)

Indicaties Te doen

Icterus < 24u TSB bepaling

Icterus die erger lijkt dan de grens die de leeftijd

van het kind toelaat

TcB/TSB bepaling

Neonaat die FT krijgt of TSB die snel stijgt,

onverklaarbaar adhv anamnese en klinisch

onderzoek

Bloedgroep (moeder en kind), directe Coombs,

PBO en uitstrijkje

Bepaling directe bilirubine

Reticulocyten, G6PD, pyruvaatkinase,

gluthathionreductase en 6-P-gluconaat-

dehydrogenase

Herhaal TSB na 4-24u, afhankelijk van de

leeftijd van het kind en het TSB gehalte

TSB dat gehalte voor wisseltranfusie bereikt of

niet op fototherapie reageert

Reticulocyten, G6PD, (albumine), (ETCO

bepaling)

Gestegen directe bilirubine Urinesediment – en kweek. Eventueel

sepsisuitwerking

Echo lever

Verlengde icterus (> 3 weken) of icterus bij

algemeen ziek kind

TSB en direct bilirubine

Indien directe bilirubine gestegen: onderzoek

oorzaken voor cholestase

Nagaan of hielprik positief is voor hypothyroidie

of galactosemie

B3

Bijlage 3: Oorzaken van ongeconjugeerde en geconjugeerde

hyperbilirubinemie (artikels 1,2,10)

Oorzaken van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie:(1,2,33)

1) Verhoogde bilirubineproductie

a. Hemolyse.

i. Immuun gemedieerd: ABO of Rhesus incompatibiliteit, andere

bloedgroepenincompatibiliteit (ABO is de frequentste in 15% van de zw)

ii. Erfelijk

1. RBC-membraanafwijkingen zoals sferocytose, elliptocytose… (zelden

neonataal)

2. RBC-enzymdefecten zoals G-6-P-D deficiëntie!, pyruvaatkinase deficiëntie….

G-6-P-D deficiëntie is een belangrijke oorzaak van kernicterus

3. Hemoglobinopathieën zoals thalassemieën, sikkelcelanemie (zelden neonataal)

b. Andere oorzaken van een verhoogde bilirubineproductie/hemolyse

i. Sepsis (vaak + geconjugeerde hyperbilirubinemie/ Diffuse intravasculaire stolling)

ii. Macrosome kinderen van moeder met diabetes mellitus

iii. Bloedingen/cefaalhematoom/multipele hematomen

iv. Polycythemie (dysmatuur, kind van moeder met diabetes mellitus, TTTS,

maternofoetale transfusie, delayed cord clamping)

2) Verstoorde opname van bilirubine in de lever

3) Verstoorde bilirubineconjugatie

a. Syndroom van Gilbert: verminderde UGT activiteit

b. Crigler-Najjar syndroom type I en II

c. Moedermelkicterus

4) Verhoogde enterohepatische circulatie

a. Obstructie dun-of dikdarm

b. Pyloorstenose

c. Moedermelkicterus

d. Prematuriteit

e. Slechte intake (4)

f. Ingeslikt bloed (33)

5) Verminderde excretie

a. Ileus

b. Biliaire obstructie

i. Biliaire atresie

ii. Choledochuscyste

B4

6) Andere

a. Infecties (pyelonefritis, sepsis)

b. Aziatisch ras

c. Metabole aandoeningen (vaak + geconjugeerde hyperbilirubinemie)

i. Galactosemie (in eerste levensweek vaak stijging indirect bilirubine)

ii. Tyrosinemie

iii. Hypothyroidie

iv. Hypopituitarisme

d. Medicatie

i. Ceftriaxone

ii. Chlooramfenicol

Oorzaken van een geconjugeerde hyperbilirubinemie (1,2,33)

