osteoprotektive substanzen als therapieformen in der onkologie · wirkung von denosumab konsistent...
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Osteoprotektive Substanzen als Therapieformen in der Onkologie
Zeuthen 13.09.2014
Indikationen, Wechselwirkungen, Ersatzprodukte
Dr. med. Elke Wierick
Gynäkologisch Onkologischer Schwerpunkt
Operative u. Onkologische Tagesklinik
Palliativmedizin
Auf dem Gut 5
02999 Lohsa
Dr. med.
Operativ
Welche osteoprotektiven Substanzen + wozu ? Bisphosponate als Diagnostikum + Therapeutikum seit ca. 1970-80 - in Verbindung m. 99m-Technetium als Tracer in nuklearmed. Skelettszintigr. - Lexidronam m. ß-Strahler ,Samarium, z.pall. Radionuklid-TH b. oss. Metastasen - Alkyl-Bisph.: Clodronat, Etidronat, Tiludronat, Risidronat Bisph.m.basischem stickstoffh. Heterozyten: Zoledronat Amino-Bisph.: Alendronat, Ibandronat, Pamidronat Osteoporose + Knochenmetastasen Strontiumranelat seit 10/2004 nur zur TH postmenop. Osteoporose
Cave: ischäm.KHK, art.Verschluß-KH, cerebrov.Erkr., Thrombosen, unkontr. RR
Denosumab, monoklonaler IgG2-anti-RANKL-Antikörper seit 5/2010: Prolia 60mg 2x/a z.TH postmenopausaler Osteoporose seit 7/2011: XGEVA 120mg q4w z. Prävention sklelettbezogener Komplikationen b. Knochenmetastasen durch solide Tumore Osteoporose + Knochenmetastasen
Wann + wo werden osteoprotektive Substanzen nötig ? - postmenopausale Osteoporose - Aromatasehemmer induzierter Knochenschwund b. Mamma-Ca - Osteodystrophia deformans - ossäre Metastasierung Mamma-, Prostata-, Nierenzell-, Blasen-Ca, NSCLC, Melanom
- Tumorassoziierte Hyperkalzämie
- Stopp progredienten Knochenabbaus - Tumorschmerz-Linderung
- Tumorzellausbreitung in viszerale Gewebe (San Antonio 2013)
Nebenwirkungen osteoprotektive Substanzen - Bisphosph.: oral 2-10% gastrointestinale Beschwerden
durch Komplexbildung m. Ca-Ionen Hypokalzämie iv. (Met.) Niereninsuffizienzen grippeähnliche Symptome + leichtes Fieber Schmerzen in Muskeln + Gelenken selten Hautausschlag + Schwindel
- Denosumab: Harnwegsinfektionen, Infektionen d. oberen Luftwege
Ischialgie, Hautausschlag, Obstipation, Gliederschmerzen, Divertikulitis, Ekzeme, Linsentrübung
- negative Nebenwirkung Kieferosteonekrose (ONJ) subtrochantere Femur-Frakturen 1-12% (retrospektive Studien) fortgeschr. Krebserkrankung unter
iv. Bisposphonate + Denosumab Cave keine ONJ unter Osteoporose- + AI-induzierter Knochenschwund-Therapie
Normale Knochenphysiologie: Gleichgewicht zwischen Knochenresorption und -aufbau
Nach: Baron R. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism 2003:1–8. Raisz LG. J Clin Invest 2005;115:3318–25.
Apoptotic osteoclasts
Mineralisierung
Stromal and bone lining cells
Knochenschwund dominiert, wenn mehr Knochen resorbiert als neu gebildet wird
Knochenresorption
Knochenaufbau
Reversal
Präosteoblasten
Wechsel Ruhe
Aktivierung
apoptotischer Osteoklast
Stroma- und Knochensaumzellen
Osteoklast
Osteoblasten
Knochendichtemessung : Stagingmaßnahme am effektivsten per DXA-Methode
AI = Aromatasehemmer; BMD = Knochendichte (Bone mineral density); ZOL = Zoledronsäure; BMI = Body mass index.
