palliative therapie des crc · palliative therapie des crc brauchen wir neue targets? prof. v....

Palliative Therapie des CRC

Brauchen wir neue Targets?

Prof. V. Heinemann

Comprehensive Cancer Center, Campus Großhadern

Ludwig-Maximilians Universität München

Gruppe 3 wahrscheinlich

nie resektable

Metastasen

Gruppe 1 primär

resektable

Metastasen

Klinische Einteilung des mKRK

Gruppe 2 potenziell

resektable

Metastasen

symptomatisch rasch progredient

asymptomatisch nur langsame Progression

primäres Ziel:

hohe Remissionsrate

primäres Ziel:

QL, Überlebensdauer

Gruppe 3 wahrscheinlich

nie resektable

Metastasen

Gruppe 1 primär

resektable

Metastasen

Klinische Einteilung des mKRK

Gruppe 2 potenziell

resektable

Metastasen

symptomatisch rasch progredient

asymptomatisch nur langsame Progression

primäres Ziel:

hohe Remissionsrate

primäres Ziel:

QL, Überlebensdauer

20-40% ausschließliche Lebermetastasierung

60-80% ≥2 Organe betroffen

Klinische Zuordnung

KRAS-Mutation 40% KRAS-Wildtyp 60%

Bevacizumab 1st- / 2nd-line

Cetuximab oder

Bevacizumab 1st- / 2nd-line

Panitumumab

3rd-line

Molekulare Einteilung des mKRK

Indikation: Konversionstherapie (Gruppe 2)

Anti-EGFR Strategie N Regime ORR Signifikanz

CRYSTAL (KRAS-WT) 666 FOLFIRI +/- Cetuximab 18% <0.0001

OPUS (KRAS-WT) 179 FOLFOX +/-Cetuximab 13% 0.003

COIN (KRAS-WT) 729 XELOX/FOLFOX +/- Cet 7% 0.049

Prime (KRAS-WT) 656 FOLFOX +/- Pamitumumab 7 ns

Antiangiogentische

Strategie N Regime ORR Signifikanz

Hurwitz 813 IFL +/- Bevacizumab 10% 0.004

Saltz 1401 FOLFOX/XELOX +/- Bev 0 ns

Tebutt 313 Capecitabin +/-Bev 7 ns

Phase III Studien 1st-Line Therapie

Indikation: PFS-Verlängerung (Gruppe 3)

Anti-EGFR Strategie N Regime PFS Signifikanz

CRYSTAL (KRAS-WT) 666 FOLFIRI +/- Cetuximab 1.5 Mo 0.001

OPUS (KRAS-WT) 179 FOLFOX +/-Cetuximab 1.1 Mo 0.006

COIN (KRAS-WT) 729 XELOX/FOLFOX +/- Cet 0.4 ns

Prime (KRAS-WT) 656 FOLFOX +/- Pamitumumab 1.6 Mo 0.02

Antiangiogentische

Strategie N Regime PFS Signifikanz

Hurwitz 813 IFL +/- Bevacizumab 4.4 Mo <0.001

Saltz 1401 FOLFOX/XELOX +/- Bev 1.4 Mo 0.002

Tebutt 313 Capecitabin +/-Bev 2.8 Mo <0.001

Phase III Studien 1st-line Therapie

Indikation: Überlebensverlängerung (Gruppe 3)

Anti-EGFR Strategie N Regime OS Signifikanz


OPUS (KRAS-WT) 179 FOLFOX +/-Cetuximab 4.3 ns


Prime (KRAS-WT) 656 FOLFOX +/- Pamitumumab 4.2 ns

Antiangiogentische

Strategie N Regime OS Signifikanz


Saltz 1401 FOLFOX/XELOX +/- Bev 1.4 ns



Indikation: Überlebensverlängerung (Gruppe 3)

Anti-EGFR Strategie N Regime OS Signifikanz


OPUS (KRAS-WT) 179 FOLFOX +/-Cetuximab 4.3 ns


Prime (KRAS-WT) 656 FOLFOX +/- Pamitumumab 4.2 ns

Antiangiogentische






Antiangiogentische





FOLFIRI +/- Bev ? ?

