Panataxel®Paclitaxel

Solución inyectableConcentrado para infusiónVía de administración: IV

Industria ArgentinaVenta bajo receta archivada

COMPOSICIÓN Panataxel® so lu ción es té ril pa ra in yec ción con tie ne por ml:

ACCIÓN TERAPÉUTICAAntineoplásicoCódigo ATC: LO1CD01

INDICACIONESPanataxel® está indicado en primera línea, en combinacióncon Cisplatino, para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado.Panataxel® también está indicado en líneas de tratamientoposteriores.Panataxel® está indicado en combinación con Cisplatino,para el tratamiento en primera línea del cáncer de pulmón decélulas no pequeñas, en pacientes que no son candidatos auna potencial cirugía curativa y/o radioterapia.Panataxel® está indicado en segunda línea de tratamiento enel sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA.Panataxel® está indicado en el tratamiento del carcinoma demama metastásico tras el fracaso de la quimioterapia combinadao en recaídas producidas luego de 6 meses de quimioterapiaadyuvante. El tratamiento previo debe haber incluido unaantraciclina a menos que exista una contraindicación clínicapara las mismas.Panataxel® está indicado en adyuvancia para el tratamientodel cáncer de mama con nódulo positivo, administrado en formasecuencial con esquemas de quimioterapia con doxorrubicina.La evidencia aportada por los ensayos clínicos, demostró unbeneficio en la supervivencia global y libre de enfermedad enla población total de pacientes con tumores receptores-posi-tivos y receptores-negativos, pero este beneficio fue demostradoen forma específica (seguimiento medio mayor de 30 meses)sólo en pacientes con tumores receptores-negativos deestrógenos y progesterona.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASAcción FarmacológicaPaclitaxel es un agen te an ti mi cro tu bu lar que pro mue ve elen sam bla je de los mi cro tú bu los pro ve nien tes de los dí me rosde la tu bu li na y es ta bi li za los mi cro tú bu los al impedir lades po li me ri za ción. Di cha es ta bi li dad re sul ta en la in hi bi ciónde la reor ga ni za ción di ná mi ca nor mal de la red de mi cro tú bu los,la cual re sul ta de gran im por tan cia pa ra las fun cio nes ce lu la resde in ter fa se y mi tó ti cas vi ta les.Asi mis mo, paclitaxel in du ce la formación anormal de paquetesy haces de mi cro tú bu los por to do el ci clo ce lu lar así como,múl ti ples ás te res de mi cro tú bu los du ran te la mi to sis.Con pos te rio ri dad a la ad mi nis tra ción in tra ve no sa las con cen -tra cio nes plas má ti cas de paclitaxel de cli na ron de una ma ne rabi fá si ca.La rá pi da de cli na ción ini cial re pre sen ta la dis tri bu ción alcom par ti mien to pe ri fé ri co y la eli mi na ción de la dro ga. La fa sepos te rior se de be, en par te, a un eflu jo re la ti va men te len to depaclitaxel a par tir del com par ti mien to pe ri fé ri co.Far ma co ci né ti caLos parámetros farmacocinéticos de paclitaxel luego deinfusiones de 3 a 24 horas en niveles de dosis ubicados entrelos 135 y 175 mg/m2 fueron determinados en un estudioaleatorizado de Fase III que se realizó en pacientes con cáncerovárico.Con una infusión de 24 horas de paclitaxel, un aumento del30% en la dosis administrada (135 mg/m2 versus 175 mg/m2)incrementó la Cmax en un 87%, mientras que la AUC(0-∞) siguiósiendo proporcional. No obstante, con una infusión de 3horas, para un incremento del 30% de la dosis, la Cmax y laAUC(0-∞) fueron incrementadas en un 68% y 89%, respectiva-mente. El volumen aparente medio de distribución a estadoestacionario, una vez administrada la infusión de 24 horasvarió de 227 a 688 l/m2 indicando una extensiva distribuciónextravascular y/o la afinidad a los tejidos de paclitaxel.Los parámetros farmacocinéticos de paclitaxel fueron tambiénevaluados en pacientes adultos con cáncer que recibierondosis únicas de 15 - 135 mg/m2 y son consistentes con loshallazgos del estudio en pacientes con cáncer de ovario. Noha sido estudiada la farmacocinética de paclitaxel en pacientescon sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA.

