OPCIONES TERAPÉUTICAS

EN PDTC

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Índice • Anamnesis

• Anatomi ́a Patolo ́gica

• ¿Qué sabemos del PDTC?

• ¿Qué opciones terapéuticas tenemos?

• La enfermedad continua

• ¿Qué otras opciones terapéuticas

tenemos?

• ¿Qué nos espera?

• Conclusiones

• Bibliografía

Anamnesis Antecedentes Personales

• 44 años

• Sin antecedentes médico-quirúrgico de interés

Enfermedad Actual:

Derivada a Cirugía General por bulto palpable a nivel cervical izquierdo.

Ecografía: Lesión sólida en lóbulo izquierdo de ecoestructura hipoecóica, heterogénea, con límites muy irregulares. Vascularización interna y patrón elastográfico de rigidez.

Probable malignidad

PAAF: Citología (+) para Carcinoma Papilar

Tiroidectomía Total + Vaciamiento cervical izquierdo y central

Anatomía Patológica

6,3cm de tamaño máximo, que afecta a ambos

lóbulos tiroideos e istmo

5,5 mitosis/ campo x10

Invasión linfovascular presente, no perineural,

extensión extratiroidea mínima

Márgenes afectos

TTF1, Ck7 y Ck19, Tiroglobulina, 𝛽-catenina

Ck20, Calcitonina, WT1, Napsina

Ca. Pobremente diferenciado pT4a pN1b | R1

Tinción TTF1 Tinción Tiroglobulina

>5 mitosis campo Zonas de necrosis

Imágenes originales del caso

• Derivados de células foliculares | 3-5% de los tumores tiroideos

• La supervivencia a 5 años es <20% (vs WDTC del 95%

• En pacientes entre 55-70 años | Hombre:Mujer – 1:2

• En áreas con deficiencia de yodo (UE>USA)

• Se trata de una entidad intermedia entre Carcinoma de tiroides bien

diferenciado y el Anaplásico

• El subtipo mejor caracterizado es el Carcinoma de Tiroides Insular

(ITC)

• Metastásicos al diagnóstico, (pulmonares y óseas las más

frecuentes)

¿Qué sabemos del PDTC?

Factores de Mal Pronóstico

1. >45 años

2. Tumor >4cm

3. Ausencia de RAI post-cirugía

4. Afectación ganglionar

5. Focos de necrosis

6. Índice mitótico >3/campox10

7. Recidiva local

8. Metástasis a distancia al Dx

• Anatomía Patológica

– Sakamoto (1983) WHO (2004) Turín Criteria Modificaciones

– MSKCC Criteria: Índice mitótico >5/campo + Necrosis

– Inmunohistoquímica: PAX8, p53 (<40%), TTF-1, Tg, Ki67 >5%

• Mutaciones genéticas: TP53, BRAF, RAS, Beta-Catenina, TERT

¿Qué sabemos del PDTC?

Volante, M., Bussolati, G., & Papotti, M. (2016). The story of poorly differentiated thyroid carcinoma: From Langhans??? description to the Turin proposal via Juan Rosai. Seminars in Diagnostic Pathology, 33(5), 277–283. https://doi.org/10.1053/j.semdp.2016.05.007 Hannallah, J., Rose, J., & Guerrero, M. A. (2013). Comprehensive Literature Review : Recent Advances in Diagnosing and Managing Patients with Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma, 2013.

Mutaciones en PDTC • Media de 2 mutaciones por tumor

• Por encima de esta media:

– Tumores > 4cm

– ↑ frecuencia de metástasis a distancia

– ↓ Supervivencia

• TP53: <10% mutado, lo distingue del ATC

• TERT: Mutado en >40%

• BRAF:

– No cumplen Criterios Turín/MSKCC

– ↓ respuesta al yodo

– ↑ tendencia a metastatizar en ganglios linfáticos

• Coexistencia de BRAF-TERT Actividad sinérgica

Mal pronóstico

• Carga mutacional > 2 • Mutación EIF1AX • Ganancia de cromosoma 1q Xu, B., & Ghossein, R. (2016). Genomic Landscape of poorly Differentiated and Anaplastic Thyroid Carcinoma. Endocrine Pathology, 27(3), 205–