Intelligenter Umgang mit den vorhandenen

Medikamenten ?

• 5-FU/FA

• Capecitabin

• Irinotecan

• Oxaliplatin

• Bevacizumab

• Cetuximab

• Panitumumab

Klinische Einordnung

des Patienten

(Gruppe 1-3)

Molekularbiologische Zuordnung

des Tumors

Pharmakodynamische Parameter

im Tumorgewebe

Definition genomischer Varianten

auf Keimbahn-Ebene

EGFR, KRAS

MSI, p53

DPD, CD, TS, TP

Topo-I, UGT1A1,

ERCC1

SNP-Analysen

Zugelassene

Medikamente

Tabernero J, et al. ASCO 2010

MACRO-Studie: Deeskalation möglich ?

Primärer Endpunkt: PFS

HR: 1.32 (Non-Inferiority)

MACRO-Studie: PFS


HR: 1.11 (95% CI, 0.89 – 1.37)

9 vs 10 Zyklen

MACRO-Studie: PFS


HR: 1.11 (95% CI, 0.89 – 1.37)

9 vs 10 Zyklen

Diskussion

1. Kein statistischer Beweis der

Nicht-Unterlegenheit (HR>1.32)

2. Vergleichbare Zyklendauer

3. Es fehlt der Kontrollarm ohne Therapie

13 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis

Camp et al, Clin Cancer Res 2005

EGFR MoAb

Häufigkeit

Amphiregulin/Epirugulin-Expression

EGFR aktivierende Mut. <1%

EGFR Genkopie 15-51%

KRAS-Mutation 30-40%

BRAF-Mutation 4-14%

PTEN-Verlust 41%, 42%

PIK3CA-Mutation 13%, 18%

Brauchen wir neue Targets ?

Liganden (Amphiregulin, Epiregulin)

SrcAct PI-3K

AktMut

Nucleus Nucleus

EGFR

Fak

RasMut

RafMut

MEK

MAPK

PTENMut

/inactivated

Mut

mTOR

CRYSTAL + OPUS Cetuximab effektiv bei BRAF-Mutation

Bokemeyer et al. ASCO 2010

BRAF-Mutation negativer prognostischer Faktor; Häufigkeit 8.8%

FOLFIRI

FOLFOX

FOLFIRI

FOLFOX

R N = 1645

+ Cetuximab

COIN Effektivität determiniert durch

Chemotherapie-Partner

Maughan et al. ASCO 2010

XELOX

FOLFOX

XELOX

FOLFOX

R

+ Cetuximab

Neue Targets

• PI3K Pathway (AKT, mTOR)

• MAPK Pathway

• IGF1-R Pathways

• c-MET Pathway

• TRAIL und TRAIL-R

• Hedgehog Pathway

MAPK Pathway • MEK aktiviert MAPK, welche in der

Folge C-myc, C-Fos und andere aktiviert

• Einsatz bei KRAS-, BRAF-Mutation

• MEK Inhibitoren beim CRC

– PD0325901 (2nd Generation) okuläre Toxizität

– AZD6244 in Phase II beim CRC

– MSC1936369B: rand. Phase II Studie 2nd-line bei KRAS-Mutation

Rinehart JCO 2004

LoRusso Clin Cancer Res 2010

Lang Invest New Drugs 2010

FOLFIRI + MSC1936369B

FOLFIRI + Placebo

R

TRAIL und TRAIL-R Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand

Mapatumumab (HSG-ETR1, TRM-1 MoAb)

Humaner MoAb gegen TRAIL-R2

Präklinische Aktivität in Kolon-CA-Modellen

Phase I und II abgeschlossen (Tolcher et al. JCO 2007)