Adapted from Aapro et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(suppl):186. Abstract 2007; Hadji et al. SABCS 2007, Abstract 504.
Pat. m. PMO, AIBL, oss.Met., Knochenschmerz
T-Score ≥ –2,0
Keine Risikofaktoren T-Score < –2,0
Beliebige 2 der folgenden Risikofaktoren
• T-score < –1.5
• Alter > 65 Jahre
• Niedriger BMI (< 20 kg/m2)
• Hüftfraktur in der Familieanamnese
• Fragilitätsfraktur bei einem Alter von über
50 Jahren
• Einnahme von oralen Kortikosteroiden
länger als 6 Monate
• Rauchen
Kalzium- und Vitamin D
Applikation
Zoledronsäure
(4 mg/6 Monate)
Kalzium- und Vitamin D
Applikation
Überwachung des
Risikostatus und
BMD zwei-jährlich
Überwachung des
BMD jährlich
RANK-Ligand als essentieller Mediator für Reifung, Funktion und Überleben der Osteoklasten
1. Nach: Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42; 2. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64.
Osteoblasten Knochenresorption
Aktivierte Osteoklasten
RANK-Ligand
Der Teufelskreis der Knochenzerstörung bei Knochenmetastasen
Überexpression von RANK-Ligand: verstärkte Bildung und Funktion sowie ein längeres Überleben von Osteoklasten => übermäßige Knochenresorption
Tumorzellen: Sekretion von Faktoren, die Osteoblasten zur Sekretion von RANK-Ligand anregen (z.B. TNF, IL-1, TGF-β)
RANK Ligand
Tumor
Osteoblasten und andere Knochen-zellen erhöhen die Expression von RANK-Ligand
Osteoklast
Knochenresorption: Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus der Knochenmatrix, die die Tumoraktivität fördern (PDGF, BMPs, TGF-β, IGFs, FGFs, Ca2+)
Osteoblasten
1. Nach: Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42; 2. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64.
Denosumab unterbricht den Teufelskreis der Knochenzerstörung
1. Nach: Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42; 2. McClung MR, et al. New Engl J Med 2006;354:821–31.
Apoptotischer Osteoklast
an Denosumab gebundener RANK-Ligand
Tumor
Knochenresorption
Osteoblasten
X
Zwei unterschiedliche Mechanismen: Denosumab und Bisphosphonate
1.Nach Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.
Denosumab fängt freien RANK-Ligand ab und hemmt dadurch Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten
RANK Ligand
Tumor
Osteoklast
Bisphosphonate werden bei der Knochenresorption von den Osteoklasten aufgenommen. Sie hemmen essentielle Enzymwege und induzieren eine Inaktivierung oder Apoptose der Osteoklasten.
Osteoblasten
Knochenschwund
- bei Osteoporose
- bei AIBL (Mamma-Ca-Therapie)
- Schwere des Knochenschwundes steigt mit Therapiedauer
- Tempo des Knochenschwunds bei AI-Therapie höher als bei PMO
benigne
postmenopausale
Osteoporose
Onkologie
Knochen-metastasen
AIBL
ZA: 5 mg/12 mo iv
IB: 3 mg/ 3mo iv
150mg/ 4wo oral
Palexia: 60mg/ 6mo sc
ZA:4 mg/6 mo
IB: 3 mg/3 mo
ZA: 4 mg/3- 4 wo iv
IB: 6 mg/3- 4 wo iv
XGEVA: 120mg q4w sc
Therapieanpassung Indikation Dosierung
AIBL = Aromatasehemmer-assoziierter Knochenschwund; PMO = postmenopausale Osteoporose; AI = Aromatasehemmer.
ASCO-Leitlinien (2011) Mammakarzinom
BMA, bone modifying agent; Van Poznak CH, et al. J Clin Oncol 2011;29:1221−7.
Leitlinienempfehlung Osteoprotektion: • “BMAs are recommended for patients with metastatic breast cancer with evidence of bone destruction.”
