p. angeli dipartimento di medicina clinica e sperimentale azienda-università di padova diagnostica...

P. AngeliDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Azienda-Università di Padova

Diagnostica e terapia dello shock

Treviso 4 Maggio 2009

Lo shock è uno stato fisiopatologico caratterizzato da una riduzione a carattere sistemico della perfusione tissutale. Sebbene gli effetti della ridotta perfusione tissutale siano inizialmente reversibili, la prolungata carenza di ossigeno a livello tissutale porta all’ipossia cellulare e quindi alle seguenti alterazioni:

• Disfunzione della pompa Na+/K+ ATPasi a livello della membrana cellulare

• Edema cellulare• Fuoriuscita di contenuti cellulari nello spazio

extracellulare• Indaguato controllo del pH intracellulare.

Queste alterazioni divengono rapidamente irreversibili portando a morte cellulare, danno d’organo, danno multiorgano e morte. Ne deriva che la diagnosi rapida di uno stato di shock è di importanza cruciale.

Definizione

SHOCK

Mortalità (%) ad 1 mese dall’insorgenza dello shockMortalità (%) ad 1 mese dall’insorgenza dello shock

0

20

40

60

80

100

Septic shock

SHOCK

Cardiogenic shock

Si riconoscono tre tipi principlai di shock:• Ipovolemico• Cardiogenico• Distributivo o vasodilatatorio

• Shock settico• Da attivazione della risposta infiammatoria

(ustioni, pancreatite, politraumatismo)• Anafilattico• Tossico• Da insufficienza corticosurrenalica• Neurogenico• Da grave ipotiroidismo

Classificazione dello shock

SHOCK

La presentazione clinica dello shock varia in relazione al tipo ed alla causa ma alcune caratteristiche sono comuni in particolare:• Ipotensione arteriosa (una pressione arteriosa sistolica

< 90 mm Hg o comunque una riduzione della pressione arteriosa sistolica > 40 mm Hg)

• Cute fredda e sudata (legata alla marcata vasocostrizione periferica), con l’eccezione dello shock settico o distributivo

• Oliguria• Alterazioni dello stato di coscienza: agitazione,

progressione verso lo stato confusionale o delirante ed evoluzione finale verso il coma.

• Acidosi metabolica legata alla ridotta clearance del lattato da parte di fegato, reni e muscoli scheletrici.

Caratteristiche cliniche dello shock

SHOCK

Posizionamento di un Swan-Ganz:• valutazione della portata cardiaca

• valutazione della pressione nei capillari polmonari

• valutazione delle resistenze vascolari periferiche

Posizionamento di un catetere venoso centrale (atrio destro):• valutazione della pressione venosa centrale

• monitoraggio della espansione del volume plasmatico

• monitoraggio degli effetti dei farmaci vasocostrittori.

Management del paziente in shock

SHOCK

SHOCK

Caratteristiche emodinamiche degli stati di shock

Variabile

fisiopatologica

Preload Pompa cardiaca

After load Perfusione tissutale

Variabile misurata Pressione nei capillari

polmonari

Portata cardiaca

Resistenze vascolari

periferiche

PO2

venoso

IPOVOLEMICO

CARDIOGENO

DISTRIBUTIVOo =

Lo shock ipovolemico si verifica quando c’è un’eccessiva perdita di acqua e soluti dal compartimento extracellulare. Ciò può verificarsi a livello gastrointestinale, a livello renale, a livello polmonare o per sequestrazione in un “terzo spazio” che non è in equilibrio con il liquido extracellulare.

I principali meccanismi di difesa dell’organismi nei confronti dell’ipovolemia sono:• l’introito con la dieta di acqua e odio• la ritenzione renale di sodio ed acqua.

Definizione

SHOCK IPOVOLEMICO

Gastrointestinali - ogni giorno da 3 a 6 litri di acqua e soluti sono secreti nel lume del tratto gastrointestinale. Questo fluido è riassorbito pressochè completamente (soltanto 100-200 ml vengono persi con le feci). Quidi, emorragia gastrointestinale a parte, una ipovolemia si può stabilire per:

• Ridotto riassorbimento1. Vomito2. Diarrea3. Drenaggio pancreatico o biliare

• Aumentata secrezione1. Diarrea

Renali - ogni giorno da 130 a 160 litri di acqua e soluti sono filtrati a livello glomerulare. Il 98-99 % del filtrato viene riassorbito. Quindi basta una riduzione dell’1-2% del riassorbimento tubulare per portare ad una diuresi/die di 3-4 litri. Questo può accadere per:

• Somministrazione di diuretici• Diuresi osmotica (scompenso diabetico)• Insufficienza renale• Diabete insipido neurogeno o nefrogeno

Cause di shock ipovolemico (1)

SHOCK IPOVOLEMICO

Sequestrazione in terzo spazio – si intende la raccolta di un liquido in uno spazio che non è in equilibrio con il compartimento extracellulare.

• Emorragia nella sede di una frattura

• Ostruzione intestinale

• Pancreatite acuta

• Peritonite

• Otstruzione di un grande sistema venoso (vena cava inf., vena porta)

Cause di shock ipovolemico (2)

SHOCK IPOVOLEMICO

Sintomi legati alla deplezione di volume:• Astenia, affaticabilità, sete, crampi muscolari,

vertigini posturali

• Alterazioni dello stato di coscienza

Sintomi legati al tipo di liquido perso:• I sintomi da deplezione di volume si verificano quando

il fluido perso è isoosmotico

• Se il liquido perso è rappresentato prevalentemente da acqua (sudorazione, diabete insipido) prevalgono i sintomi dell’ipernatremia.

Manifestazioni cliniche della deplezione di volume (1)

SHOCK IPOVOLEMICO

Sintomi legati alle alterazioni elettrolitiche e dell’equilibrio acido-base che accompagnano la deplezione di volume:

• Debolezza muscolare legata all’ipokaliemia o all’iperkaliemia

• Poliuria e polidipsia legate all’ipokaliemia

• Letargia, confusione mentale, coma legati all’ipernatremia o all’iponatremia

Manifestazioni cliniche della deplezione di volume (2)

SHOCK IPOVOLEMICO

Cute e mucose:• Perdita dell’elasticità cutanea (nei soggetti

giovani)• Secchezza delle ascelle• Secchezza della lingua e del cavo orale

Pressione arteriosa:• Ipotensione ortostatica• Ridotta intensità dei toni di Korotkoff

Peso corporeo:• La riduzione rapida del peso corporeo (molto

importante nell’anziano)

Esame obiettivo nello deplezione di volume

SHOCK IPOVOLEMICO

Volume urinario:• E’ solitamente ridotto (oliguria)• L’oliguria può mancare in presenza di una diuresi osmotica, di un

diabete insipido o di una grave ipokaliemia

Esame urine (in particolare il sedimento):• E’ solitamente normale

Sodio e cloro urinari:• Nella deplezione di volume è solitamente < 25 mEq/l• Il cloro è più affidabile del sodio nell’alcalosi metabolica

