osteoporosis y metabolismo mineral€¦ · analíticos, anatomía patológica, radiología y...

Revista de

Osteoporosis y Metabolismo Mineral

ISSN 1889-836XVolumen 1Número 1Año 2009

EDITORIAL

Nuestra revistaJunta Directiva de la SEIOMM

ORIGINALES

Epidemiología de la enfermedad ósea de Paget en un área de Barcelona Lisbona Pérez MP, Blanch-Rubió J, Galisteo Lencastre da Veiga C, Esquerra Tuñi E,Monfort Faure J, Ciria Recasens M et al

Estudio de la masa ósea en el paciente alcohólicoCalvo Catalá J, Sorní Moreno P, Climent Díaz B, Campos Fernández C

REVISIÓN

Metabolismo mineral óseo en la enfermedad inflamatoria intestinalSánchez Cano D, Callejas Rubio JL, Ríos Fernández R, Ortego Centeno N

NOTAS CLÍNICAS

Paciente de 92 años con artropatía gotosaHernández Betancor I, González Reimers E, Martín González MC, Elvira Cabrera OC

Fractura de cadera como primera manifestación de unaEnfermedad de Cushing con genotipo de Enfermedad de FabrySosa Henríquez M, Betancor León P, Mohamad Tubio M, González González Y, Ojeda Pino A, Hernández Hernández D

DOCUMENTOS ESPECIALES

Osteonecrosis de los maxilaresSosa Henríquez M, Gómez de Tejada Romero MJ, Bagán Sebastián JV, Díaz Curiel M, Díez Pérez A, Jódar Gimeno E et al.

Guías de Práctica Clínica en la osteoporosis postmenopáusica, glucocorticoidea y del varónComité de Expertos de la SEIOMM

www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.com

55

77

1155

2211

3311

3355

4411

5533

Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM)

PresidenteManuel Sosa Henríquez

VicepresidenteJavier del Pino Montes

TesoreroEsteban Jódar Gimeno

SecretariaMª Jesús Gómez de Tejada Romero

Avda. Capitán Haya, 60 (1ª planta)28020 Madrid

Telf: +34-917499518Fax: +34-915708911

e-mail: [email protected]

http://www.seiomm.org

Edición

Bravo Murillo, 81 (4º C)28003 Madrid

Telf. 915 537 462 - Fax. 915 532 [email protected]

www.ibanezyplaza.com

MaquetaciónConcha García García

Traducción inglésAndrew Stephens

ImpresiónImprenta Narcea

Soporte VálidoSolicitado

Depósito LegalAS-4777-09

ISSN 1889-836X

Revista de


Pilar Aguado AcínJavier Alegre LópezMaría José Amérigo GarcíaAbdón Arbelo RodríguezMiguel Arias PacienciaEmilia Aznar VillacampaChesús Beltrán AuderaPere Benito RuizSantiago Benito UrbinaMiguel Bernard PinedaPedro Betancor LeónJosep Blanch i RubióJavier Calvo CataláJorge Cannata AndíaCristina Carbonell AbellaJordi Carbonell AbellóPedro Carpintero BenítezEnrique Casado BurgosSantos Castañeda SanzFidencio Cons MolinaSonia Dapia RobledaManuel Díaz CurielBernardino Díaz López

Adolfo Díez PérezCasimira Domínguez CabreraAnna Enjuanes GuardiolaPedro Esbrit ArgüellesFernando Escobar JiménezJordi Farrerons MinguellaJosé Filgueira RubioJordi Fiter AresteJuan José García BorrásSergio García PérezJuan Alberto García VadilloEduardo Girona QuesadaCarlos Gómez AlonsoMª Jesús Gómez de Tejada RomeroJesús González MacíasEmilio González ReimersJenaro Graña GilSilvana di GregorioDaniel Grinberg VaismanNuria Guañabens GayFederico Hawkins CarranzaDiego Hernández HernándezJosé Luis Hernández HernándezGabriel Herrero-Beaumont Cuenca

Esteban Jódar GimenoFernando Lecanda CorderoPau Lluch MezquidaJosé Andrés López-Herce CidCarlos Lozano TonkinMª Luisa Mariñoso BarbaGuillermo Martínez Díaz-GuerraJulio Medina LuezasLeonardo Mellivobsky SaldierManuel Mesa RamosPedro Mezquita RayaAna Monegal BrancosJosefa Montoya GarcíaMaría Jesús Moro ÁlvarezManuel Muñoz TorresLaura Navarro CasadoManuel Naves GarcíaJosé Luis Neyro BilbaoXavier Nogués i SolánJoan Miquel Nolla SoléJosé Antonio Olmos MartínezNorberto Ortego CentenoSantiago Palacios Gil-AntuñanoEsteban Pérez Alonso

Ramón Pérez CanoJosé Luis Pérez CastrillónLuis Pérez EdoPilar Peris BernalConcepción de la Piedra GordoJavier del Pino MontesJosé Manuel Quesada GómezEnrique Raya ÁlvarezRebeca Reyes GarcíaJosé Antonio Riancho del CorralLuis de Rio BarqueroLuis Rodríguez ArboleyaAntonia Rodríguez HernándezManuel Rodríguez PérezMontaña Román GarcíaInmaculada Ros VillamajóRafael Sánchez BorregoArmando Torres RamírezAntonio Torrijos EslavaCarmen Valdés y LlorcaCarmen Valero Díaz de LamadridAna Weruaga ReyJaime Zubieta Tabernero

Comité de Expertos

DirectorManuel Sosa Henríquez

Redactora JefeMª Jesús Gómez de Tejada Romero

EDITOR IAL TÉCNICA Y COMUNICACIÓN

Ibáñez & Plaza Asociados, S. L.

E-mail: [email protected]

Revista de


EDITORIAL

Our JournalThe Management Board of SEIOMM

ORIGINAL ARTICLES

Epidemiology of Paget’s disease of bone in an area of BarcelonaLisbona Pérez MP, Blanch-Rubió J, Galisteo Lencastre da Veiga C, Esquerra Tuñi E,Monfort Faure J, Ciria Recasens M et al

Study of bone mass in the alcoholic patientCalvo Catalá J, Sorní Moreno P, Climent Díaz B, Campos Fernández C

REVIEW

Bone mineral metabolism in inflammatory bowel diseaseSánchez Cano D, Callejas Rubio JL, Ríos Fernández R, Ortego Centeno N

CLINICAL NOTES

Patient of 92 years with gouty arthropathyHernández Betancor I, González Reimers E, Martín González MC, Elvira Cabrera OC

Hip fracture as the first manifestation of Cushing’s Disease withgenotype of Fabry’s DiseaseSosa Henríquez M, Betancor León P, Mohamad Tubio M, González González Y, Ojeda Pino A, Hernández Hernández D

SPECIAL DOCUMENTS

Osteonecrosis of the JawSosa Henríquez M, Gómez de Tejada Romero MJ, Bagán Sebastián JV, Díaz Curiel M, Díez Pérez A, Jódar Gimeno E et al

Clinical Practice Guidelines for Posmenopausal, Steroidal and MaleOsteoporosisCommittee of Experts of SEIOMM

55

77

1155

2211

3311

3355

4411

5533

Revisores que han participado en este número:

Pedro Carpintero BenítezBernardino Díaz LópezAdolfo Díez PérezFernando Escobar Jiménez

Jordi Farrerons MinguellaJosé Filgueira RubioJuan José García BorrásEmilio González ReimersGabriel Herrero-Beaumont CuencaEsteban Jódar GimenoLeonardo Mellivobsky SaidlerJoan Miquel Nolla Solé

Manuel Muñoz TorresXavier Nogués SolánJosé Olmos MartínezJavier del Pino MontesManuel Rodríguez PérezManuel Sosa HenríquezAntonio Torrijos EslavaCarmen Valero Díaz de Lamadrid

ISSN 1889-836XVolume 1Number 1

2009

EDITORIAL / Rev Osteoporos Metab Miner 2009 1;1:55

ueridos asociados:

Es un honor para la Junta Directiva de la SEIOMM, presen-tar la nueva revista de nuestra Sociedad –la Revista deOsteoporosis y Metabolismo Mineral– que va a tener pordelante la difícil misión de sustituir a la Revista Española deEnfermedades Metabólicas Óseas, que por motivos conoci-dos por todos ha dejado de ser nuestra revista oficial.

Como punto de partida la nueva revista tendrá una periodicidad semes-tral y mantendrá los contenidos clásicos de una publicación científica. LaRevista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral nace con la intención deperdurar y de aportar un medio de calidad en el que podrán publicar losespecialistas que forman la SEIOMM. Originales, revisiones, notas clíni-cas… tendrán cabida en la nueva publicación en la que podrán encon-trarse también noticias sobre actividades de nuestra Sociedad y de susgrupos de trabajo. El calendario anual de apariciones se completará conun tercer número al año, dedicado a recoger las comunicaciones presen-tadas en nuestro Congreso, y existe la posibilidad de editar númerosextraordinarios sobre temas de actualidad e interés para nuestra comuni-dad científica.

A fin de que la revista logre la máxima difusión y llegue al mayor núme-ro de especialistas, la publicación contará con una edición impresa, encastellano, que será distribuida sólo entre los miembros de la SEIOMM ysuscriptores, y una versión on-line –revistadeosteoporosisymetabolismo-mineral.com–, en castellano e inglés, en formato pdf indexado. Desde laweb de la revista se podrán consultar sus contenidos y descargar su ver-sión en castellano o inglés. Desde la SEIOMM y la editorial Ibáñez&PlazaSL se promocionará la conexión de la web de la revista con las páginasweb de otras sociedades y entidades. Igualmente desde la aparición deeste primer número se iniciarán los trámites necesarios para incluir laRevista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral en Free Medical Journalsy, con el tiempo, su inclusión en las principales bases de datos de publi-caciones médicas.

La nueva revista pertenece a la SEIOMM y es, por lo tanto, la revista detodos sus miembros, NUESTRA REVISTA. Ese sentimiento es el quedeseamos transmitirles. Desde este momento ya les estamos solicitandosu ayuda, ya sea enviándonos artículos originales, revisiones, colaboran-do como revisores o simplemente enviándonos sus ideas y sugerencias.Y puedo asegurar que la respuesta –como esperabamos– ha sido exce-lente. Ya han llegado a la redacción trabajos para cubrir varios números,y tengan la certeza de que la labor de autores y revisores nos permiti-rán mejorar número a número los contenidos. Así, con la ayuda de todoslos que apostamos por la SEIOMM, en poco tiempo tendremos unarevista consolidada, indexada y, sobre todo, de calidad, acorde a lainvestigación que realiza nuestra Sociedad.

La Junta Directiva de la SEIOMM

Nuestra revista

Q

ORIGINALES / Rev Osteoporos Metab Miner 2009 1;1:7-127

Lisbona Pérez MP, Blanch-Rubió J, Galisteo Lencastre da Veiga C, Esquerra Tuñi E1, Monfort Faure J, Ciria Recasens M,Pérez-Edo L, Pros Simón A, Benito Ruiz P, Carbonell Abelló J Servicio de Reumatología I.M.A.S - Hospitales Universitarios del Mar y de la Esperanza - Barcelona 1 Centro de Asistencia Primaria Barceloneta - Barcelona

Epidemiología de la enfermedadósea de Paget en un área deBarcelona

Correspondencia: J. Blanch i Rubió - Servicio de Reumatología del IMAS - Hospital del Mar - P. Marítimo 25-2908003 Barcelonae-mail: [email protected]

ResumenLa enfermedad ósea de Paget (EP) es un trastorno focal, asintomática en la mayoría de los casos y denaturaleza desconocida. La epidemiología de esta enfermedad está poco caracterizada; se desconoce suprevalencia e incidencia globales en España. El objetivo del estudio es determinar la prevalencia y la inci-dencia de la EP en un área de la ciudad de Barcelona (Barceloneta) que posee un sistema de atenciónsanitaria en el que la asistencia primaria, hospitalaria y especializada están integradas y en el que se dis-ponen de archivos informatizados de exploraciones complementarias, diagnósticos y tratamientos. Pacientes y métodos: La población del área de la Barceloneta es de 18.509 habitantes (Censo de 1996) con6.989 personas mayores de 55 años. Se procedió a la identificación de los pacientes afectos de EP residen-tes en el área de la Barceloneta, tras la revisión de archivos informatizados de diagnósticos, tratamientos,analíticos, anatomía patológica, radiología y gammagrafías óseas del centro de asistencia primaria (CAP),del servicio de Reumatología y de otros servicios del Hospital del Mar. En los casos detectados se compro-bó el diagnóstico mediante la revisión de la historia clínica por parte de dos investigadores. Resultados: Se detectaron 16 pacientes (10 mujeres y 6 hombres). Edad media 79.2 años (intervalo: 65-92). Monostóticos/Poliostóticos: 8/8. Sintomáticos/Asintomáticos: 9/7. La prevalencia aparente en lapoblación mayor de 55 años fue de 0.23%. En el periodo 1996-2000 se diagnosticaron cinco casos nue-vos, siendo la incidencia de 1.78/10.000 personas/año. Asumiendo que sólo el 20% de los casos son sin-tomáticos, se puede inferir que el número total de pacientes es de 45, siendo la P real calculada de 0.64%. Conclusiones: En el área de la Barceloneta (Barcelona, España), la prevalencia real calculada es de 0.64%y la incidencia estimada de 1.78/10.000/personas-año, cifras todas ellas referidas a población mayor de55 años.

Palabras Clave: Osteítis deformante, Prevalencia, Incidencia.


IntroducciónLa enfermedad ósea de Paget (EP), también llama-da «osteitis deformans», es un trastorno focal delremodelado óseo, de etiología desconocida, quecursa habitualmente de forma asintomática. Secaracteriza por un aumento de la resorción óseaseguido de un incremento de la formación que dalugar a un hueso desorganizado, de característicasanómalas y propiedades biomecánicas alteradas.Todo ello conduce a la aparición de un huesoagrandado, deformado y frágil, que es la causa delas manifestaciones clínicas y complicaciones orto-pédicas y/o neurológicas. Las técnicas de imagen,son las que en la mayor parte de los casos, permi-ten el diagnóstico de la enfermedad. Los marcado-res bioquímicos de remodelado óseo y el estudiogammagráfico son las exploraciones complemen-tarias que sirven para valorar la actividad y exten-sión de la enfermedad. En la actualidad, los bifos-fonatos son el tratamiento médico de elección. Laindicación del tratamiento con fármacos antirre-sortivos debe ser individualizada, según actividadmetabólica, edad, localización y presencia decomplicaciones1.

La EP es la enfermedad metabólica ósea másfrecuente en los países de nuestro entorno, des-pués de la osteoporosis. La prevalencia e inciden-cia presenta una gran variabilidad en relación alocalización geográfica, edad, genero y raza. Engeneral, afecta a personas adultas, siendo poco fre-cuente en menores de 40 años. La distribución porgénero es similar predominando en el masculino.La distribución racial es heterogénea, siendo poco

prevalente en la población negra nativa de África,Japón y Sudeste Asiático. La EP predomina en laraza caucásica anglosajona2.

La epidemiología de la EP en España, no hasido bien caracterizada hasta recientemente porGuañabens N y cols3 que la estiman en al menosel 1% en mayores de 55 años. Datos que con-cuerdan con los previos que la estimaban entorno al 0.9-1.3%4, con focos de mayor prevalen-cia en Sierra Cabrera (Madrid)5 y Vitigudino(Salamanca)6. El objetivo de este estudio es apro-ximarnos a la prevalencia e incidencia de la EPen un área de la ciudad de Barcelona(Barceloneta).

Material y métodoEl estudio se realizó en 1998, en un área en la ciu-dad de Barcelona (Barceloneta, España), en la quese controla casi completamente, la asistencia sanita-ria de la población, a través del centro de asistenciaprimaria (CAP Barceloneta) y del HospitalUniversitario del Mar que es el hospital de referen-cia del área. La población según censo de 1996 esde 18.509 personas. Un 97% es de origen caucásico,el 3% restante está formado mayoritariamente porinmigrantes magrebíes. La distribución por edadeses la siguiente: 9.9% (0-14 años), 63.8% (15-64 años)y un 26.2% (> 65 años), lo que representa 6.984pacientes mayores de 55 años (2.816 hombres y4.168 mujeres).

Un 80% tienen abierta historia clínica en elHospital Universitario del Mar y/o en el Centro deAsistencia Primaria Barceloneta.

8

Epidemiology of Paget’s disease of bone in an area of BarcelonaSummaryPaget’s disease of bone (PD) is a focussed disorder, asymptomatic in the majority of cases and of anunknown etiology. The epidemiology of this disease is little characterised; its global prevalence or inci-dence in Spain is not known. The objective of this study is to determine the prevalence and incidenceof PD in an area of the city of Barcelona (Barceloneta) which has a health care system in which primary,hospital and specialised care are integrated, and in which digitised archives of complementary investiga-tions, diagnoses and treatments are available. Patients and Methods: The population of the area of Barceloneta is 18,509 inhabitants (1996 Census) with6,989 people older than 55 years. The process fro the identification of patients affected by PD in the areaof Barceloneta was carried out through a review of the digitized archives of diagnoses, treatments, analy-ses, pathological anatomy, and bone radiography and gammagraphy from the primary care centre (CAP),the Rheumatology service and other services of the Hospital del Mar. In cases detected the diagnosis wasconfirmed through a review of the clinical history by the researchers.Results: 16 patients were found to have the disease (10 women and 6 men). The average age was 79.2years (range 65-92). Monostotic/Polyostotic: 8/8. Symptomatic/Asymptomatic: 9/7. The apparent preva-lence in the population over 55 years of age was 0.23%. In the period 1996-2000, five new cases werediagnosed, the incidence being 1.78/10,000 person/years. Assuming that only 20% of cases are sympto-matic is it is possible to infer that the total number of patients is 45, real P being calculated at 0.64%.Conclusions: In the area of Barceloneta (Barcelona, Spain), the real prevalence calculated is 0.64% andthe estimated incidence is 1.78/10,000 person/years, all figures referring to the population over 55 yearsof age.

Key words: Osteitis deformans, Prevalence, Incidence.


El Hospital Universitario del Mar y el CAPBarceloneta disponen de archivos informatizadosde diagnóstico, tratamiento y exploraciones com-plementarias. La búsqueda de los probables casosde EP, se realizó mediante la revisión de los archi-vos informatizados de: diagnósticos clínicos (CAPBarceloneta, Servicio de Reumatología y ArchivoGeneral del Hospital del Mar), tratamientos antipa-géticos, diagnósticos anatomo-patológicos (Archivodel Servicio de Anatomía Patológica del H. Mar),diagnósticos del Servicio de Medicina Nuclear delHospital del Mar y análisis clínicos (se considerócaso probable cuando los valores de fosfatasasalcalinas totales séricas eran superiores a 300 UI enpacientes mayores de 55 años y con normalidad delas pruebas hepáticas (AST, ALT, GGT y bilirrubi-na). Cuando se identificaba un caso probable, eldiagnóstico de EP se confirmaba a través de la revi-sión de la historia clínica por parte de dos investi-gadores entrenados en el diagnóstico de EP (JB yME). Tras la confirmación diagnóstica se procedió ala cumplimentación de la hoja de recogida de datosincluyendo en los que se registraban: edad y géne-ro, afectación monostótica/poliostótica, año dediagnóstico y posibles complicaciones.

ResultadosSe identificaron un total de 16 pacientes (6 hombresy 10 mujeres). Edad media: 79,2 años (intervalo 65-92 años). La distribución según grupos de edad ygénero se presenta en la Figura 1. Destacamos queno se encontró ningún caso en los menores de 65años y que la prevalencia aumentó con la edad. Asímismo, la distribución por géneros sólo mostró undiscreto predominio por el sexo femenino en elgrupo de mayores de 85 años.

La prevalencia aparente en la población deestudio > 55 años fue del 0.23%. Los casos sinto-máticos registrados fueron nueve (9/16), lo querepresenta un 56%. Kanis JA7 refiere que sólo el20% de los pacientes con EP presentan algunamanifestación clínica. Partiendo de esta premisa sepuede inferir que el número total de pacientes sin-tomáticos en nuestra población es de 45, con unaprevalencia calculada del 0.64%. Las formaspoliostóticas (8) y las monostóticas (8), se presen-tan con la misma frecuencia.

En el período 1996-2000, se diagnosticaron 5nuevos casos de EP en pacientes mayores de 55años, siendo la incidencia aparente de 1.78/10.000personas/año.

Una dificultad que presenta el estudio de laprevalencia de una enfermedad predominante-mente asintomática es la disociación entre loscasos detectados y los reales. Los casos detectadosnos permiten definir la prevalencia aparente y losreales (sintomáticos detectados + no detectados)como la prevalencia real.

DiscusiónLa importancia de los estudios epidemiológicos enla EP, reside en que éstos permiten establecerhipótesis sobre la etiología y patogenia de lamisma, así como proporcionar datos de aspectos

socios-sanitarios que pueden ayudar a los gestoresa la asignación de recursos de forma eficiente.

En 1932, en Alemania, Schmorl G8 fue el pri-mero en calcular la prevalencia a través de la rea-lización de 4.614 autopsias en fallecidos de 40 omás años, constantando una prevalencia de 3%.En Inglaterra, Collins DH9 en 650 autopsiasencuentra una prevalencia del 3.7%. Pygott F10 en1957, determinó, a partir de la revisión radiológi-ca de pelvis y columna lumbar, una prevalenciadel 3-4 % en Gran Bretaña.

Detheridge FM y cols4, evaluaron la prevalen-cia en Europa occidental a través de una encues-ta postal realizada a radiólogos de 13 ciudades en9 países europeos. Confirmó la elevada prevalen-cia de esta enfermedad en Gran Bretaña, entornoal 5-6%, tal como hallaron Barker DJ y cols11,12.Estos autores evaluaron la prevalencia radiológicade la EP en 14 ciudades de Gran Bretaña, estudioque ampliaron 3 años después con la inclusión deun total de 31. Los resultados de ambos estudiosmuestran una prevalencia media del 5%, siendosuperior en las ciudades del noreste del país (focode Lancashire) que oscila entre el 6-8%. En unestudio reciente, van Staa TP y cols13 encuentran,a través de la revisión de los archivos de diagnós-ticos centralizados (General Practice ResearchDatabase) de Inglaterra y Gales, una prevalenciade EP clínica del 0,3% en población mayor de 55años. La incidencia hallada a los 75 años, fue de5/10.000 pacientes/año en varones y de 3/10.000pacientes/año en mujeres. Con un declive de lamisma en los últimos 11 años. Los estudios reali-zados en Francia, con similar metodología, mues-tran una prevalencia del 1.5-2.5%14. En un estudioreciente, Lecuyer N y cols15, a través de la revisiónde las radiografías de columna dorsal y lumbarrealizadas en el curso de un estudio epidemioló-gico sobre osteoporosis (EPIDOS), encuentranuna prevalencia en mujeres mayores de 75 añosentre 1,1-1,8%. En Holanda, Eekhoff M y cols16 uti-lizando los resultados del Estudio Rotterdam sobre

Figura 1. Prevalencia de la EP según grupos de edady género

1,2

0,8

0,6

0,4

0,2

mujereshombres

Edad (años)

Pre

vale

nci

a (%

)

0

1

55-64 65-74 75-84 >85


incidencia y factores de riesgo de varias enferme-dades crónicas, identificaron los casos de EP enesa población mediante el estudio de los sujetosque tenían valores de fosfatasas alcalinas totalesséricas elevadas (superiores a 2 DE de la media) yla presencia de signos radiográficos de EP. La pre-valencia estimada fue de 3,6%. En el resto de paí-ses europeos la prevalencia es inferior: Suecia(Malmoe) 0.4%, Italia (Palermo) 0.5%, Grecia(Atenas) 0.5%. En España, se observa una preva-lencia intermedia, del 1.3% en Valencia y del 0.9%en La Coruña, similar a la de Portugal (Oporto0.9%), Italia (Milán 1%) o Alemania (Essen 1.3%)4.La rareza de esta enfermedad en los países nórdi-cos también se ha comprobado en otros estudiosrealizados en Noruega o Finlandia17. En Irlanda, laprevalencia fue de 1.7% en Dublín, inferior a laesperada al ser un país colindante con GranBretaña. En cambio, la prevalencia de 0.7% halla-da en Galway, en el noroeste de Irlanda, es com-parable con la del resto de Europa18.

La prevalencia en Estados Unidos se estimaentorno al 1-2% en la población general, sinencontrar diferencias de género ni grupo étnico,excepto en los nativos norteamericanos que es

muy baja. La prevalencia del 3% de Nueva Yorkcomparada con el 1% de Atlanta, indica una pro-nunciada variación en la distribución de la enfer-medad entre ciudades del norte y sur del país19,20.

Los escasos estudios epidemiológicos realizadosen población no caucásica de Africa, revelan preva-lencias entre el 1.3-2.4% en mayores de 55 años21.

Los países con emigración predominantementeanglosajona, como Australia o Nueva Zelanda, pre-sentan una elevada prevalencia. Se ha sugerido quepodría atribuirse a la emigración procedente de GranBretaña. La prevalencia en inmigrantes británicos deAustralia es del 4%, intermedia entre el 5% de los bri-tánicos que permanecen en Gran Bretaña y el 3.2%de los nativos australianos de origen británico22.

En resumen, la prevalencia varía entre el 5% enpoblación mayor de 50 años de Gran Bretaña a un0.4-1.3% observada en el resto de países europe-os, siendo en Nueva Zelanda, Estados Unidos yAustralia similar a la europea. En países comoEscandinavia, Japón, China, Oriente Medio la EPes rara.

La heterogeneidad en la distribución geográfica,como se ha comentado, de esta enfermedad esbien conocida, así como la existencia de áreas de

10

Autores y referencia bibliográfica Año Localización Metodología Prevalencia

(%)

Gardner MJ y cols21 1978 Australia Revisión Rx abdominal, estudios baritados y urografía endovenosa 3.2-4

Barker DJ y cols10 1980 Gran Bretaña Revisión Rx abdominal 5

Barker DJ y cols9 1980 Gran Bretaña(Lancashire) Revisión Rx abdominal 6.3-8.3

Guyer PB y cols8 1980 EE.UU. Revisión Rx abdominal 1-3

Detheridge FM y cols3 1982 Europa Encuesta postal y revisión Rx abdominal 0.4-4.6

Detheridge FM y cols17 1983 Irlanda Encuesta postal 0.7-1.7

Morales-Piga A y cols4 1990 España (Madrid) Determinación fosfatasas alcalinas totales y confirmación radiológica 6.3

Renier JC y cols13 1995 Francia (Anjou) Revisión urografía endovenosa 1.8

Miron-Canelo JA5 1997 España (Salamanca)Cuestionario, estudio radiológico y determinación fosfatasas alcalinas totales

5.7

Altman RD y cols19 2000 EE.UU. Revisión Rx pélvica 1-2

van Staa TP y cols12 2004 Inglaterra y GalesRevisión de diagnósticos de base de datos poblacional (General Practice Research Database)

0.3 *

Eekhoff M y cols15 2004 Holanda (Rotterdam) Determinación fosfatasas alcalinas totales y confirmación radiológica 3.6

Guañabens N y cols3 2008 España Revisión Rx abdominal 1.0

* Prevalencia clínica

Tabla 1. Descripción de la características principales de los estudios más relevantes sobre la prevalencia de laenfermedad ósea de Paget


muy elevada prevalencia, “focos” lo que ha motiva-do el estudio de los posibles factores etiopatogéni-cos. En el “foco” de Lancashire, Gran Bretaña, conuna prevalencia del 6.3-8.3% en mayores de 55años, no se ha observado la existencia de caracte-rísticas climáticas o geológicas exclusivas quepudieran dar algun atisbo de explicación en cuan-to a la etiología de la EP11. En el “foco” de Sierra deCabrera, en Madrid (España), con una prevalenciadel 6.37% en mayores de 40 años, se ha postuladoel probable condicionamiento genético, al detectar-se agregación en 6 famílias con 15 miembros afec-tados5. En Vitigudino, Salamanca (España), la pre-valencia es del 5.7% en mayores de 40 años, muchomayor que la reportada en otras áreas del país ysuperior a la estimada para el sur de Europa6.Recientemente han sido descritas nuevas áreas dealta prevalencia en España23. En la Tabla 1 se des-criben las características de los principales estudiosde prevalencia.

La afectación poliostótica de la enfermedad esmás frecuente que la forma monostótica, tal comomuestran diversos estudios. Monfort J y cols24 trasevaluar 250 pacientes, objetivan un 73% de formaspoliostóticas.

Estudios recientes parecen denotar cambiosseculares, en cuanto a la edad de presentación,severidad de la enfermedad (evaluada por laextensión de la afectación ósea y/o los valores defosfatasas alcalinas séricas), predominio por ungénero u otro y localización. Los datos sobre pre-valencia estandarizada por edad y género deCooper C y cols25 en Gran Bretaña, indican un des-censo de la prevalencia, del 5% en el año 1974 al2%, veinte años después, siendo más marcadoeste decremento en determinadas zonas, comoLancashire, considerados focos de alta prevalen-cia. En Estados Unidos se ha descrito un fenóme-no similar26. La mayoría de los estudios confirmanque la edad de presentación es cada vez superior.Cundy T y cols27, evidencian a principios de los 70una edad media de presentación de 62 años, infe-rior a los 71 años de la última década. El númerode certificados de defunción por EP o sus compli-caciones ha disminuído en los últimos 30 años, asícomo la actividad de la enfermedad, lo que sugie-re una tendencia a formas menos severas28-31.

Los resultados obtenidos en este estudio reali-zado en la Barceloneta, un distrito de la ciudad deBarcelona, indican que la prevalencia real calcula-da en esta área, se sitúa en torno al 0.6-0.7%. EnEuropa, con la excepción de Gran Bretaña, oscilaentre el 0.4-1.3%4. La prevalencia encontrada esinferior a la hallada en dos ciudades españolasValencia, 1.3% y La Coruña, 0.9% por DetheridgeFM y cols4. Con respecto a este último trabajo, cabedestacar que los resultados son producto de unaencuesta postal realizada a los servicios de radio-logía de diversas ciudades de Europa con las limi-taciones que esta metodología puede comportar.

