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Osteoporosis: aspectos relevantes para la prác6ca diaria
Dr. Chih Hao Chen Ku, FACE Servicio de Endocrinología, Hospital San Juan de Dios Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica,
Universidad de Costa Rica
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• Conferencista: Astra Zeneca, AbboP Nutrición, Novar6s Oncology, Novo Nordisk, Merck Sharp & Dohme, Roche, Glaxo SmithKline, Sanofi Aven6s
• Advisory Board: Novar6s Oncology, Sanofi Aven6s, Astra Zeneca
• Inves6gación clínica: Astra Zeneca, Novar6s Pharma Logis6cs Inc., Merck Sharp & Dohme, Glaxo SmithKline, Organon, Boehringer Ingelheim, Roche
Conflictos de interés
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Agenda
• Limitantes en métodos diagnós6cos • Cómo es6mar el riesgo de fracturas? • Cuándo intervenir con fármacos? • Pros y contras de diferentes clases terapéu6cas
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Definición
• Desorden esquelé6co caracterizado por un compromiso en la fortaleza ósea que predispone a mayor riesgo de fractura
• Fortaleza ósea – Densidad ósea
• Pico masa ósea • Can6dad de pérdida masa ósea
– Calidad ósea • Arquitectura, remodelamiento, microfracturas, mineralización
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Vertebrae
Hip
Wrist
50 60 70 80
40
30
20
10
Age (Years)
Annu
al incide
nce pe
r 1000 wom
en
Incidencia de fracturas osteoporó6cas en mujeres
Wasnich RD, Osteoporos Int 1997;7 Suppl 3:68-‐72
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Osteoporosis in PerspecEve Life6me risk at age 50
50%
12%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Fracture Breast Cancer
Women
20% 17%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
Fracture Prostate Cancer
Men
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DEXA
• Gold standard • DMO medido por DEXA explica el 70% de la fortaleza ósea
• Criterios diagnós6cos para mujeres postmenopaúsicas u hombres mayores de 50 años
• Limitantes: DMO puede estar aumentado en OA y enfermedades degenera6vas
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Criterio de OMS para osteoporosis
Kanis JA et al, J Bone Miner Res, 1994;9:1137-‐1141
T-Score Normal > -1
Osteopenia -1 to -2.5
Osteoporosis < -2.5
Osteoporosis severa
una o más fracturas de fragilidad independientemente de DMO
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Indicaciones
• Basados en el riesgo de la paciente • No está indicado tamizar a menos que el resultado modifique el tratamiento
• Mayores de 65 años sin importar factores de riesgo
• Postmenopausia con condiciones que favorecen pérdida ósea (GC, hiperpara6roidismo)
• Mayores a 50 años con factores de riesgo • Fractura de fragilidad
North American Menopause Society. Menopause. 2010;17:25 EndoDrChen.com
Factores de riesgo
• Fractura de fragilidad • Peso menor a 57 kg ó IMC <21 kg/m2 • Historia familiar de fracturas • Tabaquismo • Artri6s reumatoide • Consumo de más de 2 porciones diarias de alcohol
North American Menopause Society. Menopause. 2010;17:25 EndoDrChen.com
Es6mando riesgo
• Paciente femenina de 70 años, cursa con lumbalgia
• No antecedente de fractura
• DEXA – Columna -‐1.0 – Cuello femoral -‐2.7 – Cadera total -‐2.6
• Paciente femenina de 55 años, asintomá6ca, sin APP de importancia
• No antecedente de fractura
• DEXA: – Columna -‐3.0 – Cuello femoral -‐2.7 – Cadera total -‐2.6
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TRATAMIENTO
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Nuevas recomendaciones
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Caídas
Michael YL. Ann Intern Med. 2010;185:815 EndoDrChen.com
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Caídas: vitamina D
Michael YL. Ann Intern Med. 2010;185:815 EndoDrChen.com