Conatumumab (AMG655)

Humaner MoAb gegen TRAIL-2

Phase I und Phase II (FOLFOX6 + Bev ± Conatumumab)

Lexatumumab (HGS-ETR2)

Humaner MoAb gegen TRAIL-R1

Präklinische Aktivität in Kolon-CA Modellen

Klinische Entwicklung (Wakelee et al. Ann Oncol 2010)

Apo2l/TRAIL: rekombinanter TRAIL (Herbst: JCO 2010)

Salgia R, Semin Oncol 2009

Hedgehog Pathway

Olson et al. Science 2009

Der Hedgehog Pathway stimuliert die Fibroblastenproliferation

im Tumorstroma

Hedgehog Pathway

Rubin and de Sauvage Nat Rev New Drug Discover 2006

• HH-Pathway aktiviert den WNT Pathway

i.S. einer autokrinen Aktivierung

• reguliert Tumorwachstum, und

metastatische Potenz

• reguliert Tumorstammzell-Proliferation

• Mehrere Inhibitoren in klinischer Testung

Fast alle SMO-Inhibitoren

GDC-0449, LDE225, IPI-926, XL139/BMS-

833923, LDE225

FOLFOX

FOLFIRI + Bevacizumab + GDC-0449

FOLFOX

FOLFIRI + Bevacizumab + Placebo

R

Bendell JC et al. ASCO 2010

VEGF(R) Pathway

Antiangiogenetische Therapie Fehlen etablierter prädiktiver Marker

• Keine Bedeutung

– VEGF

– VEGFR

– KRAS

– BRAF

– p53

• Mögliche Bedeutung

– SNPs VEGF

– SNPs VEGFR

– Hypertonie

– Tumorperfusion

(DC-MRI)

Ellis ASCO 2010

Prädiktive Marker

Prädiktive Marker

Lamprechts ESMO 2009

Agent FOLFOX Irinotecan

FOLFIRI

EGFRI +

Irinotecan

Andere

Bevacizumab Phase III Phase III Phase IIB

Sunitinib Phase IIB Phase III Phase I/II

Vandetanib Phase IIB Phase IIB Phase I

Cediranib Phase II/III Phase IIB Phase I

Vatalanib Phase IIIs

Axitinib Phase IIB Bevacizumab

Semaxinib Phase III 5-FU, Phase III

Motesanib Phase I Phase I Phase I

Sorafenib Phase IIB Phase IIB Phase I/II Bevacizumab

Pazopanib Phase I Phase I

Brivanib Phase I/II Cetux, Phase III

Vargatef Phase I/II

Regorafenib Phase I Phase I Alone, Phase III

Linifanib Phase IIB

Kopetz ASCO 2010

positive

negative

ongoing

“Small Molecule“ VEGFR Inhibitoren beim mCRC

Sunitinib 1st-line mCRC: Phase 2b

Hecht ASCO 2010

mFOLFOX6 + Sunitinib

mFOLFOX6 + Bevacizumab

R N =191

Weitere Targets der Angiogenese

Pathway Target Substanzen in Entwicklung

Angiopoietin/Tie-2 Ang-1,2 AMG-386, Regorafenib

Fibroblast growth factor FGFR AZD4547, Brivinib, Dovitinib

Platelet-derived growth factor PDGFR ABT-869, Imatinib

Hepatocyte growth factor HGF/c-Met ARQ-197, AMG-102

Notch/DLL/Jagged Y-Secretase RO4929097

Placental Growth Factor VEGFR1 All VEGFR TKIs, IMC-18F1

Antwort auf die redundant vorhandenen

proangiogenetischen Pathways

Kopetz ASCO 2010

Louis M. Weiner. ASCO 2010

This Should Have Worked !

VEGFR

EGFR

palliative therapie des crc · palliative therapie des crc brauchen wir neue targets? prof. v....

Documents