Desconocemos la existencia de otros estudiosrealizados con similar metodología al presente, enEspaña. Los resultados obtenidos, muy probable-mente, se aproximan a la realidad de la prevalen-

cia en nuestro medio, al tratarse de un área en laque la asistencia sanitaria es proveida de unaforma cuasi exclusiva por el Centro de AsistenciaPrimaria y por el Hospital de Referencia y al habertenido acceso al sistema de registros informatiza-dos de diagnósticos y exploraciones complemen-tarias, hace que probablemente, los casos no diag-nosticados sean escasos. A diferencia de otrosestudios, en los que se puede cuestionar la certe-za del diagnóstico de EP, los casos fueron confir-mados mediante la revisión exhaustiva de la histo-ria clínica. La población estudiada no difiere enmucho de la distribución por edad, género y etniade la población española, lo que puede permitir laextrapolación de los resultados al resto de lamisma, con la salvedad que la media de edad esalgo más elevada que la media de la poblaciónespañola y que este estudio ha sido realizado enun medio urbano. A lo que se añade que se tratade una serie mixta, de población hospitalaria yextrahospitalaria.

Como conclusión, la prevalencia de la EP en elárea de la Barceloneta (Barcelona, España), es simi-lar a la media de la prevalencia europea y muyparecida a la de otras áreas de España, a pesar dela inexistencia de estudios verdaderamente repre-sentativos del impacto global de esta enfermedaden nuestro país. Consideraríamos convenienteimpulsar trabajos que tiendan a dar respuesta a losinterrogantes epidemiológicos planteados por estacompleja e interesante enfermedad.

Bibliografía

1. Papapoulos SE. Paget’s disease of bone: Clinical,pathogenetic and therapeutic aspects. 1997. BalleiresClin Endocrinol Metab 1997;11:117-143.

2. Barker DJP. The epidemiology of Paget’s disease ofbone. Br Med Bull 1984;40:396-400.

3. Guañabens N, Garrido J, Gobbo M, Morales-Piga A,Del Pino J, Torrijos A y cols. Prevalence of Paget’sdisease of bone in Spain. Bone 2008;43:1006-09.

4. Detheridge FM, Guyer PB, Barker DJ. European distri-bution of Paget´s disease of bone. Br Med J1982;285:1005-08.

5. Morales-Piga A, López-Abente G, García-Vadillo A,Ibáñez AE, González-Lanza M. Features of Paget´sdisease of bone in a new high-prevalence focus. MedClin (Barc) 199095:169-74.

6. Miron-Canelo JA, Del Pino-Montes J, Vicente ArroyoM, Sáenz-González MC. Epidemiological study ofPaget´s disease of bone in a zone of the province ofSalamanca (Spain). The Paget´s disease of the bonestudy group of Salamanca. Eur J Epidemiol1997;13:801-05.

7. Kanis JA. Pathophysiology and treatment of Paget´sdisease of bone. 2nd ed. London, Martin Dunitz,1991:1-11.

8. Schmorl G. Über osteitis deformans Paget. WirchowArch 1932;283:694-751.

9. Collins DH. Paget´s Disease of bone; incidence andsubclinical forms. Lancet 1956,ii:51-7.

10. Pygott F. Paget´s disease of bone; The radiologicalincidence. Lancet 1957;i:1170-71.

11. Barker DJ, Chamberlain AT, Guyer PB, Gardner MJ.Paget´s disease of bone: the Lancashire focus. Br MedJ 1980;280:1105-07.

12. Barker DJ, Clough PW, Guyer PB, Gardner MJ. Paget´sdisease of bone in 14 British towns. Br Med J1977;1:1181-83.


13. van Staa TP, Selby P, Leufkens HG, Lyles K, Sprafka JM,Cooper C. Incidence and natural history of Paget’sdisease of bone in England and Wales. J Bone MinerRes 2002;17:465-71.

14. Renier JC, Fanello S, Rodríguez N, Audran M. Currentprevalence of Paget´s disease of bone in a region ofFrance (Anjou). Rev Rhum (Engl Ed) 1995;62:571-75.

15. Lecuyer N, Grados F, Dargent-Molina P, Deramond H,Meunier PJ, Fardellone P. Prevalence of Paget’s disea-se of bone and spinal hemangioma in French womenolder than 75 years. Joint Bone Spine 2000;67:315-18.

16. Eekhoff M, van der Klift M, Kroon HM, Cooper C,Hofman A, Pols H et al. Paget’s disease of bone in TheNetherlands: A population-based radiological and bio-chemical survey. The Rotterdam Study. J Bone MinerRes 2004;19:566-70.

17. Falch JA. Paget´s disease in Norway. Lancet1979;II:1022.

18. Detheridge FM, Barker DJ, Guyer PB. Paget´s diseaseof bone in Ireland. Br Med J 1983;287:1345-6.

19. Guyer PB, Chamberlain AT. Paget´s disease of bone intwo American cities. Br Med J 1980;280:985.

20. Altman RD, Bloch DA, Hochberg MC, Murphy WA.Prevalence of pelvic Paget´s disease of bone in theUnited States. J Bone Miner Res 2000;15:461-5.

21. Guyer PB, Chamberlain AT. Paget´s disease of bone inSouth Africa. Clin Radiol 1988;39:51-2.

22. Gardner MJ, Guyer PB, Barker DJ. Radiological preva-lence of Paget´s disease of bone in British migrants toAustralia. Br Med J 1978;1:1655-7.

23. López-Abente G, Morales-Piga A, Bachiller-Corral FJ,

Illera-Martin O, Martin-Domenech R, Abraira V.Identification of possible areas of high prevalence ofPaget's disease of bone in Spain. Clin Exp Rheumatol2003;21:635-8.

24. Monfort J, Rotés-Sala D, Romero B, Duró JC, Maymó J,Carbonell J. Epidemiological, clinical, biochemical andimaging characteristics of monostotic and polyostoticPaget´s disease. Bone 1999;5:13S-14S.

25. Cooper C, Schafheutle K, Dennison E, Kellingray S,Guyer P, Barke D. The epidemiology of Paget´s disea-se in Britain: is the prevalence decreasing?. J BoneMiner Res 1999;14:192-7.

26. Tiegs RD, Lohse CM, Wollan PC, Melton LJ. Long-termtrends in the incidence of Paget´s disease of bone.Bone 2000;27:423-7.

27. Cundy T, Wattie D, Busch S, Rutland M, Ibbertson HK.Paget´s disease in New Zealand: Is it changing?. Bone1999;5:7S-9S.

28. Rapado A, Jiménez J, Morales A, Carbonell J, Del PinoJ. Patterns of diagnosis of Paget´s disease in Spain. JBone Miner Res 1999;14:96-8.

29. Cooper C, Dennison E, Schafheutle K, Kellingray S,Guyer P, Barker DJ. Epidemiology of Paget´s diseaseof bone. Bone 1999;24:3S-5S.

30. Cundy T, McAnulty K, Wattie D, Gamble G, Rutland M,Ibbertson HK. Evidence for secular change in Paget´sdisease. Bone 1997;20:69-71.

31. Gardner MJ, Barker DJ. Mortality from malignanttumours of bone and Paget´s disease in the UnitedStates and in England and Wales. Int J Epidemiol1978;7:121-30.

12


Calvo Catalá J1, Sorní Moreno P2, Climent Díaz B2, Campos Fernández C1

1 Unidad de Reumatología y Metabolismo Óseo 2 Unidad de Toxicología Clínica y Desintoxicación Hospitalaria - Servicio de Medicina Interna - Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Estudio de la masa ósea en el paciente alcohólico

Correspondencia: Javier Calvo Catalá - C/Espinosa 1-2 - 46008 Valencia e-mail: [email protected]

ResumenRealizamos un estudio descriptivo prospectivo para valorar la alteración de la densidad mineral ósea enpacientes alcohólicos menores de 65 y exentos de factores de riesgo no modificables para la osteoporo-sis, que ingresaron en la Unidad de Toxicología Clínica para desintoxicación y posterior control de la des-habituación, desde enero de 2007 hasta mayo 2008. Analizamos otras variables: perfil nutricional, funciónhepática, etc, con el fin de establecer relación con la densidad mineral ósea en estudios posteriores. Seestudiaron 36 pacientes varones con una edad media de 51 años, detectando una masa ósea patológica(en columna y/o cadera) en un 53% de casos (42% osteopenia y 11% osteoporosis), porcentaje muy supe-rior al esperado en una población masculina de la misma edad. Seis pacientes (16%) presentaron fractu-ras vertebrales y cuatro (11%), fractura de cadera.El manejo del paciente alcohólico ha de ser integral y estará en función del estado de su patología adic-tiva, siendo indispensable y prioritario el tratamiento activo del alcoholismo. No obstante y ante el ries-go de fracturas por las caídas asociadas, una vez diagnosticada la alteración metabólica, si procede el tra-tamiento, debe iniciarse lo antes posible.

Palabras clave: Osteoporosis, Osteopenia, Alcoholismo.

Study of bone mass in the alcoholic patientSummaryA prospective descriptive study was conducted to assess the alteration of bone mineral density (BMD) inalcoholic patients under the age of 65 and free of non-modifiable risk factors for osteoporosis who wereadmitted to the Clinical Toxicology Unit for detoxification and subsequent supervision between January2007 and May 2008. Nutritional profile and liver function were also analysed in order to establish a rela-tionship with the BMD observed in subsequent studies. There were studied by middle ages of 51 years. A pathological bone mass was detected in 53% of patients(42% osteopenia and 11% osteoporosis), a much higher percentage than that expected in a male popu-lation of such an age. Vertebral fractures were observed in 16% of patients and hip fractures in 11%.The care of alcoholic patients must be comprehensive and depends on the state of the addictive disor-der, with the active treatment of the alcoholism being essential and a priority. However, given the risk offractures associated with falls, once a metabolic abnormality is diagnosed, the appropriate treatmentshould be initiated as soon as possible.

Key words: Osteoporosis, Osteopenia, Alcoholism.


IntroducciónLa osteoporosis (OP) es una enfermedad esquelé-tica sistémica caracterizada por una resistenciaósea comprometida que predispone a un incre-mento en el riesgo de fractura1. La resistencia óseaestá en relación con dos propiedades del hueso:la densidad mineral ósea (cantidad) y su calidad.

La densidad mineral ósea (DMO) se expresa engramos de mineral por superficie o volumen ypuede estimarse por diferentes técnicas aunque laabsorciometría axial radiológica de doble energía(DEXA) es considerada el patrón de referenciapara este fin. La calidad ósea se refiere a la macroy microaarquitectura, microlesiones acumuladas,mineralización y remodelado óseo.

En 1994, la OMS2 estableció unos criterios den-sitométricos que categorizan las situaciones que sepueden dar en la medición de la densidad óseamediante DEXA, relacionando ésta con el valordel pico de masa ósea (T-score).

Tanto para la realización de densitometrías (noes rentable el muestreo a toda la población), comopara iniciar los tratamientos, es fundamental valorarlos factores de riesgo, que obtendremos de estudiosepidemiológicos en que se constatará qué factorescoinciden en más pacientes3 (Tabla 1).

Desde 2008 disponemos de una herramientade trabajo que nos permite calcular el índice defractura, basada en el trabajo de Kanis 20054. Es elIndice FRAX, disponible en internet(www.shef.ac.uk/FRAX/), que calcula el riesgo defractura a los 10 años, tanto vertebrales como novertebrales y de cadera, valorando factores deriesgo y DMO de cuello femoral, aunque puedecalcularse sin el valor densitométrico, permitiendoasí establecer tratamiento de pacientes sin depen-der exclusivamente de los resultados de la densi-tometría. Entre los factores de riesgo se incluye laingesta de alcohol, por lo que es más útil en lospacientes incluídos en este trabajo.

En España la OP afecta alrededor de 2 millo-nes de mujeres mayores de 50 años y a unos750.000 varones5. No obstante, es una enfermedadinfravalorada por los mismos pacientes, por lasautoridades y por los profesionales de la sanidad6.

El consumo excesivo de alcohol, constituye unimportante factor de riesgo de osteoporosis, sobretodo en la población masculina, incluyéndose, comoacabamos de indicar, en el Indice de FRAX. El con-sumo de alcohol disminuye la masa ósea por altera-ción de la formación y remodelado óseo7-10. En laadolescencia reduce el pico de masa ósea, lo queincrementa la probabilidad de osteopenia o de oste-oporosis en la edad adulta. Una alta ingesta de alco-hol se asocia a alteraciones patológicas y dietéticasque van a influir negativamente sobre el metabolis-mo óseo, ocasionando osteoporosis: desnutrición,déficit vitamina D y parathormona (PTH), hipoprotei-nemia, hepatopatía, hipomagnesemia, déficit de vita-minas del grupo B y ácido fólico, sobrecarga de hie-rro, disminución de testosterona11-14. Otros factorescomo la disminución de B12 y folatos15 o la hiperho-mocisteinemia16, podrían también intervenir negativa-mente, aunque su importancia está por determinar.

Estas alteraciones crónicas van a condicionar unapérdida de masa ósea que producirá osteopenia yosteoporosis en edades más tempranas17-21.

En los varones la OP suele pasar desapercibi-da por su escasa sintomatología clínica y por eldeterioro que acompaña a los pacientes alcohóli-cos a múltiples niveles psicoorgánicos (hepatopa-tías, neuropatías, etc). Si se producen fracturas (lasfrecuentes caídas de los pacientes alcohólicos,incrementan su incidencia), la sospecha de OP esmás evidente y se facilita el diagnóstico.

El objetivo principal de nuestro estudio fuevalorar la alteración de la masa ósea en pacientesvarones con dependencia de alcohol (según loscriterios del DSM-IV)22.

Como objetivos secundarios valoramos el estu-dio analítico del metabolismo fosfocálcico, la exis-tencia de fracturas óseas mediante anamnesis delpaciente (fracturas extravertebrales) y estudioradiológico de columna dorsolumbar de perfil(fracturas vertebrales). También valoramos losdéficits de magnesio, proteínas y vitaminas delgrupo B, alteraciones hormonales (función tiroi-dea y PTH), sobrecarga de hierro y estudio de lafunción hepática.

Material y métodoSe incluyeron los pacientes atendidos en la Unidadde Toxicología Clínica desde enero de 2007 hastamayo de 2008 que ingresaron para desintoxicacióny posterior seguimiento de la deshabituación delalcohol, que fueran menores de 65 años y exentosde otros factores de riesgo no modificables para laosteoporosis, previa información del estudio yfirma del consentimiento informado.

Presentamos un estudio descriptivo prospecti-vo en el que reunimos un total de 36 pacientesque cumplían los criterios citados.

A los pacientes seleccionados se les realizó unaanamnesis detallada de su historia de alcoholismo(duración de la dependencia, tipo de consumo,episódico o continuo, cantidad de alcohol, perio-do máximo de abstinencia), antecedentes perso-nales médicos, psiquiátricos y de fracturas óseas,índice de masa corporal (IMC).

A todos los pacientes se les realizó una analíti-ca estándar con estudio de función hepática, mar-cadores de virus de hepatitis B y C y Mantoux,añadiendo las determinaciones a valorar en nues-tro estudio: calcio y fósforo en sangre y orina de24 horas, PTH, vitamina D, osteocalcina, fosfatasaácida tartrato resistente (FATr), fosfatasa alcalinaósea, telopéptido C-terminal (CTX), magnesio,vitamina B12 y ácido fólico.

Además de estudio radiológico de tórax y eco-grafía abdominal, les realizamos estudio radiológi-co de columna dorsolumbar en perfil para detec-tar fracturas, considerando como tal la disminu-ción de altura anterior, media o posterior, superioral 20% (índice de Genant), así como densitometríade columna y cadera mediante densitómetro porabsorciometría de doble fotón (Lunar).

Los datos fueron analizados estadísticamentepor el programa SPSS versión 15.

16


ResultadosSe incluyeron 36 pacientes varones con edad mediade 51 años. El índice de masa corporal medio fuede 25 Kg/m2. Los pacientes tenían una duraciónmedia de dependencia al alcohol de 26 años conun patrón de consumo continuo en la mayoría decasos (72 %) y un consumo medio diario de 21 uni-dades de bebida estándar (UBE) diarias, con perio-dos de abstinencia máximos de 9 meses.

El 30% tenía antecedentes psiquiátricos en sumayoría trastorno ansioso-depresivo (25%).Como antecedentes médicos conocidos predomi-naban en orden de frecuencia: hepatitis alcohóli-ca 47% (cirrosis el 19.5%), 39% ulcus, diabetes16%, pancreatitis 13%, polineuropatía 11% yencefalopatía 11%. Un 94% de pacientes asocia-ban tabaquismo al hábito enólico y un 6% consu-mía otras drogas.

La afectación hepática, como era de esperar, esfrecuente, detectándose en el estudio ecográficoesteatosis hepática (aumento del tamaño y la eco-genicidad) en el 25% y signos de hipertensiónportal en el 44%. Un 42% de pacientes tenían alte-rada la coagulación, con disminución de Quick enun 42%. GOT elevado en el 36% de casos con unamedia de 79/L (intervalo normal 10-35 U/L), GPTelevada en 58% de pacientes, con media de 58U/L (10-45 U/L), FA normal en el 92% de loscasos, GGT elevada en el 94% con 325 U/L demedia (8-55 U/L), bilirrubina elevada en el 42%,amilasa y lipasa normal en el 91%.

Como índice del perfil nutricional, destacamoslos siguientes hallazgos: anemia en el 50%, macro-citosis en el 47%, déficit de B12 en un 14%, dismi-

nución de ácido fólico en el 23% y de magnesioen el 51%. Un 12% de pacientes tenían hipoalbu-minemia. La ferritina estaba elevada en un 48% decasos. Estudio de lípidos: hipocolesterolemia enun 12% e hipotrigliceridemia en el 14%; hiperco-lesterolemia en el 36% e hipertrigliceridemia en el17%.

Estudio metabólico óseo: no se detectaron alte-raciones en los valores de calcio y fósforo. La PTHestaba elevada en un 5% y con valores un 10% porencima de la normalidad en estos casos. La osteo-calcina y fracción ósea de fosfatasas alcalinas, nor-males. La FATr estaba elevada en un 50% de casos(18 pacientes). CTX aumentado en un 36.1% decasos (13 pacientes).

Según los criterios densitométricos de la OMS,15 pacientes tenían osteopenia (41.6%) y 4 osteo-porosis (11.1%). De los 15 pacientes con osteope-nia, 7 la presentaban en columna y cadera, 4 soloen columna y 4 solo en cadera. De los 4 pacien-tes con osteoporosis, en 3 casos se detectó encolumna y en un caso en cadera. Los 3 pacientescon osteoporosis densitométrica de columna tení-an osteopenia en cadera y el caso de osteoporosisde cadera tenía osteopenia en columna.

Detectamos fracturas vertebrales en 6 pacien-tes (16.6%) y de cadera en 4 pacientes (11.1%). Nodetectamos otras fracturas extravertebrales. No seevaluó la existencia de fracturas costales, tan pre-valentes en los pacientes alcohólicos, dado quecon frecuencia pasan desapercibidas clínica yradiológicamente y hubiéramos requerido de otrasexploraciones complementarias (gammagrafía)para objetivarlas con seguridad.

Tabla 1. Factores de riesgo de fractura osteoporótica. “Guía de la SEIOMM 2008”3

Riesgo elevado Riesgo moderado

Factores mixtos (DMO + componenteindependiente)

- Edad avanzada- Antecedentes personales de fracturas osteo-poróticas- Antecedente materno de fractura de fémur- Bajo peso corporal*- Glucocorticoides**- Recambio óseo elevado

- Diabetes mellitus- Tabaquismo

Asociados con DMO baja

- Hipogonadismo en el varón- Hiperparatiroidismo primario- Anorexia nerviosa- Inmovilización prolongada- Anticonvulsivantes- Síndrome de malabsorción

- Sexo femenino- Menopausia precoz***- Amenorrea primaria y secundaria- Artritis reumatoide- Hipertiroidismo- Déficit de vitamina D- Ingesta baja de calcio****

Riesgo elevado: cuando el riesgo relativo > 2Riesgo moderado: riesgo relativo > 1 y < 2* Indice de masa corporal: < 20 kg/m2.

** Periodo superior a 3 meses y más de 7,5 mg prednisona/día*** Antes de los 45 años**** Inferior a 500-850 mg/díaLos factores relacionados con la tendencia a las caídas y asociados con la producción de fracturas son con-siderados factores independientes. DMO: densidad mineral ósea


DiscusiónHemos estudiado un grupo de pacientes con his-toria de alcoholismo severo y daño orgánicosecundario al alcohol, en su mayoría hepatopatía(69% esteatosis y 44% hipertensión portal) y ulcus.Un alto porcentaje presenta carencias nutriciona-les: anemia, hipoalbuminemia y déficits vitamíni-cos. Se acompañaban de tabaquismo en activo enla mayoría de pacientes (94%). Solo un 6% teníaadicción a otras drogas.

Se detecta una masa ósea patológica en un53% de los pacientes (42% osteopenia y 11% oste-oporosis), porcentaje muy superior al esperado enuna población masculina de la misma edad23,24.Este incremento de osteopenia/osteoporosis, coin-cide con el descrito en otras series en pacientescon hábito alcohólico25.

En los parámetros relacionados con el metabo-lismo óseo, solo hemos detectado aumento en losmarcadores de resorción ósea, tanto FATr (50%)como CTX (13%), como manifestación del aumen-to de resorción ósea de los pacientes. La PTH esta-ba elevada en un 2 pacientes (5.5% de casos) ycon una mínima desviación de la normalidad,

Detectamos fracturas vertebrales en 6 pacientes(16.6%) y de cadera en 4 pacientes (11.1%). 4pacientes con fractura vertebral tenían osteopeniade columna y cadera y 2 de ellos tenía osteoporo-sis en columna. De las 4 fracturas de cadera, unode los pacientes tenía osteoporosis de cadera (elúnico caso) y los 3 restantes tenían osteopenia decadera. Solo consideramos las fracturas considera-das como osteoporóticas, es decir, producidas portraumatismo de bajo impacto o sin causa conoci-da, descartando las ocasionadas por traumatismosimportantes. No se detectaron otras fracturasextravertebrales y no fueron estudiadas las fractu-ras costales.

El manejo del paciente alcohólico ha de serintegral y debemos estudiar la afectación por elalcohol en los diferentes órganos y sistemas, tantosi el paciente ingresa para desintoxicación o lohace por patologías secundarias al alcoholismo.Este abordaje integral estará en función del estadode su patología adictiva, siendo indispensable eltratamiento activo del alcoholismo. No obstante,ante la importancia de las fracturas asociadas a laosteoporosis en el paciente alcohólico, que dismi-nuyen la calidad de vida y aumentan la mortalidad,sobre todo por la fractura de cadera, creemosindispensable valorar el tratamiento antifractura enaquellos pacientes en que esté indicado. La aplica-ción del índice de FRAX nos podría ayudar en estesentido, ya que incluye el alcohol como factor deriesgo y nos ayudaría a tomar decisiones ante lapredicción de fractura en los próximos 10 años.

Al tratarse de pacientes con intolerancias diges-tivas y posiblemente con poca adherencia al trata-miento, la disponibilidad actual de nuevos fárma-cos intravenosos y con dosis anual, como el ácidozoledrónico, pueden contribuir a la disminuciónde fracturas en los pacientes, reduciendo tambiénla mortalidad, incrementada por ese motivo26,27. Alser pacientes que en muchas ocasiones tienen una

baja calidad sanitaria, deberemos asegurarnos deque el paciente no tenga una boca séptica, paradisminuir la posibilidad de osteonecrosis mandi-bular28.

Bibliografía

1. NIH Consensus Development Panel on OsteoporosisPrevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis pre-vention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285:785-95.

2. WHO Study Group. WHO Technical Report Series,843. Assessment of fracture risk and its application toscreening for postmenopausal osteoporosis. Ginebra:World Health Organization, 1994.

3. González Macías J, Guañabens Gay N, Gómez AlonsoC, del Río Barquero L, Muñoz Torres M, Delgado M, etal. (Comité de Redacción, en representación del Comitéde Expertos de la SEIOMM para la elaboración de lasGuías). Guías de práctica clínica en la osteoporosis pos-menopáusica, glucocorticoidea y del varón. Sociedadespañola de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral.Rev Clin Esp 2008;208 Supl 1:1-24.

4. Kanis JA, Borgstrom F, De Late C, Johansson H, JohnellO, Jonson B et al. Assessment of fracture risk.Osteoporosis Int 2005;16:581-9.

5. Díaz Curiel M. Prevalencia de la osteoporosis densito-métrica en la población española. En: Rhöne-PoulencRorer, Ed. Edimsa. Madrid, 1996;95-117.

6. Calvo Catalá J, García-Borrás JJ, Campos Fernández Cy grupo COSMIS: Conocimiento de la osteoporosis enlos servicios de Medicina Interna. Resultados del pro-yecto COSMIS. Rev Esp Enf Metab Óseas 2004;13:1-4.

7. Grazio S, Korsic M, Jajic I. Effects of smoking and alco-hol consumption on vertebral deformity in the elderlyan epidemiological study. Coll Antropol 2005;29:567-72.

8. Naves Diaz M, O`Neill TW, Silman AJ. The influence ofalcohol consumption on the risk of vertebral defor-mity. European Vertebral Osteoporosis Study Group.Osteoporos Int 1997;7:65-71.

9. Chakkalakal DA. Alcohol-induced bone loss and defi-cient bone repair. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29:2077-90.

10. Turner RT. Skeletal response to alcohol. Alcohol ClinExp Res. 2000;24:1693-701.

11. Kim MJ, Shim MS, Kim MK, Lee Y, Shing YG, ChurgCH et al. Effect of chronic alcohol ingestión on bonemineral density in males without liver cirrosis. KoreanJ Intern Med. 2003;18:174-80.

12. Laitinen K, Lamberg-Allardt C, Tunninen R, HarkonenM, Valimaki M. Bone mineral density and abstention-induced changes in bone and mineral metabolism innoncirrohotic male alcoholics. Am J Med. 1992;93:642-50.

13. Klein RF. Alcohol-induced bone disease: impact of eta-nol on osteoblast proliferation. Alcohol Clin Exp Res.1997;21:392-9.

14. Sampson HW. Alcohol`s harmful effects on bone.Alcohol Health Res World. 1998;22:190-4.

15. Herrmann M, Wildemann B, Wagner A, Wolny M,Schorr H, Taban-Shomal O et al. Experimental folateand vitamin B12 deficiency does not alter bone qualityin rats. J Bone Miner Res 2009;24:589-96.

16. Herrmann M, Tami A, Wildemann B, Wolny M, WagnerA, Schorr H et al. Hyperhomocysteinemia induces atissue specific accumulation of homocysteine in boneby collagen binding and adversely affects bone. J BoneMiner Res 2009;44:467-75.

17. Rider KM, Shorr RI, Bush AJ, Kritchevsky SB, Harris T,Stone K et al. Magnesium intake from food and sup-plements is associated with bone mineral density inhealthy older white subjects. J Am Geriatr Soc.2005;53:1875-80.

18. Ilich JZ, Brownbill RA, Tamborini L, Crncevic-Orlic Z.To drink or not to drink: how are alcohol, caffeine and

18


past smoking related to bone mineral density inelderly women?. J Am Coll Nutr. 2002;21:536-44.

19. Kanis JA, Johansson H, Johnell O, Oden A, De Laet C,Eisman JA et al. Alcohol intake as a risk factor for frac-ture. Osteoporos Int. 2005;16:737-42.

20. Tucker KL, Hannan MT, Qiao N, Jacques PF, Selhub J,Cupples LA et al. Low plasma vitamin B12 is associa-ted with lower BMD: the Framingham OsteoporosisStudy. J Bone Min Res 2005;20:152-8.

21. Schnitzler CM, MacPhail A, Shires R, Schnaid E,Mesquita J, Robson H. Osteoporosis in African hemo-siderosis: role of alcohol and iron. J Bone Miner Res.1994;9:1865-73.

22. DSM-IV. American Psychiatric Association. (1994).Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(4th ed.). Washington, DC.

23. Ebeling PR. Osteoporosis in men. N Eng J Med2008;358:1474-82.

24. Calabuig E, Muñoz ML, Valero JL, García–Borrás JJ.Osteoporosis en el varón. En: Calvo Catalá.Osteoporosis. Ed. Aguilar. Valencia 2008.59-79.

25. Kathleen M, Sowers MFR, Dekordi F, Nichols S.Osteoporosis Int 2003;14:396-403.

26. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S,Cauley JA et al. HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausalosteoporosis. N Engl J Med 2007;357:1799-809.

27. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD,Pieper CF, Mautalen C et al, for the HORIZONRecurrent Fracture Trial. Zoledronic Acid in ReducingClinical Fracture and Mortality after Hip Fracture. NEngl J Med. 2007;357:1799-809.

28. Bagan JV, Poveda R, Murillo J, Díaz Fernández JM,Carbonell E, Sanchis JM et al. Bifosfonatos y osteone-crosis de los maxilares. En: Calvo Catalá. Osteoporosis.Eds. Aguilar, Valencia 2008, pág 203-13.

Sánchez Cano D, Callejas Rubio JL, Ríos Fernández R, Ortego Centeno NUnidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas - Hospital San Cecilio - Granada

Metabolismo mineral óseo en laenfermedad inflamatoria intestinal

Correspondencia: Daniel Sánchez Cano - Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas - HospitalUniversitario San Cecilio - Av. Dr. Olóriz 16 - 18012 Granadae-mail: [email protected]

Bone mineral metabolism in inflammatory bowel diseaseSummaryUlcerous colitis and Crohn’s disease constitute the principal components of inflammatory bowel disease(IBD). Osteoporosis is a well-known complication of IBD presenting a multifactorial etiology, althoughthe importance of the inflammatory process in itself seems to be ever greater. The end of this articlereviews the existing data on bone mineral metabolism in these patients, both in relation to the prevalen-ce of the loss of bone mass, as in the situation of the markers for bone turnover, the factors involved, aswell as the risk factors. In this way, it is intended to shine a light on the importance of osteoporosis inIBD.