Mammakarzinom
Erwähnte Substanzen: Denosumab 120 mg s.c. Q4W, Pamidronsäure 90 mg/2h i.v. Q3−4W, Zoledronsäure 4 mg/15 min i.v. Q3−4W - Keine der Substanzen wird bevorzugt empfohlen !!!!
Empfehlungen zum Einsatz: • i.v.-Bisphosphonate: CrCl ≥ 60 ml/min bedingt keine Änderung der Dosis, der
Infusionsdauer oder des Intervalls, Überprüfung des Kreatininwerts vor jeder Verabreichung.
• Denosumab: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) oder dialysepflichtigen Patienten, ...,wird engmaschige Überwachung hinsichtlich Hypokalzämie empfohlen s.rote Handempfehlungen 9/14
Die Behandlung mit Denosumab erfordert keine renale Überwachung bzw. keine Anpassung der Dosis oder des Dosierungsintervalls wegen Nierenfunktion + kein Aussetzen der Behandlung wegen Nierenfunktionsstörung
ASCO-Leitlinien (2011) Mammakarzinom
BMA, bone modifying agent; Van Poznak CH, et al. J Clin Oncol 2011;29:1221−7.
Leitlinienempfehlung Osteoprotektion: • “BMAs are recommended for patients with metastatic breast cancer with evidence of bone destruction.”
Mammakarzinom
Erwähnte Substanzen: Denosumab 120 mg s.c. Q4W, Pamidronsäure 90 mg/2h i.v. Q3−4W, Zoledronsäure 4 mg/15 min i.v. Q3−4W - Keine der Substanzen wird bevorzugt empfohlen !!!!
• ONJ-Risiko: Alle Patienten sollten sich vor Beginn der Behandlung einer zahnärztlichen
Untersuchung und präventiven Zahnbehandlung unterziehen. • Die Verwendung biochemischer Marker zur Beurteilung des Einsatzes osteoprotektiver
Substanzen wird im Routineeinsatz nicht empfohlen • Beim Auftreten von Schmerzen sollte ein Schmerzmanagement entsprechend gängigen
Standards in Verbindung mit dem Beginn einer osteoprotektiven Therapie eingeleitet werden.
• Ca-/ Vit D-Supplementierung: Es existieren keine Daten, die einen spezifischen Ca-/VitD-Spiegel unterstützen, die Supplementierung sollte sich daher an den in Studien verwendeten Schemata orientieren.
Knochenmetastasen – ein Problem fortgeschrittener Tumorerkrankungen
Knochenmetastasen besonders häufig im Achsenskelett
Bereich Wirbelsäule, Oberarme, Rippen, Beckens, sowie proximalen Femur
Knochen – idealer Ort für Ansiedlung und Wachstum von Tumorzellen
Gute Durchblutung
Knochenumbau fördert Freisetzung von Wachstumsfaktoren, die wiederum
Tumorzellewachstum fördern
Knochenmetastasen geben Wachstumsfaktoren ab, die den Knochenstoffwechsel ins
Ungleichgewicht bringen und dem Tumor Raum schaffen
http://www.knochenmetastasen.eu/diagnose
Skelettbezogene Komplikationen (SRE): Schwer-wiegende Konsequenzen von Knochenmetastasen
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82;
www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071590.pdf (Zugang Juni 2012).
Pathologische Fraktur
Knochen-bestrahlung
Operation am Knochen
Rückenmark-kompression
Direkte potenzielle Konsequenzen für Patienten
Schmerzen
Pathologische Fraktur
Rückenmarkkompression
Operation am Knochen
Indirekte potenzielle Konsequenzen für Patienten
Schlechterer physischer, funktionaler und emotionaler
Status
Verringerte HRQoL
Verringerte funktionale Unabhängigkeit
Verringerte Alltagsaktivität
Klinikbesuche/-aufenthalte
Nutzung der Ressourcen
Erhöhte tumorassoziierte Behandlungskosten
Erhöhte Rate an Klinikbesuchen/-aufenthalten
Kosten für SRE-Prävention
Martin M, et al. Clin Cancer Res 2012;18:48419.
