Opijati Lekovi koji se zloupotrebljavajuDoc. dr Zorica Bulat Sredstva koja izazivaju zavisnost s analitikom, 2011.

OpijumOsueni mleni sok iz aura maka (Papaver somniferum) Zloupotreba je poela u dalekoj prolosti i traje do danas Nakon izolovanja morfijuma, u XIX veku, elita je prela na i.v. upotrebu istog morfijuma Sadri preko 20 alkaloida (morfin, kodein, papaverin) Inhalacioni unos, puenje (ne zahteva visoku temperaturu) Opijumske lule Proizvodnja za farmaceutsku industriju i ilegalna proizvodnja

Dobijanje (sakupljanje) opijuma

Morfin Morfin veoma efikasan i snaan analgetik U prolosti rasprostranjena zloupotreba (medicinski radnici!)

Brza i jaka zavisnost Cilj sintetisati analgetik koji ima isto dejstvo, a ne izaziva depresiju disanja, ni zavisnost

aktivni metabolit heroina (diacetilmorfina) i kodeina (6-metil morfina)

Metabolizam: N-demetilacija, O-metilacija, Noksidacija Ekskrecija urin 90% (10% - slobodan, 65-70% konjugovan): morfin-3-glukuronid i morfin-6-glukuronid (aktivan)

Heroin Krajem XIX veka sintetisan i puten u promet (kompanija Bayer) za supresiju kalja Brzo je povuen iz upotrebe zbog prepoznate opasnosti koju njegova upotreba nosi Heroinomani: esti smrtni ishodi (predoziranje, embolija, falsifikati...); este infekcije (HIV, hepatitis); teka apstinencijalna kriza; kompletno propadanje linosti

Heroin Diacetil morfin, diamorfin ukasti prah Primena: i.v., umrkavanje, puenje (preko folije) Na tritu: heroin 40-60% + eer, paracetamol, kofein Narkotici u Srbiji: 2006. godina, instrument istraivanja - upitnik za samopopunjavanje, uzorak 10 690 ljudi (15-59 godina): Upotreba droga putem injekcija - 0,2 %

Dejstvo (toksini efekti) poinje veoma brzo (zato?), traje 6-8h Kratki period euforije fle (par minuta do pola sata), sledi znatno dui period apatije (stoned) vie asova, omamljeni i oseaju se osloboeno od svih briga Oseaj topline, suene zenice, suvoa usta, svrab po koi, crvenilo lica, otean i nerazumljiv govor (razliit od pijanstva), teina u nogama, opta psihomotorna usporenost, pospanost kljucanje, munina i snaan nagon za povraanjem u poetku

Trovanje opijatima Opijati su depresori Depresija CNS-a (koma), depresija disanja (edem plua) do prekida disanja, bradikardija i hipotenzija, mioza (izrazito suene zenice), hipotermija

N

MetabolizamH OAc N

AcO

O

heroin

deacetilovanjeH HO N O OAc

6-monoacetilmorfin

H HO O OH

konjugacija sa glukuronskom kiselinomeliminacija urinom

morfin

Apstinencijalni sindrom Svi opijati dovode do vrlo brzog razvoja izrazite zavisnosti (psihike i fizike) 6-8h posle poslednje doze heroina Psihiki znaci: napetost, anksioznost, razdraljivost, poremeaj sna Fiziki znaci: najeena koa, jako rairene zenice, suzenje, zevanje, znojenje, drhtavica, jeza, munina, povraanje, prolivi, miini i bolovi u zglobovima, groznica

Apstinencijalni sindrom Danas se smatra najveom zabludom u vezi heroina da je apstinencijalni sindrom vitalno ugroavajui Danas se smatra da je jedina preporuka za upotrebu heroina NIKAD GA NE PROBATI!!!