Key words: Ulcerous colitis, Crohn’s disease, Inflammatory bowel disease, Bone mineral metabolism.

REVISIÓN / Rev Osteoporos Metab Miner 2009 1;1:21-2821

ResumenLa colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn constituyen los principales exponenentes de la enfermedadinflamatoria intestinal (EII). La osteoporosis es una complicación bien conocida de la EII, presentandouna etiología multifactorial, aunque la importancia del papel del proceso inflamatorio en sí parece sercada vez mayor. El fin de este artículo es revisar los datos existentes en cuanto al metabolismo mineralóseo en estos pacientes, tanto en relación a la prevalencia de la pérdida de masa ósea como la situa-ción de los marcadores de recambio óseo, los factores implicados, así como del riesgo de fractura. Deeste modo, se pretende aportar luz sobre la importancia de la osteoporosis en la EII.

Palabras clave: Colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn, Enfermedad inflamatoria intestinal, Metabolismo mineral óseo.


InrtoducciónLa enfermedad inflamatoria intestinal (EII) com-prende fundamentalmente dos procesos: la colitisulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC).Aunque tienden a considerarse de forma conjun-ta, ambos trastornos, de patogenia aún desconoci-da, poseen características clínicas e histológicasdistintivas. El objetivo del presente trabajo es rea-lizar una revisión de la literatura de los conoci-mientos actuales respecto al metabolismo mineralóseo en los pacientes con EII.

La CU se trata de un proceso inflamatorio notransmural y recurrente que se limita al colon,pudiendo manifestarse en forma de proctitis, coli-tis izquierda o pancolitis. Los pacientes típicamen-te presentan diarrea sanguinolenta (frecuentemen-te por la noche y postprandial), acompañada depus, moco o ambos, junto con dolor abdominaltipo cólico, siendo la sintomatología grave másinfrecuente en la colitis izquierda y la proctitis. Eldiagnóstico es clínico y es confirmado mediantelos hallazgos endoscópicos e histológicos.

La EC es un proceso inflamatorio transmural yrecurrente de la mucosa gastrointestinal, quepuede afectar a cualquier parte del tracto digesti-vo, desde la boca hasta el ano. Las presentacionestípicas incluyen la afectación segmentaria del trac-to gastrointestinal, con áreas de intestino sanoentre segmentos afectos, así como el desarrollo decomplicaciones evolutivas entre las que se inclu-yen fístulas, abscesos y estenosis. Su diagnósticose basa en la combinación de datos clínicos, ana-líticos, radiológicos, endoscópicos y anatomopato-lógicos1.

La osteoporosis es una complicación bienconocida de la EII en general. La presencia dedesmineralización ósea y de osteoporosis en la EIIfue comunicada por primera vez por Genant et alen 19762. En estudios transversales se ha cifrado laprevalencia de baja masa ósea en el 30% de lospacientes. En general, la DMO media sería un 10%menor que en la población general3, pero, puestoque se trata de entidades distintas, parece razona-ble intentar hacer una valoración diferencial.

Densidad mineral ósea en la EIISon numerosos los estudios que han permitidodocumentar la presencia de una pérdida de masaósea que oscila entre el 18 y el 42% (Tabla 1)3-12.La amplia variabilidad en los resultados obtenidosen estos estudios podría estar influenciada pordiversos factores, incluyendo los criterios utiliza-dos para el diagnóstico, el método y la localiza-ción del esqueleto donde se llevan a cabo lasmediciones y la selección de los pacientes, entreotros. No obstante, estos datos han venido aponer de manifiesto que los pacientes con EII tie-nen una menor masa ósea cuando se comparancon una población de controles sanos7,13-15.

La pérdida de masa ósea parece ser más acu-sada en la EC que en la CU. Un estudio transver-sal encontró una reducción del 7,3% de la DMOmedia en los enfermos de Crohn en relación conenfermos con CU y sujetos sanos13. Otro encontró

una prevalencia de osteoporosis en la EC del 59%frente al 43% en la CU16. Sin embargo, en el estu-dio de Ardizzone S et al, a pesar de encontrar unaprevalencia de osteopenia del 55% y de osteopo-rosis del 37% en la EC, frente al 67% de osteope-nia y el 18% de osteoporosis, respectivamente, enla CU, las diferencias no fueron estadísticamentesignificativas17. Lo mismo sucede en otros estu-dios3,10,18-21, incluso hay algún grupo que ha comu-nicado lo contrario21. Por otro lado, aunque loshombres y las mujeres se ven afectados por igual,la alteración puede llegar a ser más grave en losvarones; además, aunque no se ha podido encon-trar una relación entre la intensidad de la pérdidade masa ósea y la duración de la enfermedad, laafectación yeyunal y la resección ileal puedencomportar un mayor riesgo22.

Marcadores de recambio óseo en la EIILos estudios existentes en relación a los niveles demarcadores de recambio óseo en la EII, tanto deformación como de resorción, no han aportadoresultados concluyentes sobre si aquéllos seencuentran alterados con respecto a la poblaciónsana o no. Esta confusión se debe, en parte, a loheterogéneo de los estudios, muchos de ellos decarácter transversal, con enfermos unos en faseactiva y otros inactiva, no siempre comparandocon controles sanos, y con diferentes tratamientos,como los glucocorticosteroides (GC) o inmunosu-presores, que pueden tener una influencia sobrelos marcadores de metabolismo mineral superior ala provocada por la propia enfermedad. Además,no hay uniformidad en los marcadores de forma-ción y recambio óseos medidos.

En el estudio de Gilman et al, con 47 pacien-tes con EC, 26 con CU y sus respectivos controlessanos, se encontró un aumento significativo de lafosfatasa alcalina ósea (BALP) en suero, y del telo-péptido aminoterminal del colágeno tipo I (NTX)en orina, en los enfermos de EII frente a los con-troles sanos, mientras que los niveles de osteocal-cina (OC) se encontraron disminuidos significati-vamente23. En otro estudio, Pollak et al encontra-ron, en 63 pacientes con EC y 41 con CU, nivelesbajos de OC en el 7% de los pacientes, mientrasque los de NTX se encontraban elevados en el25% de los enfermos24. Otro grupo, en un total de72 pacientes con EII, encontró un descenso de losniveles de OC y una elevación de los de NTX,correlacionándose, estos últimos, de forma negati-va, con la masa ósea en columna lumbar y cuellode fémur25. Ardizzone et al encontraron un incre-mento significativo de los niveles de OC y deltelopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I(CTX) en los 40 enfermos con CU evaluados, perono en los 51 con EC17. En cambio, en un estudiosólo con enfermos de Crohn, Robinson et al sóloencontraron elevación de los niveles de deoxipiri-dolina (DPD) urinaria en comparación con 28controles sanos, pero no encontraron diferenciasen cuanto a los niveles de OC y CTX26. Tampocose encontraron diferencias en los niveles de OC de150 pacientes con EII en comparación con 73 con-

22


troles sanos, aunque sí se hallaron mayores nive-les de CTX. Además, en este mismo estudio, lospacientes tanto de EC como de CU que se encon-traban activos presentaban niveles de OC y CTXmás altos que los que no. En el caso de los enfer-mos con CU, los niveles de CTX se encontraronmás elevados en los afectados de pancolitis frentea los que solo tenían colitis izquierda27. Por otrolado, Miheller et al, en un estudio con 23 enfer-mos con CU, 26 con EC y 46 controles sanos,encontraron una elevación significativa de losniveles de los CTX en ambos grupos con respec-to a los controles28. En un estudio más amplio con258 pacientes, sólo con EC, los niveles de DPDurinaria y BALP en suero se encontraron en rangode normalidad y no hubo diferencias entre los quepresentaban osteoporosis y los que no; en cuantoa los de NTX, si bien eran normales, eran signifi-cativamente mayores en los pacientes con osteo-porosis29.

Finalmente, aunque no se ha estudiado elimpacto de las alteraciones de los marcadores derecambio óseo en la EII sobre el riesgo de fractu-ra, sí hay evidencia de que la elevación de marca-dores de resorción ósea en la EII se asocia conpérdida de masa ósea. Así, Pollack et al, usandoun análisis por cuartiles, demostraron que lospacientes con EII que presentaban las mayoresconcentraciones urinarias de NTX presentaban

una mayor pérdida de masa ósea en columna lum-bar en comparación con aquellos que presentabanniveles urinarios más bajos. La elevación de losniveles de marcadores de resorción ósea estáreconocida como factor de riesgo de fractura, almenos en mujeres posmenopáusicas16,30.

Riesgo de fractura en la EIILa consecuencia de la osteoporosis es el desarro-llo de fracturas. Sin embargo, el incremento delriesgo de fracturas en la EII respecto a la pobla-ción general no está bien establecido. Klaus et al,en un estudio desarrollado en Alemania, encontra-ron una alta prevalencia (22%) de fracturas verte-brales osteoporóticas en 156 pacientes con EC yZ-score <-1, incluso en pacientes menores de 30años31. En una cohorte de 6.027 pacientes con EIIde Canadá, comparados con 60.270 controles,Berstein et al detectaron un aumento del riesgototal de fractura del 47%, siendo mayor para lasfracturas vertebrales (54%), sin encontrar diferen-cias entre hombres y mujeres, ni entre EC y CU; síque hubo, en cambio, un incremento del riesgo defractura en varones con CU en comparación conlas mujeres32. Por otro lado, Vestergaard et alencontraron un incremento del riesgo total defractura en mujeres con EC (RR 2,5), pero no envarones (RR 0,6) ni en enfermos con CU (RR 1.1),de un total de 383 enfermos de Crohn, 434 con CU

Tabla 1. Prevalencia de la osteopenia y la osteoporosis en la EII

Población T-score/Z-score

Prevalencia Osteopenia

PrevalenciaOsteoporosis

Abitbol et al EC y CU Z-score 43% 13,09%

Bjarnasson et al EC y CU T-score 78% 29%

Clements et al EC, otras Z-score - 30,7%

Compston et al EC y CU Z-score - 30,6%

Gokhale et al EC y CU Z-score - 7%

Martínez et al EC y CU - 49,3% 27,4%

Pigot et al EC y CU Z-score - 23%

Pollak et al EC y CU T-score 34% 42%

Schoon et al EC y CU Z-score 1,5% 26%

Schulte et al EC y CU Z-score - 11%

Siffledeen et al EC - 51% 13%

Silvennoinen et al EC y CU Z-score - 5,9%

Sinnot et al EC y CU Z-score - 27%

Staun et al EC Z-score - 20%


y 635 controles de Dinamarca33. Si bien, hay dis-crepancias al respecto. Así, Loftus et al no detec-taron un aumento de la incidencia de fracturas enun total de 238 pacientes con EC de EEUU conrespecto a la población control, con un RR próxi-mo a 1 en todas las localizaciones34.

En general, se acepta que el incremento delriesgo de fractura es modesto, y comparable entrelos pacientes con EC y CU. Para todo tipo de frac-turas, el riesgo relativo para la EC es de 1,3 y de1,2 para la CU, siendo algo mayor en el caso delas fracturas de cadera (1,5 para la EC y 1,4 parala CU). Puesto que la mayoría de los estudios seapoyan en informes de fracturas, es posible que laprevalencia de las fracturas vertebrales (y todas engeneral) esté infravalorada. De hecho, los únicosestudios que han empleado morfometría cuantita-tiva de radiografías de columna vertebral encon-traron una prevalencia de fracturas vertebralesmuy alta (14-25%)35,36. Se han detectado diversosfactores de riesgo para la factura osteoporótica enla EII, como son la baja DMO, la edad, el uso deGC y la actividad de la enfermedad. La DMO, a suvez, puede verse influenciada negativamente en laEII por una menor edad en el momento del diag-nóstico, el sexo masculino, un bajo índice de masacorporal (IMC), la duración de la enfermedad, lapresencia de resección ileal previa, la dosis acu-mulada de GC, la actividad física reducida y eltabaquismo35. Es importante subrayar que no todaslas fracturas (especialmente las vertebrales) sonsintomáticas, y que el médico debería llevar acabo una búsqueda intencionada de fracturasasintomáticas y/o deformidades vertebrales, cuyoriesgo también está incrementado entre la pobla-ción con EII31, y cuya presencia puede permitiridentificar a pacientes con más riesgo de fracturasen los que intensificar las medidas preventivas.

Patogénesis de la osteoporosis en la EIILa etiología de la osteoporosis en la EII es multi-factorial (Tabla 2). Los factores que pueden influiren su desarrollo pueden dividirse en: a) comunesa los del resto de la población (bajo peso, antece-dentes familiares, edad, sexo femenino, menopau-sia, tabaco,…) y; b) específicos, como la influen-cia genética, la deficiencia de vitaminas D y K, eltratamiento con GC, alteraciones hormonales y elproceso inflamatorio en sí29,33,37,38.

Factores genéticosExisten diversos genes que influyen en el funciona-miento de los osteoblastos, y es posible que el dela proteína 5 relacionada con el receptor LDL(LRP5) sea uno de ellos. Así, diversos hallazgos handemostrado que mutaciones del gen LRP5, queresultan en una pérdida de funcionalidad, dan lugara defectos óseos similares a los que se ven en elsíndrome de osteoporosis-pseudoglioma, apoyan-do el papel fundamental de este gen en la integri-dad del esqueleto. Se han descrito diversos poli-morfismos (como rs491347, rs1784235 y A1330 V)que están asociados a una mayor susceptibilidadpara el desarrollo de osteoporosis y fracturas en

humanos, apoyando así un posible papel del genLRP5 en la adquisición del pico de masa ósea.

Por otro lado, la identificación de receptorespara la vitamina D (VDR) en células mononuclea-res de sangre periférica ha promovido el interéspor esta vitamina como posible regulador del sis-tema inmune. El déficit de vitamina D se ha rela-cionado con diversas enfermedades, entre ellas laosteoporosis mediada por un mecanismo inmune,como el que parece ocurrir en la EII. Son varioslos polimorfismos del gen de los VDR asociados aldesarrollo de osteoporosis que se han estudiado,sobre todo el Bsm I.

Otro importante candidato para la susceptibili-dad genética para la osteoporosis es el gen quecodifica el TGFβ-1. Se han identificado varios poli-morfismos de este gen, y diversos trabajos sugierenque determinadas variantes alélicas del TGFβ-1podrían regular la DMO y la susceptiblidad a lafractura osteoporótica.

El listado de genes estudiados es muy extenso,como por ejemplo el CYP17 (17-hidroxilasa), elCYP1B1 (citocromo P450), DBP (proteína ligadorade la vitamina D), GH1 (hormona del crecimiento 1),GnRH (hormona liberadora de gonadotropina),IGF-II (factor de crecimiento similar a la insulinatipo II), entre otros muchos. Sin embargo, la rela-ción de estos genes con la inflamación, comoposible mecanismo de la osteoporosis en la EII,aún no está completamente aclarada, si bienpodrían desempeñar un papel modulador en lasusceptibilidad para desarrollar una osteopatíametabólica en estos pacientes38.

Déficit de vitamina DEn un estudio llevado a cabo por Driscoll Jr et al con82 pacientes con EC, se vio que hasta el 65% de losmismos presentaban niveles bajos de 25-hidroxi-vita-mina D (25OHD3), y el 25% tenían deficiencia (<10ng/ml). Los niveles eran menores si existía resecciónprevia del íleon. A 9 pacientes se les practicó biopsiaósea, presentando 6 de ellos osteomalacia y 3 osteo-porosis11. Más recientemente, en un estudio con 242enfermos de Crohn, se detectó que el 8% de los mis-mos presentaba niveles de 25OHD3 inferiores a 25nmol/L, y el 22% niveles inferiores a 40 nmol/L. Sibien no se detectaron diferencias en relación a laDMO con los pacientes que presentaban niveles de25OHD3 normales, sí hubo evidencia bioquímica deenfermedad metabólica ósea39. Jahnsen et al encon-traron niveles de 25OHD3 inferiores a 30 nmol/L enel 27% de 60 pacientes con EC y en el 15% de 60pacientes con CU, presentando los enfermos conCrohn una concentración significativamente menorque aquellos con CU; los niveles de 25OHD3, sinembargo, no se relacionaron con la DMO en ningu-na de las localizaciones del esqueleto medidas40. Enel estudio de Gilman et al, los pacientes con EC pre-sentaron niveles de 25OHD3 significativamente infe-riores en comparación con los controles sanos, sien-do, en el 19%, inferiores a 40 nmol/L; en cuanto a losenfermos con CU, éstos también presentaron nivelessignificativamente inferiores en comparación con loscontroles sanos, estando los niveles de 25OHD3 por

24


debajo de 40 nmol/L en el 7% de los enfermos23.Duggan et al y McCarthy et al, también detectaron enpacientes con EC unos niveles de 25OHD3 inferioresa los de los controles sanos, con una prevalencia deniveles bajos del 7% y del 18%, respectivamente41,42.Otros autores también han encontrado prevalenciaalta de niveles deficitarios de 25OHD3

43,44.El déficit de 25OHD3 se debe, en parte, a la

escasa ingesta de lácteos (que están enriquecidosen dicha vitamina en muchos países), pero tambiéna la mala absorción de la misma. Además, debido alas limitaciones que comporta la enfermedad enestado grave, con frecuencia la exposición solar deestos pacientes es deficiente (debiéndose recordarque la exposición de la piel a la luz del sol es lamayor fuente de producción de vitamina D). Sinembargo, muchos pacientes con niveles normalesde 25OHD3 tienen osteoporosis, por lo que estadebe ser explicada por otras causas.

Déficit vitamina KLa vitamina K es un cofactor necesario para la car-boxilación de las proteínas Gla (gamma carboxi-glutamato) por los osteoblastos, entre las que seencuentran la osteocalcina y la proteína Gla de lamatriz, ambas con un papel regulador en la mine-ralización y remodelado del hueso. Diversos estu-dios han aportado evidencia de la relación entreun status deficitario de la vitamina K y la minera-lización ósea. Varios trabajos han encontrado unstatus de vitamina K deficitario en pacientes conEII y una relación con la pérdida de masa ósea.Una de las posibles causas de este estado deficita-rio podría ser la toma de antibióticos, que altera-ría la flora intestinal, responsable de buena partede los requerimientos diarios de vitamina K23,41,44.

Tratamiento con glucocorticosteroidesMuchos pacientes precisan GC para el control de suenfermedad. Éstos inhiben la formación de hueso,aumentan su resorción, disminuyen la absorción decalcio y aumentan su excreción renal.

La pérdida de masa ósea es más frecuente enpacientes con EII que han recibido tratamientocon GC, sobre todo en los meses iniciales del tra-

tamiento45. En un estudio se comunicó que la inci-dencia de osteopenia era aproximadamente eldoble en pacientes que habían recibido tratamien-to con GC respecto a los que no (52% frente al28%)18. En general, se acepta que la DMO enpacientes con EII se correlaciona de forma inver-sa con la dosis acumulada de GC a lo largo de lavida3,13,18,19. Algunos estudios sugieren, además, quela pérdida de masa ósea asociada al empleo deGC es superior en mujeres que en hombres19, yresulta más evidente en pacientes con EC que conCU13. No obstante, es difícil distinguir el grado decontribución del uso de estos fármacos sobre elhueso en comparación con la actividad de laenfermedad, ya que una actividad elevada y ungrado de inflamación elevado son indicacionespara el uso de esteroides. Mientras que la predni-sona, la metilprednisolona y la prednisolona tie-nen una acción sistémica y constituyen uno de losmayores factores que contribuyen a la osteoporo-sis en la EII, la budesonida, un corticoide deacción local con baja biodisponibilidad sistémica,se viene usando de manera creciente en el trata-miento de la EII, dado que carece de efectos sis-témicos, incluyendo la pérdida de masa ósea46.

Alteraciones en las hormonas sexualesLa amenorrea y el hipogonadismo son frecuentesen los pacientes con EII, probablemente comoconsecuencia de los efectos inhibitorios de lainflamación y el tratamiento esteroideo sobre lafunción hipofisaria47.

En el hombre, los GC reducen las concentra-ciones de testosterona al menos en un tercio, alinhibir la secreción de gonadotropinas, una causaconocida de osteoporosis48.

Actividad inflamatoria de la enfermedadEn algunos pacientes se aprecia baja masa óseasin tener ninguno de los factores señalados. Enalgunos de ellos, incluso en el momento del diag-nóstico, sin haber recibido ningún tipo de trata-miento previo49. Además, la osteoporosis es fre-cuente en pacientes con EII que toman GC endosis bajas y que presentan niveles normales devitamina D10. De este modo, se piensa que la pro-pia enfermedad provocaría disminución de lamasa ósea, quizás mediada por un incremento dela producción de citoquinas a nivel intestinal pro-ducidas por los linfocitos T y otras células inflama-torias como los macrófagos, lo cual daría lugar auna activación de los osteoclastos, sin un aumen-to compensatorio de la formación ósea10,18,49,50.Algunas de estas citoquinas implicadas serían elfactor de necrosis tumoral α (TNF-α), la interleu-quina 6 (IL-6), la interleuquina 1 (IL-1) y la inter-leuquina 2 (IL-2)50. Dentro de las células mononu-cleares, el factor de transcripción fundamental esel factor nuclear kappa-B (NFκβ), el cual regula latranscripción de IL-1 e IL-6, entre otras, además deregular la expresión de otros genes pro-inflamato-rios como el TNF-α y moléculas de adhesión46.

Los niveles de diversos activadores de osteoclas-tos con actividad proinflamatoria (incluyendo IL-1,

Tabla 2. Principales factores de riesgo para la osteoporosis en la EII

- Edad avanzada- Toma de corticoides- Desnutrición- Índice de masa corporal bajo- Malabsorción de viatmina D, calcio y vitamina K- Inmovilización- Antecedente de fractura por fragilidad- Hipogonadismo- Tabaquismo- Inflamación crónica


IL-6, y TNF-α) se encuentran elevados en la EII.Existe evidencia que apoya el papel de la IL-6 en laosteoporosis resultante de la pérdida de esteroidesmasculinos y femeninos. Además, se han identifica-do variantes genéticas de la IL-6 y el antagonista delreceptor de la IL-1 que se correlacionan con elcurso clínico de la EII y el grado de pérdida demasa ósea46. Por otro lado, se sabe que los mode-los de colitis en ratones deficientes en IL-2 desarro-llan colitis y osteopenia51.

El sistema constituido por el ligando del recep-tor activador del NFκβ (RANKL) y la osteoprotege-rina (OPG) representa un potencial nexo de uniónentre la inflamación y la homeostasis ósea, y tam-bién un ejemplo de osteopenia mediada por lainflamación, como ocurre en la EII. El equilibrioentre el RANKL y la OPG es de vital importancia enla osteoclastogénesis, de modo que la interaccióndel RANK, en la superficie de los osteoclastos, consu ligando RANKL induce la osteoclastogénesis,mientras que la OPG procedente de los osteoblas-tos bloquea dicha interacción, inhibiendo la forma-ción de osteoclastos. Las citoquinas pro-inflamato-rias inducen la formación de RANKL, e incluso loslinfocitos T activados pueden activar la osteoclasto-génesis directamente a través del RANKL, con laconsiguiente pérdida de masa ósea38. Estudiosrecientes sugieren que las alteraciones en el equili-brio entre RANKL y OPG podrían ser responsablesde la pérdida de masa ósea en pacientes con EII.Así, los niveles plasmáticos de OPG y RANKL secorrelacionan con la DMO y el tratamiento para laEII52. En un estudio, se vio que los niveles plasmá-ticos de OPG se encontraban elevados 2,4 veces enla EC y 1,9 veces en la CU. Los niveles elevados deOPG podrían representar una respuesta homeostá-tica continua, en un intento por contrarrestar laosteoclastogénesis inducida por el RANKL o elTNF-α, y así mantener una masa ósea normal53.

En relación al efecto de la actividad inflamato-ria de la enfermedad sobre la masa ósea, Reffitt etal estudiaron una cohorte de 137 pacientes con EIIy detectaron que la masa ósea en éstos era mayorcuanto mayor era el tiempo de remisión. Es más,los pacientes que tomaban azatioprina y estabanen remisión tenían mayor masa ósea54. En estesentido, son varios los estudios que han intentadovalorar el posible efecto que los fármacos anti-TNF (aprobados para el tratamiento de los casosmoderados a graves que no responden a la tera-pia convencional), en concreto infliximab, al con-trolar el proceso inflamatorio, puedan tener sobreel metabolismo óseo.

Franchimont et al analizaron la evolución delmetabolismo óseo en 71 pacientes con EC tratadoscon infliximab. Se midieron marcadores de forma-ción y resorción basales y a las 8 semanas de com-pletar el tratamiento (una sola dosis en las formasluminales y 3 dosis en las fistulizantes) se aprecióincremento de los marcadores de formación (conuna mediana de cambio del 14-51% según el marca-dor) y descenso del de resorción (mediana de cam-bio del 11%). Los autores encontraron un incremen-to clínicamente significativo (al menos 30%), de los

marcadores de formación ósea en el 30-61% de lospacientes (según el marcador), y un descenso clíni-camente significativo (al menos del 30%) del marca-dor de resorción ósea en el 38%. No se halló unaasociación significativa con ninguno de los paráme-tros demográficos ni clínicos medidos (incluyendo larespuesta clínica o biológica a infliximab). Estosresultados, sin embargo, no fueron iguales en todoslos pacientes, de tal modo que sólo un 8,5% presen-tó un incremento de los marcadores de formaciónjunto con un descenso del de formación. Los auto-res concluyen que el tratamiento con infliximab pro-duce una mejoría rápida en el perfil de los marcado-res de recambio óseo, independientemente de la res-puesta clínica al mismo, aunque los efectos a largoplazo sobre el riesgo de fractura están por determi-nar37. Del mismo modo, otro estudio con 24 pacien-tes con EC activa tratados con una única dosis deinfliximab encontró un aumento significativo de losmarcadores de formación ósea (BALP y OC) duran-te los cuatro meses de seguimiento; mientras que eldescenso del marcador de resorción ósea medido(NTX) no alcanzó significación estadística, comotampoco lo hizo las diferencias encontradas entre losrespondedores y no respondedores55. Abreu et altambién encontraron una asociación entre el trata-miento con una dosis de infliximab y el incrementodel marcador de formación ósea medido (BALP) alas cuatro semanas, independientemente de la res-puesta al mismo o la toma de GC; no encontraroncambios con respecto al marcador de resorción(NTX)56. Más recientemente, un estudio con 103pacientes con EC en edad infantil, tras 54 semanasde tratamiento con infliximab, encontró un aumentode los marcadores de formación (BALP, propéptidoN-terminal del colágeno tipo I), que se asoció a unincremento del crecimiento lineal, y lo cual los auto-res consideran que iría a favor de un bloqueo de losefectos del TNF-α sobre los osteoblastos. Del mismomodo, también se encontró un aumento de los mar-cadores de resorción ósea (CTX, DPD), que los auto-res justifican como reflejo del acoplamiento entreformación y resorción óseas y el incremento del cre-cimiento lineal57.

Berstein et al evaluaron el cambio de masaósea en cuello de fémur y columna lumbar en 46pacientes con EC tratados con infliximab comomantenimiento. Hubo una ganancia de densidadmineral ósea en todos los puntos de medición(2,4% en columna lumbar, 2,8% en trocánter y2,6% en cuello de fémur), lo cual sucedió a pesardel tratamiento con GC (28%). Tampoco se encon-tró una correlación con la toma de suplementosde calcio y vitamina D o con los cambios en laPCR. Posiblemente, este hecho se deba a unaacción directa del agente anti-TNF sobre la osteo-clastogénesis, a través de la activación de NF-κβ,promoviendo la apoptosis por la vía de la caspa-sa58. Otro estudio retrospectivo, con 45 enfermosde Crohn (15 tratados con infliximab y 30 contro-les), encontró una mejoría de la masa ósea lumbara lo largo del tiempo (medida mediante dos DXAseparadas al menos 1 año), independientementedel estado nutricional y de la toma de GC59.

26


Finalmente, Miheller et al, valoraron los posi-bles efectos del tratamiento con infliximab en 29pacientes con EC sobre parámetros de formacióny resorción ósea, y su posible relación con cam-bios en el sistema OPG/RANKL/RANK. Estos auto-res detectaron un incremento del parámetro deformación medido (OC) y un descenso de la OPG(más en respondedores), a la vez que un descen-so en el parámetro de resorción medido (CTX) yun incremento del RANKL, si bien los cambios enestos últimos no eran estadísticamente significati-vos. Los autores concluyen que los niveles eleva-dos de OPG pueden reflejar una respuesta contra-rreguladora frente a factores como citoquinasinflamatorias o pueden indicar una activación delos linfocitos T, pudiendo justificarse su disminu-ción por la acción antiinflamatoria del infliximab60.

Hasta la fecha, no existen estudios en la litera-tura que evalúen el efecto de adalimumab sobre elmetabolismo óseo en enfermos con EC (este fár-maco aún no está aprobado para la CU). No obs-tante, un estudio con 50 pacientes con artritis reu-matoide tratados con adalimumab no encontrócambios en la DMO (ni en columna lumbar ni encuello de fémur) a lo largo de un año, concluyen-do los autores que el bloqueo del TNF-α podríadetener la pérdida de masa ósea61.

ConclusionesLos pacientes con EII presentan un riesgo incre-mentado de osteopenia y osteoporosis, habiendopuesto de manifiesto, los estudios epidemiológi-cos, una alta prevalencia de masa ósea baja enestos enfermos. Si bien la osteoporosis en estospacientes, que parece ser de alto recambio, pre-senta una etiología multifactorial, el proceso infla-matorio que tiene lugar en la luz intestinal haadquirido un papel preponderante en la actuali-dad. Un mejor conocimiento de los procesos bási-cos que tienen lugar a nivel óseo, en este contex-to inflamatorio intestinal, podrá proporcionarnuevas dianas terapéuticas que puedan controlar,simultáneamente ambas caras de esta moneda(como por ejemplo los fármacos anti-TNF), per-mitiendo un mejor control de los enfermos conEII, y mejorando así su pronóstico y calidad devida.