Paclitaxel se une a proteínas en un 89 a 98% y esta unión nose ve afectada por la presencia de cimetidina, ranitidina,dexametasona o difenhidramina .Entre un 1,3% y el 12,6% de la dosis se recupera en orinacomo droga inalterada, lo que indica un aclaramiento no renalamplio. Para dosis entre 225 y 250 mg /m2, un 71% se excretaen las heces en 120 horas y un 14% se recupera en orina.Paclitaxel representa una media del 5% de lo recuperado enlas heces, mientras que sus metabolitos, especialmente el 6α-hidroxipaclitaxel, aporta el resto. Paclitaxel es metabolizado, principalmente, a 6 α-hidroxipaclitaxelpor la citocromo P450, CYP2C8 y a 2 metabolitos menores,3´-p-hidroxipaclitaxel y 6 α-hidroxipaclitaxel por la CYP3A4. Invitro, el metabolismo de paclitaxel a 6 α-hidroxipaclitaxel esinhibido por un número de agentes (ketoconazol, verapamilo,diazepam, quidinina, dexametasona, ciclosporina, tenipósido,etopósido y vincristina).Testosterona, 17-etinil estradiol, ácido retinoico y quercetina,un inhibidor específico de la isoenzima CYP2C8, tambiénlograron inhibir la formación del 6-hidroxipaclitaxel in vitro. Lafarmacocinética de paclitaxel puede asimismo verse alteradain vivo como resultado de interacciones con compuestos queresultan ser substratos, inductores o inhibidores de la CYP2C8y/o CYP3A4.Para pacientes con bilirrubina anormal ≤2 veces el límitesuperior normal (LSN), la exposición plasmática a paclitaxelaumenta, pero no parece incrementar la frecuencia o severidadde la toxicidad. Para pacientes con bilirrubina sérica total >2el LSN, se observa una incidencia más alta de mielosupresiónsevera, estadísticamente no significativa, incluso a dosis reducida(110 mg/m2) pero no hay aumento en la exposición plasmática.No ha sido investigado el efecto de la disfunción renal en ladisposición de paclitaxel.Es posible que se presenten interacciones de paclitaxelcuando se administra concomitantemente con otras drogas,pero esto no ha sido investigado formalmente.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓNNota: No se recomienda el contacto del concentrado sin diluircon dispositivos o componentes utilizados para la preparaciónde soluciones para infusión que contengan PVC plastificados. Para minimizar la exposición del paciente con plásticos quecontengan DEHP ([di-(2-etilhexil)ftalato]), el cual puede serliberado desde las bolsas que contenga PVC, la solucióndiluida de Panataxel® debe ser almacenada en botellas devidrio o polipropileno, o bolsas de plástico de polipropileno opoliolefina y ser administrado a través de vías de administraciónde polietileno.Todos los pacientes deben ser premedicados con el objetode prevenir reacciones de hipersensibilidad severa. Dichapremedicación puede consistir en:a) 20 mg de dexametasona por vía oral 12 y 6 horas antes dela administración de Panataxel®.b) 50 mg de difenhidramina o un equivalente, por vía intravenosa30 a 60 minutos antes del Panataxel® yc) 300 mg de cimetidina o 50 mg de ranitidina, por vía intra-venosa 30 a 60 minutos antes del tratamiento con Panataxel®.Cáncer de ovario• Pacientes vírgenes de tratamiento para el cáncer de ovario.Se recomienda uno de los siguientes regímenes, cada 3 semanas.Deben considerarse las diferencias de toxicidad para seleccionarel régimen apropiado.a) Panataxel® 175 mg/m2 en forma intravenosa a ser admi-nistrado en tres horas, seguido por Cisplatino a 75 mg/m2 ob) Panataxel® 135 mg/m2 en infusión continua de 24 horas,seguido por Cisplatino a 75 mg/m2.• Pacientes previamente tratadas. En esta clase de pacientesla dosis y esquemas de Panataxel® pueden ser varios. Ladosis recomendada de Panataxel® es de 135 o 175 mg/m2