Opijatni analgetici Metadon, pentazocin, propoksifen, meperidin, tramadol... I ne samo analgetici: antitusici, antidijareici Kombinovani preparati Isti problem kao i svi opijati: zavisnost, zloupotreba, brojna akutna trovanja, smrtni ishodi

Metadon Sintetski opijat (sintetisan za vreme Drugog svetskog rata) Analgetsko dejstvo i potencijal slian morfinu Glavna upotreba za odvikavanje heroinskih zavisnika Upotreba od skoro tretman jakih bolova problem porasta zloupotrebe i smrtnih ishoda usled zloupotrebe metadona Problem navuenost na iglu

Propoksifen Sintetski opioidni analgetik, slinog potencijala kao kodein Tretman umerenog do jakog bola Sastojak brojnih kombinovanih preparata (sa paracetamolom) Akutna trovanja esti letalni ishodi Pojedine zemlje reim izdavanja bez recepta

Tramadol - Trodon Sintetski analog kodeina Centralni analgetik, mnogo slabiji od morfina, a smanjen razvoj zavisnosti Noradrenalinski i serotoninski efekat Deluje na mi opiodne receptore

Toksini efekti Prvenstveno potiu od inhibicije preuzimanja serotonina i noradrenalina, a znatno manje od efekta na opioidnim receptorima Znatno slabiji nego kod drugih opijata, respiratorna depresija, disforia i konstipacija

Terapija trovanja opijatima lavaa, aktivni ugalj

NALOKSON fizioloki antidot, antagonist na opijatnim receptorima (nekod tramadola)

Analitika narkotinih analgetikaMaterijal: krv, urin, organi, kosa, koa, nepoznata supstanca Kvalitativna analiza bojene reakcije test trake TLC Kvantitativna analiza GC (MS, FID) HPLC (UV)

Heroin tipini predmeti sa mesta dogaaja

Lekovi koji se zloupotrebljavajuNajee prepisivani lekovi koji se zloupotrebljavaju: Opijati (opijatni analgetici) Depresori CNS-a (barbiturati, benzodiazepini, antidepresivi) Stimulansi Anabolici

Veliki znaaj ovih lekova u medicinskoj praksi vs. zloupotreba

Zavisnost Karakteristika depresora jedini koji vode pravoj fiziolokoj zavisnosti (koju karakteriu tolerancija i apstinencijalni sindrom) Tolerancija potreba za uzimanjem znaajno vee koliine supstance da bi se postigao eljeni efekat (ili intoksikacija) Tolerancija iz suprotne perspektive znaajno smanjenje efekta kontinuiranom upotrebom iste koliine supstance Da li stimulansi izazivaju fiziku zavisnost? Da li se javlja psihika zavisnost ili je to kompulzija? Da li imaju pravi apstinencijalni sindrom jer nema fizikih simptoma (npr. tremor, nauzeja, dijareja), ali zapaeni su depresija, anksioznost, umor, paranoja, znaci agresije...?

Sinergistiki efekat depresora CNS Jedna od najznaajnijih karakteristika depresora sinergistiki efekat Bilo koja kombinacija depresora pojaava (nekad i eksponencijalno) ukupnu toksinost Veoma vano kod zloupotrebe Znaajno poveava broj akutnih trovanja i letalnih ishoda Pri toksikolokoj analizi obratiti panju; sa jednom dokazanom supstancom se ne zavrava analiza!!!

Barbiturati Uvedeni u terapiju poetkom XX veka Zloupotreba: 60-tih godina XX veka Courage pills; Downers; F-40s; Gorilla pills; Mexican yellows; Goof balls (sa amfetaminima); Pink ladies; lutkice Roman Dolina lutkica (Vally of the dalls, Jacqueline Susann, 1966), film, serija, pesme Merilin Monro Srbija - fenobarbiton (dupli recept)

Podela barbiturata ultrakratko delujui do 1h (tiobarbiturati-Tiopental) kratko delujui do 6h (pentobarbiton-Nembutal, sekobarbiton-Sekonal) srednje delujui do 10h (amobarbiton, butabarbiton) dugo delujui do 24h (barbiton i fenobarbiton)