Bibliografía

1. Baumgart DC and Sandborn WJ. Inflammatory boweldisease: clinical aspects and established and evolving-therapies. Lancet 2007;369:1641-57.

2. Genant HK, Mall JC, Wagonfeld JB, Horst JV, Lanzi LH.Skeletal demineralization and growth retardation ininflammatory bowel disease. Invest Radiol1976;11:541-9.

3. Pigot F, Roux C, Chaussade S, Hardelin D, Pelleter O,Du Puy Montbrun T et al. Low bone mineral density inpatients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci1992;37:1396-403.

4. Compston JE, Judd D, Crawley EO, Evans WD, EvansC, Church HA et al. Osteoporosis in patients withinflammatory bowel disease. Gut 1987;28:410-5.

5. Motley RJ, Crawley EO, Evans C, Rhodes J, CompstonJE. Increased rate of spinal trabecular bone loss in

patients with inflammatory bowel disease. Gut1988;9:1332-6.

6. Clements D, Motley RJ, Evans WD, Harries AD, RhodesJ, Coles RJ et al. Longitudinal study of cortical boneloss in patients with inflammatory bowel disease.Scand J Gastroenterol 1992;27:1055-60.

7. Silvennoinen JA, Karttunen TJ, Niemelä SE, ManeliusJJ, Lehtola JK. A controlled study of bone mineral den-sity in patients with inflammatory bowel disease. Gut1995;37:71-6.

8. Martínez N, López-Rodríguez F, Mezquita-Raya P, MuñozTorres M, González J. Factores relacionados con la pérdi-da de masa ósea en pacientes diagnosticados de enfer-medad inflamatoria intestinal. Endocrinología 2001;48(Supl.2):45-6.

9. Staun M, Tjellesen L, Thale M. Bone mineral density inpatients with Crohn's disease. Scand J Gastroenterol1998;93:1483-90.

10. Bjarnason I, Macpherson A, Mackintosh C, Buxton-Thomas M, Forgacs I, Moniz C. Reduced bone densityin patients with inflammatory bowel disease. Gut1997;40:228-33.

11. Driscoll RH, Meredith SC, Sitrin M, Rosenberg IH.Vitamin D deficiency and bone disease in patients withCrohn's disease. Gastroenterology 1982;83:1252-8.

12. Pollack R, Karmeli F, Eliakim R, Ackerman Z, Tabb K,Rachmilewitz D. Femoral neck osteopenia in patientswith inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol1998;93:1483-90.

13. Jahnsen J, Falch JA, Aadland E, Mowinckel P. Bonemineral density is reduced in patients with Crohn'sdisease but not in patients with ulcerative colitis: apopulation based study. Gut 1997;40:313-9.

14. Robinson RJ, al-Azzawi F, Iqbal SJ, Abrams K,Mayberry JF. The relation of hand skin-fold thicknessto bone mineral density in patients with Crohn's dise-ase. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:945-9.

15. Schulte C, Dignass AU, Mann K, Goebell H. Reducedbone mineral density and unbalanced bone metabo-lism in patients with inflammatory bowel disease.Inflamm Bowel Dis 1998;4:268-75.

16. Dresner-Pollak R, Karmeli F, Eliakim R, Ackerman Z,Rachmilewitz D. Increased urinary N-telopeptidecross-linked type 1 collagen predicts bone loss inpatients with inflammatory bowel disease. Am JGastroenterol 2000;95:699-704.

17. Ardizzone S, Bollani S, Bettica P, Bevilacqua M,Molteni P, Bianchi Porro G. Altered bone metabolismin inflammatory bowel disease: there is a differencebetween Crohn's disease and ulcerative colitis. J InternMed 2000;247:63-70.

18. Abitbol V, Roux C, Chaussade S, Guillemant S, Kolta S,Dougados M et al. Metabolic bone assessment in patientswith inflammatory bowel disease. Gastroenterology1995;108:417-22.

19. Bernstein CN, Seeger LL, Sayre JW, Anton PA, ArtinianL, Shanahan F. Decreased bone density in inflamma-tory bowel disease is related to corticosteroid use andnot disease diagnosis. J Bone Miner Res 1995;10:250-6.

20. Lopes LH, Sdepanian VL, Szejnfeld VL, de Morais MB,Fagundes-Neto U. Risk factors for low bone mineraldensity in children and adolescents with inflammatorybowel disease. Dig Dis Sci 2008;53:2746-53.

21. Sinnott BP, Licata AA. Assessment of bone and mineralmetabolism in inflammatory bowel disease: case seriesand review. Endocr Pract 2006;12:622-9.

22. Montoro Huguet M, de Sousa Duso M, Salas Alcántara M.Osteopatía metabólica en la Enfermedad InflamatoriaIntestinal. Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día2008;7:185-95.

23. Gilman J, Shanahan F, Cashman KD. Altered levels ofbiochemical indices of bone turnover and bone-rela-ted vitamins in patients with Crohn's disease and ulce-rative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1007-16.

24. Pollak RD, Karmeli F, Eliakim R, Ackerman Z, Tabb K,Rachmilewitz D. Femoral neck osteopenia in patientswith inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol1998;93:1483-90.


25. Bregenzer N, Erban P, Albrich H, Schmitz G,Feuerbach S, Schölmerich J et al. Screening for osteo-porosis in patients with inflammatory bowel diseaseby using urinary N-telopeptides. Eur J GastroenterolHepatol 2002;14:599-605.

26. Robinson RJ, Iqbal SJ, Abrams K, Al-Azzawi F,Mayberry JF. Increased bone resorption in patientswith Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther1998;12:699-705.

27. Silvennoinen J, Risteli L, Karttunen T, Risteli J.Increased degradation of type I collagen in patientswith inflammatory bowel disease. Gut 1996;38:223-8.

28. Miheller P, Tóth M, Molnár E, Zágoni T, Rácz K,Tulassay Z. Serum bone marker measurements in bonemetabolism disorders associated with inflammatorybowel diseases. Orv Hetil 2001;142:1557-60.

29. Bartram SA, Peaston RT, Rawlings DJ, Walshaw D,Francis RM, Thompson NP. Mutifactorial analysis ofrisk factors for reduced bone mineral density inpatients with Crohn's disease. World J Gastroenterol2006;12(35):5680-6.

30. Riggs BL, Melton LJ, 3rd, and O'Fallon WM. Drug the-rapy for vertebral fractures in osteoporosis: evidencethat decreases in bone turnover and increases in bonemass both determine antifracture efficacy. Bone1996;18(3 Suppl):197-201S.

31. Klaus J, Armbrecht G, Steinkamp M, Brückel J, RieberA, Adler G et al. High prevalence of osteoporotic ver-tebral fractures in patients with Crohn's disease. Gut2002;51:654-8.

32. Bernstein CN, Blanchard JF, Leslie W, Wajda A, Yu BN.The incidence of fracture among patients with inflam-matory bowel disease. A population-based cohortstudy. Ann Intern Med 2000;133:795-9.

33. Vestergaard P, Krogh K, Rejnmark L, Laurberg S,Mosekilde L. Fracture risk is increased in Crohn's dise-ase, but not in ulcerative colitis. Gut 2000;46:176-81.

34. Loftus EV Jr, Achenbach SJ, Sandborn WJ, Tremaine WJ,Oberg AL, Melton LJ. Risk of fracture in ulcerative coli-tis: a population-based study from Olmsted County,Minnesota. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:465-73.

35. Lewis N, Scott B. Guidelines for osteoporosis ininflammatory bowel disease and celiac disease. BSGGuidelines in Gastroenterology 2007:1-16.

36. Heijckmann AC, Huijberts MS, Schoon EJ, Geusens P,de Vries J, Menheere PP et al. High prevalence of mor-phometric vertebral deformities in patients withinflammatory bowel disease. Eur J GastroenterolHepatol 2008;20:740-7.

37. Franchimont N, Putzeys V, Collette J, Vermeire S,Rutgeerts P, De Vos M et al. Rapid improvement ofbone metabolism after infliximab treatment in Crohn'sdisease. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:607-14.

38. Rodriguez-Bores L. Barahona-Garrido J, Yamamoto-Furusho JK. Basic and clinical aspects of osteoporosisin inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol2007;13:6156-65.

39. Siffledeen JS, Siminoski K, Steinhart H, Greenberg G,Fedorak RN. The frequency of vitamin D deficiency inadults with Crohn's disease. Can J Gastroenterol2003;17:473-8.

40. Jahnsen J, Falch JA, Mowinckel P, Aadland E. VitaminD status, parathyroid hormone and bone mineral den-sity in patients with inflammatory bowel disease.Scand J Gastroenterol 2002;37:192-9.

41. Duggan P, O'Brien M, Kiely M, McCarthy J, ShanahanF, Cashman KD. Vitamin K status in patients withCrohn's disease and relationship to bone turnover. AmJ Gastroenterol 2004;99:2178-85.

42. McCarthy D, Duggan P, O'Brien M, Kiely M, McCarthyJ, Shanahan F et al. Seasonality of vitamin D status andbone turnover in patients with Crohn's disease.Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1073-83.

43. Andreassen H, Rix M, Brot C, Eskildsen P. Regulatorsof calcium homeostasis and bone mineral density in

patients with Crohn's disease. Scand J Gastroenterol1998;33:1087-93.

44. Schoon EJ, Müller MC, Vermeer C, Schurgers LJ,Brummer RJ, Stockbrügger RW. Low serum and bonevitamin K status in patients with longstanding Crohn'sdisease: another pathogenetic factor of osteoporosis inCrohn's disease? Gut 2001;48:473-7.

45. van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B,Cooper C. Oral corticosteroids and fracture risk: rela-tionship to daily and cumulative doses. Rheumatology(Oxford) 2000;39:1383-9.

46. Ali T, Lam D, Bronze MS, Humphrey MB. Osteoporosisin inflammatory bowel disease. Am J Med2009;122:599-604.

47. Quint AR, Kaiser FE. Gonadotropin determinationsand thyrotropin-releasing hormone and luteinizinghormone-releasing hormone testing in critically ill pos-tmenopausal women with hypothyroxinemia. J ClinEndocrinol Metab 1985;60:464-71.

48. Odell WD. Testosterone treatment of men treated withglucocorticoids. Arch Intern Med 1996;156:1133-4.

49. Ghosh S, Cowen S, Hannan WJ, Ferguson A. Low bonemineral density in Crohn's disease, but not in ulcerativecolitis, at diagnosis. Gastroenterology 1994;107:1031-9.

50. Tilg H, Moschen AR, Kaser A, Pines A, Dotan I. Gut,inflammation and osteoporosis: basic and clinical con-cepts. Gut 2008;57:684-94.

51. Ashcroft AJ, Cruickshank SM, Croucher PI, Perry MJ,Rollinson S, Lippitt JM et al. Colonic dendritic cells,intestinal inflammation, and T cell-mediated bone des-truction are modulated by recombinant osteoprotege-rin. Immunity 2003;19:849-61.

52. Bernstein C.N, Sargent M, Leslie WD. Serum osteopro-tegerin is increased in Crohn's disease: a population-based case control study. Inflamm Bowel Dis2005;11:325-30.

53. Moschen AR, Kaser A, Enrich B, Ludwiczek O, GabrielM, Obrist P et al. The RANKL/OPG system is activatedin inflammatory bowel disease and relates to the stateof bone loss. Gut 2005;54:479-87.

54. Reffitt DM, Meenan J, Sanderson JD, Jugdaohsingh R,Powell JJ, Thompson RP. Bone density improves withdisease remission in patients with inflammatory boweldisease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;151267-73.

55. Ryan BM, Russel MG, Schurgers L, Wichers M,Sijbrandij J, Stockbrugger RW et al. Effect of antitu-mour necrosis factor-alpha therapy on bone turnoverin patients with active Crohn's disease: a prospectivestudy. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:851-7.

56. Abreu MT, Geller JL, Vasiliauskas EA, Kam LY, Vora P,Martyak LA et al. Treatment with infliximab is associa-ted with increased markers of bone formation inpatients with Crohn's disease. J Clin Gastroenterol2006;40:55-63.

57. Thayu M, Leonard MB, Hyams JS, Crandall WV,Kugathasan S, Otley AR et al. Improvement in biomar-kers of bone formation during infliximab therapy inpediatric Crohn's disease: results of the REACH study.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1378-84.

58. Bernstein M, Irwin S, Greenberg GR. Maintenanceinfliximab treatment is associated with improved bonemineral density in Crohn's disease. Am J Gastroenterol2005;100:2031-5.

59. Mauro M, Radovic V, Armstrong D. Improvement oflumbar bone mass after infliximab therapy in Crohn'sdisease patients. Can J Gastroenterol 2007;21:637-42.

60. Miheller P, Muzes G, Rácz K, Blázovits A, Lakatos P,Herszényi L et al.. Changes of OPG and RANKL con-centrations in Crohn's disease after infliximab therapy.Inflamm Bowel Dis 2007;13:1379-84.

61. Wijbrandts CA, Klaasen R, Dijkgraaf MG, Gerlag DM,van Eck-Smit BL, Tak PP. Bone mineral density inrheumatoid arthritis patients 1 year after adalimumabtherapy: arrest of bone loss. Ann Rheum Dis2009;68:373-6.

28

NOTAS CLÍNICAS / Rev Osteoporos Metab Miner 2009 1;1:31-3331

Correspondencia: E. González Reimers - Servicio de Medicina Interna - Hospital Universitario de Canarias -C/Ofra s/n - 38320 La Laguna - Tenerifee-mail: [email protected]

Hernández Betancor I, González Reimers E, Martín González MC, Elvira Cabrera OCServicio de Medicina Interna - Hospital Universitario de Canarias - San Cristóbal de la Laguna - Tenerife

Paciente de 92 años con artropatíagotosa

IntroducciónLa gota es una enfermedad metabólica caracteriza-da por el depósito de cristales de urato monosó-dico en estructuras del interior de las articulacio-nes. Su prevalencia es de 8.4 casos por 1.000 indi-viduos, y es más frecuente en varones de media-na edad y ancianos1.

Aunque la hiperuricemia es un factor predispo-nente necesario, su presencia no siempre conllevael desarrollo de gota. De hecho, la mayoría de lospacientes hiperuricémicos nunca desarrollangota2,3,4. Diferencias individuales en la formaciónde los cristales o en la respuesta inflamatoria o enambas pueden jugar un papel en determinar si unpaciente con hiperuricemia desarrolla-rá gota. Desafortunadamente, aún noexiste una explicación satisfactoriapara algunos de los aspectos clínicosde la gota aguda, incluyendo5,6,7,8 laprecipitación de ataques agudos portraumatismos o cirugía, la predilecciónpor la primera articulación metatarso-falángica y la resolución espontáneade los ataques.

Las manifestaciones clínicas de lagota incluyen ataques recurrentes deartritis inflamatoria aguda, acumula-ción de cristales de urato monosódicoen forma de depósitos tofáceos, nefro-litiasis por el ácido úrico y nefropatíacrónica. Se describen tres estadíos clá-sicos en la historia natural de los depó-sitos progresivos de cristales de uratomonosódico que incluyen la artritisgotosa aguda, un intervalo o gotaintercrítica y la gota tofácea crónica.

La artritis gotosa aguda generalmente ocurreaños después de un período de hiperuricemiaasintomática. El ataque típico, que es marcadamen-te inflamatorio, consiste en dolor severo, enrojeci-miento, hinchazón e impotencia funcional que sonde máxima intensidad tras varias horas. Por logeneral (80 %), en los ataques iniciales se afectauna única articulación, típicamente en las extremi-dades inferiores, con más frecuencia a nivel de labase del primer dedo (podagra), o la rodilla. Lossignos inflamatorios asociados con frecuencia seextienden más allá de la articulación afectada y, aveces, pueden afectarse varias articulaciones y apa-recer tenosinovitis, dactilitis, o incluso celulitis.

Figura 1. Imagen donde se puede observar la presencia dedactilitis propia de la artropatía gotosa

De manera global, se ha observado que un 12-43% de los pacientes con episodios de gota pre-sentan valores normales o incluso disminuidos deácido úrico en plasma9,10,11.

Las alteraciones radiológicas en la gota crónicapueden mostrar una disminución de la altura de lainterlínea articular y la presencia de erosionesmuy características en los márgenes articularesque se describen como lesiones líticas en sacabo-cados y que muestran un resalte en los bordesóseos (signo de Martel)12. Durante los primerosataques de gota, y a menudo durante toda la vida,en la radiografía de la articulación afecta sólo seobserva tumefacción de partes blandas.

Presentamos a continuación las característicasradiológicas que mostraba un paciente de 92 añosde edad con antecedentes de hipertensión arterialde, al menos, 5 años de evolución, fumador hastahace aproximadamente 20 años con un índicepaquete-año (IPA) de 150, diabetes mellitus tipo 2de 5 años de evolución en tratamiento con anti-diabéticos orales, dislipemia en tratamiento conestatinas, insuficiencia renal crónica con cifras decreatinina habituales en torno a 1,2-1,4 mg/dL atri-buida, en un principio, a nefroangioesclerosis ydiabetes mellitus, insuficiencia cardíaca congestivadiagnosticada en el año 2005 e hiperplasia prostá-tica benigna que acude a nuestro servicio por dis-nea progresiva de aproximadamente 8 días deevolución hasta hacerse prácticamente de reposo.Se identificó un derrame pleural con característi-cas de empiema que se trató con drenaje torácicoy antibioterapia de amplio espectro.

El paciente refería un diagnóstico previo deartrosis, aquejando dolor difuso de múltiples arti-culaciones de varios años de evolución. Destacabaasimismo hinchazón en forma de salchicha (dac-tilitis) (Figura 1), especialmente del tercer dedo dela mano y tofos gotosos en los dedos de los pies.Al tercer día del ingreso el paciente presentó uncuadro de dolor en rodilla derecha, en el primerdedo del pie izquierdo y en ambas manos acom-pañado de tumefacción, coloración eritematosa delas zonas afectas y fiebre (pese a la antibioterapiade amplio espectro por su empiema). La analíticarealizada en ese momento revela unos niveles deácido úrico de 12.8 mg/dL junto a una franca ele-vación de reactantes de fase aguda (leucocitos:15.000/mm3 con 88% de neutrófilos, plaquetas:1.096.000/mm3; VSG: 105 mm/h, fibrinógeno: 842mg/dL; albúmina: 2.5 g/dL; PCR: 330.8 mg/L). Seinstauró tratamiento con colchicina (1 mg cada 4horas) cediendo el cuadro en 24 horas mostrandoel paciente una buena tolerancia al fármaco sinque aparecieran efectos secundarios.

En las placas radiografícas realizadas podíaobservarse una disminución de la interlínea articu-lar, reabsorción de la tercera falange distal de ambasmanos, aumento de partes blandas y lesiones líticassugestivas de artropatía gotosa (Figuras 2.1 y 2.2).

En nuestro caso el ataque de gota aparece enel contexto de un procedimiento quirúrgicomenor12, como es la colocación de un drenajetorácico, evolucionando de manera satisfactoria–como es característico– en 24 horas tras instaurar-se tratamiento con colchicina.


Figura 2.1. Radiografía PA de mano izquierdadonde se observan signos de pinzamiento de lainterlínea articular (punta de flecha), reabsorciónde la tercera articulación interfalángica (flecha)

Figura 2.2. Radiografía PA de mano derecha dondese observan signos de pinzamiento de la interlíneaarticular (punta de flecha), reabsorción de la terce-ra articulación interfalángica (flecha)


Bibliografía

1. Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC, Deyo RA,Felson DT, Giannini EH et al. Estimates of the preva-lence of arthritis and selected musculoskeletal disor-ders in the United States. Arthritis Rheum 1998;41:778.

2. Hall AP, Barry PE, Dawber TR, McNamara PM.Epidemiology of gout and hyperuricemia: a long-termpopulation study. Am J Med 1967;42:27.

3. Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO. Asymptomatichyperuricemia: risks and consequences in the norma-tive aging study. Am J Med 1987;82:421.

4. Zalokar J, Lellouch J, Claude JR, Kuntz D. Epidemiologyof serum uric acid and gout in Frenchmen. J ChronicDis 1974;27:59.

5. Craig MH, Poole GV, Hauser CJ. Postsurgical gout. AmSurg 1995;61:56.

6. Chakravarty K, Durkin CJ, al-Hillawi AH, Bodley R, WebleyM. The incidence of acute arthritis in stroke patients, andits impact on rehabilitation. Q J Med 1993;86:819

7. Borstad GC, Bryant LR, Abel MP, Scroggie DA, HarrisMD, Alloway JA. Colchicine for prophylaxis of acuteflares when initiating allopurinol for chronic goutyarthritis. J Rheumatol 2004;31:2429.

8. Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N. A retrospectivestudy of the relationship between serum urate leveland recurrent attacks of gouty arthritis: evidence forreduction of recurrent gouty arthritis with antihyperu-ricemic therapy. Arthritis Rheum 2004;51:321.

9. Logan JA, Morrison E, McGill PE. Serum uric acid inacute gout. Ann Rheum Dis 1997;56:696.

10. Schlesinger N, Baker DG, Schumacher HR Jr. Serumurate during bouts of acute gouty arthritis. J Rheumatol1997;24:2265.

11. Park YB, Park YS, Lee SC, Yoon SJ, Lee SK. Clinicalanalysis of gouty patients with normouricaemia atdiagnosis. Ann Rheum Dis 2003;62:90.

12. Kundu AK, Chattopadhyay P, Biswas S. Martel’s Sign inChronic Tophaceous Gout. J Assoc Physicians India.2005;53:782.


Sosa Henríquez M1,2, Betancor León P2,3, Mohamad Tubio M4, González González Y5, Ojeda Pino A6, Hernández Hernández D1

1 Unidad Metabólica Ósea - Hospital Universitario Insular 2 Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas - Universidad de Las Palmas de Gran Canaria3 Servicio de Medicina Interna - Hospital Universitario Dr. Negrín 4 Servicio de Medicina Interna - Hospital Universitario Insular 5 Servicio de Radiología - Hospital Universitario Insular 6 Sección de Endocrinología - Hospital Universitario Insular - Las Palmas de Gran Canaria

Fractura de cadera como primeramanifestación de una Enfermedad de Cushing con genotipo deEnfermedad de Fabry

Correspondencia:. Manuel Sosa Henríquez - Universidad de Las Palmas de Gran Canaria - Grupo de investiga-ción en osteoporosis y metabolismo mineral - C/ Espronceda 2 - 35005 Las Palmas de Gran Canariae-mail: [email protected]

Presentación del casoSLV es una mujer de 35 años que acude a consul-ta por primera vez en abril de 2008 por habersufrido una fractura de cadera.

Antecedentes personales: Hipertensión arterial,con preeclampsia durante su único embarazo quemotivó un parto por cesárea a las 34 semanas, enla actualidad controlada con medicación.

Antecedentes familiares: Abuela, padre y her-mana hipertensos.

Comienzo de la enfermedad: La paciente seencontraba asintomática con un adecuado controlde su tensión arterial, hasta el 17 de noviembre de2007, cuando, mientras bajaba por una escaleracon una carga, realizó un movimiento brusco delpié derecho notando una sensación de “chasqui-do” en la cadera derecha, sin traumatismo y sincaída. Fue atendida ese mismo día por un trauma-tólogo quien le solicitó un radiografía de la cade-ra, (Figura 1) en la que no apreció patología y conel diagnóstico de “rotura fibrilar” le prescribióanalgésicos y rehabilitación, la cual comenzó arecibir en un centro de esta ciudad.

La paciente no observó mejoría y acudió denuevo a consulta unos días después. El médico

rehabilitador observó la existencia de dolor a lasrotaciones y flexión de la cadera derecha con limi-tación, dolor en la bipedestación y ausencia deacortamientos y hematomas. Le solicitó una nuevaradiografía de pelvis (Figura 2) donde tampocoapreció patología y le indicó tratamiento con mag-netoterapia, analgésicos, ultrasonidos pulsátiles ydescarga del miembro.

La paciente continuó empeorando por lo quele solicitó una RMN de cadera, (Figura 3) en la quese observó: “edema óseo en cuello femoral dere-cho, con fractura oblicua sin desplazamiento sig-nificativo de fragmentos, (fractura transcervicaltipo II de Pauwels) sin alteraciones en la morfolo-gía de ambas cabezas femorales”. Se le prescribiótratamiento con descarga y analgésicos.

Un mes después, la Rx de cadera mostró unaconsolidación radiológica de la fractura con defor-midad en varo, (Figura 4) por lo que se le indicóun programa de rehabilitación, que incluía cargaprogresiva y terapia acuática. Durante variosmeses, la paciente siguió este tratamiento rehabi-litador, no observando mejoría del dolor. Al con-trario, notaba un empeoramiento del mismo encuanto comenzaba a apoyar.


En abril de 2008, la paciente consultó en nues-tra Unidad Metabólica Ósea y se le efectuó unahistoria clínica detallada, que no mostró nuevosdetalles aparte de lo reseñado anteriormente, sien-do la exploración física normal, (Talla: 157.5 cm.Peso: 61 Kg. IMC: 24.7 Kg/m2, Envergadura: 158cm). No apreciamos la existencia de “morro debúfalo”, obesidad troncular, estrías vinosas ni nin-gún otro signo característico de la Enfermedad deCushing.

Se le efectuó un detallado estudio analítico,que fue normal y que se muestra en la Tabla 1, unestudio radiológico de la columna dorsal y lumbar,que no mostró la existencia de fracturas vertebra-les y una densitometría ósea en columna lumbar yextremidad proximal de ambos fémures y unaestimación de los parámetros ultrasonográficos,asimismo bilateral, cuyos valores se muestran enla Tabla 2. Dada la existencia de dolor al apoyar y

tras casi un año con reposo, se solicitó una segun-da opinión a otro traumatólogo quien, ante laexistencia de la deformidad en el cuello femoral yel dolor, sugirió y realizó una intervención quirúr-gica, concretamente una fijación in situ, por mediode una osteosíntesis con tres tornillos canuladospor mínima incisión para complementar la conso-lidación. (Figura 5).

La paciente comenzó con descarga parcial conmuletas y continuó con fisioterapia acuática. Sinembargo, desde que abandonaba las muletas ycomenzaba a cargar, reaparecía el dolor en lacadera, situación que se prolongó hasta diciembrede 2008, cuando comienza a presentar dolor en laregión lumbar, bilateral aunque más intenso en ellado izquierdo. Se le practicó una nueva RMN(Figura 6) que puso de manifiesto la existencia deuna fractura en el sacro, rama izquierda. Tampocoen esta ocasión hubo traumatismo alguno. Unos

Figura 1. Primera Rx de cadera derecha, informadacomo normal

Figura 2. Segunda Rx de cadera derecha, asimismoinformada como normal

Figura 3. Primera RMN de cadera, donde se aprecia la fractura oblicua


días después, presentó dolor en el pié derecho yen la gammagrafía ósea realizada se comprobó laexistencia de una fractura en el 2º metatarsianoderecho. Tanto la fractura de sacro como la demetatarsiano, fueron diagnosticadas como fractu-ras de “stress”.

La paciente fue reevaluada de forma exhausti-va y se solicitó entre otras pruebas complementa-rias un cortisol basal, con prueba de frenación condexametasona, así como un estudio genético paradescartar la posibilidad de diagnóstico de unaenfermedad de depósito lisosomal. Los resultadosmostraron la existencia de una Enfermedad deCushing, confirmándose por RMN la existencia deun adenoma hipofisario y una mutación heteroci-gota del gen de la GLA compatible con laEnfermedad de Fabry. Completado el estudio, lapaciente está en lista de espera para ser interveni-da quirúrgicamente.

ComentarioEn esta paciente se nos plantearon dos problemasclínicos diferentes. En primer lugar, la apariciónde una fractura de cuello femoral, como primeramanifestación de una Enfermedad de Cushing,que por otra parte no había mostrado ningunaotra manifestación clínica, salvo una hipertensiónarterial (bien controlada con medicación) sin nisiquiera sobrepeso (IMC: 24.7 Kg/m2), siendo ade-más portadora de una Enfermedad de Fabry. Eldiagnóstico de la Enfermedad de Cushing solopudo efectuarse tras una exhaustiva búsqueda decausas secundarias de osteoporosis, incluso sinmanifestaciones clínicas. Mientras tanto, ademásde la fractura de cuello femoral, la paciente sufriódos nuevas fracturas: una en el sacro y otra en el4º metatarsiano derecho, las cuales inicialmentefueron consideradas como fracturas de “stress”,consecuencia de la prolongada inmovilización

Figura 4. Rx de cadera. Obsérvese la consolidacióncon deformidad en varo

Figura 5. Rx de cadera tras la intervención quirúr-gica

Figura 6. RMN del sacro, donde se observa la existencia de una nueva fractura


que había sufrido (más de 1 año), para el trata-miento de la fractura de cadera.

El debut de una Enfermedad de Cushing enforma de varias fracturas, entre ellas una de cade-ra, en una mujer joven, no ha sido descrito hastael momento en la literatura que hemos podidoconsultar. De por sí, la Enfermedad de Cushing esuna entidad poco frecuente1 y las fracturas puedenser una complicación de la esta enfermedad, perohabitualmente tardía2. Por otra parte, llama la aten-ción por lo atípico en este caso clínico, la prácticaausencia de manifestaciones clínicas del Cushing,pues la paciente solo presentaba una HTA, queademás estaba controlada con medicación en elcontexto de una familia con amplios antecedentesde HTA, confirmándose su diagnóstico con laspruebas complementarias realizadas3,4.