Osmolarità urinaria.• E’ solitamente elevata (> 450 mosm/lg o P.S. > 1015)• L’osmolarità può essere bassa nel diabete insipido e in presenza di

una grave ipokaliemia

Esame urine

SHOCK IPOVOLEMICO

Rapporto BUN/creatinina:• Nell’ipovolemia il 40%-50% dell’urea filtrata a livello glomerulare

viene riassorbita nel tubulo prossimale e questo porta il rapporto BUN/creatinina da 10 a 1 a 20 a 1

• Il rapporto BUN/creatinina può però aumentare anche quando aumenta la produzione di urea (emorragia intestinale)

• Il livello della creatinina aumenta solo se la deplezione di volume è così grave da ridurre la velocità di filtrazione glomerulare

Potassiemia:• Può essere aumentata o ridotta. • L’ipokaliemia è più frequente

Equilibrio acido-base• Può non essere alterato. • Una acidosi metabolica si verifica in caso di perdità di bicarbonato

(diarrea)• Un’alcalosi metabolica può verificarsi a seguito di vomito, sondino

naso-gastrico, uso di diuretici.

Ematocrito ed albumina• Tendono ad aumentare nella deplezione di volume

Esami ematochimici

SHOCK IPOVOLEMICO

Una rapida correzione dell’ipovolemia è indicata in caso di deplezione di volume grave o di shock ed ha lo scopo di:

• Evitare il danno ischemico (cardiaco, cerebrale)

• Evitare che lo shock diventi irreversibile

• Evitare il danno multiorgano

Terapia nel paziente in shock ipovolemico

SHOCK IPOVOLEMICO

Trattamento dello shock ipovolemico

SHOCK IPOVOLEMICO

In caso di shock ipovolemico l’eventuale infusione dei farmaci vasoattivi deve essere preceduta o dalle misure dirette a ripristinare la volemia.

Il tipo di fluido impiegato per il trattamento di un’ipovolemia o di uno shock ipovolemico dipende dal tipo di fluido che è stato perso, quindi:

• In caso di emorragia vanno somministrate emazie concentrate in modo da portare l’ematocrito a valori non superiori a 35 %.

• In caso di perdita di liquido dal compartimento extracellulare si possono usare soluzioni saline o soluzioni colloidali (albumina, destrano, gelatina, amidi).

Tipo di liquidi da somministrare

SHOCK IPOVOLEMICO

What matters is the “quality” of volume

Albumin none of the above

Crystalloids (2/3 out) edema

Colloids Coagulation Risk of renal failure

SHOCK

0

5

10

15

20

25

30

Plasma volume Interstitial fluid volume

Relationship between the fluid infusion (V) and the changes in plasma volume and intesrtitial fluid volume in septic patients

Normal saline 5 % Albumin

E.D. Belzberg, et al. Crit. Care. Med. 1999 ; 27 : 46-50.

V

V

%

** = p < 0.05

SHOCK

0

20

40

60

80

100

120

6% Hydroxyethylstarch 120 Kda

4% Succinylatedgelatin

4% Albumin

Maximum of clot firmness (% of basal value) evaluated in vitro after 60% volume dilution

* = p < 0.05 vs Hydroxyethyl starch and vs Gelatin

*

T.T. Niemi, et al. Acta Anaesthesiol. Scand. 2005 ; 49 : 373-378.

%

SHOCK

Cochrane study – 1998

Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. BMJ 1998;317:235-240

Meta-Analysis study

30 randomized controlled studies 1419 patients

Endpoint: mortality for all causes(albumin vs. fluid replacement)

Relative risks of albumin administration: Hypovolaemia: 1.46 (0.97-2.22)

Burns: 2.40 (1.11-5.19)

Hypoalbuminaemia: 1.69 (1.07-2.67)

SHOCK

- M.M. Wilkes’ Meta-Analysis study - 2001

Wilkes MM, Navickis RJ. Ann Intern Med 2001; 135:149-164

Endpoint: mortality for all causes(albumin vs. fluid replacement)

55 randomized controlled studies 3504 patients

Relative risks of albumin administration in all trials: 1.11 (0.95-1.28)

Conclusions: “Overall, no effect of albumin on mortalitywas detected”

SHOCK

JL. Vincent’s study – 2003

If albumin > 30 g/L

Vincent JL, et al. Ann Surg 2003 ; 237 : 319-334.

complication rates in treated

If albumin < 30 g/L complication rates in treated

90 cohort studies 291,433 patients

9 prospective controlled studies 535 patients

The pooled Odds ratio for occurrence of complications was lower (0.74) among albumin recipients but the effect was not statistical

significance.

But:

SHOCK

M. Jacob’s study – 2008 (limited to hyperocotic allbumin)

albumin

M. Jacob, et al. Critical Care 2008 ; 12 : R34.

complication rate

albumin edema rate

25 randomized clinical trials 1,495 patients

Median n° of patients per trial 30 patients

Overall survival was not affected by hyperoncotic albumin (pooled relative risk, 0.95 ; 95 % confidence interval 0.78-1.17).

But:

albumin renal impairment rate

SHOCK

Albumin infusion in critically ill patient

Cochrane meta-analysis

Harmful

M.M.Wilkes meta-analysis

Indifferent

J.L. Vincent, M. Jacob meta-analysis

Beneficial

SHOCK

SAFE study

Prospectic, randomized double-blind trial

16 ICU (Australia, New Zeland)

6997 PatientsTreated group: 3497 patients

Control group: 3500 patients

Intravascular-fluid resuscitation by 4% albumin infusion (treated group) or saline NaCl 0.9% infusion (control group)

Primary outcome: death from any cause at 28-day period after randomization

N. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-56.

SHOCK

SHOCK

Outcome Albumin Group Saline GroupRelative risk

(95% CI) P value

Global

Dead at 28 days726/3460 (20.9%)

729/3460 (21.1%)

0.99

(0.91 to1.09)0.87

Trauma

Dead at 26 days

81/596

(13.6%)

59/590

(10.0%)

1.36

(0.99 to1.86)0.06

Sepsis

Dead at 28 days

185/603

(30.7%)

217/615

(35.3)

0.87

(0.74 to 1.02)0.09

Respiratory distress

Dead at 28 days

24/61

(39.3%)

29/66

(42.4%)

0.93

(0.61 to 1.41)0.72

The Safe study Investigators. New. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-2256.

Comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit

Relationship between cumulative dose of pentastarch and the

percentage of patients who needed renal replacement therapy

SHOCK IPOVOLEMICO

FM. Brunkhorst et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 125-139.

SHOCK IPOVOLEMICO

S. Cheng. et al. J. Trauma 2009 ; 66 : 676-682

The effect of Voluven (V), a hydroxyethyl starch (130/0.4) on jugular oxygen content rate, versus Ringer solution in rabbit with acute

hemorragic shock

SHOCK IPOVOLEMICO

S. Cheng. et al. J. Trauma 2009 ; 66 : 676-682

The effect of Voluven (V), a hydroxyethyl starch (130/0.4) on cerebral oxygen extraction rate, versus Ringer solution in rabbit with acute

hemorragic shock

MANAGEMENT OF ASCITES IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS

Worsening of portal hypertension and hepatic dysfunction after repetead hydroxyethylstarch infusions

C. Christidis et al. J.Hepatol. 2001 ; 35 : 726-732.

Obstruction of sinusoids

Non è possibile stabilire il deficit di volume nel singolo caso (specie se la perdita di fluido sta continuando), ne deriva che:• Va somministrata una quantità di soluzione salina isotonica

(1-2 litri) il più rapidamente possibile. • La somministrazione di altra soluzione salina va continuata

alla stessa velocità sin tanto che la pressione arteriosa rimane bassa o lo stato mentale e l’oliguria non migliorano.

• Nei pazienti che non rispondono rapidamente, vanno posizionati un catetere in arteria radiale ed un CVC.

Velocità e quantità di liquidi da somministrare

SHOCK IPOVOLEMICO

Lo shock cardiogeno è uno stato di inadeguata perfusione tissutale legato ad una riduzione della portata cardiaca.

La causa più frequente di shock cardiogeno è l’infarto miocardico acuto (IMA). Lo shock cardiogeno complica circa il 6% dei casi di IMA, in particolare gli IMA con onda Q.

La maggior parte dei pazienti con IMA va incontro allo shock cardiogeno dopo il ricovero (circa il 50-75% di essi nelle prime 24 ore con un tempo medio di 5.5 ore). Lo shock può coincidere con un nuovo episodio di dolore toracico è può essere legato a:• un nuovo episodio di ischemia/infarto• una rottura del setto interventricolare o della parete libera del

ventricolo sinistro• la rottura di un muscolo papillare• un’aritmia• l’uso di farmaci (es. beta-bloccante).

Definizione e cause

SHOCK CARDIOGENO

In un paziente con IMA possono verificarsi anche

altri tipi di schock in rapporto a:

• Terapia anticoagulante o trombolitica (shock emorragico)

• Contaminazione di cateteri venosi o foci infettivi (shock settico)

• Terapia diuretica intensiva (shock ipovolemico).

Diagnostica differenziale

SHOCK CARDIOGENO

Cause più rare di shock cardiogeno sono:

• la dissezione aortica prossimale

• miocardiopatia dilatativa od ostruttiva

• una miocardite fulminante

• trauma miocardico

• by pass aorto-polmonare protratto


SHOCK CARDIOGENO

Ecocardiografia:• Ridotta funzione ventricolare sinistra

e/o destra• Severo reflusso mitralico• Rottura del setto interventricolare• Dissezione aortica prossimale• Tamponamento cardiaco

Iter diagnostico

SHOCK CARDIOGENO

• Ipotensione arteriosa• Segni di ipoperfusione tissutale (estremità fredde,

oliguria)• Dispnea legata alla congestione polmonare• I pazienti che sviluppano uno shock cardiogeno dopo

un IMA lo possono fare lentamente presentando segni di bassa portata cardiaca prima della comparsa dell’ipotensione arteriosa quali:

• Oliguria• Estremità fredde• Tachicardia

Manifestazioni cliniche

SHOCK CARDIOGENO

Principi fondamentali di trattamento (1)

SHOCK CARDIOGENO

– Va prefrerita la somministrazione per via endovenosa dei farmaci che si decide da somministrare.

– Diuretici ed ossigeno possono essere sufficienti per controllare l’edema polmonare. Possono essere, se necessario aggiunti la morfina e vasodilatatori (nitrati o nesiritide).

– Un farmaco inotropo (dopamina, dobutamina) o un farmaco nel contempo inotropo e vasodilatatore (levosimendan o inibitori delle fosfodiesterasi) possono essere considerati se si evidenziano segni di grave riduzione della portata cardiaca.

– Non è consigliabile la somministrazione della dobutamina nel paziente che sta assumendo un beta-bloccante o nel paziente con IMA.

DOBUTAMINA CLOROIDRATO

α β2

Vaso arterioso

Parete

Recettori adrenergici

La dobutamina non ha un sostanziale effetto sul tono vascolare

Lume

+ +

I recettori β1-adrenergici si trovano

prevalentemente a livello cardiaco

La stimolazione dei recettori β1-adrenergici a

livello cardiaco determina: a) aumento

della frequenza cardiaca e b) aumento della

contrattilità

A livello cardiaco attraverso i recettori β1 la dobutamina determina aumento della frequenza e della portata cardiaca.


+++

+++


• E’ una catecolamina sintetica chimicamente simile alla dopamina con azione sui recettori adrenergici β1 cardiaci. La dobutamina determina incrementi di breve durata della portata cardiaca aumentando la contrattilità miocardica con effetti modesti sia sulla frequenza cardiaca che sulla pressione arteriosa. Per ciò che concerne in particolare lo scarso effetto sulla pressione arteriosa è necessario ricordare che l’incremento della portata cardiaca viene controbilanciato dalla riduzione delle resistenze periferiche. L’effetto massimo del farmaco si instaura rapidamente (2-10 minuti) ma si mantiene solo per poche ore. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato d in altri tessuti ed i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

• Indicazioni cliniche : trattamento dello scompenso ventricolare sinistro acuto o cronico legato a miocardiopatie o ad interventi cardiochirurgici.

• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: mantenimento della portata cardiaca in bambini con cardiopatie congenite durante cateterismo cardiaco.

• Preparati commerciali: MIOZAC fiale da 250 mg/20 ml• Dosaggio: 2.5 – 10 µg/Kg/min in infusione continua lenta come dose

iniziale, aumentando progressivamente la dose sino a raggiungere l’effetto ottimale o fino sino a raggiungere i 40 µg/Kg/min. Dose superiori a 40 µg/Kg/min, anche se possono essere talora impiegate, sono potenzialmente tossiche. La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tissutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.

• Monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca.

• La somministrazione non viene solitamente protratta oltre le 72 ore.


Dobutamina- Avvertenze per la preparazione e l’infusione

• Preparazione: Diluire il contenuto di 1 fliale da 250 mg in una soluzione di volume pari ad almeno 50 ml. Si possono impiegare:

– Soluzioni glucosate al 5% – Sluzioni glucosate al 10%– Soluzione fisiologica (NaCl 0.9%)– Soluzione Ringer-lattato

Conservazione: La soluzione di dobutamina deve essere utilizzata entro le 24 ore dopo la preparazione. Una lieve colorazione rosa della soluzione, legato all’ ossidazione del farmaco, non significa inattivazione del farmaco. Non refrigerare la soluzione perché cristallizza.

• Incompatibilità con: sodio bicarbonato, aminofilllina, valium, digossina, , furosemide, acido etacrinico, eparina, idrocortisone, insulin, foscarnet, acyclovir, penicillina G, cefazolina, cafamandolo, cefalotina, fenitoina, magnesio solfato, calcio cloidrato, calcio-gluconato, etanolo. Si possono somministrare nella stessa linea d’infusione: dopamina, lidocaina, potassio cloroidrato.

• Modalità di infusione: E’ tassativo l’impiego di un dial-flow se si utilizzano queste soluzioni per ottenere un più accurato dosaggio se non si utilizza un pompa per l’infusione.

Dobutamina – Effetti indesiderati

• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:– Tachicardia– Ipertensione arteriosa– Extrasistoli

• Effetti indesiderati meno frequenti sono:– Dolore toracico (spesso anginoso)– Cefalea– Ipopotassiemia– Dispnea– Flebite nella sede di infusione– Ipotensione arteriosa

• Nella maggior parte dei pazienti la frequenza cardiaca aumenta di meno di 15 bpm e la pressione arteriosa sistolica aumenta meno di 20 mm Hg. Ridurre o sospendere temporaneamente l’infusione in caso di sovradosaggio accidentale o se la frequenza cardiaca aumenta troppo (più di 30 bpm) o se la pressione arteriosa aumenta troppo (più di 50 mm Hg per il valore della sistolica).

2- AR 1- ARACGαs Gαs

Gαi

cAMP

PKA

Troponin I

RGS2

PDE2a

Ca2+

Myofibril

L-type C a2+

Ca 2+

SR

PLN

(-)(-)

(+)

(+)

(+)

(-)

(+)

(+)

β-adgrenergic signaling in cardiac tissue

G. Ceolotto, et al. Hepatology 2008 ; 48 : 1913-1923.

enoximone

Mechanism of action of new inotropic drugs in the cardiac tissue

SHOCK CARDIOGENO

M. Tavares et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 (Suppl. 1) : S-112 - S-120.

Mechanism of action of new vasoactive drugs in the arterial wall

SHOCK CARDIOGENO

M. Tavares et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 (Suppl. 1) : S-112 - S-120.

J.T. Fuhrmann et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 : 2257-2266.

Levosimendan is superior to enoximone in refractory cardiogenic shock complicating myocardial infarction

SHOCK CARDIOGENO


SHOCK CARDIOGENO

– La somministrazione endovenosa di farmaci vasoattivi in relazione alla comparsa di ipoperfusione tessutale sembra produrre miglioramenti emodinamici e sintomatologici nel breve periodo, ma ci sono evidenze crescenti di un incremento della morbilità e della mortalità a lungo termine.

– La considerazione di cui sopra è estendibile anche alla dobutamina.

SHOCK CARDIOGENO

Mortalità a 1 mese e 6 mesi nei pazienti con scompenso cardiaco acuto

End Point Dobutamine Placebo Levosimedan

1 mo mortality 14.0% 8.1% 6.0%

6 mo mortality 42.0% 28.3% 18.0%

Kallum J.A.. et al. Curr. Opin. Crit. Care 2002 ; 8 : 236-241.

LEVOSIMENDAN• Il levosimendan va diluito in soluzione glucosata al 5%. La dua azione a

livello cardiaco si identifica in un effetto stabilizzante del complesso Ca++ dipendente troponina C-troponina I con conseguente azione favorente sull’interazione actina-miosina. Ha anche un modesto effetto inibente sulla fosfodiestarasi III. Non alterando la concentrazione intracellulare del calcio non favorisce né un maggior consumo di odìssigeno né l’insorgenza di gravi aritmie. Nelle cellule muscolari liscie della parete vasale, il levosimendan attiva i canali per il K+ abbassando la concentrazione intracellulare di calcio e quindi determinando una vasodilatazione. Viene completamente metabolizzato a livello epatico ed intestinale con formazione di metaboliti sia inattivi che attivi. Quelli attivi hanno un’emivita molto lunga (75 to 80 hr).

• Vie di somministrazione: endovenosa • Indicazioni cliniche: trattamento dello shock cardiogeno.• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento

dell’insufficienza cardiaca nello shock settico.

• Preparati commerciali: Simdax (2.5 mg/ml in falc. da 5 ml)• Dosaggio: 0.05-0.2 µg/Kg/min in infusione continua lenta per 24 ore,

preceduta da una dose di carico di 6-24 µg/kg/min per 10 min (il carico va evitato da se presente vasodilatazione).Interazioni: non note (neppure con i -bloccanti)La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tissutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.

• Monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca.

• La somministrazione non viene solitamente protratta oltre le 24 ore.

LEVOSIMENDAN

Levosimendan – Effetti indesiderati

• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:– Cefalea – Ipotensione arteriosa– Nausea

SIRS: è una risposta infiammatoria diffusa ad una varietà di noxae patogene (per es. infezioni batteriche). La sindrome è definita dalla presenza di due o più dei seguenti criteri:

• Temperatura > 38 °C o < 36 °C

• Frequenza cardiaca > 90 bpm

• Frequenza respiratoria > 22 atti/min o PaCO2 < 32 mm Hg

• Conta leucocitaria > 12.000 elem/mm3 o < 4000 elem/mm3 o con > 10 % di forme immature

Sepsi: è una SIRS in risposta ad una infezione batterica o fungina ed è quindi definita da:

• Diagnosi di infezione batterica o fungina

• Diagnosi di SIRS

Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, severe sepsis nad septic shock

SHOCK SETTICO

Sepsi severa: una sepsi è considerata severa quando si associa a ipotensione arteriosa e disfunzione d’organo ed è quindi definita da• Diagnosi di sepsi• Presenza di ipotensione (pressione sistolica < 90 mm

Hg o riduzione della pressione sistolica > 40 mm Hg), oliguria, alterazione dello stato mentale, acidosi metabolica (lattica)

Shock settico: è una sepsi severa con ipotensione nonostante una adeguata somministrazione di liquidi, ed è quindi definita da:• Diagnosi di sepsi • Presenza di ipotensione (pressione sistolica < 90 mm

Hg o riduzione della pressione sistolica > 40 mm Hg) , oliguria, alterazione dello stato mentale, acidosi metabolica (lattica)

• Necessità di farmaci vasocostrittori

Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, severe sepsis nad septic shock

SHOCK SETTICO

In un paziente con shock settico in fase iniziale gli

elementi distintivi sul piano obiettivo sono:

• La presenza di febbre od ipotermia

• La presenza di segni obiettivi legati a foci infettivi

• La cute iperemica e calda legata alla vasodilatazione (reperto transitorio).


SHOCK SETTICO


SHOCK SETTICO

– Iniziare subito il trattamento nei pazienti ipotesi o con lattato > 4 mmol/l

– Gli obiettivi del trattamento iniziale (prime 6 ore) sono:

• CVP 8-12 mm Hg

• MAP 65 mm Hg

• Urinary output > 0.5ml/kg/hr

• Superior vena cava oxigen saturation 70 %

Effective goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock

SPETIC SHOCK

E. Rivers, et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 345 : 1368-1377.

Principi fondamentali di trattamento (2): il controllo dell’infezione

SHOCK SETTICO

– Ottenere appropriati campioni di liquidi biologici per l’esame colturale prima dell’avvio della terapia antibiotica.

– Ottenere due o più emocolture (una percutanea e una per ogni catetere venoso in sede da oltre 48 ore).

– Tests di imaging per confermare la presunta sede di infezione (entro 6 ore)

– Iniziare subito il trattamento antibiotico (almeno entro 1 ora dalla diagnosi di sepsi severa o shok settico)

– Usare antibiotici a largo spettro.– Ricorrere a terapie antibiotiche combinate in infezioni da

Pseudomonas o da funghi o in pazienti neutropenici con “de-escalation” dopo 3-5 giorni sulla base dell’antibiogramma.

– Ottimizzare la posologia degli antibiotici impiegati.– Ottimizzare il controllo della presunta sede di infezione

(drenare un ascesso, rimuovere tessuto necrotico, rimuovere un catetere venoso potenzialmente infetto).

– Durata della terapia antibiotica solitamente pari a 7-10 giorni; la durata può essere maggiore in rapporto al tipo di infezione e/o deficit della risposta immunitaria

Principi fondamentali di trattamento (3): il “replacement” del volume circolante

SHOCK SETTICO

– Gli obiettivi della correzione del volume circolante sono:• Una CVP 8 mm Hg ( 12 mm Hg se il paziente è ventilato

meccanicamente)• Iniziare con 1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml di un colloide

in 30 minuti. Volumi maggiori o più alte velocità di infusione possono essere a volte richiesti per migliorare l’ipoperfusione.

• Volumi e velocità vanno ridotti in caso di pericoloso incremento della CVP senza miglioramento del quadro emodinamico.

• Usare emazie concentrate per mantenere se HB 7 g/dl per portare l’emoglobina tra 7 e 9 g/dl. Valori più alti di emoglobina sono necessari in circostanze cliniche particolari (per es. paziente con CAD, emorragia in atto)

SHOCK

Outcome Albumin Group Saline GroupRelative risk

(95% CI) P value

Global

Dead at 28 days726/3460 (20.9%)

729/3460 (21.1%)

0.99

(0.91 to1.09)0.87

Trauma

Dead at 26 days

81/596

(13.6%)

59/590

(10.0%)

1.36

(0.99 to1.86)0.06

Sepsis

Dead at 28 days

185/603

(30.7%)

217/615

(35.3)

0.87

(0.74 to 1.02)0.09

Respiratory distress

Dead at 28 days

24/61

(39.3%)

29/66

(42.4%)

0.93

(0.61 to 1.41)0.72

The Safe study Investigators. New. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-2256.

Comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit

• Scavenging of ROS and RNS• Reduced ROS and RNS production• Improvement of microvascular dysfunction• Improvement of cardiac dysfunction

Potential effects of albumin in sepsis

SEPTIC SHOCK

Reactive oxygen species (ROS)

• Molecules like hydrogen peroxide

• Radicals like the hydroxyl radical: the most reactive

• The superoxide anion which is both ion and radical

O O

Oxygen O2

O O

H

H

Hydrogen Peroxide

O

H

Hydroxyl Radical

O O

Superoxide anion

SEPTIC SHOCK

time

ROS

Neutrophils ‘oxidative burst’

T-cells

Cellular sources of ROS in oxidative stress due to sepsis

•- Induction of iNOS and overproduction of nitric oxide

(NO) and reactive nitrogen species (RNS)

SEPTIC SHOCK

Oxidative stress

Production of

ROS

Reduction of Antioxidant

Random cellular damage Specific signaling pathways

Ageing - Diseases

SEPTIC SHOCK

Role of NF-kB

NF-B

ROS

Infections

Endotoxins

Cytokines

Carcinogens

Apoptosis inducers

Tumor promoters

SHOCK

Role of NF-kB in oxidative stress

SEPTIC SHOCK

Activating Stimuli

IkB kinase/NEMO/IKAP

IB

p65

p50 IB

p65p50

PIB

Degradation

p65p50

p65p50

NUCLEUS

mRNA

Gene espression

Translocation

Transcription

Target genes

Actication of NF-kBSHOCK

Role of NF-kB in oxidative stress due to sepsis

NF-B

Infection/endotoxin Reactive oxygen species

• Adesion molecules • Chemokins and • Cytokines• iNos and Cox2

Recruitment of other

leukocytes

Involvement of

other types of cells

SEPTIC SHOCK

Effect of endotoxin and cyokines on iNSOS in endothelial cells

F. Wu, et al. J. Cell. Physiol. 2008 ; 217 : 207-214.

NADH inhinitors

Endothelial cells knock out for NADH

SEPTIC SHOCK

ALBUMIN IN OXIDATIVE STRESS

0

20

40

60

80

100

Control without BH4supplementation

with BH4supplementation

Exposure to H2O2

BM. Boulden, et al. Free Rad. Biol. Med. 2006 ; 41 : 810-817.

(pm

ol/m

g pr

otei

nn)

The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis

Endothelial availability of BH4

Decreased BH4 reduces NO bioavailability by causing eNOS uncoupling

eNOS

BH 4

O 2-

H 2O 2ONOO -

L -arginine + O 2 L -citruline + NO.

ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS


The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

Control without BH4supplementation

with BH4supplementation

Exposure to H2O2

BM. Boulden, et al. Free Rad. Biol. Med. 2006 ; 41 : 810-817.

(nM

/min

)

Endothelial production of nitric oxide

eNOS

ROS iNOS

Effect of ROS and iNOS on eNOS in endothelial cells

?

SEPTIC SHOCK

Mean level, µM

Free nitric oxide 0.0034 ± 0.00058

S-nitrosothiol 7.19 ± 5.73

S-nitrosoprotein 7.92 ± 5.45

Mean plasma levels of nitric oxide and S-nitrosothiols in humans

J. S. Stamler, et al. Proc. Natl. Acad. Sci 1992 ; 89 : 7674-7677.

SEPTIC SHOCK

• Scavenging of ROS and RNS• Reduced ROS and RNS production• Improvement of microvascular dysfunction• Improvement of cardiac dysfunction


SEPTIC SHOCK

0

5

10

15

20

25

sham LPS LPS + HSA

Staining of the p65 subunit of NF-B in aorta in septic mice

* = P < 0.01 vs others

(arbitrary units)

*

F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.

SEPTIC SHOCK

• Reduced ROS and RNS production and/or availability

• Improvement of microvascular dysfunction

• Improvement of cardiac dysfunction


SEPTIC SHOCK

Endotoxin

Arterial hypotension

Reduction of capillary perfusion pressure

Microvascular dysfunction

Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis

Increased NO in plasma and tissue

Arterial vasodilation Reduced myocardial contractility

SEPTIC SHOCK

Endotoxin

Increase NO production



NOS overexpression

Non selective nitric oxide synthase inhibitor

SEPTIC SHOCK

A. Lopez, et al. Crit. Care Med. 2004 ; 32 : 21-30.

Effects of non selective nitric oxide (NO) synthase inhibitor on survival in patients with septic shock

546C88

Placebo

P = 0.001

SEPTIC SHOCK

Cause of death

n° (%)

Non selective NO synthase inhibitor (n = 275)

Placebo (n = 189)

Refractory shock 98 (36%) 48 (25%)

MOF 75 (27%) 78 (41%)

Cardiac disorder 38 (14%) 12 (6%)

Respiratory failure 32 (12%) 23 (12%)

Craniocerebral injury 8 (3%) 10 (5%)

Metabolic disorder 5 (2%) 1 (0.5%

Effects of non selective nitric oxide (NO) synthse inhibitor in patients with septic shock

A. Lopez, et al. Crit. Care Med. 2004 ; 32 : 21-30.

SEPTIC SHOCK




Endothelial dysfunction

Increased microvascular permeability

Alterations of blood cell rheology

Opening of AV shunt

DIC


Organ failure

Multiorgan failure (MOF)

• Reduced microcirculatory flow rate

• Increased flow heterogenity

• Decrease capillary density

SEPTIC SHOCK

Effects of topical acethylcholine administration in patients with sepsis

Patients with sepsis Control subjects

Parameter Baseline Acethylcholine

Total n° of vessels (n/mm) 4.9 (4.1-5.7) 6.0 (4.7-6.4) 5.4 (5.4-6.3)

Proportion of vessels perfused (%)

83 (77-96) 99 (98-100) 98 (97-99)

Proportion of capillaries perfused (%)

44 (24-60) 94 (77-96) 94 (92-95)

Absent flow (capillaries) (%)

29 (8-44) 1 (0-3) 3 (2-5)

Internittent flow (capillaries) (%)

24 (19-38) 8 (3-19) 5 (3-6)

D. De Backer, et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2002 ; 166 : 98-104.

SEPTIC SHOCK

Controls

Albumin + LPS

Saline + LPS

o LPS

Vascular contraction to phenyleprhine (Pe) in mesenteric arteriola of septic mice


SEPTIC SHOCK

Response to acethylcholine (Ach) in mesenteric arteriola of septic mice


O = LPS

▲ = LPS plus saline

= LPS plus albumin

● = Control

SEPTIC SHOCK

Effects of albumin on expression of inducible NOS (iNOS) in aorta of septic mice

Quantification for NO synhesis


Immunohistochemical staining for iNOS

Control LPS Albumin + LPS

SEPTIC SHOCK

(mm Hg)

0

25

50

75

100

125

150

Control LPS LPS + L-Nil LPS + L-Name

* = P < 0.001 vs control

Arterial pressure after LPS in rats according to the inhibition of nitric oxide production

*

D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest. 1997 ; 100 : 439-448.

* # # = P < 0.001 vs LPS


(ml/min)

0

1

1

2

2

3

3

4

Control LPS LPS + L-Nil LPS + L-Name

* = P < 0.001 vs control

Glomerular filtration rate after LPS in rats according to the inhibition of nitric oxide production

*

D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest. 1997 ; 100 : 439-448.

*


Endotoxin

Increase NO production


Microvascular endothelial dysfunction


iNO overexpression

eNO inhibition

ROS

Albumin

SEPTIC SHOCK

• Reduced ROS and RNS production and/or availability

• Improvement of microvascular dysfunction

• Improvement of cardiac dysfunction


SEPTIC SHOCK

• Microvascular dysfunction

• Depressed postreceptor signaling pathway

• Impaired calcium liberation from the sarcoplasmatic reticulum through over-expression of S100A8 and S100A9

• Impaired electromechanical coupling at the myofibrillar level

• Cell death

Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction

A. Rudiger et al. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1599-1608.

SEPTIC SHOCK

0

2

4

6

8

10

12

Control LPS LPS plus albumin

C. Tokunaga, et al. J. Exp. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1341-1347.

* = P < 0.05 versus othe groups

(Tissue PO2 mm Hg)

Effect of albumin resuscitation on myocardic oxygenation in endoxemic rats

*

*

SEPTIC SHOCK

• Microvascular dysfunction

• Depressed postreceptor signaling pathway

• Impaired calcium liberation from the sarcoplasmatic reticulum through over-expression of S100A8 and S100A9

• Impaired electromechanical coupling at the myofibrillar level

• Cell death

Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction

A. Rudiger et al. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1599-1608.

SEPTIC SHOCK

Effects of albumin on expression of inducible NOS (iNOS) in aorta of septic mice

Albumin reduces iNos expression in heart

Albumin reduces NO overproduction in heart

Albumin reduces NO overproduction in lung


SEPTIC SHOCK

Principi fondamentali di trattamento (4): i farmaci vasocostrittori

SHOCK SETTICO

– Gli obiettivi dell’impiego dei farmaci vasocostrittori sono:• Mantenere una MAP 65 mm Hg

– Noradrenalina e dopamina somministrate tramite un CVC sono i farmaci vasocostrittori di prima scelta.

– I farmaci vasoattivi vanno iniziati non appena l’infusione di soluzione salina e/o soluzioni colloidali si è rivelata inefficace.

– L’associazione tra l’espansione del volume plasmatico e l’impiego dei farmaci vasoattivi rappresenta solitamente l’opzione più efficace.

– Non va impiegata la dopamina a dosi “renali”.– Quando tutti gli altri vasocostrittori falliscono usare la

vasopressina.

Effetti comparativi dei farmaci adrenergici sui recettori

SHOCK

Farmaco β1 β2 α

Noradrenalina +/++ 0 +++

Dopamina +/++ + +/++

Dobutamina +++ + +

Kallum J.A.. et al. Curr. Opin. Crit. Care 2002 ; 8 : 236-241.

SHOCK

Regole generali per l’infusione e.v. dei farmaci nello shock (con deflussore normale)

Equivalenza tra velocità in pompa (50 ml) e in fleboclisi (500 ml):

ml/hr (pompa) = 10 x ml/hr (flebo)

(ml/hr)/3 = gtt/min

NORADRENALINA

α β2

Vaso arterioso

Parete


La stimolazione dei recettori α determina vasocostrizione

Lume

+ +

NORADRENALINAI recettori β1-adrenergici

si trovano prevalentemente a livello

cardiaco




contrattilità

In via riflessa (attraverso l’incremento della pressione) la noradrenalina determina bradicardia

+

+

NORADRENALINA

• La noradrenalina è farmaco adrenergico con effetto prevalente sui recettori adrenergici α. Il suo effetto sull’emodinamica sistemica si identifica principalmente in un incremento delle resistenze periferiche non associato ad un incremento della portata cardiaca. Ha una breve durata d’azione perché è rapidamente metabolizzato da diversi enzimi. I metaboliti inattivi sono eliminati con le urine.

• Vie di somministrazione: endovenosa • Indicazioni cliniche: trattamento di tutti gli stati di

ipotensione ed in particolare dello shock di qualsiasi origine (cardiaca, settica, traumatica o tossica).

• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento della sindrome epatorenale

• Preparati commerciali: Noradrenalina fiale da 2 mg/1 ml• Dosaggio: nella correzione dell’ipotensione 0.05-1 µg/Kg/min in

infusione continua lenta come dose iniziale. La dose va poi aggiustata in modo da mantenere la pressione desiderata (solitamente 0.025 – 0.05 µg/kg/min). Va considerata la possibile associazione con altri vasocostrittori (dopamina o terlipressina) o inotropi (dobutamina). La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tessutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.

• Monitoraraggio: monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. Monitorare sempre la pressione arteriosa e la diuresi oraria.

NORADRENALINA

Noradrenalina - Avvertenze per la preparazione e l’infusione

• Preparazione: Diluire in una soluzione glucosate al 5%. La diluizione in soluzione glucosata riduce la perdita dell’effetto legata all’ossidazione del farmaco (non diluire in soluzione fisiologica).

• Conservazione: La soluzione resta stabile per 24 ore dopo la preparazione.

• Incompatibilità con: sodio bicarbonato, aminofillina, penicillina, clorfenidramina, penicillina G, streptomicina, tetracicline, cefalotina, meticillina, fenitoina, valium, barbiturici, tiopental, acido ascorbico, sangue intero.

• Modalità di infusione: Infondere le soluzioni di norarenalina in una grossa vena periferica usando un catetere venoso periferico sufficientemente lungo. E’ tassativo l’impiego di un dial-flow se non si utilizza una pompa per infusione.

Noradrenalina – Effetti indesiderati

• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:– Bradicardia– Dolore toracico (anginoso)– Cefalea– Ischemia alle estremità– Fotofobia– Convulsioni– Vomito– Aritmie (tachicardia ventricolare)

DOPAMINA CLOROIDRATO

α β2

Vaso arterioso

Parete


LumeRecettore

dopaminergico

++/+ +

I recettori β1-adrenergici si trovano

prevalentemente a livello cardiaco




contrattilità


A livello cardiaco attraverso i recettori β1 la dopamina determina aumento della frequenza e della portata cardiaca.

+/ + +

+/+ +

I recettori dopaminergici si trovano

prevalentemente a livello della vasi arteriosi renali

e mesenterici

La stimolazione dei recettori dopaminergici a

livello renale e mesenterico determina

vasodilatazione arteriosa


A livello della circolazione arteriosa renale attraverso i recettori dopaminergici la dopamina determina vasodilatazione.


• E’ un precursore chimico della noradrenalina con azione sui recettori adrenergici α e β e sui recettori dopaminergici. I suoi effetti sull’emodinamica sistemica sono dose dipendenti. Per dosi inferiori a 5 µg/kg/min è un vasodilatatore renale e splancnico. Per dosi superiori aumenta la pressione arteriosa aumentando la portata cardiaca (effetto inotropo) con minimo incremento del consumo miocardico d’ossigeno e della frequenza cardiaca. Per dosi superiori a 10 µg/kg/min; aumenta le resistenza vascolari periferiche e polmonari (effetto vasocostrittore). Ha una breve durata d’azione ed è metabolizzato dalle monoaminoossidasi (MAO) e dalle catecol-o-metiltrasferasi in metaboliti inattivi che sono eliminati con le urine.

• Vie di somministrazione: endovenosa • Indicazioni cliniche: trattamento dello shock di origine cardiaca o

settica, trattamento dello scompenso ventricolare sinistro acuto o cronico specie se associato ad insufficienza renale e/o oliguria,

• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento della insufficienza renale acuta

Dopamina a basse dosi nell’insufficienza renale acuta da riduzione della portata cardiaca

Riduzione della portata cardiaca

Riduzione del volume circolante efficace

Aumento dell’attività dei sistemi vasocostrittori endogeni

Vasocostrizione arteriosa renale

Oliguria o Insufficienza renale acuta

Dopamina+

-

+

-

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1%

HEPATORENAL SYNDROME

Probability of survival in patients with ascites and type 1 hepatorenal syndrome

5 10 25 30

with albumin + midodrine + octreotide

with albumin and dopamine

P = 0.01

15 20 days

Angeli P. et al. Hepatology 1999 ; 29 : 1690-1697.

• L’uso della dopamina nel trattamento di tutte le forme di insufficienza renale acuta non è più giustificato nella pratica clinica.


• Preparati commerciali : DOPAMINA PH&T fiale da 200 mg/5 ml fiale da 400 mg/5 ml• Dosaggio: nella correzione dell’ipotensione 2 – 5 µg/Kg/min in infusione continua

lenta come dose iniziale, ma, in caso di grave ipotensione in pazienti critici la dose iniziale può essere 5-10 µg/Kg/min. La dose può ssere aumentata di 5-10 µg/Kg/min ad intervalli di 10-30 minuti fino ad ottenere la risposta ottimale. La dose media è di 20 µg/Kg/min. Dosi superiori, anche se talora richieste, non sono raccomandate. Se l’ipotensione persiste nonostante l’impiego di 20 µg/Kg/min., va considerata la possibile associazione con altri vasocostrittori (noradrenalina) o inotropi (dobutamina). La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tessutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.

• Monitorare: se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. Monitorare sempre la pressione arteriosa e la diuresi oraria.


Dopamina- Avvertenze per la preparazione e l’infusione

• Preparazione: Diluire la dopamina in: – Soluzioni glucosate al 5% – Soluzione fisiologica (NaCl 0.9%)– Soluzione Ringer-lattato

Conservazione: La soluzione resta stabile per 24 ore dopo la preparazione.

• Incompatibilità con: sodio bicarbonato, gentamicina, cefalotina, anfotericina

• Modalità di infusione: Infondere le soluzioni di dopamina in una grossa vena periferica. E’ tassativo l’impiego di un dial-flow se non si utilizza un infusione mediante pompa.

Dopamina – Effetti indesiderati

• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:• Extrasistoli

• Nausea e vomito

• Tachicardia

• Dolore anginoso

• Cefalea

• Gli effetti indesiderati più rari sono:• Bradicardia

• Alterazioni ECGrafiche (conduzione A-V aberrante, allargamento del QRS)

• Bradicardia

• Piloerezione

α β2

Vaso arterioso

Parete


La terlipressina attraversa i recettori V1 aumenta le resistenze vascolari soprattutto a livello del distretto arterioso splancmico

Lume

TERLIPRESSINA ACETATO

Recettore V1


• La terlipressina (triglicil-lisina-vasopressina) è un derivato sintetico della vasopressina con azione sui recettori V1 della vasopressina che sono disposti a livello della muscolatura liscia dei vasi (effetto vasocostrittore). Non è invece dotato di effetti sui recettori V2 della vasopressina che sono disposti a livello delle cellule epiteliali del dotto collettore del rene. L’effetto vasocostrittore non è distribuito uniformemente nei vari distretti vascolari ma risulta essere massimo a livello splancnico. Ha una maggior durata d’azione rispetto alla vasopressina perché una volta iniettata viene liberata come lisina-vasopressina da enzimi presenti sull’endotelio dei vasi. Questo clivaggio della lisina-vasopressina porta ad un prolungamento del suo effetto farmacologico (la sua emivita è di circa 6 ore).