212. https://doi.org/10.1007/s12022-016-9445-4

¿Qué opciones de tratamiento tenemos? Cirugía • Tiroidectomía total + Vaciamiento ganglionar

Yodo radiactivo • Mutación BRAF • Por captación de yodo por parte del tumor (80-85% de los pacientes) • Escasos efectos 2º

Radioterapia • Tumores >4cm con mínima extensión extratiroidea • Extensión extratiroidea extensa • Metátasis en ganglios regionales

Quimioterapia • Reservado a PDTCs inoperables | No mejoría de ratio de supervivencia

Terapia Dirigida

La enfermedad continua (Oct ‘15-Ene ‘16)

1. Ecografía de cuello: Masa solida 18x14mm

con dudosa afectación de lecho quirúrgico.

Tumoración paratraqueal + Tumoración a

nivel hioidea + Implantes en cicatriz

2. Gammagrafía con 131I: Se aprecia captación

laterocervical izquierda

3. SPECT/TAC: Se confirma gammagrafía +

Pulmón + Región craneal + Clavícula izda

4. TC CTA: Adenopatías latero-cervicales izdas

IIb, III, IV y V + Manguito traqueal cervical +

Adenopatías supraclav., retropectorales y

axilares.

Imágenes originales del caso

Tratamiento QT Cirugía

• Tumoración tiroidea + Adenopatías cervicales izquierdas

• Se realiza tiroidectomía total reglada y vaciamiento cervical izquierdo y central

1ª QT

• Cisplatino – Adriamicina – Ciclofosfamida

• 3 ciclos | Marzo ‘16 Progresión esternal, adenopatía subparotídea, espacio cervical posterior

2ª QT

• Sorafenib 800mg/día

• Octubre 2016 Progresión local, cervical bilateral, supraclavicular y mediastínicas

3ª QT • Inicio Lenvatinib

Progresión octubre 2016

Progresión esternal

Progresión adenop. parotidea

Progresión local

Imágenes originales del caso

Tratamiento QT Cirugía

• Tumoración tiroidea + Adenopatías cervicales izquierdas

• Se realiza tiroidectomía total reglada y vaciamiento cervical izquierdo y central

1ª QT

• Cisplatino – Adriamicina – Ciclofosfamida

• 3 ciclos | Marzo ‘16 Progresión esternal, adenopatía subparotídea, espacio cervical posterior

2ª QT

• Sorafenib 800mg/día

• Octubre 2016 Progresión local, cervical bilateral, supraclavicular y mediastínicas

3ª QT • Noviembre ’16: Inicio Lenvatinib

Enero ‘17: Respuesta Parcial en TC

Junio‘17: Pendiente de nuevo TC de reevaluación

¿Qué opciones de tratamiento tenemos? Sorafenib • Ensayo DECISION • PFS de 10,8 meses (vs 5,8 meses con

placebo) • No hay evidencia de aumento de OS • Puede inhibir crecimiento del tumor a

pesar de PD • Ef. Adverso: Sd Mano-Pie

Lenvatinib • Ensayo SELECT • Obteniendo una PFS 18,3 meses (vs 3,6

meses) • No pudo demostrar diferencias

significativas entre grupos según histopatología

• 75,9% presentaron efectos adversos al tratamiento ≥G3

• Ef. Adverso: HTA

¿En quienes están indicados los TKIs? Expert Opinion 1. Ca. Tiroides RAI-R 2. MTC metastásicos con lesiones medibles según RECIST y

que hayan progresado en los últimos 12-14 meses

Schlumberger, M., Tahara, M., Wirth, L. J., Robinson, B., Brose, M. S., Elisei, R., … Sherman, S. I. (2015). Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer. New England Journal of Medicine, 372(7), 621–630. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1406470

Vías inhibitorias de Tirosin-Kinasa

Lenvatinib ✗VEGF-R 1,2, 3 ✗ FGF-R 1-4 ✗ PDGFR alfa ✗ RET ✗ KIT

Sorafenib ✗RAS ✗ BRAF/MEK/ERK ✗ RET/PTC recept. ✗ VEGF ✗ PDGF y recept.