Por otra parte, en la amplia búsqueda etiológi-ca de la enfermedad, efectuamos un estudio gené-tico, para confirmar o descartar enfermedades pordepósito y obtuvimos, de manera sorprendente,una mutación heterocigótica en el mismo alelopara el gen GLA: Heterocigoto para la doble muta-ción IVS4-16ª>g; IVS6-22 c>t, también descritacomo IVS+1704 a>g; IVS6+249 c>t5, que indicabanque la paciente era portadora heterocigótica deuna Enfermedad de Fabry con actividad enzimáti-ca normal (Alfa galactosidasa en leucocitos: 61

nM/mgprot.h y Alfa galactosidasa en plasma: 20nM/ mL.h).

La Enfermedad de Fabry, Anderson-Fabry oangioqueratoma corporis diffusum, se trata de untrastorno hereditario con mutación del gen de laalfa galactosidasa A situado en el cromosoma X(Xq 22.I). Esta mutación condiciona el depósito deglucoesfingolípidos neutros (globotriasocilcerami-da y galactosilcermida) en los lisosomas de lascélulas endoteliales, periteliales y del músculoliso, con su acumulación en el plasma. La inciden-cia es de 1/40.000 a 1/117.000 en todo el mundo6,aunque en nuestro entorno es de 1 caso por cada476.000 habitantes (1:238.000 varones)7, y su dis-tribución es panétnica. Su expresividad clínicasuele ser más grave en los varones aunque lasmujeres portadoras no están exentas de estar afec-tas8. El espectro clínico es muy variado; desdedolor neuropático, fiebre de origen desconocido,intolerancia al frío e hipohidrosis, opacidad corne-al, afectación gastrointestinal, angioqueratomas ytinnitus, a una afectación de órgano diana conenfermedad cardiovascular precoz, accidentecerebrovascular, insuficiencia renal progresivahasta estadios terminales, hipertrofia ventricularizquierda y arritmias9, sin encontrar ninguna simi-litud con la clínica de nuestra paciente ni su detec-ción subclínica tras las pruebas complementarias

Tabla 1. Algunos datos analíticos basales, relaciona-dos con el metabolismo mineral óseo

Parámetros (unidades) Valores

Calcio (mg/dL) 9.9

Fósforo (mg/dL) 2.8

Proteínas totales (g/L) 7.4

PTH (pg/ML) 21.9

25-HCC (ng/mL) 18

PINP* (ng/mL) 16.5

Osteocalcina (ng/mL) 6

FATR** (UI/L) 2.4

Beta-crosslaps (ng/mL) 0.24

Urea (mg/dL) 26

Creatinina (mg/dL) 0.8

Na (U/L) 142

K (U/L) 4

Glucosa basal (mg/dL) 93

* Procolágeno amino-terminal tipo I** Fosfatasa ácida tartrato-resistenteTodos los valores estaban dentro de los límites dela normalidad, con exepción de la osteocalcinaque estaba disminuída (valores normales entre 11y 43 ng/mL)

Tabla 2. Estimación de la densidad mineral ósea encolumna lumbar y ambas caderas y de los paráme-tros ultrasonográficos en ambos calcáneos

Localizaciónanatómica y(unidades)

Miembro infe-rior derecho(fracturado)

Miembro inferior

izquierdo

DXA

Cuello femoral(g/cm2) 0.804 0.618

Tscore -0.3 -2.0

Total de cadera(g/cm2) 0.653 0.710

Tscore -2.4 -1.5

L2-L4 (g/cm2) 0.888

Tscore -1.5

Ultrasonidos

QUI 95.4 99.6

Tscore -0.5 -0.2

BUA (dB/MgHz) 63.3 65.8

SOS (m/s) 1562.1 1572.6


realizadas. Como manifestación menos frecuentese representa a la osteopenia y osteoporosis10,11,con la descripción de un caso aislado de necrosisavascular de cabeza femoral12. En el estudio gené-tico de sus familiares se objetivó la misma muta-ción en la madre y la hermana con actividad enzi-mática normal en las dos. Ninguna había tenidofracturas. No tiene hermanos varones.

Desconocemos hasta que punto la Enfermedadde Fabry haya podido jugar un papel en la apari-ción de estas fracturas o lo haya hecho laEnfermedad de Cushing coexistente.

En segundo lugar, el otro problema clínico exis-tente en esta paciente, ha sido el retraso en el diag-nóstico de la fractura del cuello femoral. Los datosclínicos (mujer joven, previamente sana, traumatis-mo mínimo) junto al hecho de que en las 2 prime-ras radiografías no se observase la fractura, contri-buyó a que esta pasase desapercibida y al apoyarsobre un cuello fracturado se produjese una defor-midad en varo, que finalmente precisó de un trata-miento quirúrgico para su consolidación.

Bibliografía

1. Orth DN. Cushing's syndrome. N Engl J Med1995;332:791-803.

2. Boscaro M, Arnaldi G. Approach to the patient withpossible Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab.2009;94:3121-31.

3. McHardy-Young S, Harris PW, Lessof MH, Lyne C.

Single dose dex-amethasone suppression test forCushing's Syndrome. Br Med J 1967;2:740-4.

4. Wood PJ, Barth JH, Freedman DB, Perry L, Sheridan B.Evidence for the low dose dexamethasone suppres-sion test to screen for Cushing's syn-drome--recom-mendations for a protocol for biochemistry laborato-ries. Ann Clin Biochem 1997;34:222- 9.

5. Valvuena C, Carvalho E, Bustorff M, Ganhão M, RelvasS, Nogueira R et al. Kidney biopsy findings in hete-rozygous Fabry disease females with early nephro-pathy. Virchows Arch 2008;453:329-38.

6. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia deLorenzo A, Kampmann C et al. Fabry disease defined:baseline clinical manifestation of 366 patients in theFabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest 2004;34:236-42.

7. Guía clínica para el Estudio y Tratamiento de laEnfermedad de Fabry. Completar. GETEF Grupo parael Estudio y Tratamiento de la Enferme-dad de Fabry.2ª Edición. Mayo, 2005. Disponible en:http://iier.isciii.es/ er/rec/er_973a.pdf.

8. Wang RY, Lelis A, Mirocha J, Wilcox WR. HeterozygousFabry women are not just carriers, but have a signifi-cant burden of disease and im-paired quality of life.Genet Med 2007;9:34-45.

9. Zarate YA, Hopkin RJ. Fabry´s disease. Lancet2008;372:17427-35.

10. Germain DP. Osteopenia and osteoporosis: previouslyunrecognized manifestations of Fabry Disease. ClinGenet 2005;68:93-5.

11. Germain DP, Benistan K, Khatchikian L, Mutschler C.Bone involvement in Fabry disease. Med Sci 2005;43-4.

12. Horiuchi H, Saito N, Kobayashi S, Ota H, Taketomi T,Takaoka K. Avascular necrosis of the femoral head in apatient with Fabry disease: identification of ceramidethriexoside in the bone by delayed-extration matrix-assisted laser desorption ionization time of flight massspectrometry. Arthritis Rheum 2002;46:1922-5.

DOCUMENTOS ESPECIALES / Rev Osteoporos Metab Miner 2009 1;1:41-5141

Osteonecrosis de los maxilares:Documento de consenso

Documento de consenso de la Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM)conjuntamente con: Asociación Española para el Estudio de la Menopausia, Fundación Hispana deOsteoporosis y Enfermedades Metabólicas Óseas, Sociedad Española de Cirugía Bucal, Sociedad Españolade Cirugía Oral y Maxilofacial, Sociedad Española de Cirugía Ortopédica y Traumatología, SociedadEspañola de Endocrinología y Nutrición, Sociedad Española de Fracturas Osteoporóticas, SociedadEspañola de Geriatría y Gerontología, Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria, SociedadEspañola de Médicos de Atención Primaria, Sociedad Española de Medicina Interna, Sociedad Españolade Medicina Oral, Sociedad Española de Rehabilitación y Medicina Física, Sociedad Española deReumatología, Sociedad Iberoamericana de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral.

ResumenNuestro objetivo ha sido elaborar un documento de posición sobre el riesgo de desarrollar una osteone-crosis de maxilares (ONM) en los pacientes que reciben bifosfonatos para el tratamiento de la osteopo-rosis, identificando y valorando el grado de evidencia que apoyan las recomendaciones.Para ello se revisaron los estudios publicados sobre la definición, epidemiología, fisiopatología, clínica,diagnóstico y tratamiento de la ONM, elaborándose tras su análisis las presentes recomendaciones. Éstasse efectuaron tras un proceso pre-especificado y reproducible, que incluyó un modelo aceptado para laevaluación y la cita de la evidencia que las apoyaban. El documento, una vez elaborado por los coordi-nadores, fue revisado y discutido por todos los miembros del panel, elaborándose las recomendacionesprovisionales que finalmente fueron estudiadas y aprobadas por los expertos de las sociedades médicasrelacionadas con el metabolismo mineral óseo, que se muestran en el Anexo 2.

Osteonecrosis of the JawSummaryOur objective has been to write a position statement on the risk of developing maxillary osteonecrosis(ONJ) in patients receiving bisphosphonates for the treatment of osteoporosis, and identifying and eva-luating the extent of the evidence which supports the recommendations. In order to do this we havereviewed the published studies on the definition, epidemiology, physiopathology, clinical manifestation,diagnosis and treatment of ONJ, producing, after their analysis, the current recommendations. These havebeen developed after a pre-agreed and reproducible process, which included an accepted model for theevaluation and citing of the evidence which supports them. The document, once produced by the co-ordinators, was reviewed and discussed by all the members of the panel, who produced draft recommen-dations which were finally studied and approved by the experts of the medical societies concerned withbone mineral metabolism, listed in Annex 2.

Sosa Henríquez M1,2, Gómez de Tejada Romero MJ2, Bagán Sebastián JV2, Díaz Curiel M2, Díez Pérez A2, Jódar Gimeno E2,Junquera Gutiérrez L2, del Pino Montes J2, Vicente Barrero M2

1 Coordinador 2 Miembros del Comité Científico(Ver Anexo 1)


1. IntroducciónLa osteonecrosis es una entidad clínica poco frecuen-te, asociada a una alteración del aporte sanguíneo oa una inhibición de la osteoblastogénesis e incremen-to de la apoptosis de los osteocitos. En el pasado, laosteonecrosis se ha relacionado con enfermedadescomo el lupus, la anemia de células falciformes o laenfermedad de Caisson, o con algunos tratamientoscomo los corticoides o la radioterapia1.

En 2003 y 2004 se publicaron los primeroscasos de un proceso que fue denominado osteo-necrosis de los maxilares (ONM) en pacientes quetomaban bifosfonatos2,3. Los bifosfonatos son ungrupo de fármacos que se utilizan ampliamente enun gran número de enfermedades metabólicasóseas, algunas de ellas muy frecuentes entre lapoblación anciana, como la osteoporosis. Loscasos inicialmente descritos de ONM se produje-ron en pacientes que recibieron dosis muy eleva-das de bifosfonatos, en un contexto de enferme-dad neoplásica con metástasis, siendo muy esca-sos los casos descritos entre los pacientes quereciben estos fármacos a dosis para la osteoporo-sis. Aún así, se generó alarma tanto en la comuni-dad científica como en la población en general. LaONM tiene una etiopatogenia multifactorial, y seha observado también en pacientes que no toma-ban bifosfonatos. Con el objetivo de intentar acla-rar los aspectos más controvertidos, hemos reali-zado el presente documento de posición.

2. DefiniciónEl primer problema con que nos encontramos a lahora de estudiar la ONM es la ausencia de una defi-nición clara y universalmente aceptada. Un panelde expertos de la Sociedad Americana para laInvestigación Ósea y Mineral (American Society forBone and Mineral Research - ASBMR)4 reciente-mente recomendó utilizar la definición de “un áreade hueso expuesto que persiste durante más de 8semanas en ausencia de radiación previa y/ometástasis en la mandíbula”. La AcademiaAmericana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales(AAOMS) publicó una definición muy similar: lospacientes pueden tener una ONM si reúnen estostres requisitos: 1) uso actual o previo de un bifos-fonato; 2) presencia de hueso expuesto o necróticoen la región maxilofacial que ha persistido durante8 semanas; y 3) ausencia de radioterapia de losmaxilares5. En España, un panel de expertos reco-mienda la utilización de los siguientes criterios parala definición de ONM en pacientes neoplásicos tra-tados con bifosfonatos intravenosos6:

1. Paciente que recibió o está recibiendotratamiento con bifosfonatos intravenosos.

2. Presencia de una o varias lesiones ulce-radas en la mucosa de los procesos alveola-res, con exposición del hueso maxilar o man-dibular. También pueden existir casos sinexposición ósea, con dolor o fístulas, quedeben ser considerados como candidatospara realizar un estudio más detallado.

3. El hueso expuesto presenta un aspectonecrótico.

4. La lesión se presenta de forma espontá-nea o, más frecuentemente, tras un antece-dente de cirugía dento-alveolar (especialmen-te exodoncias).

5. Ausencia de cicatrización durante unperiodo de, al menos, 6 semanas.

La elaboración de estos criterios es muy impor-tante, ya que permite resolver uno de los princi-pales problemas de la ONM: su identificación odiagnóstico.

3. EtiopatogeniaLa etiopatogenia de la ONM se desconoce. Noobstante, se ha descrito una serie de factores rela-cionados con esta enfermedad, que describiremosa continuación:

3.a. Alteración de la inmunidad y de los meca-nismos reparadores, debidos a la neoplasia.

3.b. Compromiso vascular.3.c. Bajo recambio óseo.3.d. Toxicidad ósea de los bifosfonatos.3.e. Toxicidad de los bifosfonatos en los tejidos

blandos.3.f. Otros.

3.a. Alteración de la inmunidad y de los meca-nismos reparadores, debidos a la neoplasia En más del 95% de los pacientes con ONM existeuna neoplasia como enfermedad de base7.Cuando existen metástasis, la enfermedad neoplá-sica por sí misma incrementa el riesgo de infec-ción y se asocia a una alteración en la curaciónde los tejidos8. Por otra parte, los pacientes conneoplasia suelen recibir medicación con efectoinhibidor sobre la inmunidad, como los inmuno-supresores o los corticoides; y todo ello, en suconjunto, predispone a los pacientes oncológicosa desarrollar osteomielitis oral o a sufrir infeccio-nes en los lugares donde se realizan extraccionesdentales. De hecho, en la ONM existe un impor-tante componente infeccioso, sobre todo por elActinomyces9. Sin embargo, debe tenerse encuenta que todos estos factores han estado pre-sentes durante décadas atrás, y, por lo tanto, porsí mismos no explican la emergencia de la ONMen los últimos años, aunque puedan contribuir aella.

3.b. Compromiso vascularDado que a la enfermedad se le ha denominadoONM, se ha estipulado que el compromiso vascu-lar era una de las claves en su etiopatogenia.Aunque no conocemos la etiología de la ONM, sísabemos que en la reducción de la vascularizaciónque existe en mayor o menor medida no es elúnico factor etiopatogénico. Así, Hansen9 ha infor-mado de la normalidad del patrón vascular en 7de 8 biopsias de pacientes con ONM, hallazgossimilares a los descritos por otros autores10. Poralguna razón que se nos escapa, ha habido ten-dencia a equiparar la ONM a la necrosis avasculardel hueso en otros lugares, como en la cadera,cuando no existe ningún paralelismo clínico nifisiopatológico entre ambas entidades7,11,12.

42


Puesto que en los pacientes con ONM se produceuna alteración en la mucosa, mostrándose en lamayoría de ellos el hueso expuesto, se ha investi-gado el posible efecto de los bifosfonatos sobre laproliferación celular. Existe alguna evidencia deque los bifosfonatos a dosis elevadas, por ejemploel zoledronato, inhiben dicha proliferación13, peroes improbable que este efecto sea en sí mismo elprincipal agente etiológico en la ONM.

3.c. Bajo recambio óseoSe ha sugerido que un recambio óseo bajo pudie-ra ser un factor etiopatogénico que contribuiría aldesarrollo de la ONM. De esta forma se postula lahipótesis de que los bifosfonatos, que actúan inhi-biendo la resorción ósea, al utilizarse a dosis muyelevadas en los pacientes neoplásicos (precisa-mente en los que más frecuentemente se han des-crito los casos de ONM) favorecen el desarrollo dela enfermedad maxilar; pero es difícil consolidaruna hipótesis en la que la reducción del recambioóseo conduzca a una alteración en la curación delos tejidos blandos después de una intervencióndental.

En los estudios histopatológicos óseos depacientes con ONM no se ha observado “huesocongelado”. Varios autores han descrito la existen-cia de resorción activa en más de la mitad de lospacientes con ONM9,10. Buscando similitud conotras enfermedades óseas, en el hipoparatiroidis-mo primario (en el que existe un bajo recambioóseo) no se han descrito casos de ONM, pero enla osteopetrosis sí se han publicado algunos casosde osteomielitis y osteonecrosis14. En estos casosse ha atribuído el desarrollo de estas lesiones a laobliteración de la médula ósea por el hueso escle-rótico15,16.

La ONM se ha descrito cuando los bifosfonatosya estaban comercializados y utilizándose en lapráctica clínica diaria. Durante el desarrollo de losensayos clínicos no se describieron casos de estaenfermedad. Tan sólo recientemente con el ácidozoledrónico, en el estudio HORIZON17-19, se cons-tató que no existía aumento en el riesgo de ONM,ya que, al final del estudio, se recogieron en elestudio 2 casos, uno en la rama que recibió el fár-maco y otro en la rama que recibió placebo.

Finalmente, si la lesión es por una inhibiciónde la resorción ósea, debe tenerse en cuenta quese están estudiando nuevos fármacos para el trata-miento de la osteoporosis, como el denosumab olos inhibidores de la catepsina K, que tambiénreducen de forma importante el recambio óseo yen los que, al menos de momento, no se han des-crito casos de ONM.

3.d. Toxicidad ósea de los bifosfonatosLos bifosfonatos son fármacos cuya acción sobreel remodelado óseo es inhibir la actividad de lososteoclastos. Por ello se ha pensado que la ONMpodría constituir una manifestación ósea de estasupresión del remodelado óseo, máxime cuandose utilizan a dosis muy elevadas. Estudios histoló-gicos realizados en pacientes con ONM han mos-

trado la existencia de lagunas osteocíticas vacías9,osteocitos necróticos10, pero también lagunas con-teniendo osteocitos sanos. Incluso existen estu-dios que indican que los bifosfonatos reducen laapoptosis de los osteocitos20.

Como la ONM se ha observado sobre todo conlos bifosfonatos más potentes, administrados porvía intravenosa21 y a dosis muy elevadas, todo esto,unido a los hallazgos histológicos, ha permitido ela-borar la hipótesis de la toxicidad directa de losbifosfonatos sobre el hueso. Sin embargo, en con-tra de la misma va el hecho de la afectación exclu-siva de los maxilares y no de otros huesos, en losque los bifosfonatos actuarían por igual. Por otraparte, no se ha descrito una disminución de lacapacidad de reparación de las fracturas ni en lospacientes afectos de ONM ni en los diferentes ensa-yos realizados con bifosfonatos18,22-25 aunque unreciente estudio de cohortes demuestra una asocia-ción significativa entre el uso de bifosfonatos y lapseudoartrosis en fractura de húmero, si bien laincidencia en términos absolutos es ínfima92. Enotro estudio, Abrahamsen y cols.93 describen quemás de 6 años de tratamiento con alendronato noaumenta el riesgo de fractura de fémur.

3.e. Toxicidad de los bifosfonatos en los teji-dos blandosOtra teoría que se ha publicado recientemente esque los bifosfonatos se acumularían en el huesoalveolar, ya sea en la mandíbula como en el maxi-lar, produciendo toxicidad del tejido blando cir-cundante32. Los bifosfonatos no sólo actúan sobreel hueso (aunque es en el tejido óseo donde fun-damentalmente ejercen su acción), sino tambiénen otras células. Por una parte, la reacción de faseaguda que habitualmente ocurre tras la adminis-tración intravenosa de bifosfonatos produce unainhibición del enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa(FPP), que en los monocitos inducen la activaciónde las células Tγ,δ26. Se han descrito efectos simi-lares en otras células, como macrófagos, célulasendoteliales, células tumorales y osteoblastos27.Estos efectos están relacionados con la potenciade los bifosfonatos y el tiempo de exposición delas células a estos fármacos, lo que sugiere que seproduzca una acumulación gradual de este fárma-co en las células con el paso del tiempo7,11,12. Enotro estudio se demostró que la proliferación delos osteoblastos existentes en el ligamento perio-dontal disminuía a medida que aumentaba la con-centración de alendronato en el medio de culti-vo28. En los macrófagos y otras células, los bifosfo-natos penetran en las mismas por un proceso deendocitosis29 que es unidireccional, y que al noexistir un mecanismo para eliminar este fármaco,conduciría a su acumulación.

Por último, debe tenerse también en cuentaque se ha documentado muy bien la posibilidadde inflamación gastrointestinal, esofagitis y úlce-ras, que se observaban con mayor frecuenciacuando los bifosfonatos se administraban por víaoral a diario. Este efecto secundario probablemen-te representa una toxicidad por contacto similar a


las ulceraciones orales observadas el chupar loscomprimidos de bifosfonatos30.

3.f. OtrosPor otra parte, Kamaishi y cols.31 publicaron en2007 una serie de 31 casos de los cuales 18 (58%)eran diabéticos o tenían una alteración de la glu-cosa en ayunas, mientras que en el grupo control,constituido por pacientes oncológicos tratadoscon bifosfonatos y sin ONM, la prevalencia de dia-betes fue del 12% y en la población general del16%. De estos pacientes, en 2 casos (6,4%) noexistía neoplasia como enfermedad de base (1osteoporosis y 1 artritis reumatoide). Los autoresconcluyen que la diabetes puede ser un factor deriesgo para la ONM y sugieren posibles mecanis-mos fisiopatológicos por los que la diabetes puedeincrementar el efecto de los bifosfonatos.

Estos factores etiopatogénicos no son exclu-yentes entre sí. De hecho, posiblemente la ONMsea una enfermedad cuya etiopatogenia sea multi-factorial7,11,12,32. Por otra parte, también debe tener-se en cuenta que hasta en un 70% de los casosexiste una manipulación dental en estos pacientes:exodoncias, implantes, etc.2,3,7,10-12,21,32-34, pero que enun 30% se observa la ONM sin esta manipulación.

4. EpidemiologíaDisponemos de cierta información sobre la epide-mología de la ONM que hemos podido obtenerpor diferentes vías: a) descripción de casos y revi-sión de las series; b) estudios de prevalencia basa-dos en la población; y c) datos obtenidos de losestudios pivotales.

4.a. Descripción y revisión de casosLa primera publicación de casos de ONM se pro-dujo en 2003 por Marx y cols2. Estos autores reco-gieron un total de 36 casos de ONM. Todos ellosrecibieron bifosfonatos por vía i.v., pamidronatoy/o zoledronato, a dosis elevadas. En todos loscasos existía una neoplasia como enfermedad debase, con la excepción de un caso de osteoporo-sis (2,7%). Al tratarse de una carta al editor, no seespecificó ni la dosis de bifosfonato ni el tiempoque lo recibió el paciente afecto de osteoporosis.

Un año después, en 2004, Ruggiero y cols.3 reco-gieron un total de 63 casos de ONM, que hasta elmomento constituye una de las series de pacientesmás importantes. De estos 63 casos, la enfermedadde base fue la osteoporosis en 7 pacientes (11,1%),siendo los restantes pacientes oncológicos.

Desde entonces, se ha publicado un grannúmero de artículos, la mayoría conteniendo des-cripciones de casos aislados o series más o menoscortas35,36-66. En estas publicaciones, los factores deriesgo más frecuentemente encontrados son lapresencia de una neoplasia de base, que se reco-ge en más del 95% de los casos, y la administra-ción de bifosfonatos potentes por vía i.v.67,68. Elzoledronato es un bifosfonato de 3ª generaciónque se administra por vía i.v., siendo en estosmomentos el bifosfonato más potente de que dis-ponemos69. Por ello, la mayor parte de casos de

ONM se asocian a este fármaco, sobre todo des-pués de su comercialización y empleo casi siste-mático en los pacientes afectos de neoplasias enlos que clínicamente existe un elevado riesgo dehipercalcemia y/o metástasis óseas, como ocurreen el mieloma múltiple, el cáncer de próstata, elcáncer de mama y los linfomas4.

El grupo de trabajo en ONM de la AmericanSociety for Bone and Mineral Research (ASBMR)realizó una revisión de los casos de ONM publica-dos en el PubMed y Medline y encontraron untotal de 57 casos de ONM en pacientes tratadoscon bifosfonatos para la osteoporosis y 7 casos enpacientes afectos de enfermedad de Paget. De los57 casos de osteoporosis, la mayor parte de lospacientes habían recibido alendronato, 2 risedro-nato, 1 una combinación de alendronato y risedro-nato, y 2 pamidronato y/o zoledronato i.v. La con-clusión del grupo de trabajo fue que el riesgo deONM asociado a la terapia con bifosfonatos parala osteoporosis era de entre 1/10.000 y 1/100.000pacientes/tratamiento y año70.

4.b. Estudios de prevalencia basados en lapoblaciónSe han publicado dos amplios estudios en pacien-tes que reciben bifosfonatos y ambos han confir-mado que el riesgo de sufrir una ONM en pacien-tes que no tienen cáncer es muy baja:

- En un estudio realizado en Alemania, queincluyó a 780.000 pacientes que recibían bifosfo-natos para la osteoporosis, se encontraron 3 casosde ONM, con una prevalencia estimada de0,00038%, lo que equivale a un riesgo de 1 casopor cada 100.000 pacientes y año71. Este estudiotiene la limitación de que los diagnósticos deONM no pudieron ser verificados.

- Por otro lado, investigadores australianos reali-zaron una encuesta postal buscando casos de ONMrelacionados con los bifosfonatos. Obtuvieron 154casos, de los cuales 114 tenían una neoplasia, 8enfermedad de Paget y 36 osteoporosis. Todos lospacientes del grupo de osteoporosis habían recibi-do alendronato. Se estimó una frecuencia de ONMde entre el 0,04% y el 0,01% aumentando entre el0,09% y el 0,34% entre los antecedentes al pecientese había realizado una exodoncia. El estudio teníamuchas limitaciones metodológicas, como, porejemplo, que la información fuese facilitada porcorreo sin poderse confirmar la existencia o no deONM, y sin poderse asimismo excluir la posibilidadde duplicación de casos; además, sólo se recogieronlos casos de la medicina pública y ninguno de lamedicina privada22-24,72-74.

4.c. Estudios clínicos aleatorizadosDado que la ONM era una enfermedad que no seasociaba a ellos cuando se realizaron los estudiospivotales con los diferentes bifosfonatos, no sedispone de información sobre casos que pudieranhaberse producido en estos estudios ni con etidro-nato, alendronato, risedronato o ibandronato18. Ensu diseño tampoco se recogieron efectos secunda-rios adversos en la cavidad oral.

44


Por el contrario, en el estudio HORIZON, quees el pivotal para el ácido zoledrónico, sí se reco-gieron los posibles casos de ONM. Este estudiofue realizado en 7.736 mujeres y se administraron5 mg de zoledronato al grupo tratado y placebo algrupo control con un suplemento de calcio y vita-mina D en ambos grupos. Al finalizar el estudio serecogieron 2 casos de ONM uno en cada grupo,por lo que se concluyó que el ácido zoledrónicoa la dosis que se utiliza para el tratamiento de laosteoporosis (5 mg i.v. anuales) no incrementa elriesgo de ONM5,17.

5. Estadíos clínicos de la ONMLa AAOMS ha descrito los siguientes estadíos clí-nicos de la ONM75:

Estadío I: Presencia de hueso expuesto onecrótico en pacientes asintomáticos sin evidenciade infección.

Estadío II: Presencia de hueso expuesto onecrótico en pacientes con dolor y signos eviden-tes de infección.

Estadío III: Presencia de hueso expuesto onecrótico en pacientes con dolor, infección y unoo más de los siguientes signos: fractura patológi-ca, fístula extra-oral u osteolisis que se extiende alborde inferior.

6. DiagnósticoEl primer problema que tenemos a la hora dediagnosticar la ONM es la ausencia de una únicadefinición universalmente aceptada. Por ello,debemos optar por aquélla que mejor se adapte anuestras circunstancias clínicas.

El panel de expertos de la ASBMR recomiendadiferenciar entre caso confirmado que se definecomo un área de hueso expuesto en la región maxi-lofacial que no cura después de 8 semanas tras laidentificación por facultativo, en un paciente en tra-tamiento con bifosfonatos y que no ha recibidoradioterapia en la región craneofacial. Estas 8 sema-nas, es el periodo de tiempo en el que curan lamayor parte de los traumas, exodoncias y procedi-mientos quirúrgicos orales que han podido generardaño en los tejidos blandos. En el caso de que lalesión haya aparecido espontáneamente o se desco-nozca el tiempo de evolución de la misma, el perio-do de 8 semanas comienza en el momento en queel facultativo (médico, odontólogo) haya documen-tado la lesión. Un caso sospechoso sería cuandoexisten las mismas circunstancias anteriores pero enel que no han transcurrido aún las 8 semanas. Estoscasos sopechosos deben seguir bajo control hastaque se confirme o no la existencia de la ONM76.

6.a. Marcadores bioquímicos de remodeladoóseo y ONMEn un estudio publicado por Marx y cols.76, los auto-res determinaron el marcador bioquímico de remo-delado óseo “telopéptido C-terminal del colágeno detipo I” en suero (CTX) y en ayunas, y observaronque existía una correlación entre sus niveles y laduración del uso de los bifosfonatos orales, sugirien-do que un incremento en los valores de CTX séricos

indicarían una recuperación del remodelado óseo, locual se producía cuando el bifosfonato se suspendía.Además, estratificaron el riesgo relativo de sufrirONM, de tal manera que valores inferiores a 100pg/ml representarían un riesgo elevado, entre 100pg/ml y 150 pg/ml un riesgo intermedio y valoressuperiores a 150 pg/ml un riesgo bajo. Los nivelesséricos de CTX aumentaron entre 25,9 pg/ml y 26,4pg/ml por cada mes de vacaciones terapéuticas,indicando, según los autores, una recuperación delremodelado óseo. Los valores elevados de CTX séri-cos por encima de 150 pg/ml podrían utilizarsecomo guía para los procedimientos quirúrgicos ora-les, ya que los autores observaron una curación delas lesiones bucales, ya fuese de forma espontánea odespués de recibir el correspondiente tratamiento, o,de otra manera, retrasando las intervenciones quirúr-gicas en la boca en aquellos pacientes que teníanvalores séricos de CTX inferiores a 150 pg/ml. Esteestudio ha sido posteriormente criticado por otrosautores, quienes no están de acuerdo en las reco-mendaciones realizadas por Marx y cols.4,77,78. Inclusoel grupo de trabajo de la ASBMR, que había publica-do recientemente un documento de posición sobrela ONM79, publicó un addendum en el que aclarabaque los valores de CTX séricos no podían tomarsecomo un “patrón oro” que permitiera predecir o noel desarrollo de la ONM tras una intervención quirúr-gica dental80.