IOF
• Hombres y mujeres mayores de 50 años – Con fractura de cadera o vertebral – T <-‐2.5 en cuello femoral o columna – T entre -‐1.0 y -‐2.5 y riesgo fractura >3% en cadera o >20% fractura osteoporó6ca mayor
– Juicio clínico y preferencias de pacientes puede inclinar la balanza en algunas situaciones de mayor o menor riesgo
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Whom to Treat: NOF Guidelines 2013 Women ≥ 65 and men ≥ 70 (younger with risk factors)
T-‐score between -‐1.0 and -‐2.5 and increased fracture risk
T-‐score ≤ -‐2.5 in the lumbar spine, total hip, or femoral neck
or Hip or spine fracture (clinical or radiographic)
DXA test
≥ 3% for hip fracture or
≥ 20% for major osteoporoEc fractures
FRAX 10-‐y fracture risk
Candidate for TREATMENT
YES
YES
hPp://www.nof.org/hcp/prac6ce/tools. Accessed March 2013. EndoDrChen.com
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Criterios de inclusión Molécula Estudio Criterios de inclusión
Alendronato FIT Mujeres 55-‐80 años con T <-‐1.6 en cuello femoral, 50% con fracturas
Risedronato VERT <85 años con al menos 5 años de menopausia, con al menos una fractura vertebral y T <-‐2
Ibandronato BONE Mujeres 55-‐80 años >5 años postmenopausia, con 1-‐4 fx vertebrales con T -‐2.0 y -‐5.0 en más de 1 vértebra
Zoledronato HORIZON Mujeres postmenopáusicas 65-‐89 años <-‐2.5 con o sin fx vertebral o <-‐1.5 con al menos 2 fx vertebrales
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Criterios de inclusión Molécula Estudio Criterios de inclusión
Ranelato stroncio TROPOS >74 años con cuello femoral <-‐2.5 ó 70-‐74 años con factor riesgo adicional (fx previa, ins6tucionalizada, caídas frecuentes o AHF de fx)
Raloxifeno MORE Al menos 2 años postmenopausia, cuello femoral o lumbar T <-‐2.5, y otro grupo con al menos 1 fx vertebral
Denosumab FREEDOM 60-‐90 años, T -‐2.5 a -‐4.0 en columna o cadera total, <1 fx vertebral
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Efec6vidad: reducción fractura vertebral
Molécula Estudio RRA NNT
Alendronato FIT 7.0% 15
Ibandronato BONE 4.9% 21
Risedronato VERT-‐NA 5.0% 20
Zoledronato HORIZON 7.6% 14
Raloxifeno MORE 6.5% 16
Ranelato stroncio SOTI 11.9% 9
Teripara6de Neer et al 9.0% 12
Denosumab FREEDOM 4.9% 20
Modificado de Ringe JD. Rheumatol Int. 2010;30:863 Cummings SR. N Engl J Med. 2009;361:756 EndoDrChen.com
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Reducción de fractura cadera Molécula Estudio RRA NNT
Alendronato FIT 1.1% 91
Risedronato HIP 1.1% 91
Zoledronato HORIZON 1.1% 91
Ranelato stroncio TROPOS 2.1% 48
Denosumab FREEDOM 0.5% 200
Ringe JD. Rheumatol Int. 2010;30:863 EndoDrChen.com
Escenario hipoté6co
Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3
Edad 55 65 70
Fractura previa No No No
DMO cuello femoral -‐2.5 -‐2.5 -‐2.5
IMC 25 25 25
FRAX total 6.7% 10% 15%
FRAX cadera 2.7% 4.1% 6.4%
RRA bajo, NNT alto. Duración de tratamiento?
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Escenario hipoté6co
Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3
Edad 55 65 70
Fractura previa No No No
DMO cuello femoral -‐2.5 -‐2.5 -‐2.5
IMC 25 25 25
FRAX total 6.7% 10% 15%
FRAX cadera 2.7% 4.1% 6.4%
NNT 30 20 13
RRA bajo, NNT alto. Duración de tratamiento?
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BIFOSFONATOS
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Análisis
• Aplicabilidad de resultados al mundo real • NNT según riesgo de paciente • Selección adecuada según riesgo/beneficio • Efectos en mortalidad? Punto final más duro!
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Metanálisis mortalidad
Bolland MJ. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1174 EndoDrChen.com
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CUÁNTO TIEMPO DE TRATAMIENTO?
