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Fernando Henao Carrasco
Hospital Virgen Macarena
Sevilla.
Inmunoterapia vs terapias dirigidas: optimización de tratamiento, secuenciación y
mantenimiento.Ensayos clínicos al respecto
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Indice
• Introducción
• Inmunoterapia Versus Terapias dirigidas
• Optimización de tratamiento
• Secuenciación
• Mantenimiento
• Ensayos clínicos
• Conclusiones
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Inmunoterapia vs terapias dirigidas
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Tratamientos disponibles para melanoma metastásico.
1970–2015
European Medicines Agency website http://www.emaeuropa.edu. Accessed 06Jan2016
1610044496
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Revolución en los últimos 6 años
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INMUNOTERAPIA VS. TERAPIAS DIRIGIDAS
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Tratamiento de primera línea inmuno o iBRAF/MEK
• Ensayos clínicos actualmente en curso para dar respuesta a esta pregunta (cual es la secuencia?).
• Ensayos clínicos que combinan inmuno con iBRAF
• Existe evidencia que la inhibición de BRAF aumenta la infiltración por linfocitos T
Frederick DT Clin Cancer Res 2013;19:1225-1231
Ribas A Clin Cancer Res 2012; 18:336-341
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Inmunoterapia, una “breve” historia…
NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011
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Inmunoterapia
• Ipilimumab
• Nivolumab
• Pembroliumab
• Combinaciones de estos agentes
• Otros pendientes de aprobar
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Evidencia en Melanoma.
• Ipilimumab 3mg/Kg con o sin gp100 o gp100 solo.
• Pacientes irresecables III o IV previamente tratados para enfermedad metastásica.
• La mediana de supervivencia global con Ipilimumab fue de 10,1 meses, la de Ipilimumab con gp100 fue de 10 meses y la de gp100 solo fue de 6,4 meses.
• Hubo 23 pacientes con respuesta completa y parcial con Ipilimumab con gp100, 15 con Ipilimumab solo y 2 con gp100 solo.
• Primer ensayo en demostrar supervivencia global en melanoma
• Los efectos secundarios asociados a Ipilimumab fueron fatiga, rash, diarrea, colitis, hipotiroidismo, hipopitituarismo e hipofisitis.
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Evidencia en Melanoma
• La mediana de supervivencia global fue de 11,2 vs 9,1 meses a favor del grupo que recibió Ipilimumab con Dacarbacina.
• La tasa de supervivencia a los 2 y 5 años fue de 29% vs 18% y 18%vs 9% a favor de Ipilimumab con Dacarbacina.
• La incidencia total de toxicidad grado 3 y 4 fue mayor en el grupo de Ipilimumab con Dacarbacina (56 vs 28%). La toxicidad hepática fue peor con la combinación (elevación de transaminasas en el 29-33% vs 6%)
• Las típicas toxicidades incluyeron enterocolitis, hepatitis, dermatitis, endocrinopatías como hipo o hipertiroidismo e hipofisitis.
Estimated Survival Rate 1 year 2 year 3 year
Ipilimumab + DTIC n= 250 47.3 28.5 20.8%
Placebo + DTIC n=252 36.3 17.9 12.2%
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Evidencia en Melanoma• Pooled analysis (12 estudios, 1861
pacientes pretratados/ no tratados)• Se observa “aplanamiento de la curva”
a los 36 meses.• Largos SUPERVIVIENTES
OS Treatment naive: 54% a 1 año, 26% a los 3 años
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Evidencia en Melanoma• Nivolumab en primera
línea. • Primer estudio antiPD1
Unresectable, treatment-naive stage III or IV
melanoma, wild-type BRAF, ECOG PS 0-1, 18 yrs of age or older
(N = 418)
Nivolumab 3 mg/kg IV q2w+ Placebo IV q3w
(n = 210)
Dacarbazine 1000 mg/m2 q3w+ Placebo IV q2w
(n = 208)
Stratified by PD-L1 status (positive vs negative/ indeterminate) and metastasis
stage (M0/M1a/M1b vs M1c)
Treatment continued until disease
progression* or unacceptable toxicity
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Evidencia en Melanoma
• Todos los pacientes obtuvieron beneficio en SG en tratamiento con Nivolumab
1009080706050403020100
Ove
rall
Surv
ival
(%)
0 3 6 9 12 15 18Mos
HR for death: 0.42 (99.79% CI: 0.25-0.73; P < .001)
Nivolumab Dacarbazine
Not reached10.8 mos (9.3-12.1)
mOS (95% CI)
Dacarbazine
Nivolumab
1009080706050403020100Pr
ogre
ssio
n-fr
ee S
urvi
val (
%)
0 3 6 9 12 15 18Mos
HR for death or disease progression: 0.43 (95% CI: 0.34-0.56; P < .001)
Nivolumab Dacarbazine
5.1 mos (3.5-10.8)2.2 mos (2.1-2.4)
mPFS (95% CI)
Dacarbazine
Nivolumab
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Evidencia en Melanoma• 30% LDH elevada• 63% BRAF WT• 80% PDL1 +• 35% 1 línea
previa
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Evidencia en Melanoma
• La tasa de supervivencia libre de progresión estimada a los 6 meses fue de 47,3% para Pembrolizumab cada 2 semanas, 46,4% para Pembrolizumab cada 3 semanas y 26,5% para Ipilimumab.
• La tasa de supervivencia estimada a los 12 meses fue de 74,1%, 68,4% y 58,2% respectivamente.