7. Tratamiento de la ONM ya establecidaEl tratamiento médico y quirúrgico de la ONM yaestablecida se encuentra recogido en numerosasguías de práctica clínica, tanto nacionales6,81-83

como internacionales4,75,84-86, a las que se remite allector interesado, ya que se aleja del objetivo delpresente documento.

8. ONM como complicación del tratamien-to de la osteoporosisLa mayor parte de casos de ONM se han observa-do en pacientes que tienen de base una neopla-sia, siendo las más frecuentemente descritas elmieloma múltiple, el cáncer de mama, el cáncerde próstata y otros4.

En los escasos estudios de que disponemos, seha confirmado que el riesgo de ONM en pacien-tes que reciben bifosfonatos para la osteoporosises muy bajo, del orden de 1 caso por cada 100.000prescripciones de bifosfonato. Así, el grupo de tra-bajo de la ASBMR estima que el riesgo de ONMasociado a la terapia con bifosfonatos para la oste-oporosis era de entre 1/10.000 y 1/100.000 pacien-tes/tratamiento y año87. Como mencionamos en unapartado anterior, en el trabajo publicado enAlemania se obtuvo un riesgo de 1 caso por cada100.000 pacientes y año71 y en el de Australia fuede entre 1-4 casos cada 10.000 pacientes17-19.

Por otra parte, en el estudio HORIZON, únicoestudio en el que se ha documentado la apariciónde ONM como efecto adverso, no se obtuvo unincremento del riesgo de ONM en los pacientesque recibieron bifosfonatos, en esta ocasión porvía i.v.86.


9. Documentos de posición y guías clíni-cas de sociedades médicas, quirúrgicas yodontológicas sobre la ONMLos expertos autores de documentos de posicióny las guías clínicas han coincidido por lo generalen dos hechos: por una parte, reconocen la esca-sez de evidencia científica y la necesidad, por lotanto, de realizar recomendaciones basadas en lasopiniones de expertos; y por otra parte, en quehan publicado en un corto periodo de tiempoactualizaciones en las que, mayoritariamente, vie-nen a coincidir en que el riesgo de ONM conbifosfonatos utilizados a las dosis empleadas en eltratamiento de la osteoporosis es muy bajo, cuan-do previamente alertaban al respecto.

La Asociacion Americana de Medicina Oralpublicó en diciembre de 2005 un documento deposición en el que indicaba que los pacientes quetenían riesgo de desarrollar una ONM eran aqué-llos que sufrían un mieloma múltiple o pacientescon cáncer metastático en los que se utilizabanbifosfonatos intravenosos, pero también enpacientes que recibían bifosfonatos para la osteo-porosis. Reconocían la ausencia de guías clínicasbasadas en la evidencia y que las existentes sehabían basado en las opiniones de los expertos84.

Recientemente, en diciembre de 2008, laAsociación Dental Americana (ADA) publicó unaactualización de las recomendaciones para elmanejo de los pacientes que reciben bifosfonatospor vía oral. Este documento actualiza las reco-mendaciones realizadas por esta asociación en2006. Tras una revisión detallada de la literaturadisponible, la ADA indica que el riesgo de des-arrollar ONM aparentemente permanece bajo.Además, refiere que no disponemos de pruebasdirigidas a identificar a los pacientes con elevadoriesgo de desarrollar esta complicación. En otrodocumento publicado por la misma ADA, especí-ficamente sobre el manejo dental de los pacientesque reciben bifosfonatos, los autores concluyenque no existe evidencia de ningun tipo y, por lotanto, indican que los estomatólogos y odontólo-gos actúen “siguiendo su propio criterio”88.

La Asociación Canadiense de Cirujanos Orales yMaxilofaciales (CAOMS) publicó un documento deposición en 200889. En este documento se prestamucha atención al estado previo de la higiene bucaldel paciente. En los pacientes con una adecuadasalud oral, los autores indican que no existe ningunproblema para que se inicie un tratamiento con bifos-fonatos, ya sean orales o intravenosos, debiendo rea-lizarse un seguimiento semestral89. Si el cuidado pre-ventivo de la boca no se ha realizado o si existe unaurgencia dental, estos problemas deben resolverseantes de comenzar el tratamiento con bifosfonatos. Silos pacientes ya están recibiendo bifosfonatos y pre-sentan una verdadera emergencia dental, la cirugíainvasiva no debe retrasarse, aunque debe considerar-se suspender el bifosfonato durante el periodo decicatrización. Para los pacientes que requieren un tra-tamiento invasivo dental no urgente, debe interrum-pirse el bifosfonato varios meses antes de la interven-ción hasta que se produzca la cicatrización. Sinembargo, no disponemos de estudios clínicos queorienten sobre la conveniencia o no, o sobre la dura-ción, de esta interrupción del tratamiento.

En España se han publicado algunos documentosde consenso, promovidos por el Prof. Bagan6,81 yotros por diferentes sociedades como la SociedadEspañola de Cirugía Oral y Maxilofacial83. En el pri-mero, de 200682, centrado en pacientes con neoplasiay bifosfonatos i.v., se recogen las recomendacionestanto para la prevención como específicamente el tra-tamiento de la ONM ya establecida, proponiendoincluso una hoja para la recogida de datos de mane-ra uniforme. En este primer documento se recomien-da que, cuando un paciente recibe bifosfonatos i.v. ya dosis utilizadas en las neoplasias, sea controladopor el odontólogo/estomatólogo al menos una vez alaño, para detectar y, en su caso, tratar las caries y laenfermedad periodontal en estadíos iniciales.

Con un trabajo ulterior, Bagán y cols.6 promo-vieron un protocolo para que aquellos pacientesque van a iniciar un tratamiento intravenoso conácido zoledrónico por su patología neoplásica,fueran previamente evaluados y tratados por unprofesional de la salud oral.

46

ANEXO 1CoordinadorManuel Sosa Henríquez

Miembros del Comité Científico- Manuel Sosa Henríquez, Presidente SEIOMM- María Jesús Gómez de Tejada Romero, Secretaria SEIOMM- Esteban Jódar Gimeno, Tesorero SEIOMM- Javier del Pino Montes, Vicepresidente SEIOMM- Adolfo Díez Pérez, Ex presidente SEIOMM, Vicepresidente SEFRAOS- Manuel Díaz Curiel, Ex tesorero SEIOMM, Presidente FHOEMO- Mario Vicente Barrero, Profesor Asociado de Cirugía Maxilofacial, Universidad de Las Palmas de GranCanaria- Luis Junquera Gutiérrez, Profesor Titular Vinculado de Cirugía Maxilofacial, Universidad de Oviedo,Hospital Universitario Central de Asturias- José Vicente Bagán Sebastián, Catedrático de Medicina Bucal, Universidad de Valencia, Jefe deServicio de Estomatología, Hospital General Universitario de Valencia


Documento de posición de la Sociedad Española de Investigación Ósea y delMetabolismo Mineral (SEIOMM) y las sociedades relacionadas con el meta-bolismo mineral óseo sobre la osteonecrosis de maxilares y los bifosfonatosutilizados en el tratamiento de las osteoporosis

Material y métodoLa metodología que se ha seguido ha sido la delconsenso de panel de expertos. El documentogenerado se ha remitido a las sociedades científi-cas indicadas en el Anexo 2. Las sugerencias oenmiendas documentadas han sido planteadas alpanel de expertos, que las ha aceptado o rechaza-do, siendo de nuevo remitidas para su reanálisis alas sociedades participantes. El documento finalrecoge el resultado de todo este procedimiento.

Preguntas realizadas por el panel deexpertosEl panel de expertos reunido, una vez revisada laprimera parte de este documento, se planteó lassiguientes preguntas:

1. ¿Cuál es el riesgo de sufrir una ONM en unpaciente que está siendo tratado con bifosfonatosde su osteoporosis?

2. ¿Existe un perfil de paciente en tratamientocon bifosfonatos para su osteoporosis, que tenga

un mayor riesgo de desarrollar una ONM, si va asufrir una manipulacion dental?

3. ¿Se debe suspender el tratamiento con bifos-fonatos ante cualquier manipulación dental?

4. ¿Existe alguna prueba complementaria quepermita establecer inequívocamente o con un ele-vado margen de seguridad el riesgo de sufrir unaONM?

Recomendaciones del panel de expertossobre el riesgo de ONM en pacientes quereciben bifosfonatos para el tratamiento dela osteoporosis

1. Se estima que el riesgo de desarrollar unaONM en el contexto de un tratamiento para laosteoporosis está alrededor de 1 caso cada100.000 pacientes/año.

2. Aunque el riesgo de ONM en los pacientestratados para la osteoporosis es muy bajo, se handescrito una serie de factores asociados a unmayor riesgo de desarrollar ONM (Tabla 1). El

ANEXO 2CoordinadoraFundación Española de Investigación Ósea y delMetabolismo Mineral (FEIOMM)Sociedad Española de Investigación Ósea y delMetabolismo Mineral (SEIOMM)

Sociedades científicasSociedades que participan en el presente docu-mento de posición: - Asociación Española para el Estudio de laMenopausia (AEEM)Revisor y Presidente: Javier Ferrer Barriendos- Fundación Hispana de Osteoporosis yEnfermedades Metabólicas Óseas (FHOEMO)Revisor y Presidente: Manuel Díaz Curiel- Sociedad Española de Cirugía Bucal (SECIB)Revisor y Presidente: José Mª Martínez-González- Sociedad Española de Cirugía Oral yMaxilofacial (SECOM)Revisor y Presidente: Rafael Martín-Granizo López- Sociedad Española de Cirugía Ortopédica yTraumatología (SECOT)Revisor: Fernando Marco Martínez, Presidente:Enric Cáceres Palou- Sociedad Española de Endocrinología yNutrición (SEEN)Revisor: Manuel Muñoz Torres, Presidente:Tomas Lucas Morante- Sociedad Española de Fracturas Osteoporóticas(SEFRAOS)

Revisor: Adolfo Díez Pérez, Presidente: AntonioHerrera Rodríguez- Sociedad Española de Geriatría y Gerontología(SEGG)Revisor: Carmen Navarro Ceballos, Presidente:Pedro Gil Gregorio- Sociedad Española de Medicina Familiar yComunitaria (SEMFyC)Revisor: José San Félix Genovés / Vicente GinerRuizPresidente: Luis Aguilera García- Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI)Revisor: José Antonio Blázquez Cabrera,Presidente: Pedro Conthe Gutiérrez- Sociedad Española de Medicina Oral (SEMO)Revisor y Presidente: Antonio Bascones Martínez- Sociedad Española de Médicos de AtenciónPrimaria (SEMERGEN)Revisor: Carmen Valdés Llorca, Presidente: JulioZarco Rodríguez- Sociedad Española de Rehabilitación yMedicina Física (SERMEF)Revisor: Elena Martínez Rodríguez / Andrés PeñaArrébolaPresidente: Inmaculada García Montes- Sociedad Española de Reumatología (SER)Revisor: Javier del Pino Montes, Presidente:Rosario García de Vicuña- Sociedad Iberoamericana de InvestigaciónÓsea y Metabolismo Mineral (SIBOMM)Revisor y Presidente: Daniel Salica


poder predictivo de cada uno de estos factores noestá establecido y es extremadamente bajo en tér-mino de riesgo absoluto.

El panel considera que, entre los pacientes tra-tados con bifosfonatos a las dosis utilizadas en laosteoporosis, tienen un mayor riesgo de desarro-llar una ONM aquéllos con antecedentes de ONMprevia, tratamiento inmunosupresor y tratamientoprolongado con bifosfonatos.

3. El tratamiento odontológico conservador sepodrá realizar en cualquier momento sin precisarsupresión del tratamiento con bifosfonatos. Porotro lado:

3.a. En los pacientes que están tomando bifos-fonatos a dosis para el tratamiento de osteoporo-sis durante menos de 3 años y no tengan factoresde riesgo sobreñadidos, no hay que cambiar nidemorar la cirugía, si ésta es necesaria. Esto inclu-ye toda la cirugía odontoestomatológica. Estospacientes deben acudir a revisiones periódicas.

3.b. En los casos en que los individuos esténtomando bifosfonatos a dosis para el tratamientode osteoporosis durante menos de 3 años y almismo tiempo están con corticoterapia, se deberíacontactar con el médico prescriptor para valorar laposibilidad de suspender el bifosfanato al menos 3meses antes de la cirugía oral, excepto si el riesgode fractura del paciente es alto (edad > 70 años,presencia de fractura previa, densitometría con T-score < -2,0), en cuyo caso no se debe suspender.En caso de suspensión, este tratamiento se debereinstaurar en cuanto se produzca la cicatrización.

3.c. En los pacientes que estén tomando bifos-fonatos a dosis para el tratamiento de osteoporosisdurante más de 3 años, que son los que están másnecesitados del tratamiento para esta enfermedad,se debe valorar especialmente el riesgo de fracturaósea y contrastar con el riesgo de ONM. Debe con-tactarse con el prescriptor para considerar la sus-pensión del tratamiento al menos 3 meses antes dela cirugía, excepto si el riesgo de fractura delpaciente es alto (edad > de 70 años, presencia defracturas previas, T-score < -3,0), en cuyo caso nose debe suspender. En caso de suspensión, este tra-tamiento debe reinstaurarse en cuanto se produzcala cicatrización (Algoritmo pág. 49).

4. El panel opina que ninguna prueba comple-mentaria ha demostrado su sensibilidad y especifi-cidad en la predicción y diagnóstico precoz de laONM. Algunos autores han recomendado la utiliza-ción del sCTX sérico como marcador de riesgo,pero no existe en este momento evidencia científi-ca sólida que avale su utilización. Las razones son90:

a) Los valores propuestos como de alto riesgode padecer ONM están dentro de los rangos dereferencia del sCTX para mujeres premenopáusi-cas sanas y no tratadas, si bien hay una variaciónimportante en los rangos de referencia según losdiferentes estudios y métodos analíticos.

b) Para la interpretación de los valores delsCTX hay que tener en cuenta el coeficiente devariación (CV), que integra la variabilidad analíti-ca y la variabilidad biológica. En el caso del sCTXeste CV es elevado.

c) El CV determina el cambio mínimo significati-vo o diferencia crítica, que es el cambio mínimo (en%) del valor del marcador entre dos determinacio-nes consecutivas que indica un cambio real y signi-ficativo en la actividad del proceso. El cambio míni-mo significativo del sCTX no está bien establecido,ya que oscila del 30 al 60%, según los estudios.

d) Diferentes kits comerciales del sCTX danresultados dispares. Es necesario establecer protoco-los de laboratorio estandarizados, determinar losCV, calcular el cambio mínimo significativo y esta-blecer rangos de referencia bien definidos del sCTX.

e) No disponemos de estudios controlados queavalen la utilización del sCTX como marcador pre-dictivo de ONM. La capacidad predictiva del sCTXpara la ONM debería ser explorada mediante curvasROC para identificar sensibilidad, especificidad,valor predictivo positivo y valor predictivo negativo.

- Quimioterapia- Cáncer- Immunoterapia- Diabetes mellitus- Sexo femenino. Estrógenos- Alteraciones de la coagulación- Infecciones- Tabaco- Factores de riesgo dentales: patología periapi-cal, enfermedad periodontal, abscesos dentales,procedimientos quirúrgicos que afecten alhueso, trauma por prótesis dentales desajusta-das, exóstosis traumatizantes- Drepanocitosis- Lupus eritematoso sistémico- Variaciones en la presión atmosférica- Hemodiálisis- Reacciones de hipersensibilidad- Hipotiroidismo- Enfermedades de depósito- Corticoides- Hipertensión arterial- Artritis- Discrasias hemáticas- Enfermedades vasculares- Abuso de alcohol- Malnutrición- Edad avanzada- Enfermedad de Gaucher- Infección por el virus de la inmunodeficienciahumana- Inactividad crónica- Hiperlipidemia y embolia grasa- Osteoporosis- Daño neurológico

Tabla 1. Relación de factores de riesgo descritosen asociación a ONM*91

* Factores relacionados en al menos una publica-ción, sin que se haya diferenciado claramente alos pacientes tratados con bifosfonatos tanto paralas neoplasias como para la osteoporosis.


Paciente que recibe bifosfonatos adosis de osteoporosis

< 3 años

SÍ SÍ NoNo

No

SÍ

¿Existen factores de riesgo para la ONM? Valorar riesgo de fractura**¿existe riesgo elevado?

Contactar con médico

prescriptor

Valorar riesgo de fractura*¿existe riesgo elevado?

Realizar la cirugía dento-alveolarque se necesite

Suspender 3 meses y después reiniciar

> 3 años

* > 70 años, presencia de fracturas previas y T-score < -2,0** > 70 años, presencia de fracturas previas y T-score < -3,0

Algoritmo

Bibliografía

1. Sambrook PN, Ebeling P. Osteonecrosis of the jaw.Curr Rheumatol Rep 2008;10:97-101.

2. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate(Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: agrowing epidemic. J Oral Maxillofac Surg2003;61:1115-7.

3. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL.Osteonecrosis of the jaws associated with the use ofbisphosphonates: a review of 63 cases. J OralMaxillofac Surg 2004;62:527-34.

4. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR,Felsenberg D et al. Bisphosphonate-associated osteo-necrosis of the jaw: report of a task force of theAmerican Society for Bone and Mineral Research. JBone Miner Res 2007;22:1479-91.

5. Compston J. Oral bisphosphonates and osteonecrosisof the jaw: are the MHRA recommendations appropria-te? Menopause Int 2007;13:54-5.

6. Bagán JV, Diz-Dios P, Gallego L, Infante-Cossío P,Jiménez Y, Junquera LM et al. Recomendaciones parala prevención de la osteonecrosis de los maxilares(ONM) en pacientes con cáncer tratados con bifosfo-natos intravenosos. Med Oral Patol Oral Cir Bucal2008;13:161-7.

7. Reid I. Pathogenesis of osteonecrosis of the Jaw. IBMSBonekey 2008;2:69-77.

8. Kudravi SA, Reed MJ. Aging, cancer, and wound hea-ling. In vivo (Athens, Greece) 2000;14:83-92.

9. Hansen T, Kunkel M, Weber A, James Kirkpatrick C.Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bis-phosphonates - histomorphologic analysis in compari-son with infected osteoradionecrosis. J Oral PatholMed 2006;35:155-60.

10. Bartl R MG. Bisphosphonateassociated osteonecrosisof the jaw: a pathophysiologic approach. Bone2008;42(Suppl 1):76.

11. Reid IR. Osteonecrosis of the jaw: who gets it, andwhy? Bone 2009;44:4-10.

12. Reid IR, Cundy T. Osteonecrosis of the jaw. SkeletalRadiol 2009;38:107.

13. Fournier P, Boissier S, Filleur S, Guglielmi J, Cabon F,Colombel M et al. Bisphosphonates inhibit angiogene-sis in vitro and testosterone-stimulated vascularregrowth in the ventral prostate in castrated rats.Cancer Res 2002;62:6538-44.

14. Lam DK, Sandor GK, Holmes HI, Carmichael RP,Clokie CM. Marble bone disease: a review of osteope-trosis and its oral health implications for dentists. J CanDent Assoc 2007;73:839-43.

15. Satomura K, Kon M, Tokuyama R, Tomonari M,Takechi M, Yuasa T et al. Osteopetrosis complicatedby osteomyelitis of the mandible: a case report inclu-ding characterization of the osteopetrotic bone. Int JOral Maxillofac Surg 2007;36:86-93.

16. Albuquerque MA, Melo ES, Jorge WA, Cavalcanti MG.Osteomyelitis of the mandible associated with autoso-mal dominant osteopetrosis: a case report. Oral SurgOral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006;102:94-8.

17. Colon-Emeric CS, Caminis J, Suh TT, Pieper CF,Janning C, Magaziner J et al. The HORIZON RecurrentFracture Trial: design of a clinical trial in the preven-tion of subsequent fractures after low trauma hip frac-ture repair. Curr Med Res Opin 2004;20:903-10.

18. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S,Cauley JA et al. Once-yearly zoledronic acid for treat-ment of postmenopausal osteoporosis. The N Engl JMed 2007;356:1809-22.


19. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD,Pieper CF, Mautalen C et al. Zoledronic Acid inReducing Clinical Fracture and Mortality after HipFracture. N Engl J Med 2007;357:1799-809.

20. Plotkin LI, Lezcano V, Thostenson J, Weinstein RS,Manolagas SC, Bellido T. Connexin 43 is required forthe anti-apoptotic effect of bisphosphonates on oste-ocytes and osteoblasts in vivo. J Bone Miner Res2008;23:1712-21.

21. Cartsos VM, Zavras AI. Bisphosphonate use and therisk of adverse jaw outcomes: a medical claims studyof 714,217 people. J Am Dent Assoc 2008;139:23-30.

22. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, Hooper M, RouxC, Brandi ML et al. Randomized trial of the effects ofrisedronate on vertebral fractures in women with esta-blished postmenopausal osteoporosis. VertebralEfficacy with Risedronate Therapy (VERT) StudyGroup. Osteoporos Int 2000;11:83-91.

23. Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD,Hangartner T, Keller M et al. Effects of risedronate tre-atment on vertebral and nonvertebral fractures inwomen with postmenopausal osteoporosis: a rando-mized controlled trial. Vertebral Efficacy WithRisedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA1999;282:1344-52.

24. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA,Thompson DE, Nevitt MC et al. Randomised trial ofeffect of alendronate on risk of fracture in women withexisting vertebral fractures. Fracture Intervention TrialResearch Group. Lancet 1996;348:1535-41.

25. Bone HG, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, ToninoRP, Rodriguez-Portales JA et al. Alendronate Phase IIIOsteoporosis Treatment Study Group. Ten years' expe-rience with alendronate for osteoporosis in postmeno-pausal women. N Engl J Med 2004;350:1189-99.

26. Hewitt RE, Lissina A, Green AE, Slay ES, Price DA,Sewell AK. The bisphosphonate acute phase response:rapid and copious production of proinflammatorycytokines by peripheral blood gd T cells in responseto aminobisphosphonates is inhibited by statins. ClinExp Immunol 2005;139:101-11.

27. Roelofs AJ, Gordon S, Rogers MJ. Molecular mecha-nisms of action of bisphosphonates: current status.Clin Cancer Res 2006;15:6222s-30s.

28. Correia Vde F CC, Caldeira CL, Marques MM.Cytotoxicity evaluation of sodium alendronate on cul-tured human periodontal ligament fibroblasts. DentTraumatol 2006;22:312-7.

29. Thompson K, Coxon FP, Crockett JC. Cytosolic entry ofbisphosphonate drugs requires acidification of vesiclesafter fluid-phase endocytosis. Mol Pharmacol2006;69:1624-32.

30. Rubegni P. Images in clinical medicine.Bisphosphonate-associated contact stomatitis. N Engl JMed 2006;355:e25.

31. Kamaishi M, Yarom N, Avni B, Leitersdorf E, Raz I,Elad S. Possible association between diabetes and bis-phosphonate-related jaw osteonecrosis. J ClinEndocrinol Metab 2007;92:1172-75.

32. Reid IR, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteo-necrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone2007;41:318-20.

33. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V.Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecro-sis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition,prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg2005;63:1567-75.

34. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Risk fac-tors, recognition, prevention, treatment of bisphospho-nate- induced osteonecrosis of the jaws. J OralMaxillofac Surg 2006;64:96.

35. Brooks JK, Gilson AJ, Sindler AJ, Ashman SG, SchwartzKG, Nikitakis NG. Osteonecrosis of the jaws associatedwith use of risedronate: report of 2 new cases. OralSurg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod2007;103:780-6.

36. Aragon-Ching JB, Ning YM, Chen CC, Latham L,Guadagnini JP, Gulley JL et al. Higher incidence of

Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) in patients with metas-tatic castration resistant prostate cancer treated withanti-angiogenic agents. Cancer Invest 2009;27:221-6.

37. Badros A, Terpos E, Katodritou E, Goloubeva O,Kastritis E, Verrou E et al. Natural history of osteone-crosis of the jaw in patients with multiple myeloma. JClin Oncol 2008;26:5904-9.

38. Barker K, Lowe D, Olujohungbe A, Low E, Rogers SN.Survey of members of myeloma UK on biphosphontesassociated jaw osteonecrosis. Br J Haematol2007;139:626-8.

39. Borrás-Blasco J, Rosique-Robles D, Giner-Marco V,Galan-Brotons A, Casterá E, Costa S. Possible delayedonset of osteonecrosis of the jaw in association withzoledronic acid. J Clin Pharm Ther 2007;32:651-4.

40. Cetiner S, Sucak GT, Kahraman SA, Aki SZ,Kocakahyaoglu B, Gultekin SE et al. Osteonecrosis ofthe jaw in patients with multiple myeloma treated withzoledronic acid. J Bone Miner Metab2009(PMID:19240969).

41. Fehm T, Beck V, Banys M, Lipp HP, Hairass M, ReinertS et al. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of thejaw (ONJ): Incidence and risk factors in patients withbreast cancer and gynecological malignancies.Gynecol Oncol 2009;112:605-9.

42. García Sáenz JA, López Tarruella S, García Paredes B,Rodríguez Lajusticia L, Villalobos L, Díaz Rubio E.Osteonecrosis of the jaw as an adverse bisphosphona-te event: three cases of bone metastatic prostate can-cer patients treated with zoledronic acid. Med OralPatol Oral Cir Bucal 2007;12:E351-6.

43. Ibrahim T, Barbanti F, Giorgio-Marrano G, Mercatali L,Ronconi S, Vicini C et al. Osteonecrosis of the jaw inpatients with bone metastases treated with bisphospho-nates: a retrospective study. Oncologist 2008;13:330-6.

44. Kyrgidis A, Barbas A. Osteonecrosis of the jaw amongbisphosphonate users. Am J Med 2008;121:e21; authorreply e3.

45. Mehta RS, Chwistek M. Bisphosphonates and osteone-crosis of the jaw #196. J Palliat Med 2008;11:1039-40.

46. Montazeri AH, Erskine JG, McQuaker IG. Oral sodiumclodronate induced osteonecrosis of the jaw in apatient with myeloma. Eur J Haematol 2007;79:69-71.

47. Mouri Y, Yoshida M, Nakano S, Yorozuya K, Fujii K,Fukutomi T et al. A case of osteonecrosis of the jaw in abreast cancer patient with bone metastases receiving long-term treatment with bisphosphonates. Breast Cancer2009;16:147-50.

48. Naveau A, Naveau B. Osteonecrosis of the jaw inpatients taking bisphosphonates. Joint Bone Spine2006;73:7-9.

49. Ortega C, Montemurro F, Faggiuolo R, Vormola R,Nanni D, Goia F et al. Osteonecrosis of the jaw inprostate cancer patients with bone metastases treatedwith zoledronate: a retrospective analysis. Acta Oncol(Stockholm, Sweden) 2007;46:664-8.

50. Reilly MM. Osteonecrosis of the jaw in a patient recei-ving bisphosphonate therapy. Oncol Nurs Forum2007;34:301-5.

51. Sedghizadeh PP, Stanley K, Caligiuri M, Hofkes S,Lowry B, Shuler CF. Oral bisphosphonate use and theprevalence of osteonecrosis of the jaw: an institutionalinquiry. J Am Dent Assoc 2009;140:61-6.

52. Van Poznak C, Estilo C. Osteonecrosis of the jaw incancer patients receiving IV bisphosphonates. Oncol(Williston Park, NY) 2006;20:1053-62; discussion 65-6.

53. Vannucchi AM, Ficarra G, Antonioli E, Bosi A.Osteonecrosis of the jaw associated with zoledronatetherapy in a patient with multiple myeloma. Br JHaematol 2005;128:738.

54. Vieillard MH, Maes JM, Penel G, Facon T, Magro L,Bonneterre J et al. Thirteen cases of jaw osteonecrosisin patients on bisphosphonate therapy. Joint BoneSpine 2008;75:34-40.

55. Vomvas D, Vassiliou V, Papavasileiou D,Kalogeropoulou C, Nicolatou-Galitis O, Kardamakis D.Osteonecrosis of the jaw in a patient treated with iban-dronate. J Buon 2008;13:441-2.

50


56. Walter C, Al-Nawas B, Grotz KA, Thomas C, ThuroffJW, Zinser V et al. Prevalence and risk factors of bis-phosphonate-associated osteonecrosis of the jaw inprostate cancer patients with advanced disease treatedwith zoledronate. Eur Urol 2008;54:1066-72.

57. Zarychanski R, Elphee E, Walton P, Johnston J.Osteonecrosis of the jaw associated with pamidronatetherapy. Am J Hematol 2006;81:73-5.

58. Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, Vahtsevanos K, BantiA, Mihou D et al. Incidence, risk factors and manage-ment of osteonecrosis of the jaw in patients with mul-tiple myeloma: a single-centre experience in 303patients. Br J Haematol 2006;134:620-3.

59. Freiberger JJ, Padilla-Burgos R, Chhoeu AH, Kraft KH,Boneta O, Moon RE et al. Hyperbaric oxygen treatmentand bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: acase series. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:1321-7.

60. Junquera L, Gallego L, Villarreal P. Radiology quiz case.Osteonecrosis of the jaw: aminobisphosphonate epide-mic. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008;134:1229-31.

