osmotic delivery system

Osmotic Controlled drug delivery systems

제목 : Osmotic Controlled drug delivery systems

교재

: Design of controlled release drug delivery system (203 ~ 229 P)

제일약품 중앙연구소 제제연구실

임창백

삼투압 현상 I : 세포

삼투압 현상 II : 게장의 원리 ?

간장의 염분으로 인해 게의 수분이 간장으로 빠져나가고 .. 대신 게 안으로 맛있는 간장국물이 침투하면서 간이 배어가는 거랍니다

일명 삼투압 현상 ~~

삼투압이란 , 용매 ( 물 ) 는 통과시키나 용질 ( 염분 요산등 기타물질 ) 은 통과시키지 않는 반투막을 고정시키고 , 그 양쪽에 용액 ( 오줌 ) 과 순용매 ( 물 ) 를 따로 넣으면 , 용매 ( 물 ) 의 일정량이 용액 ( 오줌 ) 속으로 침투하여 농도가 같아지는 평형에 이르게 됩니다 . 이 때 반투막의 양쪽에서 온도가 같지만 , 압력에 차이가 생기는 압력차를 말합니다

멤브레인이라는 막을 사용하여 농도가 진한 쪽 ( 오줌 ) 에 쪽에 삼투압 이상의 압력을 가하면 저농도용액 ( 물 ) 쪽으로 물이 이동하는 현상을 역삼투압 현상이라고 합니다

삼투압 현상 III : 역삼투압 (RO) 정수기

자연중의 식물이 갖는 삼투현상을 고압펌프를 사용하여 역으로 물을 채수하는 방법으로서 특정 설계된 막 (Membrane) 을 이용

막이 갖는 공극이 극히 미세하므로 미생물이나 냄새 및 이온성물질등 그 크기를 가지는 모든 입자는 여기서 제거가 가능하며 , 막이 갖는 특성에 따라 채수 하고자 하는 수질을 선택

장치의 구성은 크게 멤브레인막과 고압펌프 그리고 전 . 후처리 필터로 구분할 수 있으며 , 최종 사용용수 수질에 맞춰 다른 장치와 병합하여 사용 가능


수처리 공정에 사용되는 막분리 법

역삼투 (Reverse Osmosis), NF(Nanofiltration), 한외여과 (Ultrafiltration) 정밀여과 (Microfiltration)

RO 와 NF 는 THMFP(Trihalomethane Formation Potential) 혹은 DOC (Dissolved Organic Carbon) 물질 및 경수의 연수화 등에 사용

한외여과막 (Ultrafiltration Membrane) 은 NF 나 RO 의 운전압력에 비하여 낮은 수압에서 운전이 가능 하며 , 높은 생산수량을 가지는 장점

역삼투 분리막은 가장 작은 미세 기공을 가지고 있어서 운전압력이 높고 생산수량이 작은 단점

But , 거의 모든 오염물질에 대한 우수한 분리 특성을 나타냄으로 높은 정수 성능을 위하여 적용범위가 급속히 확대


역삼투막 (Reverse Osmosis Membrane) 이란 서로 다른 농도의 용액이 반투막을 사이에 두고 분리되어 있다면 , 물은 농도의 평형을 유지하기 위하여 반투막을 통과하게 됩니다 . 즉 저농도의 물이 고농도 쪽으로 이동하고 이때 상대적으로 고농도에 많은 물량이 생성되어 압력이 발생하는데 이를 삼투압이라 합니다 .

Vs 역삼투란 이러한 삼투현상을 인위적인 압력을 가하여 역으로 진행시켜 고농도의 물분자를 도리어 저농도의 지역으로 이동시킴으로 순수한 물만을 생성하게 되는 것입니다 . 이때 발생하는 역삼투 압력 이상의 압력을 가압 하여야지 물이 생성됨으로 상업용 역삼투막은 주로 150 - 1200psi 의 고압에서 운전되며 , 정수기에 적용되는 소형 막의 경우도 65psi( 약 5 ㎏ / ㎠ ) 로 운전이 되어야 최적의 정수성능을 발휘할 수 있습니다 .


Introduction

삼투압 (osmotic pressure)

용매는 통과시키지만 용질은 통과시키지 않는 반투막을 고정시키고 그 양쪽에

용액과 순 용매를 따로 넣으면 용매의 일정량이 용액속으로 침투하여 평행이

이르는데 , 이때 반투막의 양쪽에서 온도는 같지만 차이가 생기는 압력차

삼투현상은 1867 년 독일의 화학자 M. 트라우베가 발견하였고 1877 년 페퍼가

처음으로 측정 Oros system

Oral somotic 의 약자로 1872 년 영국에서 처음 개발되었다 .