HRQoL, health-related quality of life;
SRE, skeletal-related event.
SRE stellen eine erhebliche Belastung für Patienten und das Gesundheitssystem dar
Einfluss auf Patienten und das Gesundheitssystem
1. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-94. 2 Lipton A, et al. Clin Adv Hematol Oncol 2009;7(5 Suppl 11):1-30.
Häufigkeit skelettaler Komplikationen
* Gewöhnlich aufgrund von Schmerzen ** Gewöhnlich infolge einer Fraktur
Tumorart Mamma Prostata Lunge/andere
solide Tumoren
Inzidenz von KM1 65 – 75% 65 – 75% 15-60%
Skelettale Komplikationen
Pathologische Frakturen2 52% 25% 22%
Rückenmarkskompression2 3% 8% 4%
Bestrahlung*2 43% 33% 34%
Operation**2 11% 4% 5%
Bestrahlungen und pathologische Frakturen sind die häufigsten SRE
Knochenschmerzen prägen den Alltag der Patienten
Inzidenz [%] Prostata und Lunge Brust und Myelom
Knochenschmerzen 73,7 92,5
Neuralgische Schmerzen 17,1 1,9
Pleuraschmerzen 34,2 7,6
Viszerale Schmerzen 10,5 3,8
Kopfschmerzen 1,3 0
Postoperative Schmerzen 1,3 0
Intensität >4 Punkte*
225 Patienten mit metastasiertem Bronchial-, Prostata-, Mammakarzinom sowie multiplem Myelom mit moderaten bis schweren Schmerzen*
Cleeland CS et al, Ann Onc 2005, 16: 972-980.
Vergleich von Denosumab + Zoledronsäure zur Behandlung von Knochenmetastasen b.Patienten m. fortgeschr. Krebserkrankungen
Integrierte Analyse dreier Zulassungsstudien
A Lipton, S Siena, M Rader, B Bilynskyy, M Viniegra, G Richardson, P Beuzeboc, M Clemens, C Ke, S Jun, J Brown, R Dansey
Zoledronsäure 4 mg i.v.* und Placebo s.c alle 4 Wochen (n = 2862)
Denosumab 120 mg s.c. und Placebo i.v.* alle 4 Wochen (n = 2861)
Tägliche Calcium- und Vit.-D-Supplementierung
Einschlusskriterien
•Erwachsene mit Mamma-/ Prostatakarzinom, anderen soliden Tumoren oder multiplem Myelom und ≥ 1 Knochenmetastase/-läsion
Ausschlusskriterien
•Aktuelle oder frühere i.v.-Gabe von Bisphosphonaten
*Gemäß Protokoll und Zometa®-Fachinformation wurde die Dosis des i.v.-Präparats nach dem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert adjustiert; die nachfolgenden Verabreichungsintervalle richteten sich nach den Kreatininwerten im Serum. Eine Dosisanpassung der s.c. verabreichten Präparate war nicht erforderlich.
1:1
Verblindete Studienphasen
Mammakarzinom: April 2006 bis März 2009 (n= 2046)
Prostatakarzinom: Mai 2006 bis Oktober 2009 (n=1901)
Andere solide Tumoren und multiples Myelom: Juni 2006 bis April 2009 (n= 1176)
Studiendesign
Lipton, et al. ESMO 2010 (P1249).
Das Überleben war zwischen den Behandlungs-gruppen vergleichbar
Studienmonat
An
teil
der
Pat
ien
ten
o
hn
e Tu
mo
rpro
gres
sio
n
HR 1,02 (95%-KI: 0,95, 1,08) p = 0,63
Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben
Studienmonat
Demosumab 8,8 8,6ZZZolo ZZ
KM-Schätzer Monate, Median te
il d
er le
ben
den
Pat
ien
ten
0
An1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
6 12 18 24 30
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 6 12 1 8
24 3030
HR 0,99 (95%-KI: 0,91, 1,07) p = 0,71
Zoledronsäure 22,3 Denosumab 22,5
KM-Schätzer Monate, Median
Lipton, et al. ESP1249MO 2010 ().