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FLEX: DEXA al 5to año y predicción de fracturas
Schwartz AV. J Bone Min Res. 2010;25:976 EndoDrChen.com
FLEX: DEXA a 5 años
Schwartz AV. J Bone Min Res. 2010;25:976 EndoDrChen.com
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Duración de tratamiento
• Recomendaciones AACE • Bajo riesgo:
– 5 años de tratamiento – Suspender tratamiento por 1-‐2 años – Revalorar
• Alto riesgo: – 10 años de tratamiento – Suspender tratamiento por 1-‐2 años
WaPs NB. Endocrine Prac6ce. 2010;16(Supl 3):1-‐37 EndoDrChen.com
CÓMO PREDECIR FALLA TERAPÉUTICA?
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Pérdida de DMO bajo tratamiento
Chapurlat RD. Osteoporosis Int. 2005;16:842 EndoDrChen.com
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EFECTOS ADVERSOS
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PROBE: osteonecrosis de mandíbula
• 8572 pacientes • Prevalencia de 0.10% (IC 0.05-‐0.20)
– Pacientes mayor edad – Mayor 6empo de exposición a bifosfonatos
• 28 casos por 100.000 habitantes año de tratamiento con bifosfonatos
• Importancia de establecer bien criterios diagnós6cos
Lo JC. J Oral Maxillofc Surg. 2010;68:243
NNH sería 1100 por 3 años Reducción de fracturas 79 casos
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ONJ y 6empo de tratamiento
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Factores de riesgo
• Potencia del bifosfonato • Tiempo de exposición al bifosfonato • Cirugía dentoalveolar • Anatomía local: mandíbula y sextantes posteriores
• Enfermedad concomitante: cáncer 7x • Factores demográficos: mayor edad y caucásicos • Factores gené6cos: polimorfismo P4502C
Faloni AP. J Craniofac Surg. 2011;22:2185 EndoDrChen.com
Faloni AP. J Craniofac Surg. 2011;22:2185 EndoDrChen.com
Faloni AP. J Craniofac Surg. 2011;22:2185 EndoDrChen.com
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Medicina nuclear
Joshi JK. Clin Nucl Med. 2013;38:40-‐43 EndoDrChen.com
Por qué sólo maxila y mandíbula?
• Tasa de remodelamiento 20x mayor que la cresta ilíaca
• Proceso alveolar con alta vascularidad • Mayor remodelamiento lleva a mayor acúmulo del bifosfonato en ese si6o
• Bifosfonatos lleva a inhibición de proliferación vascular
Kumay V. N Am J Med Sci. 2013;5:260 EndoDrChen.com
Kumay V. N Am J Med Sci. 2013;5:260
Fisiopatología
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FRACTURAS SUBTROCANTÉRICAS
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Presentación clínica
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Fracturas subtrocantéricas
• Estudio Ontario: – 205446 mujeres – 716 mujeres con fracturas subtrocantéricas (0.35%)
– Uso por más de 5 años aumenta RR 2.7 veces • Reducción de 24% de fracturas del cuello femoral o transtrocantérica (9723 casos vs 716)
• Exposición por menos 6empo no aumenta el riesgo
Park-‐Willye LY. JAMA. 2011;305:783 EndoDrChen.com
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Mientras tanto se previenen 57 casos de fracturas vertebrales
Mientras tanto se reducen 200 casos de fracturas vertebrales
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OTROS ANTIRESORTIVOS
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Effects of raloxifene on vertebral fractures (MORE study)
0
5
10
15
20
% of p
aEen
ts with
incide
nt
Verteb
ral Fractures
- 50%
- 30%
Placebo Raloxifene 60 mg/d
Placebo Raloxifene 60 mg/d
Vertebral fractures
Group 1 (n=4,524) BMD -2.5 no prevalent fractures
Group 2 (n=2,304) BMD -2.5 prevalent fractures
N
OH
O O
HO S
Ewnger B et al, JAMA, 1999;282:637-‐645
Effects of raloxifene on non-vertebral and hip fractures
(pooled data 60 mg and 120mg)
% o
f pat
ient
s w
ith i
ncid
ent
non-
Vert
ebra
l fra
ctur
es
Non-vertebral fractures
15
10
Raloxifene
Placebo
5
0 0 6 12 18 24 30 36
Months Months
Hip fractures
3
2
1
0 0 6 12 18 24 30 36
Placebo
Raloxifene
N
OH
O O
HO S
Ewnger B et al, JAMA, 1999;282:637-‐645 No group differences
MODULACIÓN DE LA VÍA DE RANKL
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When RANK Ligand Overwhelms OPG, Bone Resorp6on Can Become Excessive Leading to Osteoporosis
Hormones Growth factors Cytokines
RANKL
RANK
OPG
Bone Forma6on
Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-‐342. Bone Resorp6on
Ac6vated Osteoclast
CFU-‐M Pre-‐Fusion Osteoclast
Mul6nucleated Osteoclast
In the presence of M-‐CSF CFU-‐M=colony forming unit macrophage M-‐CSF=macrophage colony s6mula6ng factor
Provided as an educa6onal resource. Do not copy or distribute. © 2007 Amgen. All rights reserved.