61. Kubo N, Katayama K, Ishizaki A, Morinaga N, NegishiT, Kuwano H. A case of osteonecrosis of the lower jawdue to bisphosphonates in a breast cancer patient withbone metastasis. Gan to Kagaku Ryoho 2008;35:1973-5.

62. Landesberg R, Wilson T, Grbic JT. Bisphosphonate-asso-ciated osteonecrosis of the jaw: conclusions based onan analysis of case series. Dent Today 2006;25:52,4-7.

63. Langer CJ. Osteonecrosis of the jaw, a recently recog-nized sequela of bisphosphonate therapy: case report.Support Cancer Ther 2006;3:122-4.

64. Reiriz AB, De Zorzi Pde M, Lovat CP. Bisphosphonatesand osteonecrosis of the jaw: a case report. Clin (SaoPaulo, Brazil) 2008;63:281-4.

65. Saussez S, Javadian R, Hupin C, Magremanne M,Chantrain G, Loeb I et al. Bisphosphonate-related oste-onecrosis of the jaw and its associated risk factors: aBelgian case series. Laryngoscope 2009;119:323-9.

66. Wessel JH, Dodson TB, Zavras AI. Zoledronate, smo-king, and obesity are strong risk factors for osteone-crosis of the jaw: a case-control study. J OralMaxillofac Surg 2008;66:625-31.

67. Djulbegovic B, Wheatley K, Ross J, Clark O, Bos G,Goldschmidt H et al. Bisphosphonates in multiplemyeloma. Cochrane Database Syst Rev (Online)2002(3):CD003188.

68. Lipton A, Cook RJ, Major P, Smith MR, Coleman RE.Zoledronic acid and survival in breast cancer patientswith bone metastases and elevated markers of osteo-clast activity. Oncol 2007;12:1035-43.

69. Brown JE, Ellis SP, Lester JE, Gutcher S, Khanna T,Purohit OP et al. Prolonged efficacy of a single doseof the bisphosphonate zoledronic acid. Clin CancerRes 2007;13:5406-10.

70. Felsenberg D. Osteonecrosis of the jaw--a potentialadverse effect of bisphosphonate treatment. Nat ClinPract 2006;2:662-3.

71. Sambrook P, Olver I, Goss A. Bisphosphonates andosteonecrosis of the jaw. Aust Fam Physician2006;35:801-3.

72. Storm T, Thamsborg G, Steiniche T, Genant HK,Sorensen OH. Effect of intermittent cyclical etidronatetherapy on bone mass and fracture rate in women withpostmenopausal osteoporosis. N Engl J Med1990;322:1265-71.

73. McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, BensenWG, Roux C et al. Effect of risedronate on the risk ofhip fracture in elderly women. Hip InterventionProgram Study Group. N Engl J Med 2001;344:333-40.

74. Chesnut IC, Skag A, Christiansen C, Recker R,Stakkestad JA, Hoiseth A et al. Effects of oral ibandro-nate administered daily or intermittently on fracturerisk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res2004;19:1241-9.

75. American Association of Oral and MaxillofacialSurgeons position paper on bisphosphonate-relatedosteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg2007;65:369-76.

76. Marx RE, Cillo JE Jr, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of riskusing serum CTX testing, prevention, and treatment. JOral Maxillofac Surg 2007;65:2397-410.

77. Assael L. Serum CTX to prevent osteonecrosis/ortho-dontic extraction of third molars: paths toward minimi-zing surgical risk? J Oral Maxillofac Surg 2007;65:2395-6.

78. Schwartz HC. Serum CTX testing. J Oral MaxillofacSurg 2008;66:1319-20; author reply 20.

79. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR,Felsenberg D et al. Oral bisphosphonate-induced oste-onecrosis: risk factors, prediction of risk using serumCTX testing, prevention, and treatment. J OralMaxillofac Surg 2008;66:1320-1; author reply 1-2.

80. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic review:bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. AnnInt Med 2006;144:753-61.

81. Bagan J, Blade J, Cozar JM, Constela M, García Sanz R,Gómez Veiga F et al. Recommendations for the pre-vention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis ofthe jaw (ONJ) in cancer patients treated with bisphos-phonates. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2007;12:E336-40.

82. Bagán JV, Blade J, Cozar JM, Constela M, García SanzR, Gómez Veiga F et al. Recomendaciones para la pre-vención, diagnóstico y tratamiento de osteonecrosis delos maxilares (ONM) en pacientes con cáncer tratadoscon bifosfonatos. Med Oral, Patol Oral, Cir Bucal2007;12:279-283.

83. Junquera L. Diagnóstico, prevención y tratamiento dela osteonecrosis de maxilares por bifosfonatos.Recomendaciones de la Sociedad Española de CirugíaOral y Maxilofacial (SECOM). Rev Esp Cirug Oral yMaxilofac 2008;30:145-156. Disponible en http://www.secom.org/common/view Blog.aspx?ID=860. Últimaconsulta: 13/5/09.

84. Barker K, Rogers S. Bisphosphonate-associatedOsteonecrosis of the jaws: a guide for the general den-tal practitioner. Dent Update 2006;33:270-2, 5.

85. Edwards BJ, Hellstein JW, Jacobsen PL, Kaltman S,Mariotti A, Migliorati CA. Updated recommendationsfor managing the care of patients receiving oral bis-phosphonate therapy: an advisory statement from theAmerican Dental Association Council on ScientificAffairs. J Am Dent Assoc 2008;139:1674-7.

86. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, SiegelMA, Woo SB. Managing the care of patients with bis-phosphonate-associated osteonecrosis: an AmericanAcademy of Oral Medicine position paper. J Am DentAssoc 2005;136:1658-68.

87. Felsenberg D, Amling M. Kiefernekrosen nach hochdosierter. Bisphosphona ttherapie. Dtsch Arztebl2006;103:3078-81.

88. Khan AA, Sandor GK, Dore E, Morrison AD, Alsahli M,Amin F et al. Canadian consensus practice guidelinesfor bisphosphonate associated osteonecrosis of thejaw. J Rheumatol 2008;35:1391-7.

89. Lam DK, Sandor GK, Holmes HI, Evans AW, ClokieCM. A review of bisphosphonate-associated osteone-crosis of the jaws and its management. J Can DentAssoc 2007;73:417-22.

90. Baim S, Miller PD. Assessing the clinical utility ofserum CTX in postmenopausal osteoporosis and itsuse in predicting risk of osteonecrosis of the jaw. JBone Miner Res 2009;24:561-74.

91. Silverman SL, Landesberg R. Osteonecrosis of the jawand the role of bisphosphonates: a critical review. AmJ Med 2009;122(2 Suppl):S33-45.

92. Solomon DH, Hochberg MC, Mogun H, Schneeweiss S.The relation between bisphosphonates use and non-union of fractures of the humerus in older adults.Osteoporos Int 2009;20:895-901.

93. Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Subtrochanteric AndDiaphyseal Femur Fractures in Patients Treated withAlendronate: A Register-Based National Cohort Study JBone Miner Res 2009. PMID: 19113931.


IntroducciónCuando se elaboró la última versión de las “Guíasde práctica clínica en la osteoporosis posmeno-páusica, glucocorticoidea y del varón”, laSociedad Española de Investigación Ósea y delMetabolismo Mineral1 acordó que deberían revi-sarse al cabo de 5-6 años, redactando una nuevaversión de las mismas. En un momento intermedio–hacia los 2-3 años- debería realizarse una actua-lización, para incluir aspectos que no pudieranesperar a la redacción de la nueva versión, espe-cialmente teniendo en cuenta que ya cuando seescribió la segunda versión, se preveía la próximaincorporación al mercado de nuevos fármacos. Eldocumento que sigue recoge dicha actualización.Debe insistirse en que no se trata de una revisiónglobal de las Guías, sino sólo de aquellos aspec-tos –fundamentalmente de carácter terapéutico-considerados más urgentes.

Puesto que no se trata de una revisión comple-ta de las Guías, sino sólo de su actualización,hemos considerado procedente tener únicamenteen cuenta la información relevante desde el puntode vista práctico; en concreto, la relacionada conla eficacia de los fármacos para disminuir la inci-dencia de fracturas. No hemos valorado datosrelacionados con variables subrogadas, como ladensidad mineral ósea (DMO) o los marcadoresdel recambio. No obstante, sí hemos incluido estu-dios comparativos o de no inferioridad, habitual-mente realizados con la DMO como variable deeficacia, puesto que en definitiva constituyen unaforma indirecta de establecer la utilidad de undeterminado fármaco –o de una determinadaforma de administración del mismo–, sobre lasfracturas.

MetodologíaSe ha realizado una búsqueda sistemática de labibliografía en PubMed con dos estrategias dife-rentes: a) búsqueda en el apartado de Terapéuticala sección de Clínical Queries, introduciendo elnombre de los diversos fármacos; b) búsqueda enel apartado de términos MeSH, introduciendo elnombre de los diversos fármacos más los términos“fracture” u “osteoporosis”. Los nombres de fárma-cos introducidos han sido los siguientes: etidrona-te, alendronate, risedronate, ibandronate, zoledro-nate, strontium ranelate, estrogens, hormonereplacement therapy, raloxifene, tibolone, calcito-nin, PTH, parathormone, PTH 1-34, teriparatide,PTH 1-84, fluoride. El periodo de búsqueda biblio-gráfica ha abarcado desde enero del 2006,momento en que terminó la búsqueda sistemáticapara la segunda versión de las Guías, hastadiciembre del 2008. Además de los trabajosencontrados en la búsqueda sistemática de dichoperiodo, hemos considerado para esta actualiza-ción la información de que teníamos conocimien-to personal a través del manejo habitual de labibliografía relacionada con el tema y de los datospresentados en congresos; esta información se haincluido aun cuando se haya recogido con poste-rioridad a la finalización de la búsqueda sistemáti-ca.

Para la valoración de la eficacia frente a fractu-ras hemos analizado únicamente trabajos condiseño de ensayo clínico o metanálisis, rechazan-do los estudios observacionales.

Se escribió un primer borrador por el coordi-nador de las Guías (JGM), que se distribuyó entretodos los miembros de la Comisión de expertos dela SEIOMM encargada de elaborar la segunda ver-

Comité de Expertos de la SEIOMM (Ver Anexo 1)

Guías de práctica clínica en la osteoporosis posmenopáusica, glucocorticoidea y del varón


sión. Estos propusieron modificaciones al docu-mento, de acuerdo con las cuales se redactó unsegundo borrador, que de nuevo se envió a losmiembros de la Comisión. Finalmente, sobre loscomentarios a este segundo borrador se realizó laredacción definitiva, que fue aprobada por laComisión. El documento se sometió a la conside-ración de las sociedades científicas interesadas enla osteoporosis.

Trabajos seleccionadosOsteoporosis posmenopáusicaTras la valoración inicial de los trabajos proporcio-nados por la búsqueda bibliográfica comentada,hemos considerado de interés para la elaboraciónde la presente actualización los siguientes: dosestudios de no inferioridad sobre el risedronatoadministrado mensualmente2,3, dos metanálisissobre el ibandronato4,5, dos ensayos clínicos sobreel zoledronato6,7, un ensayo clínico sobre la tibolo-na8 otro ensayo clínico sobre la PTH 1-849, y tresestudios10-12 con ranelato de estroncio, prolonga-ción del SOTI13 y del TROPOS14.

Con el afán de ofrecer una información máscompleta, hemos incluido también en este docu-mento trabajos realizados con algunos fármacosque no están aún aprobados para su utilización enel tratamiento de la osteoporosis, pero de los queexisten datos sobre su eficacia en la reducción dela fractura osteoporótica (publicados o comunica-dos a congresos). Por esta razón, haremos referen-cia a dos ensayos clínicos, uno sobre un nuevosSERM (bazedoxifeno15) y otro sobre el denosu-mab16, así como un metanálisis sobre el flúor17.

1. RisedronatoLos dos estudios de no inferioridad publicadossobre el risedronato administrado mensualmentedifieren exclusivamente en la forma de administra-ción del fármaco: en uno se administran 75 mg endos días consecutivos, y en el otro 150 mg en unúnico día.

1.1. Estudio de no inferioridad que compara elefecto de 75 mg. de risedronato administrados dosdías consecutivos una vez al mes (150 mg men-suales) con el de 5 mg diarios2.

Este ensayo se llevó a cabo en 1.229 mujerescon osteoporosis posmenopáusica, siendo suobjetivo principal la valoración de los cambios enla DMO de columna lumbar a los 12 meses. Ellímite del margen de no inferioridad se establecióen -1,5%. El grupo tratado con la pauta diariaaumentó su DMO en un 3,6%, y el tratado con lamensual en 3,4%. Los límites del intervalo de con-fianza de las diferencias al 95% fueron -0,189 y0,618%, de manera que todos los puntos de dichointervalo se encontraban dentro del margen de noinferioridad.

1.2. Estudio de no inferioridad que compara elefecto de 150 mg. de risedronato administrados unúnico día al mes con el de 5 mg diarios3.

Es un estudio prácticamente superponible alanterior, con la diferencia de la pauta mensual conque se administra el risedronato (150 mg. en un

solo día, en vez de en dos días consecutivos). Elnúmero de mujeres con osteoporosis posmenopáu-sica incluidas fue de 1.094. El limite del margen deno inferioridad también se estableció en -1,5%. Elgrupo tratado con la pauta diaria aumentó su DMOen columna lumbar en un 3,4%, y el tratado con lamensual en 3,5%. Los límites el intervalo de con-fianza de las diferencias al 95% fueron de -0,51 a0,27%. Por tanto, también en este caso todos lospuntos de dicho intervalo se encontraban dentrodel margen de no inferioridad.

Ambos ensayos tienen un nivel de evidencia1b, y a la vista de los mismos cabe consideraraceptable el régimen terapéutico mensual para elrisedronato (grado de recomendación, A).

2. IbandronatoDel ibandronato han aparecido dos metanálisiscaracterizados por la utilización del concepto de“dosis del fármaco acumulada” por los pacientesde los ensayos incluidos en ellos al cabo de unaño de tratamiento. Para los ensayos en que el fár-maco se administra por vía intravenosa, se consi-dera dosis acumulada la dosis total administrada alcabo de un año. Para los ensayos en que el fárma-co se administra por vía oral, se considera dosisacumulada el 0,6% de la dosis total administradadurante el mismo tiempo. Los dos metanálisis sediferencian fundamentalmente en que el primero4

utiliza controles históricos y el segundo5 no. Por elcontrario, tienen en común que en ambos casos elobjetivo principal son las fracturas no vertebrales,y que dichas fracturas se recogen con frecuenciacomo efectos adversos.

2.1. Primer metanálisis Las pacientes de este primer metanálisis4 podí-

an pertenecer a cuatro grupos, dependiendo de lacantidad de fármaco acumulada al año: a) ≥ 10,8mg; b) 5,5-7,2 mg; c) 2,0-4,0 mg; d) 0 mg (grupoplacebo). Las variables de desenlace fueron: a) lasfracturas no vertebrales mayores (clavícula, húme-ro, muñeca, pelvis, cadera, pierna); b) todas lasfracturas no vertebrales; c) todas las fracturas clíni-cas. Los resultados principales derivan de la com-paración de los grupos primero (≥ 10,8 mg) y últi-mo (placebo). La reducción del riesgo del primertipo de fracturas en el grupo con dosis total acu-mulada ≥ 10,8 mg respecto al grupo placebo fuedel 34,4% (p = 0,032), las del segundo tipo del29,9% (p = 0,041) y las del tercero del 28,8% (p =0,010). La limitación metodológica más importantede este metanálisis es que las pacientes asignadasa placebo pertenecen a estudios diferentes de lasque acumularon una dosis ≥ 10,8 mg, por lo queen definitiva se trata de un estudio con controleshistóricos. Por otra parte, las fracturas no vertebra-les fueron recogidas como efectos adversos en lamitad de los estudios incluidos en el metanálisis.Siendo difícil establecer una grado de evidenciaconcreto para este trabajo, creemos que, en cual-quier caso, por sí mismo, no permitiría un gradode recomendación superior a C.

2.2. Segundo metanálisis La diferencia fundamental con el metanálisis

54


anterior4 es que en éste5 el punto de referencia noes el placebo, sino la dosis diaria de 2,5 mg. A finde evitar el carácter histórico de los controles, losautores comparan parejas de enfermas pertene-cientes a un mismo estudio. Se incluye un mayornúmero de ensayos. La principal variable de des-enlace son las fracturas no vertebrales mayores. Elanálisis principal se hace comparando las pacien-tes con las cantidades de fármaco acumuladas másaltas (≥ 10,8 mg) y las enfermas con las más bajas(5,5 mg). Se hace también otro entre las pacientescon las cantidades más altas y el conjunto de lasenfermas con las más bajas y las intermedias. Ladosis acumulada de 10,8 mg o más corresponde alconjunto de estudios con 2 ó 3 mg i.v. cada 2 ó 3meses (respectivamente), y con 150 mg orales almes. La incidencia de fracturas no vertebrales essignificativamente menor en el grupo con dosisacumulada ≥ 10,8 mg que en el de dosis acumula-da de 5,5, mg, con una hazard ratio (HR) de 0,621(0,396-0,974). El resultado es similar si la dosis altase compara con el conjunto de las bajas y lasmedias. Aunque este es un trabajo mucho másconsistente que el anterior, mantiene la limitaciónque supone la recogida de las fracturas comoefectos adversos. De hecho, los propios autoresdel trabajo señalan que, aunque los resultados sonconsistentes con la idea de que el ibandronato eseficaz en la reducción de las fracturas no vertebra-les, no proporciona el mismo nivel de evidenciaque un ensayo clínico, por lo que su nivel de evi-dencia, en el mejor de los casos, no puede sersuperior a 2a.

A la vista de este metanálisis, creemos quepuede concluirse una recomendación B para elibandronato en lo que se refiere a la disminuciónde fracturas no vertebrales.

3. ZoledronatoEl zoledronato ya se mencionó en la segunda ver-sión de las Guías, pero no se le consideró en lavaloración final –ni por tanto se le incluyó en elalgoritmo- por no haberse publicado aún losresultados de su estudio pivotal en mujeres conosteoporosis posmenopáusica (HORIZON-PFT)6.Aquí comentamos dicho trabajo, junto a otro queincluye hombres y mujeres, y que se ha realizadoen pacientes con fractura de cadera (HORIZON-RFT)7. Este segundo, por tanto, no se refiere estric-tamente a la osteoporosis posmenopáusica, sino ala osteoporosis senil.

3.1. Estudio pivotal Se trata de un estudio6 realizado en mujeres

posmenopáusicas con osteoporosis, y su diseño esel de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo. Fue realizado en 7.765mujeres con DMO ≤ -2,5 ó ≤ -1,5 más una fractu-ra vertebral moderada o dos fracturas vertebralesleves. El 21% de las pacientes seguía tratamientocon otros fármacos antiosteoporóticos distintos delos bisfosfonatos o la PTH, como hormonas sexua-les, raloxifeno o calcitonina. El estudio tuvo unaduración de tres años, y las enfermas fueron asig-nadas a placebo ó a 5 mg de zoledronato i.v.

anuales. El objetivo primario fue doble: diferen-cias en la incidencia de nuevas fracturas vertebra-les en las enfermas que no seguían otro tratamien-to antiosteoporótico concomitante, y diferenciasen la incidencia de fractura de cadera en la totali-dad de las pacientes. Fueron objetivos secundariosel desarrollo de otros tipos de fracturas (fracturasno vertebrales, cualquier fractura clínica, las frac-turas vertebrales clínicas), modificaciones en laDMO (columna lumbar, cuello femoral, caderatotal) y cambios en los marcadores del recambioóseo (CTX, fosfatasa alcalina ósea y PINP), asícomo los datos de seguridad. El riesgo relativo(RR) de fracturas vertebrales morfométricas alcabo del tercer año fue de 0,30 (0,24-0,38). En elcaso de las fracturas de cadera, la HR fue de 0,59(0,42-0,83). Por lo que se refiere a las fracturas novertebrales, la HR fue de 0,75 (0,64-0,87); en elconjunto de las fracturas clínicas fue de 0,67 (0,58-0,77), y en el de las fracturas clínicas vertebralesde 0,23 (0,14-0,387). Respecto a los efectos adver-sos, debe destacarse la descripción de una mayorincidencia de la denominada por los autores “fibri-lación auricular grave” en el grupo tratado conzoledronato (2,5% vs.1%, p<0,001). Junto a ello, ycomo es conocido para la administración de bis-fosfonatos intravenosos, los pacientes asignados azoledronato presentaron un cuadro “seudogripal”o “de reacción de fase aguda”, que afectó aproxi-madamente a un 30% de la población en la prime-ra inyección, y a porcentajes muy inferiores en lassubsiguientes (en torno a un 6% en la segunda yun 2% en la tercera).

3.2. Estudio de refracturaEste estudio7 se efectuó en pacientes de ambos

sexos con fractura de cadera previa. De nuevo,tiene un diseño aleatorizado, doble ciego, contro-lado con placebo. En esta ocasión el estudio sellevó a cabo en 2.127 pacientes (relación muje-res:hombres = 75:25), seguidos una media de 1,9años. Se previó mantener el estudio hasta alcanzarla fractura 211. Los enfermos fueron asignados aplacebo ó a 5 mg de zoledronato i.v. anuales. Lainclusión en el estudio tuvo lugar dentro de los 3meses siguientes a la intervención quirúrgica. Elobjetivo primario fue la aparición de nuevas frac-turas clínicas (excluyendo las faciales y de losdedos). Los objetivos secundarios fueron la apari-ción de nuevas fracturas clínicas vertebrales y novertebrales, y la de fracturas de cadera, así comocambios en la DMO en la cadera contralateral, ydatos de seguridad establecidos previamente(incluyendo entre ellos la mortalidad). La HR delconjunto de nuevas fracturas clínicas fue de 0,65(0,50-0,84); la de las fracturas no vertebrales de0,73 (0,55-0,98); la de fracturas clínicas vertebralesde 0,54 (0,32-0,92), y la de las fracturas de caderade 0,70 (0,41-1,19). En este ensayo no se observóun aumento de fibrilación auricular en los enfer-mos tratados con zoledronato, pero en cambio sedetectó un efecto beneficioso de particular interés:una reducción del 28% de la mortalidad global(por cualquier causa) en el grupo asignado a zole-dronato (p = 0,01). Lógicamente, se observaron


también las manifestaciones seudogripales propiasde los bisfosfonatos intravenosos, aunque en estecaso la incidencia fue bastante inferior (algomenor de un 7% en la primera inyección, y un 0,5-1% en las subsiguientes).

Un análisis post hoc de este trabajo19 ha estudia-do si el tiempo transcurrido desde el padecimien-to de la fractura hasta la administración del fárma-co puede influir en el efecto del fármaco. Losresultados sugieren que el fármaco es más eficazsi se administra pasadas dos semanas, tal vez por-que, de hacerlo antes, el fármaco tienda a acumu-larse en el callo de fractura.

En ninguno de los dos ensayos se comunica-ron de forma espontánea casos de osteonecrosisde mandíbula. Una búsqueda posterior dirigidaexplícitamente a la detección de esta complica-ción en el estudio pivotal, señaló la posibilidad deque hubiera un caso en cada rama.

Ambos ensayos tienen un nivel de evidencia1b, lo que permite asignar al zoledronato ungrado de recomendación A para la reducción delas fracturas osteoporóticas vertebrales, no verte-brales y de cadera.

4. TibolonaSobre la tibolona8 se ha realizado un ensayo clíni-co aleatorizado, doble ciego, controlado con place-bo, que incluyó 4.538 mujeres de 65 a 85 años, biencon DMO ≤-2,5 T en cadera o columna lumbar, óbien con DMO ≤-2,0 T más fractura vertebral.Fueron asignadas a 1,5 mg de tibolona/día o place-bo. El objetivo primario lo constituyó la apariciónde nuevas fracturas vertebrales, y los objetivossecundarios la incidencia de fractura no vertebral,de cáncer de mama, de trombosis venosa o deenfermedad vascular. El estudio fue interrumpido alos 34 meses, por la aparición de efectos secunda-rios graves (ictus). Los resultados pueden resumir-se de la siguiente manera: HR de fractura vertebral,0,55 (0,41-0,74]); HR de fractura no vertebral, 0,74(0,58-0,93); HR de cáncer de mama invasivo, 0,32(0,13-0,80); HR de cáncer de colon, 0,31 (0,10-0,96);HR de ictus, 2,19 (1,14-4,23). La conclusión de losautores es que la tibolona reduce el riesgo de frac-tura vertebral y no vertebral, de cáncer de mama yposiblemente de cáncer de colon, pero aumenta elriesgo de ictus en mujeres de edad.

El nivel de evidencia del ensayo es 1b, y porello debe desaconsejarse el uso de tibolona en eltratamiento de la osteoporosis en mujeres de edad(> 65 años) y en mujeres con riesgo de ictus(grado de recomendación A).

5. PTH 1-84Como comentamos para el zoledronato, la PTH 1-84 se mencionó ya en la segunda versión de lasGuías, pero no se la consideró en la valoraciónfinal por no haberse publicado aun los resultadosde su estudio pivotal9, ni por tanto estar aprobadasu comercialización. A continuación comentamosdicho estudio con mayor detalle.

Consiste en un ensayo clínico aleatorizado,doble ciego, controlado con placebo, que ha inclui-

do 2.532 mujeres posmenopáusicas que cumplíanalguno de los siguientes criterios: A/ edad de 45-54años y, I) DMO ≤ -3 T en columna lumbar, cuellofemoral o cadera total, sin fracturas vertebrales ó,II) DMO ≤ -2,5 T y 1-4 fracturas vertebrales previas;B/ edad ≥ 55 años y, I) DMO ≤ -2,5 T sin fracturasvertebrales, ó II) DMO ≤ -2,0 T y 1-4 fracturas ver-tebrales previas. Aproximadamente, un 19% de laspacientes presentaba alguna fractura vertebral en elmomento de la inclusión. Las pacientes fueron asig-nadas a 100 mg/d de PTH 1-84 administradas porvía subcutánea, o placebo, durante 18 meses. Elobjetivo principal del estudio fue la aparición denuevas fracturas vertebrales, y los objetivos secun-darios fueron la aparición de fracturas no vertebra-les y los cambios en la DMO. El RR de nueva frac-tura vertebral fue de 0,42 (0,24-0,72) y el de fractu-ra no vertebral de 0,97 (0,71-1,33). El porcentaje demujeres incluidas en el análisis por intención de tra-tar fue del 67,2%.

El nivel de evidencia es de 1b, con un gradode recomendación A para la reducción de las frac-turas vertebrales.

6. Ranelato de estroncioSe han publicado dos resultados a 5 años10 delestudio TROPOS cuyos resultados a 3 años14 yafueron comentados en la segunda versión de lasGuías, y cuyo objetivo principal era el estudio delefecto del fármaco sobre las fracturas no vertebra-les. Se trataba de un ensayo aleatorizado y doble-ciego realizado en 5.091 mujeres que habían sidoasignadas a recibir 2g/d de ranelato de estroncioo placebo durante 5 años. A los 3 años el RR defracturas no vertebrales se había reducido en un16%. Un análisis post hoc efectuado en las mujeresde 74 ó más años con DMO en cuello femoraligual o inferior a -2,4 T (referencia: poblaciónNHANES III) mostró una reducción del 36%. Lasfracturas vertebrales se redujeron en un 39%. Elanálisis a 5 años estaba planificado de antemanoen el protocolo. El número de mujeres incluidasen el análisis por intención de tratar fue del 97%de las incluidas originalmente en el estudio, aun-que el porcentaje de las mismas que lo finalizó fuedel 53%. Las pérdidas se repartieron de formasimilar en las dos ramas. El RR de fracturas no ver-tebrales fue de 0,85 (0,73-0,99) y para las fracturasvertebrales del 0,76 (0,65-0,88). El análisis posthoc para valorar el efecto sobre la fractura decadera en mujeres de mayor riesgo mostró un RRde 0,57 (0,33-0,97). El perfil de seguridad de rane-lato de estroncio fue similar al de los resultados a3 años.

También se han publicado los resultados a 4años12 del estudio SOTI13, cuyo objetivo principalera el estudio del efecto del ranelato de estronciosobre las fracturas vertebrales, también comentadoen la versión previa de las Guías, en sus resulta-dos a 3 años. Se trataba de un ensayo aleatoriza-do, doble-ciego, controlado con placebo, realiza-do en 1.649 mujeres posmenopáusicas con almenos una fractura vertebral. La rama asignadas atratamiento recibió 2g/d de ranelato de estroncio.

56


A los 3 años el RR de fracturas vertebrales se habíareducido en un 49%. En el trabajo que comenta-mos ahora se presentan los resultados en reduc-ción de fracturas al cuarto año. El análisis porintención de tratar incluyó el 87,6% de las muje-res, con unas pérdidas al final del estudio del 30%.El RR de fracturas vertebrales fue del 0,67 (0,55-0,81). El RR de fracturas periféricas fue de 0,92(0,72-1,19). El diseño original del estudio incluíaun análisis adicional a 5 años, después de que lamitad de las mujeres de la rama en tratamientopasaron a recibir placebo, y todas las de placeboa recibir tratamiento, pero este análisis al quintoaño no estaba destinado a proporcionar datossobre la eficacia en las fracturas sino sobre la evo-lución de la DMO.

Finalmente, se han presentado los datos de unestudio11 que analizan los efectos de la prolonga-ción de la ingesta de ranelato de estroncio durante3 años –en régimen abierto- en las mujeres quehabían recibido el fármaco durante 5 años en elSOTI o en el TROPOS10,12. Los datos se refierenexclusivamente a las pacientes tratadas con ranela-to de estroncio durante los ocho años, sin que exis-ta grupo placebo (todas fueron tratadas al acabarlos estudios referidos antes, de cuatro o de cincoaños). Lo que se valora en el trabajo es la inciden-cia de fracturas vertebrales y no vertebrales duran-te estos tres años de prolongación, comparándolacon la incidencia de las mismas los tres primerosaños de seguimiento (es decir, durante la realiza-ción del SOTI y el TROPOS). Los autores noencuentran diferencias significativas, y concluyenque ello sugiere que el ranelato de estroncio man-tiene su eficacia frente a ambos tipos de fracturasdurante 8 años. Los valores de la incidencia dedichas fracturas en ambos periodos fueron lossiguientes: para las fracturas vertebrales, 13,7% losúltimos 3 años y 11,5% los 3 primeros; para las frac-turas no vertebrales, 12,0% los últimos 3 años y9,6% los 3 primeros. El fármaco fue bien tolerado.