1) Intrahepatische oorzaak

a. Alfa-1-antitrypsine deficiëntie

b. Metabole oorzaak zoals galactosemie, tysosinemie …

c. Infecties (hepatitis)

d. Progressieve familiale intrahepatische cholestase

e. Intrahepatische biliaire hypoplasie (Alagille)

f. Ideopathische neonatale cholestase

g. Spontane galwegperforatie

2) Extrahepatische oorzaak

a. Biliaire atresie:

b. Choledochuscyste

c. Meconiumileus

3) Andere

a. Urineweginfectie, sepsis

b. TORCHES

c. Mucoviscidose

d. Asfyxie

e. Langdurig TPN gebruik

B5

Bijlage 4: Risiconomogrammen (artikels 15 en 21)

* Bhutani nomogram (7) met kritiek op het nomogram (5,15,16,21)

(Afbeelding afkomstig van Lease M, Whalen B. Assessing jaundice in infants of 35-week gestation and greater.

Curr Opin Pediatr 2010; 22: 352-365, met toestemming)

Dit nomogram werd opgesteld uit een studie van 2840 neonaten met een geboortegewicht >= 2000g bij een PML

van 36w of meer of geboortgewicht >= 2500 g met een PML van >= 35w.

Raciale verdeling: 43,4% blank- 41,2% Afro Amerikaans – 3,6% Spaans en 4,1% Aziatisch. 90% werd geboren

via een vaginale bevalling en 40,8% kreeg kunstvoeding.

Het betrof een retrospectieve studie in Pennsylvania.

Exclusie van neonaten met hemolyse (positieve directe coombs) en bij opstarten fototherapie voor de leeftijd van

60 u

Kritiek:

Niet gevalideerd in een onafhankelijk onderzoek

Veel drop-outs in de follow-up. Meer dan 75% van de kinderen die initieel in het onderzoek zaten,

hadden geen follow-up. Mogelijk hadden deze drop-outs lagere TSB waarden. Bovendien was de

follow-up niet geüniformiseerd. Bijgevolg kan men vermoeden dat de TSB waarden bekomen na 48-72

uur afkomstig zijn van meer icterische kinderen (die sneller werden teruggezien). Door deze bias zijn de

lagere TSB waarden (percentiel 40) op 48u-72u vals verhoogd; dit in tegenstelling tot de hogere

percentielen. Er kunnen dus neonaten als vals negatief/laag worden bestempeld.

B6

* Romagnoli nomogram (21)

Dit nomogram werd opgesteld uit een studie van 1708 neonaten met een geboortegewicht >10

de percentiel bij

een PML van 37w of meer.

Raciale verdeling: niet teruggevonden. Voor wat betreft de validatie van dit nomogram in een prospectieve

studie vond ik een overwegend blanke populatie.

31,7% werd geboren via een sectio en 15,3% kreeg kunstvoeding.

Het betrof een retrospectieve studie in Italië, met hoge follow-up.

Exclusie van premature neonaten, congenitale anomalieën, zieke neonaten, neonaten met positieve directe

coombs.

B7

Bijlage 5: TcB nomogrammen:

* Nomogrammen van Maisels en Kring (5)

Dit nomogram werd opgesteld uit een studie van 3084 neonaten na een zwangerschap van >=35weken.

Raciale verdeling: 73,1% blanken, 11,3% Afro-Amerikanen, rest % afkomstig uit Oost-Azië, Midden Oosten en

India, Spanje

59,9% werd geboren via een vaginale bevalling en 67,1 % kreeg exclusief borstvoeding

De studie gebruikte de JM-103 als transcutane meter.

(Afbeelding afkomstig van Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubine Levels in the First 96 hours

in a Normal Newborn population of >= 35 Weeks’ gestation. Pediatrics 2006;117(4):1169-1173, met

toestemming)


B8

*TcB nomogrammen Maisels en Kring, opgedeeld volgens PML (5)

(Afbeelding afkomstig van Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubine Levels in the First 96 hours

in a Normal Newborn population of >= 35 Weeks’ gestation. Pediatrics 2006;117(4):1169-1173, met

toestemming)

* Nomogrammen van De Luca et al (24)

Dit nomogram werd opgesteld uit een studie van 2198 neonaten na een zwangerschap van >=35weken.