• Vie di somministrazione: endovenosa in bolo o in infusione continua • Indicazioni cliniche: trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee,

prevenzione dell’emorragia digestiva durante la terapia endoscopica delle varici esofagee

• Indicazioni in corso di definizione: trattamento della sindrome epatorenale, trattamento dello shock refrattario alla somministrazione di altri vasocostrittori (noradrenalina, dopamina)

0

20

40

60

80

100

mm

Hg

Effects of terlipressin as rescue therapy for intractable shock

10 min 6 12

Terlipressin plus other vasopressor agents

Dopamine+Dobutamine+Noradrenaline

1 3 hours

I. Matok, et al. Shock 2005 ; 23 : 305-310.

SEPTIC SHOCK

Mean arterial pressure

Effects of norepinephrine (NOR) or peroxynitrite plus NOR on mean aterial pressure in rats

50

60

70

80

90

100

110

120

Basal NOR Peroxynitrite-NOR

K. Takakura et al. Anestesiology 2003 ; 98 : 928-934.

* = P < 0.05 vs Basal*

(mm Hg)

SEPTIC SHOCK

Decreased BH4 reduces NO bioavailability by causing eNOS uncoupling

eNOS

BH 4

O 2-

H 2O 2ONOO -

L -arginine + O 2 L -citruline + NO.


Effects of terlipressin on LPS increase in inducible nitric oxide synthesis m RNA (iNOS) in cirrhotic aortas

0

0,05

0,1

0,15

0,2

Control LPS + placebo LPS + terlipressin

* = P < 0.05 vs other groups*

(ratio iNOS/GAPDH)

R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : 1070-1078.

SEPTIC SHOCK

0

1

2

3

-10 -9 -8 -7 -6

Effects of inhibition of inducibile nitric oxide synthesis by L-NIL on the contractile responses to phenylephrine (PHE) in isolated

aortas LPS-challenged rats

* = P < 0.05

R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : 1070-1078.

Con

trac

tion

(g)

L-NIL placebo

*

**

(log M PHE)

SEPTIC SHOCK

Effects of vasopressin versus norehinephrine on mortality in septic shock

SEPTIC SHOCK

J.A. Russell, et al. Crit. Care Med. 2009 ; 37 : 811-818.

• Preparati commerciali: GLIPRESSINA fiale da 1 mg/5 ml • Dosaggio:

nel trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee 2 mg ogni 4-6 ore per via endovenosa in bolo lento fino al controllo dell’emorragia. Dopo l’arresto dell’emorragia la somministrazione dovrebbe essere continuata per almeno 24 ore (meglio 2-5 giorni).

nel trattamento dello shock la terlipressina è stata impiegata come bolo singolo (1 mg) o in infusione continua (10 µg/kg/ora).

nel trattamento della sindrome epato-renale alla dose iniziale di 0.5 mg ogni 4 ore per via endovenosa in bolo lento. La dose iniziale può essere aumentata sino a 2 mg ogni 4 ore per ottenere od ottimizzare la risposta. E’ stata impiegata anche in infusione e.v. continua ad una dose di 0.5-12 mg/24 ore.

• Monitoraggio: nel trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee monitorare la frequenza

cardiaca, la pressione arteriosa sistemica, l’esame emocromo-citometrico, il contenuto del sondino gastrico, le caratteristiche delle feci.

nel trattamento della sindrome epatorenale monitorare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa sistemica, la diuresi, l’uremia, la creatininemia e la ionemia.


Terlipressina- Avvertenze per la preparazione e l’infusione endovenosa continua

• Preparazione: in caso di somministrazione per infusione diluire il contenuto di 2 fiale (2 mg) in soluzione fisiologica di volume pari a 50 ml.

• Conservazione: la soluzione di terlipressina per infusione endovenosa, così preparata, deve essere utilizzata subito, a temperature non superiori a 24 °C e in siringa “oscurata” per proteggere il farmaco dalla luce.

• Non sono note incompatibilità o interazioni con altri farmaci

• Modalità di infusione: è tassativo l’impiego di una pompa d’infusione.

Terlipressina – Effetti indesiderati

• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:– Bradicardia– Dolore addominale– Diarrea– Nausea– Cefalea

• Gli effetti indesiderati più rari sono:– Dolore anginoso (infarto miocardico)– Infarto intestinale– Aritmie– Piloerezione

Principi fondamentali di trattamento (5): altri aspetti

SHOCK SETTICO

– Steroidi

– Controllo della glicemia

– Farmaci inotropi

– Trattamento dell’insufficienza renale

– Ventilazione meccanica per ARDS

– Sedazione, analgesia

Activated GlucocortioidReceptors

IkB kinase/NEMO/IKAP

IB

p65

p50 IB

p65p50

P

p65p50

p65p50

NUCLEUS

mRNA

Gene espression

Translocation

Transcription

Target genes

Inhibition of NF-kBSHOCK

Effects of hydrocortisone in patients with septic shockSEPTIC SHOCK

C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 111-124.

Duration of time until the reversal of shock in patients with sepsis

SEPTIC SHOCK


0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

P < 0.001

Adverse effects of steroids in patients with septic shockSEPTIC SHOCK


Principi fondamentali di trattamento (6): steroidi

SHOCK SETTICO

– La diagnosi di insufficienza cortico-surrenalica nei pazienti critici può essere basata o su una delta cortisolemia < 9 µg/dl dopo stimolazione con ACTH (250 µg) o su una cortisolemia random < 10 µg/dl.

– Il beneficio della terapia steroidea sembra limitato ai pazienti con shock settico in trattamento con vasocostrittori o con distress respiratorio severo. Per stabilire l’indicazione al trattamento steroideo in questi pazienti non è necessario che vengano sottoposti al test con ACTH.

– L’idrocortisone va somministrato e.v. alla dose di 200 mg/die suddivisa in 4 somministrazioni o in infusione e.v. continua per un periodo di tempo 7 giorni.

– Nei pazienti con distress respiratorio severo va invece somministrato il metilprednisone alla dose di 1 mg/Kg/die per un periodo 14 giorni.

Mean arterial pressure (mm Hg)

0

20

40

60

80

100

noardrenaline noradrenaline + dobutamine

C. Martin, et al. Crit. Care Med. 1999 ; 27 : 1708-1713.

P < 0.05

Effects of noradrenaline plus dobutamine versus noradrenaline alone

Septic shock

p. angeli dipartimento di medicina clinica e sperimentale azienda-università di padova diagnostica...

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