Denosumab reduzierte SRE-Risiko konsistent über
alle Tumorarten hinweg
Mammakarzinom
Prostatakarzinom
Solide Tumoren + Multiples Myelom
Integrierte Analyse
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,2 1,4 1,6 1,8 1,0 2,0
Relatives Risiko
Zugunsten von Denosumab Zugunsten von Zoledronsäure
Risiko-
reduktion
p-Wert
(Überlegenheit)
18% p = 0,01
18%
p = 0,008
16% p = 0,06
17% p < 0,001
Lipton, et al. ESMO 2010 (P1249).
Einfluss von Denosumab vs. Zoledronsäure auf
Schmerzen bei Patienten mit Knochenmetastasen
Cleeland C. S. et al. Effects of denosumab vs zoledronic acid (ZA) on pain in patients (pts) with advanced cancer and bone metastases: An integrated analysis of 3 pivotal trials. ESMO 2010, Ann Oncol (2010) 21(suppl 8) Abstract 1248P
Denosumab
Zoledronsäure
120
130
140
150
160
170
180
190
200
210
Mediane Dauer bis zur signifikanten Schmerzzunahme (≥2 Punkte der Schmerzskala )
Mediane Dauer bis zum erstmaligen Auftreten von moderaten/starken Schmerzen
+55 Tage
169 Tage
181 Tage
143 Tage
198 Tage
Denosumab verlängerte die Zeit bis zur Schmerzzunahme und bis zum erstmaligen Auftreten von moderaten/starken Schmerzen
Dau
er (
Tage
)
Zusammenfassung dreier Studien
integrierte Analyse bestätigt die Ergebnisse der einzelnen Studien
Denosumab: signifikante Prävention oder Zeit-Verzögerung bis zum Auftreten von SRE
Denosumab: signifikante Verringerung der Häufigkeit multipler SREs
Wirkung von Denosumab konsistent über alle SRE-Typen hinweg
Tumorprogression + Gesamtüberleben zw. den Behandlungsgruppen vergleichbar
Raten unerwünschter Ereignisse zw. den Behandlungsgruppen insgesamt vergleichbar
Erhöhte Häufigkeit von renalen UE und Akute-Phase-Reaktionen in der ZA-Gruppe
Erhöhte Häufigkeit von Hypocalcämie in der Denosumab-Gruppe
Geringe, zw. den Behandlungsgruppen vergleichbare Häufigkeit von Kieferosteonekrosen
Lipton, et al. ESMO 2010 (P1249).
Knochenmetastasen führen zu einer verstärkten Aktivierung von Schmerzrezeptoren
Peri
ost
eum
Chymase Interleukin-1 Interleukin-6 TNF-a und
andere Faktoren
Erhöhte Freisetzung von Bradykinin aus dem Knochen
Mastzellen
Makrophagen
Tumorzellen
Aktivierte Osteoklasten
Sekretion von Säuren Verringerter pH
in der Knochenmatrix
KNOCHENSCHMERZEN
Verringerte mechanische Stabilität des Knochens
Prostaglandin E2
Bone matrix
TNF-a, Tumornekrosefaktor a.
AKTIVIERUNG VON NOCIREZEPTOREN
Mercadante S. Pain 1997;69:1−18.
Knochenmetastasen sind die häufigste Schmerzursache bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung
Chemische Mediatoren
Erhöhter Druck im Knochen
Mikrofrakturen
Periostdehnung
Reaktive Muskelspasmen
Infiltration der Nervenwurzel
Kompression des Nervs
Knochen-schmerzen
Knochen-metastasen
Sabino MA, Mantyh PW. J Support Oncol 2005;3:15−24;
Lipton A. Support Cancer Ther 2007;4:92−100. QoL, quality of life (Lebensqualität).