Toksikoloke karakteristike barbiturata Dugo delujui-manje toksini: manje lipofilni, sporije se distribuiraju, manje se vezuju za proteine i bre se ekskretuju preko bubrega Kratkodelujui-toksiniji: vie lipofilni, vie se vezuju za proteine, efekat se ispoljava brzo i kratko traje

Mehanizam delovanja vezuju se za specifina mesta na jonskim kanalima GABA A receptora dre ih otvorenim, ime omoguavaju ulazak Cl- i posledinu hiperpolarizaciju membrane postsinaptikih neurona

Zavisnost i zloupotreba barbiturata Barbiturati stvaraju zavisnost Postoji stalna tendencija ka njihovoj zloupotrebi Zato se zloupotrebljavaju? Da bi se postigao onaj poetni, lep oseaj, kao nakon uzimanja alkohola, koji se smatra da je isti kod ove dve supstance (SAD, 2001, 8,7% starijih srednjokolaca je izjavilo da su probali barbiturate to get high) esto tretman tj. terapija neprijatnih simptoma do kojih dovodi intoksikacija stimalansima, takoe pri zloupotrebi. Za ovu svrhu koriste se kratko-delujui pentobarbital i sekobarbital.

Zloupotreba barbiturata Zloupotreba barbiturata je veoma opasna VISOK RIZIK OD AKCIDENTALNOG PREDOZIRANJA I SMRTNOG ISHODA!!! Fenobarbiton (najmanje toksian od barbiturata) ima 6X manju LD50 od morfijuma Mehanizmi toksinosti: progresivna depresija CNS (posledica depresije polisinaptikih sinapsi) - uzrok brze smrti efekat na plua i efekat na kardiovaskularni sistem uzroci odloenog letalnog ishoda

Tretman trovane osobe Ne postoji specifian antidot Alkalinizacija urina sa natrijum bikarbonatom je veoma efikasan tretman jer se urinarna eliminacija poveava i do 10 puta Hemodijaliza samo kod najteih sluajeva

AnalitikaKvalitativna analiza:Komercijalne test trake (urin) Kolor testovi Parijeva reakcija- plavo ljubiasta boja Hg(NO3)2 test - siva boja

TLC

Kvantitativna analiza: GC-MS HPLC-UV LC-MS

Benzodiazepini 1960. u Velikoj Britaniji registrovan prvi benzodiazepin-hlordiazepoksid (Librium), a 1963. diazepam (Valijum); 1998. su uvedeni Z lekovi (zolpidem, zalepion) Najee prepisivani lekovi koji deluju na CNS Veoma rasprostranjena upotreba u medicinske svrhe (anksiolitici, hipnotici, antikonvulzivi) Ispitivanje u Srbiji: prevalenca korienja droga je vea kod mukaraca, osim kada se radi o sedativima koje su ee koristile ene izmeu 15 i 34 godina starosti (11,9 % ena i 5,6 % mukaraca)

Mehanizam dejstva: poveavaju inhibitornu aktivnost CNSvezivanjem za GABA-A receptore

Mehanizam toksinosti:opta depresija CNS-a - razvoj kome respiratorni arest - znatno ei sa kratkodelujuim: triazolam (Halcion), alprazolam (Xanax), midazolam (Flormidal), zolpidem (Ambien) izrazita kardiovaskularna depresija i depresija disanja, kombinovana sa dubljom komom ukazuje na kombinovano trovanje (drugi depresori CNS)

Zavisnost i zloupotreba Zavisnost kod pacijenata na normalnom (medicinski indikovanom) reimu korienja Zloupotreba i zavisnost kod pacijenata Zloupotreba i zavisnost kod korisnika u cilju uivanja najee kombinovano sa drugim sredstvima koja takoe izazivaju zavisnost Tolerancija (npr. hipnotiki efekat) i neprijatni simptomi nakon prekida terapije (pojava anksioznosti?) izrazitiji kod kratko delujuih Ispitivanja ukazuju: sklonost ka upotrebi sredstava koja izazivaju zavisnost

