p9. 1. biosintesis nukleotida

BIOSINTESIS NUKLEOTIDAProf. Dr. Mulyadi, Apt

Biosintesis Nukleotida Mulyadi

Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Pustaka : 1. Stryer, L., 1995, Biochemistry, 4th Ed., W.H.Freeman and C., New York.2. Nelson, D.L., and Cox, M.M., 2002, Lehninger Principles of Biochemistry, 3rd Ed., Worth Publishers, New York.3. Murray, R.K., Granner, D.K., Mayes, P.A. Rodwell, V.W., 2003, 26th Ed., a Lange Medical Book, New York.


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Biosintesis nukleotida1. Pendahuluan2. Tatanama basa, nukleosida, dan nukleotida3. Cincin purin disintesis dari asam amino, derivat tetrahidrofolat, dan CO24. Cincin purin disusun pada ribosa fosfat5. AMP dan GMP dihasilkan dari IMP6. AMP, GMP, dan IMP inhibitor umpan balik biosintesis nukleotida purin7. Cincin pirimidin disintesis dari karbamoil fosfat dan aspartat8. Orotat menghasilkan nukleotida pirimidin


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Tujuan instruksional umum(TIU)Mahasiswa setelah mengikuti kuliah bagian dapat memahami peran kunci, basa-nukleosida, komponen, sintesis yang terkait dengan nukleotida


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Tujuan instruksional khusus(TIK)Mahasiswa setelah mengikuti kuliah ini mampu:1. Menyebutkan dan menjelaskan peran kunci dari nukleotida2. Menyebutkan basa, nukleosida, dan nukleotida menyusun DNA dan RNA3. Menyusun dan menunjukkan cincin purin berasal dari asam amino, derivat tetrahidrofolat dan CO24. Menjelaskan cincin purin disusun pada ribosa fosfat5. Menjelaskan AMP dan GMP dihasilkan dari IMP6. Menjelaskan AMP,GMP, dan IMP inhibitor biosintesis nukleotida purin7. Menjelaskan cincin pirimidin disintesis dari karbamoil fosfat8. Menjelaskan orotat memperoleh ribosa fosfat dari PRPP menghasilkan nukleotida pirimiidn


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*PendahuluanPeran kunci nukleotida:1. Prekursor aktif untuk DNA & RNA2. Derivat nukleotida zantara aktif banyak proses biosintesis3. ATP nukleotida adenin,suatu penukar energi universal pada sistem biologi4. Nukleotida adenin: NAD, FAD, & KoA5. Nukleotida sbg regulator metabolik (AMP siklik)


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Basa, nukleosida, nukleotidaBasa: purin: A; G. pirimidin: C; T; U.Nukleosida: basa purin atau pirimidin yang terikat pada suatu pentosaNukleotida: ester fosfat dari nukleosida DNA: polideoksiribonukleotidaRNA: poliribonukleotida


GUGUS FOSFAT*Biosintesis Nukleotida Mulyadi


Basa N, pada DNA dan pada RNADikelompokkan menjadi dua golongan, yaitu purin dan pirimidin. Basa purin mempunyai dua buah cincin (bisiklik), sedangkan basa pirimidin hanya mempunyai satu cincin (monosiklik).Pada DNA, dan juga RNA, purin terdiri atas adenin (A) dan guanin (G). Akan tetapi, untuk pirimidin ada perbedaan antara DNA dan RNA. *Biosintesis Nukleotida Mulyadi


BASA PIRIMIDIN DAN PURINPerhatikan struktur cincinnya*Biosintesis Nukleotida Mulyadi


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Basa/nukleosida/nukleotidaBasa/ribonukleo sidaAdenin/AdenosinGuanin/GuanosinUrasil/UridinSitosin/SitidinRibonukleotida(5- monofosfatAdenilat(AMP)Guanilat(GMP)Uridilat(UMP)Sitidilat(CMP)


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Basa,deoksiribonukleosida,deoksi nukleotidaBasa/deoksinukleosidaAdenin/Deoksiade nosinGuanin/Deoksigua nosinTimin/Deoksitimi dinSitosin/Deoksisiti dinDeoksinukleotida (5-monofosfat)Deoksiadenilat (dAMP)Deoksiguanilat (dGMP)Deoksitimidilat (dTMP)Deoksisitidilat (dCMP)


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Cincin purin dari aa,FH4,CO2Cincin purin disusun de novo dari berbagai prekursor yang sederhanaGlisin memberikan atom-atom C-4, C-5, dan N-7. Atom N-1 berasal dari aspartat.N-3 dan N-9 dari gugus amida rantai samping glutaminFH4 aktif menjadi C-2 dan C-8C-6 berasal dari CO2