Raciale verdeling: allen blanke, Europese neonaten.

45,2% werd geboren via een sectio en 78 % kreeg exclusief borstvoeding

In deze studie werd de BiliCheck als transcutane meter gebruikt.


B9

(Afbeelding afkomstig uit De Luca D, Romagnoli C, Tiberi E, Zuppa AA, Zecca E. Skin bilirubin

nomogram for the first 96h of life in a European normal healthy newborn population, obtained with

multiwavelength transcutaneous bilirubinometry. Acta Paediatr 2008; 97: 146-150, met toestemming)

B10

Bijlage 6: Flowcharts aanpak hyperbilirubinemie

* NICE richtlijnen (artikel 14)

(Afbeelding overgenomen uit Atkinson M, Budge H. Review of the NICE guidance on neonatal jaundice Arch Dis Child Educ Pract Ed 2011; 96: 136-140, met toestemming.)

B11

(Afbeelding overgenomen uit Atkinson M, Budge H. Review of the NICE guidance on neonatal jaundice Arch

Dis Child Educ Pract Ed 2011; 96: 136-140, met toestemming.)

B12

* AAP richtlijnen (Artikel 30)

(Afbeelding afkomstig van Lease M, Whalen B. Assessing jaundice in infants of 35-week gestation and greater. Curr Opin Pediatr 2010; 22: 352-365, met toestemming)

B13

Bijlage 7: Risicofactoren op hyperbilirubinemie

NICE richtlijnen (14) vermelden volgende risicofactoren:

o PML < 38weken

o Broer/zus met neonatale icterus

o Intentie tot exclusieve borstvoeding

o Zichtbaar icterische baby

De AAP (1, 12) deelt zijn risicofactoren in in 3 categorieën

o Majeure risicofactoren:

TcB/TSB voor ontslag in hoog risicozone (> 95ste

p)

Icterus in eerste 24u

Bloedgroepincompatibiliteit met + DC, hemolytische aandoening, (gestegen ETCOc)

PML 35-36w

Sibling met nood aan fototherapie

Cefaalhematoom of ernstige blauwe plekken

Exclusieve BV vnml als veel gewichtsverlies

Oost-Aziatisch

o Mineure risicofactoren

TcB/TSB voor ontslag in hoog intermediaire risicozone (75-95ste

p)

PML 37-38w

Icterus voor ontslag

Sibling met icterus

Macrosome baby of maternale diabetes

Leeftijd moeder ≥ 25j

Mannelijk geslacht

o Verminderd risico

TcB/TSB voor ontslag in laag risicozone (< 40ste

p)

PML 41 weken

Exclusieve kunstvoeding

Negroid ras

Ontslag uit ziekenhuis na 72u

B14

Bijlage 8: Werkingsmechanisme fototherapie (artikel 8)

(Afbeelding afkomstig van emedicine.medscape.com)

Fototherapie werkt via lichtenergie die op de huid en de capillaire circulatie inwerkt. De vorm en de structuur

van de bilirubinemolecule (4Z,15Z bilirubine) wordt veranderd tot molecules die het lichaam kunnen verlaten

zonder conjugatie te ondergaan (8).

Werking:

Foto-oxidatie (minst belangrijk aspect, traagst): Bilirubine absorbeert licht en komt zo in een tijdelijke,

geëxciteerde staat terecht die kan reageren met zuurstof. Zo ontstaan kleurloze kleinere

bilirubinemolecules die men foto-oxidatie producten noemt en die het lichaam via urine verlaten.