제제를 복용하고 제제내의 삼투압 물질이 삼투압을 유발시키면 체내의 물이

반투막을 통과하여 제제 내부로 침투한다

이 물이 시스템 내부에 있던 삼투 물질과 섞여 삼투압을 발생시키고 이를 통해

시스템 내부에 있는 약물이 orifice 를 통해 일정속도로 방출

History

Adobe Nollet (1748) : Osmotic process

Pfeffer (1877) : 설탕용액과 반투막을 이용하여 삼투압 측정

Hugo de Vries (1884) : Osmotic concept

Van’t Hoff ( 1886)

Identifying an proportionality between osmotic preesure, conc. and

Temp.,

☞ Van’t Hoff equation : π = icRT

History

Osmotic pressure, a colligative property, depends on the conc. of solute

(neutral molecular or ionic species) that contributes to the osmotic pressure.

Solutions of different conc. having the same solute and solvent system exhibit

an osmotic pressure proportional to their conc..

☞ A constant osmotic pressure and thereby a constant influx of water, can be

achieved by an osmotic delivery system that results in a constant release rate

of drug.

∴ Zero-order release, which is important for a controlled release delivery system

, is possible to achieve using the platforms.

History

Theeuwes & Higuch (1974)

Applying the principles of osmotic pressure to a new generation of controlled drug

delivery devices with many advantages over other existing controlled drug delivery system

Rationale for design of osmotic controlled Drug delivery system

Ideal situation in drug therapies

Maintenance of a uniform conc. of drug at the site of action , since the

pharmacological action is proportional to its conc. at the site of action

Many forms of controlled drug delivery systems have been designed

but , all these controlled drug delivery system suffer from one or more

disadvantages

☞ pH , gastric motility , food effect

Theeuwes & Higuchi : Oros drug delivery system (1974)

☞ New generation of controlled drug delivery devices

☞ Systems that provide a sustained delivery rate , preventing the sudden

increases in plasma conc. that may produce side effects, as well as

sharp decrease in plasma conc. that may lower the effectiveness of

the drug.

Peak to through rate

이상 상태 기체 방정식

Mechanism of Osmotic Controlled Release

서방성제제

Quantitative aspects of osmosis

Van’t Hoff equation : Vπ = nRT

π : osmotic pressure in the atmosphere

V : Volume of the solution in liters

n : number of the moles of solutes

R : gas constant (0.082 L·atm / Mol· K )

T : absolute temperatures in K

π = [ n / V ]RT

π = cRT ( for dilute solutions non electrolytes ) Ex. : sucrose , urea

C : conc. Of solutes in mole per liter

π = icRT ( for solution of electrolytes )

i : number of ions


서방성제제

Schematic diagram of elementary osmotic delivery system

Drug + Osmogen

Water

Orifice

Drug release

Semipermeable membrane(SPM)

Drug + Osmogen

Water

Thickness : h

Surfacearea : A


dV / dt = [A / h ] Lp(σΔπ – ΔP) : Volume flux


서방성제제

Release kinetics in elementary osmotic pumps

dV / dt = [A / h ] Lp(σΔπ – ΔP) : Volume flux

ΔP : osmotic pressure difference

Lp : mechanical permeability

σ : reflection coefficient , which accounts for leakage of solute through

the membrane

A : surface area of the membrane

h : membrane thickness

dm / dt = [A / h] Lp(σΔπ – ΔP)C : Solute delivery rate

C : solute conc. in the delivered fluid


서방성제제

dm / dt = [A / h ] (Lpσπ)C ☞ dm / dt = [A / h ]kπC

As size (diameter) of the delivery orifice increase, the pressure of the system decrease

☞ (Δπ – ΔP) => Δπ

Zero-order release rate of the elementary osmotic pump form t = 0 to time tx , when all solids dissolve and the solute conc. begin to fall down bellow saturation

dm / dt = [A / h ]kπsS

S : solubility at saturation

πs : osmotic pressure at saturation


서방성제제

Release kinetics in Oros push-Pull system

Push-Pull system

Push compartment


서방성제제

dm / dt = (dV / dt) Cs

dV / dt : total volumetric delivery rate form dosage form

Cs : conc. of drug in the dispensed liquid or suspension

Q = [ dV / dt ]0

Q : Osmotic volumetric flow into the osmotic compartment

F = [ dV / dt ]D

F : Volumetric flow into drug compartment

Release kinetics in Oros push-Pull system


서방성제제

Cs = FDC0 ( Cs : Conc. of drug released from the formulation)

*C0 : conc. of solids dispersed from system

*FD : fraction of drug formulated in the drug compartment

☞ ( dV / dt ) = ( Q + F)

∴ dm /dt = (dV / dt ) * Cs = ( Q + F) FDC0

[ Q = k/h Ap(H)πp(H) , F = k/h [A - Ap(H)]πD(H) ]

k : membrane permeability coefficient h : thickness of the membrane Ap : surface area of the push compartment πp : inhibition pressure of push compartment A : total surface area of dosage form πD : inhibition pressure of drug compartment


서방성제제

dm /dt = ( Q + F) FDC0

[ Q = k/h Ap(H)πp(H) / F = k/h [A - Ap(H)]πD(H) ]

위 식은 water-soluble 약물에 적용이 됨

이 경우는 약물과 osmotic agent 가 모두 삼투압을 유발 시키는 역할을 한다 .

But, water-insoluble 약물인 경우에는 , 시스템은 수화도

(degree of hydration) 에 의해 삼투압을 유발하는 polymer 로 설계된다 .

H = WH / WP

[ WH : weight of water imbibed per weight of dry polymer WP ]

* Degree of hydration : ratio of initial polymer weight to water uptake

Key parameters that infuluence the design of osmotic controlled drug delivery system

Zero-order release 방출을 실현하기 위한 orifice 직경

orifice 를 통하여 확산에 의한 약물 방출을 최소화 하기 위해 maximum size

(Smax)보다 작아야 한다 .

시스템 내부에서 삼투압의 발생을 최소화 하기 위해서 minimum size( Smin) 보다

충분히 커야 한다 . [작을 경우 , 삼투압에 의해 membrane 이 변성이 되고 , zero-order release 에 영향을 낮춘다 ]

☞ Smin < Do < Smax

예 ) 수용성약물 : 10 mg/hr 유지위해 thickness 0.2 mm => orifice 직경 : 0.2mm

Orifice size

Cross-sectional area of orifice S0 should be maintained between the minimum

and maximum values


Smin = 5 [(L/Pmax) μ (dV/dt)] ½ dV / dt : volume flux thrtough orifice

L : length of orifice [ usually the same as the thickness of membrane

μ : viscosity of drug solution flowing through orifice

Pmax : maximum tolerated pressure difference across membrane

before the occurrence of deformation of the housing

Estimation of minimum cross-sectional area

Orifice size


Smax = Mtz f L / DsCs M tz : amount of drug delivered in zero-order release

Ds : drug diffusion coefficient in the permeating solvent

f : zero-order pumping rate

[ In practice , a fraction smaller than 0.025 generally is necessary to

minimize diffusion contributions ]

Estimation of maximum cross-sectional area

Orifice size


Release rate depends on the solubility of the solute inside drug delivery

system

☞ drugs should have sufficient solubility to be deivered by osmotic pressure

Solubility

용해도가 낮은 약물은 ?

용해도들 증가시켜 release rate 를 증가시키기 위한 다양한 약제학적 방법

Swellable polymer 을 시스템에 첨가하여 , 현탁액 형태로 난용성 약물을 delivery 약물의 용해도 개선 가용화제 혼합 (예 : cyclodextrine) 약물의 salt form 제조


zero-order release 를 달성하기 위해 , 포화용액에서의 삼투압 (π ) 를 일정하게

유지하는 것이 필수적임

대부분의 경우에 , 포화 약물 용액에서 생성된 , 삼투압은 약물 전달을 가능하게

하기에는 충분하지는 않다 .

☞ 삼투압을 중가 하기 위해서 osmotic agent 를 첨가

예 ) bicarbonate 첨가 : 필요한 osmotic gradient 를 공급해주고 , 산성매질 조건에서

발포작용을 유발하여 , 침전된 약물에 의한 orifice clogging 방지

Osmotic pressure

Semipermeable membrane

semipermeable membrane 은 물은 통과시키지만 , 이온을 통과하지 못하므로

방출속도는 외부의 pH 환경에는 무관하다

역물의 용출은 약물 내부에서만 일어나므로 , 외부 환경에는 영향을 받지 않는다 .

Components of osmotic system

Osmotic component

Salt : NaCl , KCl , sodium sulfate , potassium sulfate , lithium sulfate

Sugar : glucose , sorbitol , sucrose

친수성 고분자 (osmopolymer , osmogel, hydrogel polymer)

: poly(cellulose), poly (alkylene oxide) , poly (ethylene oxide)

Hydrogels

: Carbopol , Cyanamer (polyacrylamide) , Aqua-Keeps


Semipermeable membrane-forming polymer

membrane polymer 선정이 osmotic delivery formulation 의 key factor

membrane polymer 특성 impermeability to the passage of drug and other ingredients present in

the compartment

inert and maintain its dimension integrity to provide a constant

osmotic driving force during drug delivery


Semipermeable membrane-forming polymer

Cellulosic polymer

Cellulose polymer 는 anhydroglucose unit 에 대한 DS

( degree of substitution) 0 ~ 3 값을 가져야 함

Cellulose ether , Cellulose ester , Cellulose ester-ether

Cellulose acrylate , Cellulose diacylate , Cellulose tiacylate

Cellulose acetate ,Cellulose diacetate , mono-, di- tri-cellulose alkanylate

* Cellulose acetate 가 가장 일반적으로 사용되지만 , 특정 DS 값의 가지는

CA polymer 만 사용

Mixtures of cellulose acetate , alkanylate , acrylate with different

degree of substitution

Cross-linked polystylene polymer

cross-linked poly(sodium stylene sulfonate)

poly (vinylbenzenetrimethyl ammonium chloride)


Emulsifying agents osmotic delivery system 에서 liquid 를 release 하기 위한 surfactant 사용

제형 특허와 연관

Cremophore / Tween series / Span series

통상적으로 oil 상의 surfactant 사용 => 난용성 약물 용해


Flux-regulating agent

방출 속도 조정을 위해 첨가하는 물질

수용성고분자 : 방출속도 증가

PEG(300 ~ 6000 Da) , Polyhydric alcohol , polyalkylene glycol

불용성고분자 : 방출속도 감소

Phthalate with alkyl or alkoxy (예 :diethyl phthalate , dimethoxy ethylphtalate)

insoluble salts or insoluble oxide

Plasticizers

semipermeable membrane 의 flexibility 증대

☞ 원하는 방출속도 조절

Phthalate (dibenzyl , dihexyl , butyl octyl )

Tricatin / Epoxidized taltalate / Tri-isooctyl trimellitate


Barrier layer former

Purpose

To restrict water entry into certain part of the delivery system

To separate the drug layer from the osmotic layer

In a multilayered reservoirs , water-impermeable coat consists of

hydrophilic polymers.

In contrast, water impermeable layers are formed from latex

materials such as polymethacrylate

목적에 따라 , high-density polyethylene , wax , rubber 등과 같은

fluid-impermeable 물질로 이루어진 barrier 를 drug layer 과 osmotic

composition 사이에 둘수 도 있다


Component Example

Hydrophilic layer

(water permeable)

Polysaccharide HPMC / HEC Poly(vinylalcohol-co-ethylene glycol)

Water-impermeable layer

Kollicoat SR latex Eudragit R / S / NE

Barrier layer Stylene butadiene , Calcium phosphate Polysilicone / Nylon / Tefron

Barrier layer former

Rose-Nelson model (1965) Higuchi-Leeper Pump (1970)

( 미국특허 3,760,804)

Evolution of Oros [ I ]

Rose-Nelson model (1965) 호주의 생리학자 / 양과 소의 장에 약물 전달 연구

3 개의 저장소로 이루어진 pump

약물 저장소 / 과량의 염으로 이루어진 저장소 / 물로 이루어진 저장소

약물과 물 저장소는 딱딱한 반투막으로 분리

☞ 삼투압의 차이로 물 저장소의 물이 염 저장소로 이동

☞ 물의 흐름으로 인하여 염 저장소의 부피증가

☞ 염과 약을 분리하는 저장소사이의 막이 팽창하면서 약물을 삼투정

외부로 밀어 방출

문제점

반투막에 물이 스며들어 오자마자 삼투작용이 유발

☞ 펌프를 물이 없는 상태로 보관하다가 사용하기 직전 물을 넣어야 함

☞ 실제로 적용화 하기에는 어려운 조작

☞ 이론적인 아이디어


Rose-Nelson model (1965)

약물 방출 방정식

(dM/dt) = (dv/dt) X C =[(AΘΔπ C)] / l

dM/dt : 약물 방출 속도 dv/dt : 염저장소로 물이 흘러 들어간 양 C : 약물 저장소 내의 약물 농도 A : / Θ : / Δπ : /l :


Higuchi-Leeper Pump (1970)

Alza 에서 1970 년 Rose-Nelson 펌프를 단순화 한 펌프

물저장소가 없는 것이 특징이며 , 주변 환경으로부터 물을 흡수하여 작동

약물을 봉입 한 후 사용하기 몇 주전 또는 몇 달 동안 보관 가능한 장점

견고한 도포막을 가지며 , 반투막은 다공성 재료로 만든 골격 지지체로 지지를

받고 있슴

과량의 고형상태 염과 액체를 포함한 저장소로 구성

Evolution of Oros [ II ]

Higuchi-Theeuwes Pump (1970)

Rose-Nelson 펌프를 단순화 시킨 펌프

Rose –Nelson 펌프와 같이 삼투압현상을 만들기 위해 주위환경에서 물을 얻음

고정 지지체가 반투막으로 이루어져 있으며 펌프 주위를 둘러싸고 있다 .

이 반투막은 기계적 경도가 매우 강해 펌프내 에서 발생하는 압력을 견디어냄

약물이 봉입된 삼투정이 수용액 중에 놓이면 , 염저장소 내에 있는 염과

고정 지지체의 반투막 투과도에 따라 약물의 방출량을 원하는 시간에

따라 일정하게 방출

실제 사용시 염 때문에 반투막을 통하여 주변에서 물을 끌어 들인다 .

☞ 물이 염 저장소의 부필르 증가시키고 이에 따라 약물 저장소에 압력이

가해지므로 조금만 구멍을 통해 약물이 방출


미국특허 : 3,995,63

Higuchi-Theeuwes Pump (1970)


EOP

Higuchi-Theeuwes 펌프를 개선한 제형

최초의 상업적인 제형

특징

염 저장소가 없슴 [약물 자체를 삼투제로 사용 ]

삼투압을 가지는 약물을 타정후 반투막 ( CA ) 로 코팅 후 레이저로

orifice 만듬

Rose-Nelson model 을 최대한 단순화 시킨 제형

시판제품

Acutrim (phenylpropanolamine)

Evolution of Oros [ III ]

EOP( 작용기전 )

정제를 수용액 중에 방치하면 , 정제내의 용해성 약물의 삼투압으로 인해

코팅된 반투막을 통해 물이 흡수되어 , 정제내부에 포화 수용액을 만든다

반투막은 비팽창형 이므로 흡수된 물 때문에 증가한 부피는 삼투압을 증가

발생한 압력으로 orifice 를 통하여 약물용액이 방출됨

이러한 일련의 과정은 정제 내부의 약물이 모두 용해 될때 까지 일정한 속도로

계속되며 24시간 후에는 반투막과 막의 빈 껍질만 남게 된다 .

즉 , 정제 안팎의 삼투압이 평행이 될 때 까지 용해된 약물이 orifice 를 통해 방출됨

삼투압 현상에 의하여 삼투 정내에 물이 흡수되는 힘은 정제 내부의 약물의

포화 용액과 외부 환경 사이의 삼투압 차이

약물의 용해도가 5 ~ 10 wt % 이상 이면 적용이 가능함


EOP(Elementary osmotic pump)

미국 특허 3,845,770


항목 Rose-Nelson Pump

Higuchi-Leeper pump

Higuchi-Theeuwes pump

Theeuwes

EOP

체적 (cm3) 80 35 3 < 1

구성 성분 전체약물 물 저장소염 저장소 약물 저장소 삼투막

전체 약물 캡슐 염 저장소 약물 저장소 삼투막

염 저장소 약물 저장소 탄성 가변막 삼투막

약물 저장소 삼투막

구성성분의 수 6 5 4 2

Osmotic delivery system 비교

기존 EOP 제제의 약물의 한계성 극복한 신제형

(∵ EOP 시스템은 약물의 용도가 2 ~ 5 WT % 이상의 약물에만 적용 가능 )

문제 해결 위해 저장소 삼투정 개발

최초의 blockbuster 인 Procardia XL (Nifedipine) 적용

☞ 많은 제품이 상품화 되어 상업적 성공

Push-Pull 삼투정 (1980 년 초 )

Evolution of Oros [ IV ]

Water / GI fluid

Push-Pull system


Push-Pull Oros system : mechanism

http://www.futurebot.com

Double-layered tablet machine

EOP Vs Push-Pull system

EOP Push-Pull system

작용 기전

물이 2 개의 저장소 ( 약물층 / 삼투층 ) 내의 삼투압의 차에 따라 스며들어

저장소의 부피가 팽창 => 약물이 orifice 를 통하여 방출 됨

약물의 저장소로 반투막을 통하여 물이 충분히 들어와 충분한 삼투압을

갖도록 , 매트릭스 내의 약물을 현탁화함

매트릭스 또한 물이 흡수 되었 을때 액체와같은 상태가 되어 , 탄성 삼투막에 의한

조그만 압력에도 orifice 를 통해 약물이 방출되도록 설계할 필요가 있슴

☞ 미세한 약물을 고분자 겔 내에 분산시킴

☞ 난용성 약물을 삼투압을 이용하여 전달 가능 하게함

2층정은 2 중정 타정기로 제조

First layer => Second layer => 코팅 => 레이저 drilling (orifice 제조 )

Push-Pull 삼투정 (1980 년 초 )


L – OROS : HARDCAP

서방성제제

(CA)

Evolution of Oros : L-Oros

liquid active drug 을 전달하기 위한 Oros 제형

L-Oros : Hardcap

기존 hard capsule 을 이용한 Oros 제형

hard cap 은 기존 cap / body 로 이루어진 double capsule 과

thermoplastic polymer 로 이루어진 single capsule 이용

L-Oros : Softcap

기존 hard capsule 을 이용한 Oros 제형

서방성제제

osmotic layer 외부에 설계

(CA)

L – OROS : SOFTCAP


L-Oros : Hard Cap

L – OROS : HARDCAP

(CA)

서방성제제

osmotic layer 외부에 설계

(CA)

L – OROS : SOFTCAP

drug layer 가 delivery system 내부의 water-impermeable coat 에 의해 특정 부분

( inert layer or placebo layer) 에 의해 막혀 , 약물의 방출이 일정시간 동안 지연되어

(controlled onset) 지게 제제 설계한 Oros 제형

inert layer 의 number 및 arrangement 에 의해 pulsatile delivery 를 수행하도록 제형 설계

drug layer 는 신속한 방출을 위해 porous particle 에 분산되도록 제형 설계하거나 혹은

flow-promoting layer 를 두어 drug release 가 용이하도록 제형 설계 함

Evolution of Oros : Modified Oros


Modifided Oros

Property Calcium

Hydrogenphosphate

Magnesium

Aluminometasilicate

Mean particle size ( μm) 50~150 1~2

Specific surface area (m2 / g) 20~60 100~300

Specific Volume (mL / g) >1.5 2.1~12

Oil absorption capacity (mL/g) 0.7 1.3 ~ 3.4

Specific gravity (mL/g) 0.4 ~ 0.6 0 ~ 10

Lean pore size (Å) >50 Not applicable

Angle of repose Not applicable 25 ~ 45 °

Desirable Properties of Porous Particles


Ingredient Examples

Core ingredient Poly(alkylen oxide) , PEO , PMO

PolyCMC and its sodium or potassium slats

Surfactant PEG 400 monostearate , Tween series , Sodium oleate

Disintegrants Starch , Cross-linked starch , Cellulose , alginate

Ingredients used to prepare carrier particles

Carriers

plays an important role in controlling the release rate of the porous particles

Hydrophilic polymer : HPMC / PVP

Bioerodible polymer : PLA / PLGA

Surfactant : HLB : 10 ~ 25

Materials for flow-promoting layer

HPC / HEC / HPMC / PVP / PEGs or their mixtures


(CA)

Drug overco

at

Concerta

[methylphenidate]

Evolution of Oros : Three-layered Oros

Three layered OROS : concerta

Evolution of Oros : Three-layered Oros

Bi-layer Push-Pull Vs Three-layer Push-Pull system

Classification of osmotic pumps

Osmotic delivery system for solids

Type I (single compartment )

약물과 osmotic agent 가 같은 compartment 에 존재하고 , SPM

(semipermeable membrane) 에 의해 둘러 싸인 시스템

단점

osmotic solution 에 의해 약물이 희석됨 ☞ 약물 방출속도 영향

water-imcomatible, water-insoluble 약물은 효과적으로 전달 되지 못함

새로운 시스템 ?

Type II (multiple compartment )

약물이 osmotic compartment 과 optional flexible film 에 의해 분리됨 Type I 시스템 보다 개선된 시스템으로 약물의 물에 용해도와 상관없이 원하는

만큼 약물 방출이 가능함 osmotic agent 나 시스템에서 사용되는 electrolyte 과 incompatible 한 약물도 사용

Classification of osmotic pumpsOsmotic delivery system for liquids

액상을 OROS 시스템을 전달하기는 매우어렵다

(∵ 약물의 leaking 문제 )

액상물질을 연질캅셀에 봉입하고 , 코팅으로 osmotic layer 를 코팅한 후

최종적으로 코팅하여 SPM 을 만든다

☞ 시스템이 물을 흡수할 경우 , 삼투층이 내부 drug reservoir 를 squeezing

☞ 증가된 내부압력이 연질캅셀을 파열시켜 시스템으로 부터 액상을 쫓아낸다 .

Oral osmotic delivery system

Elementary osmotic pump (EOP)

Higuchi –Theeues pump 를 개량하여 , 제품으로 발매

단점

약물을 방출하는 driving force 가 외부와 포화약물 용액과의 삼투압 차이

☞ 삼투압이 GI의 삼투압보다 커야 한다 .

☞ 약물의 용해도가 2 ~ 10 WT % 이상인 약물 ( 수용성 ) 에만 적용가능

CORE의 성상을 유지하기 위해서 thick membrane 이 필요

☞ 약물 용해도가 moderately soluble 인 약물이거나 삼투압이 낮은 경우에는

water permeation rate 가 극단적으로 낮다 .

EOP 단점 개선 위한 modification

microporous membrane 과 얇은 SPM 형성 위한 composite formulation

Bicarbonate : orifice blocking 방지

Buffer : 약물 용해도 개선

보조 osmotic agent 사용


Oros push-pull system

기존 EOP 시스템의 한계를 극복하기 위한 새로운 시스템

EOP 시스템에 second chamber 을 도입

약물의 물의 용해도와 관계없이 모두 적용 가능

수용성 고분자를 첨가 [ drug compartment / Polymer compartment ]

시스템으로 물이 흡수되어 , 삼투층 (polymer함유 ) 이 팽창하여 , 용해한 약물이나

현탁된 약물층을 orifice 를 통하여 일정한 속도로 pushing 한다 .

필요에 따라 일정한 pushing force 를 유지하기 위해 약물과 polymer 사이에

barrier layer 를 도입하기도 한다

Various modifications are possible for improving the capability of the system

, including programmed delivery , patterned or pulsatile delivery , and

targeted delivery to the colon

예 ) Procardia XL ( nifedipine )

Drug layer : nifedipine / HPMC / PEO

Polymer(push layer) : HPMC / PEO / NaCl


Oros push-pull system

기존 EOP 시스템의 한계를 극복하기 위한 새로운 시스템

EOP 시스템에 second chamber 을 도입

약물의 물의 용해도와 관계없이 모두 적용 가능

수용성 고분자를 첨가 [ drug compartment / Polymer compartment ]

시스템으로 물이 흡수되어 , 삼투층 (polymer함유 ) 이 팽창하여 , 용해한 약물이나

현탁된 약물층을 orifice 를 통하여 일정한 속도로 pushing 한다 .

필요에 따라 일정한 pushing force 를 유지하기 위해 약물과 polymer 사이에

barrier layer 를 도입하기도 한다 예 ) Procardia XL ( nifedipine )

1) Drug layer : nifedipine / HPMC / PEO

2) Polymer(push layer) : HPMC / PEO / Nacl


Water / GI fluid

Push-Pull Oros system

High-Shear

Granulator

Lubricant

blending

Core

Compression

Membrane

Coating

Laser

drilling

Humidity

Drying

Drug and/or

over coating

Printing

Diagram for manufacture of EOP

Aqueous fluid bed Granulation

Lubricant Blending

Core compression

Membrane Coating

Lubricant Blending

Laser drilling

Aqueous fluid bed Granulation

Humidity drying

Drug and/or color over coating

Printing

Drug formulation Push formulation

Diagram for manufacture of Push-Pull system

http://www.cmslaser.com/tablet-drilling-and-marking.php

Pharmaceutical Tablet Drilling

TD-70


TD-10


Pharmaceutical Tablet DrillingR & D Tablet Driller

Membrane & Orifice Uniformity ?

Laser Drilling System Operation

To begin the process, tablets are first introduced on to a single line conveyor from a bowl feeder.

A color sensor views each tablet to determine which side is facing up.

In the specific case of osmotic pumps, tablets typically are colored brown on the push layer side with a pink or yellow drug layer side.

The hole thus needs to be drilled only in the yellow (or pink) side.

Next, a presence sensor detects the passage of a tablet and then triggers the laser drilling process if the results from the color sensor were that the tablet was facing right side up

Tablets then pass through a machine vision inspection system

A digital image of each passing tablet is acquired and compared against the four possible outcomes, listed in the table

Two of these outcomes constitute a “pass” and two are considered a “reject.”



Rejected tablets are removed from the conveyor by an air activated blow off system

Because of the speed at which the conveyor moves and the physical response time of the blow off system, the reject mode is activated as soon as a failed tablet is sensed by the vision system.

This typically causes one or two tablets ahead of the rejected unit to be expelled as well

Then, the reject state is usually left on until the system sees five tablets in a row that meet either of the two pass criteria.

An additional presence sensor downstream from the blow off verifies that no tablets are passing through the system when the reject condition is set to “on.”

Despite the fact that some good tablets are rejected by this necessarily rigorous approach, the system still typically operates at 98% efficiency (tablets in/tablets out).

After transiting the first laser drilling station, tablets pass single file through an inverter, and then continue on the conveyor through a second laser drilling station.

This second laser drilling station operates in exactly the same way as the first.

Its function is to drill any tablets that were wrong side up when they passed through the first drilling station.

Alternately, to drill both sides of a tablet, the color sensors in both stations are set to trigger the drilling process regardless of tablet orientation.

Also, in that case, the vision inspection system is programmed to reject tablets only when no hole is detected.

At the end of the line, processed tablets are fed into a collection drum, ready for final coating and printing.


On the Fly Drilling

발매 제품 분석

서방성제제

Enhanced Bioavailablity By targeting specific areas of the gastrointestinal tract, OROS® technology may provide more efficient drug absorption and enhanced bioavailability L-OROS® technology can also enhance the bioavailability of drugs with low solubility

Patterned Delivery For many drugs, zero-order is not the optimal delivery profile

OROS® can be tailored to meet patterned delivery profiles to optimize a drug's therapeutic efficacy.

Reduced VariabilityThe osmotic driving force of OROS® and protection of the drug until the time of release eliminate the variability of drug absorption and metabolism often caused by gastric pH and motility

OROS DDS : 특장점

서방성제제

How OROS® technology produced Pfizer's first $1 billion-a-year product, and how OROS® technology produced the first methylphenidate treatment to offer 12-hour ADHD symptom control:

A pharmaceutical company's dream scenario : instead of suffering a monumental loss when an important drug goes off patent, the company launches a new, vastly improved version that eclipses both the original drug and its generic competition.

That's exactly what Pfizer did when it partnered with ALZA to develop Procardia XL®, which incorporates ALZA's OROS® osmotic technology.

ALZA's technology gave Procardia XL® several major advantages over Pfizer's original product, Procardia®, and generic nifedipine

As a result, the label indication for Procardia XL® was expanded to include treatment of both angina and hypertension.

서방성제제

OROS : 성공 사례

The use of OROS® technology can provide the desired plasma profile of the active agent and allows OROS® products-such as Concerta® for the once-daily treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), and Ditropan XL®, the first once-a-day treatment in the U.S. for overactive bladder-to provide either patterned-release of medication or consistent levels of medication throughout the day

Until Concerta®, there was no once-daily methylphenidate medication for ADHD that worked effectively throughout the day

Concerta® uses an advanced OROS® patterned-release delivery system to achieve the desired improvement in symptoms, eliminating the need for in-school and after-school dosing.

서방성제제

OROS : 성공 사례

Ditropan XL® (oxybutynin chloride) extended-release tablet for the once-a-day treatment of overactive bladder characterized by symptoms of urge urinary incontinence, urgency and frequency.

DynaCirc CR® (isradipine) once-daily, extended-release tablet for the treatment of hypertension.

Efidac 24® (chlorpheniramine) over-the-counter, extended-release tablet providing 24- hour relief from allergy symptoms and nasal congestion.

Glucotrol XL® (glipizide) extended-release tablet used as an adjunct to diet for the control of hyperglycemia in patients with non-insulin-dependent diabetes.

Sudafed® 24 Hour (pseudoephedrine) over-the-counter nasal decongestant for 24- hour relief of colds, sinusitis, hay fever and other respiratory allergies.

Procardia XL® (nifedipine) extended-release tablet for the treatment of angina and hypertension.

Volmax® (albuterol) extended-release tablet for relief of bronchospasm in patients with reversible obstructive airway disease.

서방성제제

OROS : 시판제품

제품명 약 물 적응증 Accutrim Phenylpropanolamine 식욕 억제 ( 최초의 제품 )

Efidac Chlorpheniramine 콧물 감기 Sudafed 24 Pseudoephedrine 감기

시판 제품의 기술적 분류

서방성제제

Elementary Oros

제품명 약 물 적응증 Volmax salbutamol 천식

Solubility modulated Oros

COER (controlled onset extended rlease) Oros

제품명 약 물 적응증 Covera Verapamil 고협압

제품명 약 물 적응증 Viadur Luprolide acetate 전립선암

Duros implant

서방성제제

제품명 약 물 적응증 Procardia XL Nifedipine 고혈압

Glucotrol XL Glipizide 당뇨병 Ditropha XL Oxybutynin 요실금

Concerta Methyphenidate 소아 집중력 장해 Dynacirc Isradipine 고혈압

Alpress LP Prazosin 고혈압 / 전립선 비대증 Cardura XL Doxazosin mesylate 전립선 비대증

Push-pull Oros system

시판 제품의 기술적 분류

Three-Layer Oros system

제품명 약 물 적응증 Concerta Methylphenidate AHDH

Invega Paliperidone 정신분열증

Procardia XL

( Nifedipine)

Glucotrol XL

(Glipizide)

Laser drilled orifice

Procardia XL Vs Glucotrol XL

시판제품 : Procardia XL

시판 제품 : Glucotrol XL

시판 제품 : Procardia XL

http://www.carduraxl.com

시판 제품 : Cardura XL

시판 제품 : Cardura XL

시판 제품 : Ditropan XL

Semipermeable Membrane

Delay Coat

Micropores

Drug Layer

Push Layer

COER - 24 Delivery System

Semipermeable Membrane

Delay Coat

Micropores

Drug Layer

Push Layer

COER - 24 Delivery System

COER(controlled-onset extended release)

[enteric coating]

COER(controlled-onset extended release)

Chronotherapy[bed-time Drug]

시판제품 : COVERA-HS

Verapamil 제제

Double Laser drilled

orifice


Orifice Orifice

시판제품 : DynaCirc CR

Inactive ingredients

black ferric oxide, BHT, cellulose acetate, hydroxyethylcellulosehydroxypropyl cellulose, hypromellose, magnesium stearatepolyethyleneglycol, polyethylene oxide, polysorbate 80, povidonesodium chloride, titanium dioxide,

coloring agents 240 mg—FD&C Blue No. 2 Lake and D&C Yellow No. 10 Lake 180 mg—FD&C Blue No. 2 Lake and D&C Red No. 30 Lake


The COVERA-HS formulation has been designed to initiate the release of verapamil 4–5 hours after ingestion

This delay is introduced by a layer between the active drug core and outer semipermeable membrane

As water from the gastrointestinal tract enters the tablet, this delay coating is solubilized and released

As tablet hydration continues, the osmotic layer expands and pushes against 2 the drug layer, releasing drug through precision laser-drilled orifices in the outer membrane at a constant rate This controlled rate of drug delivery in the gastrointestinal lumen is independent of posture, pH, gastrointestinal motility, and fed or fasting conditions

The biologically inert components of the delivery system remain intact during GI transit and are eliminated in the feces as an insoluble shell


시판제품 : Invega

http://www.invega.com/invega/hcp/abouthcp-mech_erd.html


Invega : Pharmacokinetics

Evaluation of the Pharmacokinetics of an Extended-Release Formulation of Paliperidone and an Immediate-Release Formulation

of Risperidone

INVEGA® uses osmotic pressure to deliver paliperidone at a controlled rate

In the gastrointestinal tract, the water-dispersible color overcoat erodes quickly

Water is then absorbed through the semipermeable membrane at a controlled rate, which then controls the rate of drug delivery

The hydrophilic polymers of the core hydrate and swell, creating a gel containing paliperidone that is then pushed out through the tablet orifices


(CA)

Drug overco

at

Concerta

[methylphenidate]

시판제품 : Concerta

시판제품 : Concerta

concerta

Three layered OROS : concerta

Concerta : 작용 기전

Conclusion

Rose-Nelson

(1965~)

Higuchi-Leeper

(1970~)

EOP(OROS)

(1975~)

Push-Pull

(1985 ~)

Three-layered

(2000~)

Evolution

osmotic delivery system

Education