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Purin: dan Unsur penyusunnya


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Experiments with radioactive tracers showed that the purine ring is assembled from 5 different types of building blockA common pathway of 11 steps beginning with phosphoribosyl-pyrophosphate (PRPP) and glutamine leads to inosine monophosphate (IMP). Separate branches then lead to AMP and GMP.THF = tetrahydrofolate IMP


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*PRPP donor ribosa fosfatBagian ribosa fosfat pada nukleotida purin dan pirimidin berasal dari 5- fosforibosil-1-pirofosfat (PRPP)PRPP disintesis dari ATP dan ribosa 5-fosfatRibosa 5-fosfat + ATP PRPP + AMP enzim yang berperan PRPP sintetase


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Sintesis cincin purinPRPP + Glutamin 5-fosforibosil-1-amin + Glutamat. Enzim:amidofosforibosil transferasePRPP fosforibosilamin ribonukleotida glisinamid ribonukle otidaformilglisinamid ribonukleoti daformilglisinamidin ribonukleotida 5-aminoimidazol


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*

ribonukleotida 5-aminoimidazol 4-karboksilat ribonukleo tida 5-aminoimidazol 4-N-suksinokarbok samid 4-karboksamid ribonukleotida 5-formamidoimidazol-4-karboksamid Inosinat (IMP)


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*AMP dan GMP dari IMPIMP adenilosuksinat adenilat (AMP)

IMP xantilat guanilat (GMP)


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*AMP,GMP,&IMP inhibitor umpan balik biosintesis nukleotida purinRibosa 5-fosfat x1 PRPP x1 fosforibosilamin IMPX1 = dihambat oleh IMP,AMP,& GMPIMP x2 adenilosuksinat AMPX2 = dihambat oleh AMPIMP x3 xantilat GMPX3 = dihambat oleh GMP


Mekanisme kontrol pada de novo sintesa purin nukleotidaFase pertama : thd amidotransferase (oleh inhibitor-inhibitor dan atau PRPP)Pengaturan kadar ATP dan GTP (ATP diperlukan dlm sintesa GMP GTP diperlukan dlm sintesa AMP)Ada beberapa feedback inhibition

FeedbackInhibition inPurine NucleotideBiosynthesis

Katabolisme dan salvage purin nukleotidaDalam usus : asam nukleat oleh ribonuklease atau deoksiribonuklease polinukleotida nukleotida (fosfodiesterase) nukleosida (nukleosidase) : basa pur / pir + ribosa (lumen usus) basa pur / pir + Ribose 1-fosfat (dR 1-P) (dlm sel: nukleosid fosforilase)Basa Pur / Pir dipecah (usus, hepar) salvage nukleotidaR 1-P (dR 1-P) R 5-P (dR 5-P)R 5-P PRPP MHP Shunt

Allopurinol menghambatXanthine oksidase danXanthine dehidrogenase

Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Cincin pirimidin dari karbamoil fosfat dan aspartatC-2 dan N-3 berasal dari karbamoil fosfatN-1, C-6, C-5, dan C-4 berasal dari aspartatKarbamoilfosfat umtuk sintesis pirimidin dibentuk di sitosol, untuk membuat urea di mitokondriaKarbamoil fosfat + aspartat N-karbamoilaspartat


*Biosintesis Nukleotida Mulyadi


Tahap pertama : Glutamin + Bikarbonat + 2ATP Karbamoil fosfat + glutamat + 2ADP + Pi Enzim , karbamoil fosfat sintase II (CPS II), Berbeda dengan CPS I pada sintesa urea.-Memakai glutamin-Tidak perlu N-asetil glutamat2. Tahap kedua : Gugus karbamoil yg aktif di- transfer ke N dari aspartat karbamoil aspartat (aspartat transkarbamoilase ATCase)3. Tahap ketiga : Penutupan cincin (dihidroorotase) (enzim-enzim di sitoplasma)*Biosintesis Nukleotida MulyadiTahapan Penyusunan Pirimidin


*Biosintesis Nukleotida Mulyadi


Tahap 1: Reaksi sintesis pyrimidineCPS-II is the major site of regulation in animals: UDP and UTP inhibit the enzyme and ATP and PRPP activate itIt is the committed step in animals*Biosintesis Nukleotida Mulyadi