Foto-isomerisatie is een tweede optie. Hier gebeurt een herschikking van de bilirubine molecule tot

isomeren. Deze zijn polair en kunnen de BBB moeilijk passeren. Deze reactie verloopt sneller dan

oxidatie, is belangrijker (8).

o Configurationele isomerisatie (minstens 1 van de 2 Z-dubbele bindingen is veranderd in een E-

configuratie): moleculen die hier ontstaan zijn minder toxisch en meer wateroplosbaar. Excretie

via gal. Dit proces is omkeerbaar en snel.

o Structurele isomerisatie: irreversibele en tragere verandering van bilirubine in lumirubine dat

wateroplosbaar is en in urine en gal wordt uitgescheiden.

http://emedicine.medscape.com/article/1894477-overview

B15

Bijlage 9: Waarden voor opstarten fototherapie en wisseltransfusie bij

atermen en pretermen.

* Atermen

WAARDEN VOOR OPSTARTEN FOTOTHERAPIE (AAP-RICHTLIJN, ARTIKEL 1)

Risicofactoren zijn: iso-immune hemolytische aandoening, G6PD- deficientie, asfyxie, lethargie, thermo-instabiliteit, sepsis, acidose, albumine < 3.0 g/dL.

(Afbeelding afkomstig van Lease M, Whalen B. Assessing jaundice in infants of 35-week gestation and greater.

Curr Opin Pediatr 2010; 22: 352-365, met toestemming)

WAARDEN VOOR OPSTARTEN WISSELTRANSFUSIE (AAP-RICHTLIJN, ARTIKEL 2)

B16

(Afbeelding afkomstig uit Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in

the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114 (1): 297-316, met toestemming)

WAARDEN VOOR OPSTARTEN FOTOTHERAPIE OF WISSELTRANSFUSIE (NICE RICHTLIJN (14))

Vanaf geboorte tot 96 uur oud: Zie uurspecifieke tabellen indien neonaat > 38 w PML

B17

(Afbeelding afkomstig uit Rennie J, Burman-Roy S, Murphy MS. Neonatal jaundice: summary of NICE guidance.

BMJ 2010; 340: 1190-1192, met toestemming)

Neonaat >38 w PML en > 96u oud:

o Fototherapie vanaf 20 mg/dl

o Wisseltransfusie vanaf 25 mg/dl

B18

* Pretermen

WAARDEN VOOR OPSTARTEN FOTOTHERAPIE EN WISSELTRANSFUSIE: (1, 36 )

Totaal bilirubine - TSB (mg/dL [μmol/L])a

Geboortegewicht (g) Fototherapieb Wisseltranfusie

≤1500 5–8 (85–140) 13–16 (220–275)

1500–1999 8–12 (140–200) 16–18 (275–300)

2000–2499 11–14 (190–240) 18–20 (300–340)

Lagere bilirubineconcentraties zouden moeten worden gebruikt bij zieke neonaten (sepsis, acidose, hypo-albuminemie) en bij neonaten met hemolytische

aandoeningen.

Totaal bilirubine - TSB (mg/dL [μmol/L])

Wisseltransfusie

PML (weken) Fototherapie Ziek* Niet-ziek

36 14.6 (250) 17.5 (300) 20.5 (350)

32 8.8 (150) 14.6 (250) 17.5 (300)

28 5.8 (100) 11.7 (200) 14.6 (250)

24 4.7 (80) 8.8 (150) 11.7 (200) * Ziek = rhesusziekte, peripartale asfyxie, hypoxie, acidose, hypercapnie

WAARDEN VOOR OPSTARTEN FOTOTHERAPIE EN WISSELTRANSFUSIE (19) Fototherapie (mg/dl) Wisseltransfusie (mg/dl) PML (weken) <28 0/7 5-6 11-14 28 0/7–29 6/7 6-8 12-14 30 0/7–31 6/7 8-10 13-16 32 0/7–33 6/7 10-12 15-18 34 0/7–34 6/7 12-14 17-19

OPSTARTEN FOTOTHERAPIE EN WISSELTRANSFUSIE (14)

Formule als ouder dan 72u

o start fototherapie: TSB (micromol/L) = (gestationele leeftijd x 10) -100

o start wisseltransfusie: TSB (micromol/L) = (gestationele leeftijd x 10)

Indien jonger dan 72u:

Start fototherapie als TSB 40 micromol/L (=2.3 mg/dl)

Start wisselransfusie als TSB 80 micromol/L (= 4.7 mg/dl)

Of zie grafieken per PML (startend vanaf 23w PML) via www.nice.org.UK/CG98

http://www.sciencedirect.com/mdc/article/pii/S0899588508000956#tblfn1

http://www.sciencedirect.com/mdc/article/pii/S0899588508000956#tblfn2

http://www.nice.org.uk/CG98

B19

Bijlage 10: Goedkeuring gebruik afbeeldingen WOLTERS KLUWER HEALTH, INC. LICENSE TERMS AND CONDITIONS

Jul 10, 2015

This Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and Wolters Kluwer Health, Inc. ("Wolters Kluwer Health, Inc.") consists of your license details and the terms and

conditions provided by Wolters Kluwer Health, Inc. and Copyright Clearance Center.

License Number 3645950222653

License date Jun 11, 2015

Licensed Content

Publisher

Wolters Kluwer Health, Inc.

Licensed Content

Publication

Current Opinion in Pediatrics

Licensed Content Title Assessing jaundice in infants of 35-week gestation and

greater.

Licensed Content

Author

Lease, Meredith; Whalen, Bonny

Licensed Content Date Jan 1, 2010

Licensed Content

Volume Number

22

Licensed Content Issue

Number

3

Type of Use Dissertation/Thesis

Requestor type Individual

Portion Figures/table/illustration

Number of figures/tables/illustratio

ns

3

Figures/tables/illustrati

ons used

Figure 1 Figure 2 Figure 4

Author of this Wolters

Kluwer article

No

Title of your thesis /

dissertation

Hyperbilirubinemie bij de neonaat

Expected completion

date

Jul 2015

Estimated size(pages) 28

Requestor Location Sophie Vanspeybroeck De Pintelaan 185 Gent, Belgium 9000 Attn: Sophie Vanspeybroeck

Billing Type Invoice

Billing Address Sophie Vanspeybroeck De Pintelaan 164 Gent,

Belgium 9000 Attn: Sophie Vanspeybroeck

B20

AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS LICENSE TERMS AND CONDITIONS

Jul 10, 2015

This is a License Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and American Academy of Pediatrics ("American Academy of Pediatrics") provided by Copyright

Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by American Academy of Pediatrics, and the payment terms and

conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form.



Licensed content

publisher

American Academy of Pediatrics

Licensed content

publication

Pediatrics

Licensed content

title

Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant

35 or More Weeks of Gestation

Licensed content

author

Subcommittee on Hyperbilirubinemia

Licensed content

date

Jul 1, 2004

Volume number 114

Issue number 1

Start page 297

End page 316



Format Print and Electronic

Portion Figures/tables/images

Number of

figures/tables/images

1

Use of a photo? No

Original AAP

figure/table/image number(s)

Figure 4

Order reference number

None




B21

BMJ PUBLISHING GROUP LTD. LICENSE TERMS AND CONDITIONS

Jul 10, 2015

This Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and BMJ Publishing Group Ltd. ("BMJ Publishing Group Ltd.") consists of your license details and the terms and conditions

provided by BMJ Publishing Group Ltd. and Copyright Clearance Center



Licensed Content

Publisher

BMJ Publishing Group Ltd.