Knochenschmerzen beeinträchtigen die funktionelle Unabhängigkeit und Lebensqualität der Patienten
Knochen-schmerzen
CHRONISCH Kontinuierliche, dumpfe, quälende oder
klopfende Schmerzen Intensität steigt im Verlauf der Erkrankung
AKUT Durchbruchschmerzen oder inzidente
Schmerzen treten spontan oder bei Belastung des
betroffenen Knochens auf
Verminderte funktionelle Unabhängigkeit und QoL
Knochenschmerzen werden durch verschiedene Faktoren beeinflusst
SCHMERZEN
Körperliche Aktivität
Analgetika
Grunderkrankung Schmerzlinderung Schmerzprävention
Fallowfield L, et al. Posterpräsentation SABCS 2011 [Abstract P4-13-01].
Daten aus der Phase-III-Studie mit Denosumab zur
SRE-Prävention bei Mammakarzinompatientinnen.
Häufigerer Einsatz von Analgetika nach Knochenkomplikationen trotz Bestrahlung
25
15
0 -6 -5
An
teil
von
Pat
ien
tin
nen
mit
Um
stel
lun
g vo
n k
ein
em o
der
ger
inge
m
An
alge
tika
ein
satz
zu
sta
rkem
Op
ioid
ein
satz
-4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6
269%
5
10
20
Radiation
269%
Knochenbestrahlung (n = 201)
Keine SRE (n = 1359)
Bestrahlung
Studienmonat im Verhältnis zur ersten SRE
Cleeland CS, et al. Posterpräsentation SABCS 2010 [Abstract P1-13-01]. *p < 0,05; keine Adjustierung für Multiplizität.
Ein geringerer Anteil von Patienten unter Denosumab wechselte von keinem oder geringem Analgetikaeinsatz zu starken Opioiden
1 3 6 9 12 15 18
* * * *
Studienmonat
Patienten mit Umstellung von keinem bzw. geringem Analgetikaeinsatz (AQA ≤ 2) zu starkem Opioideinsatz (AQA ≥ 3)
0
2
4
6
8
10
12
14
MammaCa
An
teil
der
Pat
ien
ten
(%
)
Denosumab (n = 863)
Zoledronsäure (n = 848)
BPI-SF schmerzbedingte Beeinträchtigung - Konzept
Cleeland CS, Fallowfield L, von Moos R, et al. ESMO 2012: Abstract 1580P und Poster presentation.
Soziale Beziehungen
Schlaf
Gehfähigkeit
allgemeine Aktivität
Arbeit
Lebensfreude
Stimmungslage
Affekt
Aktivität
Aggregierte
Beeinträchtigung
and CS, Fallowfield L, von Moos R, et al. ESMO 2012: Abstract 1580P und Poster presentation.
Fallowfield L, et al. Posterpräsentation ASCO BCS 2011 [Abstract 272].
*p < 0,05. †Anteil mit klinisch bedeutsamer Verbesserung der
HRQoL (Anstieg des FACT-G-Scores um ≥ 5 Punkte)
Klinisch relevante Verbesserung der HRQoL (Anstieg um ≥ 5 Punkte)
An
teil
der
Pat
ien
ten
(%
)†
Denosumab (n = 913) Zoledronsäure (n = 890)
1 3 6 9 12 15 18
Monate
0
10
20
50
30
40 * * *
Mittlere relative Verbesserung der HRQoL unter Denosumab gegenüber Zoledronsäure
10%
MammaCa
Take Home
Knochenmetastasen sind die häufigsten Metastasen bei soliden Tumoren
Bisphosphonate u. Denosumab beides hochpotente Präparate + wenig NW
Wirkmechanismus unterscheidet sich
Einsatz so früh wie möglich, um SRE‘s + Schmerzen zu minimieren
Einsatzindikation ergibt sich auch aus Ko-Morbiditäten
Bisphosphonat: Anti-Tumoreffekt bekannt u. wird adjuvant genutzt (teils off label)
Denosumab: dieser Effekt (noch)nicht bekannt
Denosumab + Bisphosphonate sind bd. teure Präparate
Womit starten ? Wann wechseln ?
Lipton, et al. ESMO 2010 (P1249).
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit