MARCO TERICO: INDOLES

Propiedades de los ndoles:

El indol es la estructura base para en gran nmero de alcaloides y compuestos qumicos con inters teraputico. El triptfano, un aminocido proteicognico, tiene estructuras de indol y es esencial para promover la liberacin del neurotransmisor serotonina, involucrado en la regulacin del sueo y el placer. Tanto la serotonina como la melatonina mantienen la estructura de indol.

La estructura del cido lisrgico tambin contiene indol. Este cido se obtiene a partir de los alcaloides presentes en el cornezuelo o ergot (claviceps purpurea) y es precursor de la droga LSD. Fue sintetizado por primera vez por el qumico suizo Albert Hofmann en 1938 en los laboratorios sandoz de Basilea, durante un programa de investigacin dirigido a encontrar posibles usos medicinales de los alcaloides del grupo ergolina, presentes en el cornezuelo del centeno. Posteriormente se extendi su uso como droga por lo que fue prohibida en los aos 60 del siglo XX.

La definicin de aromaticidad desarrollada por Hckel solo se aplica a sistemas monociclicos, pero el indol, es considerado como la fusin de dos ciclos pirrol y benceno, se considera aromtico tambin. No obstante la fusin modifica las propiedades de ambos componentes del sistema bicclico. Las estructuras cannicas muestran una densidad electrnica entre el nitrgeno y C-3 implicando carcter de enamina. La deslocalizacin de la carga en el anillo implica una desestabilizacin de la forma resonante.

REACTIVIDAD QUMICA DE NDOLES

La sustitucin electrfila, a diferencia del pirrol, se da preferentemente en la posicin C-3 debido al carcter de enamina. La posicin C-2 no permite la resonancia con el par electrnico del nitrgeno y la deslocalizacin de la carga positiva en complejo- interrumpe la aromaticidad del benceno.

En el caso de protn, el equilibrio esta desplazado hacia la adicin se da tambin la posicin C-3 ms que a N-1.

Nitracin: la reaccin directa de nitracin da lugar a la introduccin del grupo nitro en el anillo bencnico, en posicin C-5. La protonacin inicial seguida del ataque nucleofilico del anin disulfato provoca la eliminacin del sistema -excedente y posteriormente la nitracin del anillo bencnico en la posicin para al grupo activante. La nitracin en el pirrol puede conseguirse en condiciones no acidas con el reactivo nitrante, nitrato de benzoilo.

Sulfonacin: la sulfonacin de indol solo se da en posicin C-3 y se consigue utilizando el complejo piridina-trixido de azufre en piridina como disolvente.

Halogenacin: los derivados halogenados en C-3 o C-2 son inestables. La reaccin con ndoles sustituidos en C-3 se dan a travs de la adicin inicial del halgeno sobre C-3 seguida de transposiciones a posiciones vecinas. La yodacin se consigue mediante la formacin de I* mediante el uso de yodo en presencia de KOH en DMF.

Acilacin: la acilacin con anhdrido actico se da a elevadas temperaturas (140c) dando a lugar a la formacin de 1,3 diacetilindol que tras hidrolisis bsica proporciona 3-acetilindol. Particularmente eficaz es la reaccin con cloruro de oxarilo cuyo producto es intermedio en una sntesis de serotonina.

La reaccin de vismeier es la ruta ms eficiente para obtener 3-formilindoles y otro 3-acilidoles usando amidas en lugar de DMF. La reaccin intramolecular permite la formacin de ciclos condensados.

A partir de 3-formilindol se puede sintetizar derivados de triptamina que forman una familia de compuestos con actividad como neurotransmisor.

Una reaccin interesante es la reaccin con carbenos. En esta reaccin se da la formacin de cetonas al mismo tiempo que se produce derivados de quinolinas dependiendo del intercambiado de reaccin.

Alquilacin: el indol no reacciona con haluros de alquilo a temperatura ambiente, 3-metilindol puede obtenerse con MeI a 80C en DMF. Por encima de esta temperatura se observa polimetilaciones para formar 1,2,3-trimetil-3H-indol, observndose reacciones de transposicin desde C-3.

La transposicin ha sido comprobada mediante marcaje isotpico obtenindose mezcla equimolecular de productos finales.

La reaccin de Mannich se da a baja temperatura y en condiciones neutras se produce al alquilacin en el nitrgeno. A mayor temperatura en agua o cido actico se obtiene el producto de sustitucin en C-3. El producto formado, N,N-3(dimetilamino) metilindol (gramina), puede ser metilado y desplazado el grupo amino por nuclefilos.

La reaccin con ,- insaturados da a lugar, en condiciones catalticas de cidos, a la alquilacin en C-3, excepto para nitroeteno que es suficientemente electrfilo para no necesitar catlisis.

Los derivados siliados dan preferentemente la reaccin de ipsosustitucin y son una alternativa a las alquilaciones sin necesidad de utilizar medio acido.

El indol como pirrol o furano experimenta pocos procesos de sustitucin nuclefila. La reaccin se favorece en aquellos ciclos con sustituyentes nitro en el benceno y cuando el protn unido al nitrgeno se ha sustituido. Esta reaccin se denomina sustitucin nucleofila vicaria (VNS).

DERIVADOS IMPORTANTES DE INDOL.

Un derivado importante de indol es el escatol (3-metilindol), que es, junto a la androstenona, responsable del olor sexual de los cerdos no castrados destinados a consumo humano y causante del gusto desagradable de la carne del animal. Muchos ndoles son activos biolgicamente como triptamina precursor de las hormonas serotonina y melatonina. Pero el derivado mas importante desde un punto de vista industrial es la indigotina, componente principal de colorante indigo tradicionalmente usado en el tintado de ropa. La indigotina puede obtenerse a partir de indicano (3-glucosilindol) de origen vegetal a partir de reacciones de hidrlisis y posterior oxidaciones.

SNTESIS DE INDOLES

SISTESIS DE NDOLES DE BARTOLI

LaSntesis de ndoles de Bartolies un mtodo desntesis orgnicaque consiste en la reaccin de nitroarenosorto-sustituidos con reactivos vinlicos de Grignard para formar ndoles sustituidos.

La reaccin no se lleva a cabo sin la sustitucinortoen el grupo nitro. Tres equivalentes del reactivo vinlico de Grignard tambin son necesarios para obtener buenos rendimientos. ste mtodo se ha convertido en uno de los mecanismos ms cortos y flexibles para obtener ndoles hepta-sustituidos. La sntesis de ndoles por el mtodo deLeimgruber-Batchoda una flexibilidad similar para los derivados de indol. Una ventaja de la sntesis de ndoles por el mtodo de Bartoli, es la capacidad para producir ndoles sustituidos en ambos lados de anillo carbocclico y en el anillo de pirrol, lo que es difcil de lograr mediante la sntesis de Leimgruber-Batcho.

Mecanismo de reaccin

El mecanismo comienza con la adicin del reactivo de Grignard (2) al nitroareno (1) para formar un intermediario 3. El intermediario 3 se descompone espontneamente para formar un nitrosoareno (4) y una sal de magnesio (5). La sal de magnesio libera un compuesto carbonlico (6). La reaccin del nitrosoareno (4) con un segundo equivalente del reactivo de Grignard (2) forma un intermediario (7). El impedimento estrico del grupoortoprovoca un rearreglo [3,3]-sigmatrpico formando el intermediario 8. La ciclacin y tautomerizacin dan un intermediario 10, el cual reaccionar con un tercer equivalente del reactivo de Grignard (2) para dar una sal dimagnsica de indol (12). En un paso final de la reaccin se elimina agua y da como producto el indol deseado (13).

Por lo tanto, tres equivalentes del reactivo de Grignard son necesarios, ya que un equivalente se convierte en un compuesto carbonlico (6), otro equivalente se protona formando un alqueno (11), y el tercer equivalente se incorpora al anillo del indol. El intermediario nitroso (4) ha sido aislado de la reaccin. Adicionalmente, la reaccin del intermediario nitroso (4) con dos equivalentes del reactivo de Grignard produce el correspondiente indol.

SNTESIS DE INDOL DE BISCHLER-MHLAU

LaSntesis de ndoles de Bischler-Mhlauindol es un mtodo desntesis orgnicaen el que se forma un 2-aril-indol a partir de la -bromo-acetofenona y una anilina en exceso.

A pesar de su larga historia, esta reaccin clsica ha recibido relativamente poca atencin en comparacin con otros mtodos para la sntesis de indol, tal vez debido a las condiciones severas de reaccin que requiere. Recientemente, mtodos ms suaves se han desarrollado, incluyendo el uso de bromuro de litio como un catalizador y un procedimiento mejorado que implica el uso de la irradiacin de microondas.

MECANISMO DE REACCIN

Los dos primeros pasos implican la reaccin de la -bromo-acetofenona con dos molculas de la anilina (Una porSN2y la otra para obtener laN-fenilcetimina) para formar el intermediario4. El catinanilinioforma un grupo saliente para el ataque electroflico del otro anillo aromtico para formar el intermediario 5, que rpidamente se aromatiza y tautomeriza para dar el indol deseado (7)

Sistesis de ndoles de fukuyama

LaSntesis de ndoles de Fukuyamaes mtodo desntesis orgnicaque consiste en hacer reaccionar alqueniltioanilidas para obtener ndoles 2,3-disustituidos.1Por lo general, elhidruro de tributilestaose utiliza como agente reductor, con azobisisobutironitrilo (AIBN) como iniciador deradicales libres.

Ya que es uno de los mtodos ms simples para sintetizar ndoles polisustituidos, este procedimiento ha sido utilizado en numerosas sntesis de productos naturales, incluyendo aspidofitina,vinblastinay la estricnina.

SNTESIS DE NDOLES DE GASSMAN

LaSntesis de ndoles de Gassmanes un mtodo desntesis orgnicaque consiste en la preparacin de ndoles sustituidos a partir deanilinassecundarias y metilsulfurocetonas en presencia de hipohalogenitos orgnicos.

Se trata de una reaccin qumica en donde no se realizan procedimientos de separacin, es decir, todas las reacciones se llevan a cabo sobre la misma mezcla. El grupo R1puede ser hidrgeno o alquilo, mientras que R2funciona mejor con un sustituyente arilo, pero tambin puede ser alquilo. Las reacciones no proceden con anilinas ricas en electrones, tales como la 4-metoxianilina.

El grupo metilsulfuro de la posicin 3 del indol formado a menudo se extrae utilizando nquel Raney para obtener el 3-H-indol.

MECANISMO DE REACCIN

La sntesis de ndoles de Gassman se divide en cuatro reacciones.

1) Oxidacin de la anilina1utilizando hipoclorito deter-butilo (tBuOCl) para obtener la cloramina2.

2) Adicin de la cetona para dar el ion sulfonio3, y se realiza normalmente a bajas temperaturas (-78 C).

3) Adicin de una base, que en este caso es trietilamina. Tras el calentamiento a la temperatura ambiente, la base desprotona el ion sulfonio para dar elilurode sulfonio4, que rpidamente se somete a una transposicionsigmatrpica[2,3] para dar la cetona5.

4) Formacin de labase de Schiffentre la cetona y la anilina, con su posteriortautomerizacinaenamina, la cual es favorecida por la ganancia de energa deresonanciadel indol.

SISTESIS DE NDOLES DE HEMETSBERGER

LaSntesis de ndoles de Hemetsberger(tambin llamada lasntesis de Hemetsberger-Knittel) es un mtodo desntesis orgnicaque consiste en la preparacin de steres 2-indolcarboxlicos a partir de un ster 3-aril-2-azido-propenoico con aplicacin de calor.

Los rendimientos son generalmente superiores al 70%. Sin embargo, sta no es una reaccin muy empleada, debido a la baja estabilidad y la dificultad de sintetizar el material de partida.

MECANISMO DE REACCIN

El mecanismo es desconocido. Sin embargo, intermediarios de aziridina3han sido aislados. El mecanismo se postula para continuar a travs de un intermediario connitreno.

SISTESIS DE NDOLES DE HISBERG

LaSntesis de ndoles de Hinsberg(Osntesis de oxindoles de Hinsberg) es un mtodo desntesis orgnicaque consiste en la preparacin de oxindoles a partir de unaanilinay un aducto delglioxalcon un bisulfito:

SISTESIS DE NDOLES DE FISCHER

La sntesis de ndoles de Fischer es una reaccin qumica que produce el indol heterociclo aromtico de una fenilhidrazina y un aldehdo o cetona en condiciones cidas. La reaccin fue descubierta en 1883 por Hermann Emil Fischer. Hoy en da los medicamentos contra la migraa de la clase triptano a menudo son sintetizados por este mtodo.

La eleccin del catalizador cido es muy importante. cidos Brnsted tales como HCl, H2SO4, cido polifosfrico y cido p-toluenosulfnico se han utilizado con xito. cidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, cloruro de zinc, cloruro de hierro, y cloruro de aluminio tambin son catalizadores tiles.

MECANISMO DE REACCIN:

La reaccin de una fenilhidrazina con un aldehdo o cetona forma inicialmente una fenilhidrazona que isomeriza para dar la enamina correspondiente. Despus de la protonacin, una reordenacin cclica-sigmatrpico se produce producir una imina. La imina resultante forma un aminoacetal cclico, que, bajo catlisis cida elimina NH3, lo que resulta en el indol aromtico energticamente favorable.

Estudios de marcaje isotpico muestran que el nitrgeno arilo de la fenilhidrazina de partida se incorpora en el indol resultante.

INTRODUCCIN:

Entre los compuestos heterocclicos de 5 miembros benzofusionados, los ndoles tienen gran importancia debido a su incidencia en los productos naturales (triptfano) y a su valor comercial (ndigo). Los mtodos de preparacin en general involucran la formacin del anillo heterocclico por ciclizacin, tal es el caso de la sntesis de Madelung (a partir de ortotoluidinas de acilo), de Reissert (a partir de cido o-nitrofenilpirvico), de Ninitzescu (a partir de 1,4-benzoquinonas y 3-aminocrotonatos), etc.

La sntesis de Fischer para derivados del indol es uno de los mtodos ms empleados y comunes. Este mtodo consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehdos con cido de Lewis como cloruro de zinc anhidro o trifluoruro de boro, llevndose a cabo una transposicin para formar un sistema cclico con eliminacin de una molcula de amoniaco.