Licensed Content

Publication

The BMJ

Licensed Content Title Neonatal jaundice: summary of

NICE guidance

Licensed Content

Author

Janet Rennie, Shona Burman-

Roy, M Stephen Murphy

Licensed Content Date May 19, 2010

Licensed Content Volume Number

340

Volume number 340



Format Print and electronic

Portion Figure/table/extract

Number of figure/table/extract

1

Description of

figure/table/extracts

Figure 1

Will you be translating? No

Circulation/distribution 1


dissertation


Expected completion

date

Jul 2015


BMJ VAT number 674738491


Billing Address Sophie Vanspeybroeck De Pintelaan 185 Gent, Belgium

9000 Attn: Sophie Vanspeybroeck

B22

AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS LICENSE TERMS AND CONDITIONS

Jul 10, 2015

This is a License Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and American Academy of Pediatrics ("American Academy of Pediatrics") provided by Copyright Clearance

Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by American Academy of Pediatrics, and the payment terms and conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form.



Licensed content publisher

American Academy of Pediatrics

Licensed content publication

Pediatrics

Licensed content title Transcutaneous Bilirubin Levels in the First 96 Hours in a Normal Newborn Population of ≥35 Weeks' Gestation

Licensed content author

M. Jeffrey Maisels, Elizabeth Kring

Licensed content date Apr 1, 2006

Volume number 117

Issue number 4

Start page 1169

End page 1173



Format Print and Electronic

Portion Figures/tables/images

Number of figures/tables/images

2

Use of a photo? No

Original AAP

figure/table/image number(s)

FIGURE 1 FIGURE 2

Order reference number

None




B23

BMJ PUBLISHING GROUP LTD. LICENSE TERMS AND CONDITIONS

Jul 10, 2015

This Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and BMJ Publishing Group Ltd. ("BMJ Publishing Group Ltd.") consists of your license details and the terms and conditions

provided by BMJ Publishing Group Ltd. and Copyright Clearance Center.



Licensed Content

Publisher

BMJ Publishing Group Ltd.

Licensed Content

Publication

Archives of Disease in Childhood:

Education & Practice

Licensed Content Title Review of the NICE guidance on

neonatal jaundice

Licensed Content

Author

M Atkinson, H Budge

Licensed Content Date Aug 1, 2011

Licensed Content Volume Number

96

Licensed Content Issue Number

4

Volume number 96

Issue number 4




Portion Figure/table/extract

Number of


2

Descriptionof


Figure 1 Figure 2


Circulation/distribution 1


dissertation


Expected completion

date

Juli 2015


BMJ VAT number 674738491

Billing Address Sophie Vanspeybroeck De

Pintelaan 185 Gent, Belgium 9000

B24

JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS

Jul 10, 2015

This Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") consists of your license

details and the terms and conditions provided by John Wiley and Sons and Copyright Clearance Center.


License date Jul 02, 2015

Licensed Content Publisher John Wiley and Sons

Licensed Content Publication Acta Paediatrica

Licensed Content Title Skin bilirubin nomogram for the

first 96 h of life in a European normal healthy newborn

population, obtained with multiwavelength transcutaneous

bilirubinometry

Licensed Content Author Daniele De Luca,Costantino

Romagnoli,Eloisa Tiberi,Antonio Alberto Zuppa,Enrico Zecca

Licensed Content Date Jan 30, 2008

Pages 5

Type of use Dissertation/Thesis

Requestor type University/Academic


Portion Figure/table

Number of figures/tables 1

Original Wiley figure/table number(s)

Figure 1


Title of your thesis / dissertation Hyperbilirubinemie bij de neonaat

Expected completion date Jul 2015

Expected size (number of pages) 28

Requestor Location Sophie Vanspeybroeck De Pintelaan 185 Gent,



Billing Address Sophie Vanspeybroeck De

Pintelaan 185 Gent, Belgium 9000 Attn: Sophie

Vanspeybroeck

Total 0.00 EUR

Terms and Conditions

oorzaken, diagnose en aanpak van neonatale hyperbilirubinemie · dan te dalen (2). de snelheid van...

Documents