Lorusso, L., Pieruzzi, L., Biagini, A., Sabini, E., Valerio, L., Giani, C., … Elisei, R. (2016). Lenvatinib and other tyrosine kinase inhibitors for the treatment of radioiodine refractory, advanced, and progressive thyroid cancer. OncoTargets and Therapy, 9, 6467–6477. https://doi.org/10.2147/OTT.S84625

Gran afinidad a

VEGF-R 2, por lo que la ↓ tamaño tumoral

es más rápida

p53 𝛽-Catenina

¿Que nos espera?

Ensayo Condición Resultados

131Yodo ± Selumetinib PDTC estadio IV, DTC estadio IV,

Recurrente Febrero 2020

Lenvatinib + Pembrolizumab PDTC, DTC estadio III-IV, Recurrente, Oncocítico

Septiembre 2018

CUDC-907 Cánceres tiroideos Septiembre 2024

Cabozantinib en 1ª linea PDTC, DTC (Enero 2017)

Buparlisib Cánceres tiroideos (Enero 2017)

Fuente: https://clinicaltrials.gov/

Conclusiones 1. El PDTC es un subtipo de Ca. De Tiroides poco conocido por los clínicos, compartiendo

semejanzas tanto con los DTC como con el ATC.

2. Es importante establecer criterios más estrictos para el diagnóstico de los PDTC

3. Tanto los PDTC como los ATC localmente avanzados o en progresión son buenos candidatos

para iniciar TKIs

4. Los estudios presentados no están diseñados per se para el tratamiento del PDTC, por lo que

es necesario realizar ensayos en este campo

5. Necesidad de nuevas terapias dirigidas cuando se de un fenómeno de escape

6. Necesidad de estudios de combinaciones con nuevos compuestos o con los citotóxicos

clásicos.

Bibliografía • Patel, K. N., & Shaha, A. R. (2014). Poorly differentiated thyroid cancer. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery,

22(2), 121–126. https://doi.org/10.1097/MOO.0000000000000037

• Valerio, L., Pieruzzi, L., Giani, C., Agate, L., Bottici, V., Lorusso, L., … Elisei, R. (2017). Targeted Therapy in Thyroid Cancer: State of

the Art. Clinical Oncology, 29(5), 316–324. https://doi.org/10.1016/j.clon.2017.02.009

• Hannallah, J., Rose, J., & Guerrero, M. A. (2013). Comprehensive Literature Review : Recent Advances in Diagnosing and Managing

Patients with Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma, 2013.

• Setia, N., & Barletta, J. A. (2014). Poorly differentiated thyroid carcinoma. Surgical Pathology Clinics, 7(4), 475–489.

https://doi.org/10.1016/j.path.2014.08.001

• Viola, D., Valerio, L., Molinaro, E., Agate, L., Bottici, V., Biagini, A., … Elisei, R. (2016). Treatment of advanced thyroid cancer with

targeted therapies: Ten years of experience. Endocrine-Related Cancer, 23(4), R185–R205. https://doi.org/10.1530/ERC-15-0555

• Schlumberger, M., Tahara, M., Wirth, L. J., Robinson, B., Brose, M. S., Elisei, R., … Sherman, S. I. (2015). Lenvatinib versus Placebo in

Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer. New England Journal of Medicine, 372(7), 621–630. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1406470

• Bikas, A., Vachhani, S., Jensen, K., Vasko, V., & Burman, K. D. (2016). Targeted therapies in thyroid cancer: an extensive review of the

literature. Expert Review of Clinical Pharmacology, 9(10), 1299–1313. https://doi.org/10.1080/17512433.2016.1204230

• Xu, B., & Ghossein, R. (2016). Genomic Landscape of poorly Differentiated and Anaplastic Thyroid Carcinoma. Endocrine Pathology,

27(3), 205–212. https://doi.org/10.1007/s12022-016-9445-4

MUCHAS GRACIAS

Ibon Gurruchaga Sotés | Oncología Médica | HUMS