Tahap 2: Sintesis karbamoyl aspartatEnzyme aspartate transkarbamoilase (ATCase)Katalizis Karbamoilfosfate Kondensasi dengan aspartat mengeluarkan PirofosfatATCase enzim ini anyak ditemukan dalam bakteri dan mengatur proses pembuatan karbamoil fosfat; dikatalisis oleh ATP dand dihambat CTPKarbamoil fosfat suatau senyawa yang teraktivasi sehingga tak perlu tenaga dari luar.*Biosintesis Nukleotida Mulyadi


Tahap 2: Reaksi pirimidine *Biosintesis NukleotidaMulyadi

Biosintesis NukleotidaMulyadi

Tahap 3: Reaksi pirimidine *Biositesis NukleatMulyadi

Biositesis NukleatMulyadi

Step 4: pirimidin (oxidation of dihydroorotate to orotate) Reaksi yang irreversibel enzyme: dihydroorotate dehydrogenase* 2014Biositesis NukleatMulyadi

2014

Tahap 5: sintesis pirimidinEnzyme: orotate phosphoribosyl transferaseRibose phosphate originates from PRPP*Drs. Sumarno, M.Sc. Apt 2014

Drs. Sumarno, M.Sc. Apt 2014

Step 6: decarboxylation of OMPEnzyme: OMP decarboxylaseproduct: uridine monophosphate (UMP)in animals, steps 5 and 6 are catalyzed by a single polypeptide with 2 active sites*Drs. Sumarno, M.Sc. Apt 2014


Tahap 6. Orotidin jadi Uridin *Drs. Sumarno, M.Sc. Apt 2014


* Mulyadi 2014

Mulyadi 2014

The big picture again*Drs. Sumarno, M.Sc. Apt 2014


Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Urotat memperoleh ribosafosfat dari PRPP nukleotida pirimidinN-karbamoilaspartat Dihidroorotat Orotat Orotidilat Uridilat (UMP)Nukleosida mono,di,&trifosfat dapat terjadi interkonversi:UMP + ATP UDP + ADPAMP + ATP 2 ADPUDP + ATP UTP + ADP


Katabolisme pirimidin nukleotidaTahapan awal = purinCMP dan UMP -alanin + CO2 + NH3dTMP -amino isobutirat + CO2 + NH3Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle-alanin Asetil-KoA-amino isobutirat Suksinil-KoAPada bakteri : -alanin KoA

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDINHasil akhir metabolisme pirimidin larut dalam air, tidak banyak kelainan yang disebabkannya. Ada dua penyakit bawaan (mempengaruhi sintesa pirimidin) eksresi asam orotat (orotat aciduria). Kelainan ini disebabkan karena kekurangan enzim yang mempunyai dua fungsi sebagai :Orotat fosforibosil transferaseOMP dekarboksilase

: hambatan pertumbuhan (retarded growth) anemia berat hipokhromik sumsum tulang megaloblastik (megaloblastic bone marrow). Leukopeni juga sering dijumpai.

Kelainan ini bisa diobati dengan uridin dan atau sitidin. Uridin &/ sitidin UMP (nukleosida kinase). UMP akan menghambat CPS II, dengan demikian mengurangi pembentukan asam orotat.

Gejala dan tanda-tanda

KhemoterapiKanker, pembelahan sel tak terkontrolKhemoterapi : menghentikan pembelahan dan membunuh sel5-fluoro deoksiuridin monofosfat ( FdUMP ) menghambat timidilat sintase (thydimidylate synthase) secara irriversibel. Tapi karena FdUMP bermuatan, senyawa ini tidak bisa masuk ke dalam sel.Yang diberikan pada pasen adalah 5-fluoro urasil ( FUra) atau 5-fluorodeoksiuridin (FdUrd). Setelah FUra dan FdUrd massuk kedalam sel akan diubah menjadi FdUMP melalui jalur salvage.

5-fluoro urasil ( Fura) untuk terapi

Metotreksat (methotrexate= 4-amino, 10-methyl folic acid) dan aminopterin ( 4-amino folic acid) adalah analog asam folat.Dapat menghambat dihidrofolat reduktase. menghambat sintesa de novo nukleotida purin dan dTMP. Kedua senyawa tersebut sangat toksik dan diberikan dibawah pengawasan yang ketat. Metotreksat Pengobatan kancer

4-amino folat4-amino, 10metil folatBiosintesis Nukleotida Mulyadi

Biosintesis Nukleotida Mulyadi*Sebagai catatan :Saudara-saudara telah mengetahui:Basa, nukleosida, nukleotidaAsal usul inti purin maupun pirimidinBasa nukleosida nukleotida polinukleotida (DNA RNA) protein (enzim)


***************

p9. 1. biosintesis nukleotida

Documents

prekursor aktif untuk

a lange medical book

atp nukleotida adenin

cincin purin disusun