Osteoblasts
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Denosumab
• Ac monoclonal an6 RANKL • Inhibe acción de osteoclastos • 60 mg SC cada 6 meses para osteoporosis
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Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival
RANKL RANK
OPG Denosumab
Bone Formation Bone Resorption Inhibited
Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited
CFU-GM Prefusion Osteoclast
Osteoblasts
Hormones Growth Factors
Cytokines
Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. EndoDrChen.com
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FREEDOM study – extension:
FREEDOM EXTENSION
Leta
R A N D O M I Z A T I O N
Denosumab 60 mg SC /6M
Placebo SC /6M
N = 7808
0 1 2 3
calcium and vitamin D
10
Long term N = 2343
N = 4550
De novo N = 2207
Denosumab 60 mg SC /6M
Denosumab 60 mg SC /6M
1 2
4 5
Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25 EndoDrChen.com
FREEDOM
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The Effect of Denosumab on Fracture Risks at 36 Months
Phase 3: The FREEDOM Trial
ARR = absolute risk reduction; RRR = relative risk reduction Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.
7,2%
8,0%
1,2%
6,5%
0,7%
2,3%
0%
1%
2%
3%
4%
5%
6%
7%
8%
9%
New Vertebral Nonvertebral Hip
Inci
denc
e at
Mon
th 3
6 (%
)
Placebo Denosumab
ARR = 0.5% RRR = 40%
P = 0.04
ARR = 1.5% RRR = 20%
P = 0.01 ARR = 4.8% RRR = 68%
P < 0.001
Primary Endpoint
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Miller et al. ASBMR; Minneapolis, MN; October 14, 2012
Effects of Treatment on Femoral Neck BMD Over 12 Months
Phase 3: The STAND Trial
n = number of patients who have a baseline and ≥ 1 postbaseline evaluation. *P < 0.01. Adapted from: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81
Perc
ent C
hang
e Fr
om B
asel
ine
(Lea
st S
quar
es M
ean
± 95
% C
I)
Alendronate 70 mg QW (n = 241)
Denosumab 60 mg Q6M (n = 246)
Study Month 0 6 12
0.0
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
*
*
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Adverse Events Over 36/12
Adverse events, n (%)
Placebo
(n = 3,876)
Denosumab 60 mg Q6M (n = 3,886)
P value
Serious adverse events Malignancy 125 (3.2) 144 (3.7) 0.28 Infection 133 (3.4) 159 (4.1) 0.14 Cardiovascular events 178 (4.6) 186 (4.8) 0.74 Stroke 54 (1.4) 56 (1.4) 0.89 Coronary heart disease 39 (1.0) 47 (1.2) 0.41 Peripheral vascular disease 30 (0.8) 31 (0.8) 0.93 Atrial fibrillation 29 (0.7) 29 (0.7) 0.98
Serious adverse events occurring with ≥ 0.1% incidence and P ≤ 0.01
Cellulitis (includes erysipelas) 1 (< 0.1) 12 (0.3) 0.002 Concussion 11 (0.3) 1 (< 0.1) 0.004
Adapted from: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765.