En conclusión, se han presentado datos queseñalan que el ranelato de estroncio mantiene sueficacia frente a las fracturas vertebrales al menosdurante 4 años, y sobre las no vertebrales al menosdurante 5. Existen, además, datos que sugieren quelo hace durante más tiempo (8 años). Un análisispost hoc respecto a la fractura de cadera realizadoal cabo de 5 años de tratamiento indica resultadossimilares a los observados a los 3 años. Los resulta-dos de estos trabajos aunque aportan una valiosainformación respecto a la duración del efecto delfármaco, no modifican las recomendaciones deestas Guías respecto al mismo, para el que se man-tiene una recomendación A en relación a las frac-turas vertebrales y no vertebrales, y B respecto a lafractura de cadera.

7. BazedoxifenoEl bazedoxifeno ha sido estudiado en un ensayoclínico15 aleatorizado, doble ciego, controlado conplacebo, que ha incluido 6.847 mujeres posmeno-páusicas con osteoporosis, asignadas a 20 ó 40mg/d de bazedoxifeno, 60 mg/d de raloxifeno, o

placebo. El objetivo primario fue la aparición denuevas fracturas vertebrales, y los objetivos secun-darios, la aparición de fracturas no vertebrales, ylos cambios en la DMO y en los marcadores derecambio óseo. En relación al grupo placebo, elRR de fractura vertebral para el grupo tratado conbazedoxifeno a la dosis de 20 mg/día fue de 0,58(0,38-0,89); para el tratado con bazedoxifeno a ladosis de 40, de 0,63 (0,42-0,96); y para el tratadocon raloxifeno, de 0,58 (0,35-0,89). Ninguno delos tres tratamientos disminuyó las fracturas novertebrales en relación al placebo, pero en unanálisis post hoc, el bazedoxifeno a la dosis de 20mg/d mostró un RR en este tipo de fracturas del0,50 (0,28-0,90) en mujeres con: I) DMO en cuellofemoral ≤ 3T, o II) con una o más fracturas verte-brales moderadas o graves, o III) con múltiplesfracturas leves.

8. DenosumabComo en el caso del zoledronato y de la PTH 1-84, el denosumab fue ya mencionado en lasegunda versión de las guías, pero no se le con-sideró en la valoración final por no habersepublicado aún los resultados de su estudio pivo-tal ni estar aprobada su comercialización. Su efi-cacia ha sido valorada en el estudio FREEDOM(Fracture Reduction Evaluation of Denosumab inOsteoporosis Every 6 Months), cuyos resultadosse han publicado recientemente16, aunque el fár-maco sigue sin estar comercializado aún. Se tratade un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo, que incluyó 7.868 muje-res de 60-90 años con valores de DMO inferiores-2,5 T en columna lumbar o cadera total. Porrazones éticas se excluyeron las que presentabanvalores de DMO por debajo de -4,5 T en dichaslocalizaciones, y las que habían padecido previa-mente una fractura vertebral grave o dos mode-radas. Las pacientes fueron asignadas a 60 mg. dedenosumab o a placebo subcutáneos cada 6meses durante 3 años. El objetivo principal delestudio fue la aparición de nuevas fracturas ver-tebrales, y los objetivos secundarios incluyeron laaparición de fracturas no vertebrales o de cade-ra. Se estableció de antemano el estudio de lossiguientes efectos adversos: infecciones, proce-sos neoplásicos, hipocalcemia, retraso en la cura-ción de fracturas y osteonecrosis de mandíbula.El número de mujeres incluidas en el análisis defracturas vertebrales fue de 7.393. El RR de nuevafractura vertebral radiográfica fue de 0,32 (0,26-0,41). La HR para la fractura no vertebral de 0,80(0,67-0,95) y para la de cadera de 0,60 (0,37-0,97). La reducción de fracturas vertebrales sinto-máticas fue similar al de las radiográficas. No seobservó ninguna repercusión del denosumab enlos efectos adversos señalados más arriba. Si secomunicó una incidencia mayor de eczema (3%vs. 1,7%), flatulencia (2,2% vs. 1,4%) y celulitisgrave (0,3% vs. un paciente [< 0,1%]).

El nivel de evidencia es de 1b, con un gradode recomendación A para la reducción de las frac-turas vertebrales, no vertebrales y de cadera.


9. FlúorSobre el flúor se han realizado numerosos ensayosclínicos, con resultados dispares. El año 2008 se hapublicado un metanálisis17 cuya conclusión es queel flúor es eficaz en la reducción de fracturas oste-oporóticas cuando se administra a determinadasdosis. Incluyó 25 estudios, y el resultado globalmostró ausencia de efecto del flúor tanto sobre lasfracturas vertebrales como sobre las no vertebrales.Sin embargo, con dosis diarias ≤ 20 mg de flúor(152 mg de monofluorofosfato ó 44 mg de fluoru-ro sódico) se observó una reducción significativatanto de las fracturas vertebrales (OR = 0,3; 0,1–0,9)como de las no vertebrales (OR = 0,5; 0,3–0,8).

En estas Guías no se establecen recomendacio-nes sobre el uso de los fármacos no aprobadosaun para su aplicación en el tratamiento de laosteoporosis.Osteoporosis del varónNo hemos identificado ningún trabajo que presentenuevos datos sobre eficacia en la disminución delriesgo de fractura en la osteoporosis masculina enrelación a lo comentado en la segunda versión delas Guías de la SEIOMM. El trabajo de refractura delzoledronato7 incluía varones, pero los resultadoscorrespondientes a los mismos no se comentan enla publicación de forma independiente.

Por analogía con el alendronato y el risedrona-to, y dado que no existen razones que hagan pen-sar que el efecto del zoledronato deba ser diferen-te en las mujeres que en los hombres, la SEIOMMincluye el zoledronato entre los fármacos reco-mendados en el tratamiento de la osteoporosismasculina. Razones similares determinaron que enla segunda versión de estas Guías se recomenda-ra la utilización de la teriparatida en la osteoporo-sis del varón con elevado riesgo de fractura, reco-mendación que posteriormente ha sido refrenda-da por la EMEA.Osteoporosis esteroideaEn relación a la osteoporosis por glucocorticoides,para la elaboración de la presenta actualizaciónhemos incluido dos trabajos, uno sobre la teripa-ratida y otro sobre el zoledronato.

1. TeriparatidaLa eficacia de la teriparatida en la osteoporosis porglucocorticoides se ha estudiado en un ensayoaleatorizado, doble-ciego, con control activo, enque se ha comparado el efecto de 20 μg de PTH1-34/d. con 10 mg de alendronato diarios adminis-trados durante 18 meses19. Incluyó 428 hombres ymujeres de 22 a 89 años con osteoporosis, quehabían recibido glucocorticoides a una dosis equi-valente o superior a 5 mg diarios de prednisona almenos durante 3 meses. El objetivo primario estu-vo constituido por los cambios en la DMO decolumna lumbar. Fueron objetivos secundarios loscambios en la DMO de cadera total, en los marca-dores, en la incidencia de fracturas y los datos deseguridad. El porcentaje de pacientes que experi-mentó una nueva fractura vertebral en el grupoasignado a PTH 1-34 fue del 0,6%, y el que lo hizoen el asignado a alendronato, del 6,1% (p = 0,004).

En las fracturas no vertebrales no hubo diferenciassignificativas.

Una prolongación a tres años, cuyos resultadosfueron presentados en el Congreso de la ASBMRde 2008, confirmó la diferencia significativa encuanto a fractura vertebrales (1,7% vs. 7,7%;p=0,00720). Continuó sin haber diferencias signifi-cativas en las fracturas no vertebrales.

El nivel de evidencia del ensayo es 1b, y hablaa favor de que la PTH 1-34 posee una mayor efi-cacia que el alendronato en la reducción de frac-turas vertebrales en los pacientes tratados con glu-cocorticoides (recomendación A).

2. ZoledronatoLa eficacia del zoledronato en la osteoporosis este-roidea se ha estudiado en un ensayo de no inferio-ridad21, de un año de duración, que compara losefectos del zoledronato, administrado a la dosis de 5mg/año por vía intravenosa, con los del risedronato,administrado por vía oral a la dosis de 5 mg/día. Lapoblación de estudio la constituyeron 383 mujeresque estaban en tratamiento con 7,5 mg prednisona.La intervención se calificó de “tratamiento” cuandolas mujeres llevaban más de tres meses recibiendo elcorticoide, y de “prevención” cuando llevaban reci-biéndolo un tiempo menor. El objetivo primario loconstituyeron los cambios de DMO en columna lum-bar, y el límite del margen de no inferioridad se esta-bleció en el -0,70% para el tratamiento, y en el -1,12% para la prevención. Fueron objetivos secunda-rios los cambios en la DMO apendicular y la inciden-cia de fracturas vertebrales. Todos los puntos del ICde las diferencias para el grupo de tratamiento (lími-tes 0,67-2,05) y para el de prevención (límites 1,04-2,88) estuvieron dentro del margen de no inferiori-dad. De hecho, el zoledronato determinó aumentosde DMO significativamente superiores que el rise-dronato en columna lumbar, tanto en el tratamiento(4,06 ± 0,28% vs. 2,71 ± 0,28%; p < 0,0001) como enla prevención (2,60 ± 0,45% vs. 0,64 ± 0,46%; p <0,0001). También fueron superiores en cuello femo-ral (1,45 ± 0,31% vs. 0,39 ± 0,30%; 1,30 ± 0,45% vs.–0·03 ± 0,46%; p < 0,005 en ambos casos). No seobservaron diferencias en la incidencia de fracturas.

El ensayo tiene un nivel de evidencia 1b, y per-mite recomendar el uso de zoledronato en la oste-oporosis por glucocorticoides con un nivel derecomendación A.

Calcio y vitamina DDurante el tiempo transcurrido desde la redacciónde la segunda versión de las Guías han aparecidodiversos ensayos y metanálisis en relación con lautilidad de ambas sustancias en el tratamiento dela osteoporosis. Sin embargo, no consideramosnecesario entrar en su consideración en estaactualización, ya que en ningún caso puede deri-varse de la misma una modificación en las reco-mendaciones que al respecto se hacen en lasGuías. En ellas se concluye que “Las pacientes tra-tadas con fármacos antirresortivos o anabólicosdeben recibir suplementos adecuados de calcio yvitamina D” (recomendación A).

58


Al igual que en la mayoría de los ensayos con-siderados en la segunda versión, también en losincluidos en esta actualización se ha administradocalcio y vitamina D tanto a los enfermos asignadosa las ramas de tratamiento como a los asignados aplacebo, lo que constituye una de las razones pararecomendar su uso en los pacientes tratados porosteoporosis.

Conclusión generalDesde que se redactó la actual versión de lasGuías de la SEIOMM para la osteoporosis, hanaparecido diversos trabajos con información sobrela eficacia de diferentes fármacos en la reduccióndel riesgo de fracturas osteoporóticas.

Con independencia de que dichos trabajosaporten datos de interés sobre el uso de los distin-tos fármacos a que se refieren, la Comisión encar-gada de elaborar esta actualización de las Guíasconsidera que el contenido de la información refe-rida sólo aconseja introducir un cambio en el algo-ritmo propuesto en las Guías vigentes. Dicho cam-bio se refiere a la inclusión del zoledronato.

El zoledronato comparte con el alendronato yel risedronato –los fármacos propuestos como tra-tamiento estándar– su eficacia sobre los tres tiposde fractura: vertebral, no vertebral y de cadera. Suadministración es también bastante cómoda –unavez al año–, lo que puede facilitar la adherencia.No obstante, tiene respecto a ellos algún inconve-niente, como su utilización por vía intravenosa yun precio algo mayor. Estas razones nos hacenincluir al zoledronato en el algoritmo dentro delgrupo de tratamientos estándar, aunque señalandola necesidad de valorar con el paciente que tipode fármaco puede ser preferible para él.Probablemente, considerados todos los aspectosen conjunto, el zoledronato constituya la alternati-va, dentro de los fármacos de elección, parapacientes que quieran evitar la vía oral, o que pre-fieran no estar pendientes de la toma del fármacotodas las semanas (p. ej., enfermos polimedica-dos). La Comisión es consciente, no obstante, deque la administración intravenosa puede suponeruna limitación para la utilización de este fármacoen aquellos casos en que no se disponga con faci-lidad de los medios adecuados, como puede ocu-rrir en los Centros de Atención Primaria.

La PTH 1-84 no ha demostrado su eficacia en lasfracturas no vertebrales, y en consecuencia la comi-sión encargada de la elaboración de esta actualiza-ción no encuentra razones para situarla junto a lateriparatida. Sus características terapéuticas la sitúan,por el contrario, junto a los fármacos que únicamen-te disminuyen las fracturas vertebrales.

Por lo demás, aunque algunos fármacos inclui-dos en el algoritmo vigente pueden haber vistoreforzada su posición por los datos aportados másrecientemente esta Comisión considera que elesquema básico de dicho algoritmo debe mantener-se en su forma actual, considerando fármacos deelección al alendronato y al risedronato, a los quese añade ahora el zoledronato para las ocasiones enque el paciente o el médico piensen que es preferi-

ble la administración vía intravenosa con intervalosanuales. En caso de que el médico estime que exis-te una respuesta terapéutica inadecuada, o en situa-ciones de riesgo de fractura elevado (equivalente ala presencia de dos fracturas vertebrales previas),considera recomendable comenzar utilizando teri-paratida, que se debe seguir a los 24 meses de unantirresortivo (debe recordarse que en la versiónprevia se recomendaba que la duración del trata-miento fuera únicamente de 18 meses, habiendosido modificado este aspecto por la EMEA). El algo-ritmo señala que cuando existan otras razones parano utilizar el tratamiento estándar (mala tolerancia,preferencia personal, etc.), pueden contemplarsecomo alternativa otros fármacos, fundamentalmenteel estroncio y el ibandronato. Finalmente, en casode que se trate de una paciente con riesgo de frac-tura de cadera bajo (densitometría de cadera porencima de rangos osteoporóticos), particularmentesi existe un aumento del riesgo de cáncer de mama,puede recurrirse al raloxifeno.

La recomendación para la osteoporosis delvarón se mantiene como en el documento anterior(alendronato y risedronato en primera elección, eti-dronato y calcitonina como alternativas, y teriparati-da en caso de alto riesgo de fractura o de respues-ta inadecuada), añadiendo ahora zoledronato comouna consideración a tener en cuenta desde el prin-cipio cuando el paciente o el médico lo prefieran.

El esquema para la osteoporosis esteroidea esbastante similar: alendronato y risedronato en pri-mera elección, zoledronato también en primeraelección si se considera preferible por las circuns-tancias concretas que se den en el caso, y teripa-ratida si el riesgo de fractura es alto o la respues-ta no se estima adecuada. Las indicaciones delzoledronato y la teriparatida no figuraban en eldocumento anterior.

Por último, queremos recordar que la aplica-ción de cualquier algoritmo debe realizarse conflexibilidad, teniendo en cuenta las preferenciasdel enfermo, las opiniones del médico y las posi-bilidades del sistema sanitario. Estos factores sonespecialmente importantes cuando es necesariotomar decisiones respecto a fármacos que seencuentran en un mismo nivel de elección.

Representantes de otras Sociedades CientíficasEspañolas que han valorado las Guías y formu-lado opiniones sobre ellasLuis Aguilera García (Sociedad Española deMedicina de Familia y Comunitaria [SEMFYC]),Javier Ferrer Barriendos (Sociedad Española parael Estudio de la Menopausia [AEEM]), JoséFilgueira Rubio (Sociedad Española de MedicinaInterna [SEMI]), Jordi Fiter Areste (SociedadEspañola de Reumatología [SER]), Antonio HerreraRodríguez (Sociedad Española de Traumatologíay Cirugía Ortopédica [SECOT]), Aida IglesiasGarcía (Sociedad Española de Medicina Rural yGeneral [SEMERGEN]), Guillermo Martínez Díaz-Guerra (Sociedad Española de Endocrinología yNutrición [SEEN]) y Pilar Mesa Lampré (SociedadEspañola de Geriatría y Gerontología [SEGG]).


Bibliografía

1. González Macías J, Guañabens Gay N, Gómez AlonsoC, del Río Barquero L, Muñoz Torres M, Delgado M etal (en representación del Comité de Expertos de laSEIOMM para la elaboración de las Guías). Guías dePráctica Clínica en la Osteoporosis Posmenopáusica,Glucocorticoidea y del Varón. Sociedad Española deInvestigación Ósea y del Metabolismo Mineral. Rev ClinEsp 2008;supl.1:1-24.

2. Delmas PD, Benhamou CL, Man Z, Tlustochowicz W,Matzkin E, Eusebio R et al. Monthly dosing of 75 mgrisedronate on 2 consecutive days a month: efficacyand safety results Osteoporos Int 2008;19:1039-45.

3. Delmas PD, McClung MR, Zanchetta JR, Racewicz A,Roux C, Benhamou CL et al. Efficacy and safety of rise-dronate 150 mg once a month in the treatment of pos-tmenopausal osteoporosis Bone 2008;42:36-42.

4. Harris ST, Blumentals WA, Miller PD. Ibandronate andthe risk of non-vertebral and clinical fractures inwomen with postmenopausal osteoporosis: results ofa meta-analysis of phase III studies. Curr Med ResOpin 2008;24:237-45.

5. Cranney A, Wells GA, Yetisir E, Adami S, Cooper C,Delmas PD et al. Ibandronate for the prevention ofnonvertebral fractures: a pooled analysis of individualpatient data. Osteoporos Int 2009;20:291-7.

6. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S,Cauley JA et al. Once-yearly zoledronic acid for treat-ment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med2007;356:1809-22.

7. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD,Pieper CF, Mautalen C et al. Zoledronic acid and clini-cal fractures and mortality after hip fracture. Engl N JMed 2007;357:1799-1809.

8. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P,Stathopoulos V, Verweij P et al. The Effects of Tibolone

in Older Postmenopausal Women. N Eng J Med2008;359:697-708.

9. Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, Hanley DA,Lindsay R, Zanchetta JR et al. Effect of recombinanthuman parathyroid hormone (1-84) on vertebral frac-ture and bone mineral density in postmenopausalwomen with osteoporosis: a randomized trial (TOP).Ann Intern Med 2007;146:326-39.

10. Reginster JY, Felsenberg D, Boonen S, Diez-Perez A,Rizzoli R, Brandi ML et al. Effects of long-term strontiumranelate treatment on the risk of nonvertebral and verte-bral fractures in postmenopausal osteoporosis: Results ofa five-year, randomized, placebo-controlled trial. ArthritisRheum. 2008;58:1687-95.

11. Reginster JY, Bruyère O, Sawicki A, Roces-Varela A,Fardellone P, Roberts A et al. Long-term treatment of pos-tmenopausal osteoporosis with strontium ranelate: Resultsat 8 years. Bone. 2009 Aug 11. [Epub ahead of print].

12. Meunier PJ, Roux C, Ortolani S, Diaz-Curiel M,Compston J, Marquis P et al. Effects of long-term stron-tium ranelate treatment on vertebral fracture risk inpostmenopausal women with osteoporosis.Osteoporos Int 2009 Jan 20. [Epub ahead of print].

13. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, BadurskiJE, Spector TD et al. The effects of strontium ranelateon the risk of vertebral fracture in women withpostme-nopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459-68.

14. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S,Compston J, Phenekos C et al. Strontium ranelate reducesthe risk of nonvertebral fractures in postmenopausalwomen with osteoporosis: Treatment of PeripheralOsteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab2005 ;90:2816-22.

15. Silverman SL, Christiansen C, Genant HK, Vukicevic S,Zanchetta JR, de Villiers TJ et al. Efficacy of bazedoxi-fene in reducing new vertebral fracture risk in postme-nopausal women with osteoporosis: results from a 3-year, randomized, placebo-, and active-controlled cli-nical trial. J Bone Mineral Res 2008;23:1923-34.

16. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris E,Eastell R, Reid IR et al, for the FREEDOM Trial. NewEngl J Med 2009;361:756-65.

17. Vestergaard P, Jorgensen NR, Schwarz P, Mosekilde L.Effects of treatment with fluoride on bone mineraldensity and fracture risk - a meta-analysis. OsteoporosInt 2008;19:257-68.

18. Eriksen EF, Lyles KW, Colón-Emeric CS, Pieper CF,Magaziner JS, Adachi JD et al. Antifracture efficacy andreduction of mortality in relation to timing of the first doseof zoledronic acid after hip fracture. J Bone Miner Res2009;24:1308-13.

19. Saag KG, Shane E, Boonen S, Marín F, Donley DW,Taylor KA et al. Teriparatide or alendronate in gluco-corticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med2007;357:2028-39.

20. Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, Adler RA, SeeK, Dalsky GP et al. Teriparatide versus alendronate fortreatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 36month results. J Bone Mineral Res 2008;23 [Supl 1]:S49.

21. Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, Roux C, Lau CS,Reginster JY et al. Zoledronic acid and risedronate inthe prevention and treatment of glucocorticoid-indu-ced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double-blind, double-dummy,randomised controlled trial.Lancet. 2009;373:1253-63.

60

ANEXO 1Comité de Expertos de la SEIOMM

Jorge Cannata Andía, Antonio Cano Sánchez,Cristina Carbonell Abella, Manuel Díaz Curiel,Bernardino Díaz López, Adolfo Díez Pérez,Jordi Farrerons Minguela, Alberto GarcíaVadillo, Carlos Gómez Alonso, Jesús GonzálezMacías, Nuria Guañabens Gay, FedericoHawkins Carranza, Esteban Jódar Gimeno,Javier del Pino Montes, Pedro Mezquita Raya,Ana Monegal Brancós, Manuel Muñoz Torres,Xavier Nogués Solán, José Manuel OlmosMartínez, Pilar Orozco López, Luis Pérez Edo,Ramón Pérez Cano, Lluis Pérez Edo, Pilar PerisBernal, José Manuel Quesada Gómez, JoséAntonio Riancho Moral, Luis del Río Barquero,Daniel Roig Escofet, Manuel Sosa Henríquez yAntonio Torrijos Eslava.

Normas de publicación

La Revista de Osteoporosis y MetabolismoMineral, es el órgano científico oficial de laSociedad Española de Investigación Ósea y delMetabolismo Mineral (SEIOMM). Publicará artícu-los científicos sobre este campo en dos lenguas,español e inglés, con una periodicidad cuatrimes-tral, constituyendo el tercer número de cada añoun número monográfico que recogerá las comuni-caciones presentadas al congreso anual de laSEIOMM. Además se podrán publicar suplementoscon carácter monográfico.

Normas generales-Todos los trabajos se presentarán en formato A-4-Fuente: Arial-Tamaño: 12 ptos.-30 lineas por página (a espacio y medio).-En su primera página deberá constar: Título deltrabajo. Nombre y apellidos del autor o autorescon dos apellidos y el centro de trabajo de cadauno. Datos de contacto del autor que mantendrála correspondencia: domicilio completo con códi-go postal, teléfono, correo electrónico y fax.

Tipos de artículos1. Originales: Deben presentar trabajos de investi-gación sobre temas relacionados con el metabolis-mo mineral óseo en cualquiera de sus apartados:investigación básica, estudios epidemiológicos, clí-nicos... etc. En la primera página se mostrará elnombre de los autores con dos apellidos, el centrode trabajo de cada uno, la dirección y los datos decontacto del autor que mantendrá la corresponden-cia: domicilio completo con código postal, teléfo-no, correo electrónico y fax. Es aconsejable que elnúmero de autores no supere los seis. A continua-ción debe presentarse un resumen, que debe ocu-par un máximo de 1 folio y debe ir estructurado enlos siguientes apartados: Fundamento, Material yMétodo, resultados y conclusiones. Acontinuacióndeben incluirse las palabras clave. El número detablas y figuras debe de ser inferior a 6, conjunta-mente. No es necesario que se presente el resumenen inglés. La revista cuenta con servicio de traduc-ción. El número máximo de páginas no podráexceder las 20, incluida la bibliografía, tablas y figu-ras. Es aconsejable que el número de citas biblio-gráficas no supere las 30.

2. Notas clínicas: Pueden presentarse artículosde investigación, con un contenido y extensiónalgo menor. El número máximo de autores esaconsejable que no pase de 5, con una extensiónmáxima de 15 páginas, incluidas las citas biblio-gráficas, que no deberían pasar de 15.

3. Discusión de casos clínicos: En este apartadose publicarán y discutirán aquellos casos clínicosque por su originalidad y curiosidad puedan tenerinterés para los lectores. El número máximo de

autores es de 4 y las citas bibliográficas no debe-rían pasar de 15. Con una extensión máxima de 15páginas es aconsejable que estos casos se acom-pañen de una iconografía adecuada.

4. Editoriales: Serán encargadas por el Directorde la Revista. Deben tener una extensión máximade 3 páginas. El número de citas bibliográficas nodebe exceder de 10 y podrá acompañarse de unatabla o una figura.

5. Revisiones: En este apartado se recogerán revi-siones realizadas sobre un tema de actualidadsobre metabolismo mineral óseo. La extensiónmáxima del manuscrito no debe exceder las 20páginas, incluyendo la bibliografía y el númeromáximo de autores no debe superar los 4. Esaconsejable consultar con la dirección de laRevista de Osteoporosis y Metabolismo Mineralantes de remitir el original.

6. Otros artículos especiales: Podrán publicarsecomo artículos especiales, fuera de los apartadosanteriores, aquellos documentos que sean consi-derados de interés por ladirección de la revista.

Envío de artículosLos manuscritos podrán ser remitidos por correoelectrónico a la dirección [email protected] acompañandoal artículo de una breve carta de presentación, en laque se resalten los aspectos que los autores consi-deren más importantes de cara a los revisores.Asimismo, si lo desean, podrán proponer al menos3 posibles revisores externos, de quienes, ademásdel nombre y apellidos, se debe incluir su correoelectrónico y las razones por la que los autores con-sideran que pueden evaluar objetivamente el artícu-lo. También podrán indicar aquellos revisores queno deseen que evalúen el manuscrito, debiendo jus-tificar también este dato, si bien su manejo seráabsolutamente confidencial por parte del equipodirectivo de la Revista.

Referencias bibliográficasLa bibliografía debe incluirse en el texto comonúmeros y referenciarse en el mismo orden en elque aparecen. Deben seguirse las normasVancouver al respecto: El nombre de los seis pri-meros autores, seguido de et al (si superan estenúmero), año; volumen: primera y última página.

Dibujos, Tablas, FotografíasLas imágenes e ilustraciones se enviarán en forma-tos compatibles (preferiblemente JPEG o TIFF) ycon la resolución adecuada (300 ppp). Se citaránen el texto por orden de aparición y con la deno-minación de Figura nº o Tabla nº.

Aceptación y publicaciónLa Revista seguirá el sistema de evaluación porpares, anónimos, y se compromete a tener evalua-dos e informados con una decisión los artículosque se remitan, en el plazo máximo de 45 días.

62

Datos del suscriptorNombre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apellidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Especialidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Centro de trabajo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Ciudad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Provincia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Teléfono de trabajo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . E-mail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Dirección para envío de la revistaNombre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apellidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Dirección . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ciudad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Provincia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Código postal . . . . . . . . . . . . . . . .

Cupón de suscripciónSí, deseo suscribirme a la Revista de Ostdeoporosis y Metabolismo Mineral durante un año(2 números), al precio de 15 euros.

Forma de pagoTransferencia bancaria a: La Caixa - Oficina 2794 - Avda. Reina Victoria, 37 - 28003 MadridIbáñez&Plaza Asociados, S.L. (Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral) c/c 2100 2794 95 02001438888

Fecha y firma ..................................................................

Enviar fotocopia de esta página a la siguiente dirección:Revista de Osteoporosis y Metabolismo MineralIbáñez&Plaza Asociados, S.L. Bravo Murillo, 8128003 Madrid

Apreciado lector. Si Usted no es socio de la Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral(SEIOMM) y desea recibir puntualmente nuestra revista rellene, por favor, el presente boletín de suscripción.

EDITORIAL

– Nuestra revista

ORIGINALES

– Epidemiología de la enfermedadósea de Paget en un área deBarcelona

– Estudio de la masa ósea en elpaciente alcohólico

REVISIÓN

– Metabolismo mineral óseo en laenfermedad inflamatoria intestinal

NOTAS CLÍNICAS

– Paciente de 92 años con artropatíagotosa

– Fractura de cadera como primeramanifestación de una Enfermedadde Cushing con genotipo deEnfermedad de Fabry

DOCUMENTOS ESPECIALES

– Osteonecrosis de los maxilares– Guías de Práctica Clínica en la oste-

oporosis postmenopáusica, gluco-corticoidea y del varón

La Revista deOsteoporosis yMetabolismo

Mineral es la publi-cación científica ofi-cial de la Sociedad

Española deInvestigación Óseay del Metabolismo

Mineral (SEIOMM)

Versión on-line en Español e Inglés

www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.com

REVISIÓN / Rev Osteoporos Metab Miner 2009 1;1

Relación de empresas y laboratorios que hanpatrocinado este número:

Empresa Producto

Amgen Institucional

Italfarmaco Natecal D®

Medtronic Institucional

MSD Institucional

Nycomed Preotact®

Novartis Aclasta®

P&G Pharmaceuticals Acrel®

P&G Pharmaceuticals Ideos®

Rovi Osseor®

Servier Protelos®

osteoporosis y metabolismo mineral€¦ · analíticos, anatomía patológica, radiología y...

Documents