Zloupotreba benzodiazepina Retko glavno ili jedino sredstvo zloupotrebe 80% zloupotrebe benzodiazepina spada u polimedikamentozna (multisupstancijalna) trovanja najee sa opijatima Rezultati studije: 15% heroinskih zavisnika koriste benzodiazepine svakog dana, 73% barem jednom tokom nedelje. Zloupotreba benzodiazepina u visokim dozama izuzetno esta kod osoba na metadonu (i do 90%) Do 40% alkoholiara koristi i benzodiazepine Danas alkoholiari koriste vie supstanci 80% alkoholiara mlaih od 30 god. je zavisno barem od jo jedne supstance zloupotrebe

Zloupotreba benzodiazepina Zato ih zavisnici koriste zajedno sa drugim supstancama? Pojaavaju euforiju do koje dovode opijati (npr. pojaavaju metadonsku dozu) Kao tretman tj. terapija neprijatnih simptoma do kojih dovodi intoksikacija kokainom (sputanje sa kokaina) Da olakaju prekide u uzimanju ili nastali apstinencijalni sindrom kod opijata npr. izmeu dva heroinska fiksa Da uklone simptome trovanja etanolom, da umanje apstinencijalni sindrom kod etanola, da poveaju efekat etanola (sinergistiki efekat)

Zloupotreba benzodiazepina Svi se zloupotrebljavaju, razlike meu dravama i trenutne mode ee se zloupotrebljavaju: visoko liposolubilni benzodiazepini, koji bre prolaze modanu barijeru npr. diazepam brzodelujui, jako potentni, sa kratkim polu-ivotom npr. lorazepam i alprazolam Klonazepam (Rivotril), antiepileptik, veoma potentan benzodiazepin, dug poluivot. Smatran je sigurnim, a koristi se mnogo kao ulina droga. Danas i ne-benzodiazepinski hipnotici, zolpidem i zopiklon predmet zloupotrebe Temazepam (najopasniji) intravenska zloupotreba (specijalne kapsule u kojima je rastvor koji se lako injektuje soft eggs) . Preporuka proizvoaima da promene formulaciju (tablete, tvrdi gel i dalje se koristi).

Zloupotreba benzodiazepina Zapadne zemlje lekarski recepti su primarni i najvaniji izvor snabdevanja benzodiazepinima u cilju zloupotrebe (ulina preprodaja recepata). Znaajan izvor je i ulina prodaja tableta benzodiazepina registrovani oblici (tablete) vrede i duplo vie od generikih ili ilegalnih formulacija koje nemaju ig (Physicians' Desk Reference). U SAD original Xanax ili klonazepam 5$-10$/tableta (zavisno od doze) Srbija i zemlje u regionu problem izdavanja bez recepta ili uz lekarske izvetaje

Terapija trovanjaAktivni ugalj ili lavaa eluca, simptomatska terapija Antidot - FLUMAZENIL (specifini antagonist)

Analitika benzodiazepinaKvalitativna analiza (esto pozitivna)bojene reakcije test trake TLC

Kvantitativna analizaGC -MS HPLC (UV, MS)

Antidepresivi Da li antidepresivi izazivaju zavisnost? Moe se rei da antidepresivi ne izazivaju zavisnost i nisu predmet zloupotrebe.Simtomi nakon prekida terapije su zapaeni kod antidepresiva (da li je to moda depresija?), ali ne i tolerancija ili kompulzivna upotreba (izuzetno retko) Nain delovanja antidepresiva (faramakodinamski profil), kao i odsustvo akutnih eljenih efekata ine antidepresive lekovima neinteresantnim sa aspekta razvoja zavisnosti. Izuzetak su tranilcipromin (inhibitor MAO iz klase amfetamina) i amineptine (ne upotrebljava se vie zbog hepatotoksinosti i sklonosti ka zloupotrebi) preporuka da se ne prepisuju osobama sa istorijom korienja sredstava zloupotrebe