• La tasa de respuesta global fue mejor con Pembrolizumab 33,7% y 32,9% comparado con Ipilimumab 11,9%. (CRITERIOS RECIST V 1.1 INFRAESTIMA)
• Pembrolizumab se asoció más a Hipo/hipertiroidismo mientras que Ipilimumab se asoció específicamente a colitis e hipofisitis.
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Evidencia en Melanoma: combinación.
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Inhibidores de BRAF
VEMURAFENIB + COBIMETINIB
DABRAFENIB + TRAMETINIB
ENCORAFENIB + BINIMETINIB
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Tres estudios fase III en combinación demuestran superioridad en PFS y/o SG frente a monoterapia
Long et al NEJM 2014 Robert et al NEJM 2014 Larkin et al NEJM 2014
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Estudios de combinación
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Combi-v y coBRIM: SLPTasa de respuestas (%)
Robert et al ESMO 2016 Ascierto et al Lancet Oncol 2016
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Combi-v y coBRIM: SG
Robert et al ESMO 2016 Ascierto et al Lancet Oncol 2016
SG: 26,1 m
SG: 22,3 m
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OPTIMIZACIÓN DE TRATAMIENTO
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Análisis combinado de los ensayos clínicos 220, COMBI-d y COMBI-v, en melanoma metastásico con mutación de BRAF V600
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SG: Supervivencia global; LDH: Lactato deshidrogenasa; LSN: Limite superior de la normalidad; ECOG: Estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group; NE: No evaluado; A: año. Adaptación de Long et al. 20151.
1. Long GV, et al. Presentado en: The 2015 Society for Melanoma Research (SMR) Congress. San Francisco, CA, USA: 2015.
Dabrafenib-Trametinib: Análisis de árboles de regresión de los 5 factores
basales asociados con la SG1
Melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAF V600
Combinaciones terapias dirigidas + antiPD1??
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Keynote 006. Evaluación por LDH
Blank C et al. Presented at the international Congress of the society for Melanoma research Boston Nov. 2016
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¿Con cuál nos quedamos?
• LDH factor de decisión?• Carga tumoral o de enfermedad• Sintomatología• Calidad de vida
• Precio• Ensayos clínicos• Experiencia• Preferencia del pac.
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SECUENCIACIÓN
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¿Cómo podemos secuenciar o combinar (Eli Pérez) Inmunoterapia
con terapias dirigidas en melanoma?
LA RESPUESTA A ESTA PREGUNTA ESTARÁ EN UN ENSAYO CLÍNICO PROSPECTIVO ALEATORIZADO
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¿Qué buscamos?
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Consideraciones para la secuenciación
• La inmunoterapia y las terapias dirigidas no son fármacos competitivos sino dos grandes oportunidades para nuestros pacientes.
• El pronóstico de los pacientes con melanoma metastásico ha cambiado. De 6-9 meses a 25-30 meses (Combi-v, coBRIM, Keynote, Chekmate…) esto se debe principalmente a la disponibilidad de nuevos tratamientos (y su secuenciación). Los pacientes tratados con diferentes fármacos viven más.
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Consideraciones para la secuenciación
• La IT tiene una acción más lenta (Ipi necesita completar 4 ciclos para ser efectivo), pero es posible obtener una respuesta más duradera. Los antiPD1 son más rápidos que Ipi
• La TD tiene una acción más rápida pero la resistencia es su principal hándicap. 40% de los pacientes que progresan a iBRAF en monoterapia tienen una rápida progresión que afecta a las líneas siguientes de tratamiento. Este fenómeno es menos evidente con los COMBOS con iMEK pero continúa siendo un problema.
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Algunas evidencias de estudios en monoterapia que muestran rápida progresión con iBRAF
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Inmunoterapia tras progresión a Inmunoterapia (KEYNOTE 002)
• Las dos dosis estudiadas de Pembrolizumab aumenta la SLP en comparación con quimioterapia.
• Hasta 2x SLP a 12 meses con Pembrolizumab
• PFS HR fue de 0,57 para pembro 2 mg/kg Q3W vs Qt, y 0,50 para pembro 10 mg/kg Q3W vs Qt.
• ORR fue 21% para pembro 2 mg/kg Q3W, 25% para pembro 10 mg/kg Q3W, y 4% para qt.
Ribas A et al.Lancet Oncol 2015 Jun 23. pii: S1470-2045(15)00083-2
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Fase II: Vemurafenib posterior IPI + mantenimiento
Amin A et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer20164:44
SG: 18.5 m
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¿Cómo los secuenciamos?
¿Cuál es el mejor enfoque primero?
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Selección de tratamiento en pacientes BRAF mutado
S Jang,M, Atkins, Lancet Oncol, 2013
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La decisión de tratamiento la tomaremos en base a las carácterísticas de los pacientes
Antecedentes personales(ej. Enfermedad autoinmune)
Preferencias del paciente Y estilo de vida
ECOG
Carga tumoralNivel de LDH
Metástasis SNC
Función de los sistemas orgánicosCon especial atención al cardiaco
Disponibilidad de Ensayo Clínico
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MANTENIMIENTO
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Mantenimiento
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Mantenimiento inmunoterapia
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Conclusiones
• Revolución en el tratamiento del melanoma. • Tanto inmunoterapia como las terapias dirigidas
son una oportunidad para nuestros pacientes y no son enemigos entre si.
• Mantener tratamiento hasta la progresión o toxicidad inaceptable (salvo ipi)
• Faltan datos para decidirnos por la mejor secuenciación de tratamiento en BRAF+, en ausencia de los mismos otros factores nos harán decidir por el mejor tratamiento posible en cada momento.
• Habrá que esperar porque quizá…
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MUCHAS GRACIAS