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Guías NICE para uso de denosumab • Hay buena calidad de evidencia cienzfica para apoyar la efec6vidad del denosumab
• Puede mejorar adherencia en mujeres que 6enen problemas para seguir las instrucciones de toma de bifosfonatos
• Es una buena opción para prevención primaria o secundaria de fracturas en caso de : – No puede seguir las instrucciones para toma de bifosfonatos
– Presenta intolerancia o contraindicación para uso de bifosfonatos
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AGENTES ANABÓLICOS
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Una vez al día ConEnua
↑ RANKL ↓ OPG
↑ osteoclasto
↑ resorción ósea
↑ Ca++ sérico
↓ apoptosis de osteoblastos
Células revest. óseo
↑ cbfa1 (pre-‐OB)
↑ número/función de osteoblastos
↑ formación ósea
↑ masa / resistencia ósea
PTH
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Effect of PTH on BMD over 18 months
1637 Postmenopausal women with prior vertebral fracture
Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:1434-1441
-2 0 2 4 6 8
10
14 12
Placebo PTH 20 µg
Cha
nge
from
bas
elin
e in
BM
D (%
)
Lumbar spine
Femoral neck
1 5 10
1520
25 30
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His AsnLeu
GlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu
Trp
LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe
PTH effects on risk of new vertebral fractures
over 18 months
Risk re
ducEon
(RR)
Placebo (n=448)
rhPTH 20 (n=444)
64 22 100%
75%
50%
0%
25%
% of w
omen
8
0 2 4 6
10 12 14
RR 0.35
65%
N patients with 1 or more fractures
1 5 10
1520
25 30
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His AsnLeu
GlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu
Trp
LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe
Placebo PTH 20 µg Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:1434-1441
Effect of PTH on incidence of new non vertebral fractures and fragility
fractures over 18 months
Num
ber o
f wom
en
with
new
frac
ture
s
0 10 20 30 40 50 60
Total fractures Fragility fractures
*
Placebo PTH 20 µg
RR = 0.46
1 5 10
1520
25 30
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His AsnLeu
GlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu
Trp
LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe
Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:1434-1441
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Strontium ranelate: Change in measured BMD
1649 postmenopausal women with osteoporosis (low BMD); at least 1 vertebral fracture
SR 2 g/d Placebo Meunier PJ et al, N Engl J Med, 2004;350:459-468
16
12
8
4
0
-‐4
Lumbar spine
months 0 12 36 24 6 18 30
+ 14%
16
12
8
4
0
-‐4
Femoral neck
months
+ 8%
0 12 36 24 6 18 30
Sr++ S N
CN
S++
CH 2
H 2 * C CO -‐ O
CO -‐ O
OC -‐ O
OC -‐ O
H 2 * C
Effect of strontium ranelate on vertebral fracture risk
Placebo Strontium ranelate 2g/d
First year 0-3 years
Patie
nts
(%)
1649
pos
tmen
opau
sal
wom
en w
ith O
P (lo
w B
MD
); A
t lea
st 1
ver
tebr
al fr
actu
re
0
10
20
RR = 0.59
30
40
*
*
50
RR = 0.51
Sr++ S N
CN
S++
CH 2
H 2 * C CO -‐ O
CO -‐ O
OC -‐ O
OC -‐ O
H 2 * C
Meunier PJ et al, N Engl J Med, 2004;350:459-468
Ranelato stroncio
• Nuevas alertas – Aumento de eventos cardiovasculares – Aumento de trombosis venosa profunda
• Contraindicado en prevención secundaria cardiovascular o el que desarrolla eventos durante su uso
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SIN EMBARGO… QUIÉN ES EL PACIENTE DE MAYOR RIESGO?
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IdenEfied Treatment Gap NCQA HEDIS
HEDIS Measure % Compliance*
Beta-‐blocker persistence a{er a heart aPack 81.3%
Breast cancer screening 70.5%
Colorectal cancer screening 62.4%
Osteoporosis management awer a fracture 22.8%
NCQA State of Healthcare 2012 -‐ HMO Sta6s6cs (Commercial or Medicare data from 2011). hPp://www.ncqa.org/Portals/0/State%20of%20Health%20Care/2012/SOHC%20Report%20Web.pdf. Accessed February 2013.
*2011 HMO Rates
Prevención secundaria
• Una fractura es un evento sen6nela • Una fractura en alguien >50 años es el factor de riesgo más potente para una nueva fractura
• Muchos pacientes con alto riesgo de fracturas reciben el tratamiento ortopédico adecuado pero no prevención de nuevas fracturas
• Se es6ma que sólo alrededor del 20% de pacientes post fractura reciben tratamiento
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Conclusiones
• Se debe estra6ficar el riesgo de fracturas de los pacientes
• A mayor riesgo, mayor beneficio en el tratamiento
• FRAX es una herramienta ú6l • Denosumab es un nuevo fármaco semestral de administración sencilla y bien tolerado
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Preguntas… [email protected] EndoDrChen.com
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