Antidepresivi upotreba/zloupotreba Upotrebljavaju se za leenje depresije u okviru apstinencijalnog sindroma kod raznih sredstava zloupotrebe (opijata), kao i u fazama depresije tokom korienja ovih sredstava (alkohola) izvor nedoumica da li su i oni uzronici zavisnosti Zloupotreba kod pacijenata na metadonu jer pojaavaju efekte metadona pogreno navodi na zakljuak da su antidepresivi sredstvo zloupotrebe. Osobe koje su sklone upotrebi sredstava koja izazivaju zavisnost, naroito mladi, su ustvari depresivne osobe koje bi trebalo leiti antidepresivima

Anabolici Anaboliki steroidi su sintetski derivati testosterona modifikovani sa ciljem da se prvenstveno pojaa anaboliki (a ne androgeni) efekat hormona. Preovlauju 17- alkilovani derivati testosterona koji su rezistentni na inaktivaciju u jetri. Anaboliki steroidi imaju pozitivan efekat na brojna patoloka stanja (zamena za testosteron kod odloenog puberteta ili nakon hirukoguklanjanja testisa, ili da se postigne visina kod niskog rasta, da spree gubitak proteina i pomognu regeneraciju miia)

Zloupotreba anabolika Medicinska javnost je dugo odbijala njihov uticaj na miinu masu pa i upotrebu u tu svrhu Atletiari su ih razotkrili pre lekara i razradili istovremenu upotrebu razliitih steroida u manjim dozama smatrajui da aktiviraju razliite receptore i da se tako moe izbei razvoj zavisnosti (nije potvreno u naunim ispitivanjima). Nema podataka da su ikad registrovani tolerancija i apstinencijalni sindrom pri medicinski indikovanoj upotrebi

Zloupotreba anabolika Oko 100 razliitih tipova anabolikih steroida Dva tipa: vrhunski sport ili masovna upotreba Reim izdavanja uglavnom na lekarski recept veoma rasprostranjena ilegalna prodaja bez medicinskog monitoringa Najee se zloupotrebljavaju Anadrol (oksimetolon), Oxandrin (oksandrolon) a od injekcionih oblika Deca-Durabolin (nandrolon dekanoat) i Durabolin (nandrolon fenohenpropionat). Uvek u kombinaciji sa drugim sredstvima zloupotrebe ali i: diureticima, bromokriptinom, efedrinom, raznim hormonima

Toksinost i zavisnost Steroidi remete normalnu produkciju hormona to rezultuje reverzibilnim, ali i ireverzibilnim promenama: smanjena produkcija sperme, smanjivanje testisa, elavost, maskulinizacija ena, poveane grudi kod mukaraca, akne, infarkt miokarda, karcinom jetre Psihike promene agresivno ponaanje (visok procenat ubistava, samoubistava, povreivanja), promene raspoloenja, loa koncentracija, zaboravnost, konfuzija Prestanak uzimanja steroida je praen promenama ponaanja, nemirom, nesanicom, iscrpljenou, gubitkom apetita, smanjenjem seksulne elje

Zloupotreba lekova (kod mladih) Znaaj lake dostupnosti najznaajniji faktor: kune apoteke u svojim i tuim kuama (lekovi koji pripadaju roditeljima) stalne promene lekara (reava se zakonima u izboru i zameni lekara i zapaanjem lekara o kakvom pacijentu je re) ilegalna kupovina lekova od regularnih pacijenata koji te lekove upotrebljavaju u terapiji (uobiajeno meu mladima kojima su prepisani Ritalin ili Aderal u terapiji poremeaja panje, a prodaju ih drugovima koji ih koriste u cilju zlopotrebe to get high)

Zloupotreba lekova meu tinejderima Marihuana 37% Organski rastvarai (lepkovi, inhalacija) 19% Vicodin 18% (hidrokodon/sa paracetamolom, ree ibuprofenom) Oxycontin 10% (oksikodon/sa paracetamolom, ree ibuprofenom) Ritalin/Adderall (za terapiju ADHD - attention-deficit/hyperactivity disorder) 10% Preparati protiv kalja 9% Kokain i krek 9%, ekstazi 9%, metadon 8%, LSD 6% Heroin 4% The straight facts Barbiturates, 2007.