administrado en forma intravenosa, en tres horas cada tressemanas.Cáncer de pulmón de células no pequeñasSe recomienda una dosis de Panataxel® de 135 mg/m2 eninfusión de 24 horas, seguido de Cisplatino 75 mg/m2. Esteesquema se repetirá cada tres semanas.Sarcoma de Kaposi relacionado a SIDASe recomienda una dosis de Panataxel® de 135 mg/m2 apasar en tres horas en forma intravenosa cada tres semanaso 100 mg/m2 con un mismo tiempo de infusión, pero cada dossemanas (intensidad de dosis: 45 - 50 mg/m2/semana). Elprimer esquema fue más tóxico. El último esquema (100mg/m2 cada dos semanas) se recomienda en pacientes conbaja performance.Teniendo en cuenta la inmunosupresión que tienen los pacientescon VIH avanzado, se recomiendan las siguientes modificaciones:• Reducir la dosis de dexametasona a 10 mg vía oral (en vezde 20 mg);• Iniciar o repetir el tratamiento con Panataxel® sólo si elrecuento de neutrófilos es al menos de 1.000 células/mm3;• Reducir los cursos subsiguientes de Panataxel® en un20%, en aquellos pacientes que experimenten neutropeniasevera (neutrófilos <500 células/mm3 por una semana o más);• Iniciar en forma concomitante factores de crecimientohemopoyético (G-CSF) si está clínicamente indicado.Cáncer de mama• Para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con:

Pa cli ta xelAcei te de Cas tor Polioxilado 35Al co hol ab so lu to c.s.p.

6 mg527 mg

1 ml

Tratamiento en adyuvancia de cáncer de mama con nódulopositivo: la dosis recomendada de Panataxel® es de 175mg/m2 en forma intravenosa administrada en tres horas cadatres semanas, por cuatro cursos. Estos deben aplicarse enforma secuencial luego del esquema de combinación quecontiene doxorrubicina. En los ensayos clínicos el esquemaque se utilizó fue doxorrubicina y ciclofosfamida en cuatro cursos.• Después del fracaso de la quimioterapia inicial para laenfermedad metastásica o recaída dentro de los siguientes 6meses de la quimioterapia adyuvante, la dosis recomendadade Panataxel® es de 175 mg/m2, administrado por vía intravenosadurante 3 horas cada tres semanas. Los cursos de administración de paclitaxel en pacientes contumores sólidos (ovario, mama, cáncer de pulmón de célulasno pequeñas) no deberán reiterarse hasta que el recuento deneutrófilos alcance por lo menos 1.500 células/mm3, mientrasque el valor correspondiente al recuento de plaquetas seade al menos, 100.000 células/mm3. Panataxel® no debeadministrarse a pacientes con sarcoma de Kaposi relacionadoa SIDA si el recuento de neutrófilos es menor a 1.000 células/mm3.Aquellos pacientes que experimentaron neutropenia severa(con neutrófilos con un valor de <500 células/mm3), duranteuna semana o más, o bien que experimentaron neuropatíaperiférica severa, durante la terapia con paclitaxel, deberánreducir la dosis en un 20 % en los siguientes cursos de admi-nistración de paclitaxel. La incidencia de la neurotoxicidad yla severidad de la neutropenia aumentan con la dosis.Alteración de la Función HepáticaLos pacientes con alteración de la función hepática puedentener un mayor riesgo de toxicidad, particularmente mielosu-presión grado 3 - 4. Las recomendaciones para el ajuste dela dosis para el primer curso de tratamiento son mostradas enel siguiente cuadro, tanto para la infusión de 3 horas comopara la de 24 horas. Reducciones adicionales de la dosis encursos subsiguientes deberán estar basadas en la toleranciaindividual. Los pacientes deben ser controlados muy decerca por el desarrollo de una mielosupresión marcada.

Precauciones en la preparación y administraciónPanataxel® es una droga anticancerígena citotóxica y, en talsentido, tal como sucede con otros compuestos potencialmentetóxicos, debe tenerse mucho cuidado cuando se manipula.Se recomienda el uso de guantes. Si la solución que Panataxel®entra en contacto con la piel, lávela inmediatamente conabundante agua y jabón. Con posterioridad a la exposicióntópica, se observaron efectos adversos tales como acantestesia,ardor y enrojecimiento. Si Panataxel® entra en contacto con lamembrana mucosa, deberá lavarse la membrana con abun-dante cantidad de agua. Luego de la inhalación del producto,se reportaron casos de disnea, dolor de pecho, ardor en losojos, dolor de garganta y náuseas.Dada la posibilidad de extravasación, se aconseja monitorearel sitio donde se aplica la infusión ante la posibilidad de unainfiltración durante la administración de la droga.Preparación para la administración Panataxel® debe diluirse antes de su infusión.Panataxel® puede ser diluido en solución de cloruro de sodio0,9%, dextrosa al 5%, dextrosa al 5% y cloruro de sodio al0,9% o dextrosa en Ringer para llegar a una concentraciónfinal de 0,3 a 1,2 mg/ml. Los productos parenterales deben inspeccionarse visualmentepara verificar la ausencia de partículas extrañas o decoloraciónantes de la administración siempre que el envase y la soluciónasí lo permitan.Al prepararlas, las soluciones pueden mostrar cierto entur-biamiento atribuible al vehículo de la formulación.Los datos recolectados para la presencia del plástico DEHP

(es decir, el di-(2-etil-hexil)-Ftalato), indican que los nivelesaumentan con el paso del tiempo y con la concentracióncuando las soluciones son preparadas en envases de PVC.En consecuencia el uso de envases de PVC y de sets deadministración de PVC no resulta recomendable. En tal sentido,las soluciones diluidas de paclitaxel deberán ser preparadasy almacenadas en frascos de vidrio, o en recipientes depolipropileno o poliolefina. Por lo tanto, no deberá utilizarse ningúnset de administración que contenga PVC en su material deelaboración.Panataxel® deberá ser administrado a través de un filtro conuna membrana microporosa no mayor a los 0,22 micrones. La utilización de elementos para filtros, que poseen ya incor-porados tubos de entrada y salida, recubiertos de PVC, no haresultado en una liberación significativa del DEHP.Manejo y disposiciónSe deben considerar el manejo y la disposición adecuadosde las drogas anticancerosas. Se han publicado guías al respecto.No hay acuerdo general de que todos los procedimientosrecomendados en estas guías son necesarios o apropiados.Para minimizar el riesgo de exposición dérmica, usar siempreguantes cuando se manipulen envases que contengan paclitaxel.Esto debe realizarse para todas las actividades de manipuleo.

CON TRAIN DI CA CIO NESPanataxel® está contraindicado para los pacientes con ante-cedentes de reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel o a otrasdrogas formuladas en Cremophor (aceite de castor polioxilado).No deberá utilizarse en pacientes con neutropenia <1.500células/mm3 o en pacientes con Sarcoma de Kaposi asociado aSIDA con un recuento basal de neutrófilos <1.000 células/mm3.

AD VER TEN CIASPanataxel® solución inyectable deberá ser administrado bajola supervisión de un profesional médico con experiencia enel uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer.El manejo adecuado de aquellas complicaciones que pudierensurgir resulta posible sólo cuando se dispone de un diagnósticoe instalaciones apropiadas de manera inmediata. En el 2 - 4 % de los pacientes que recibieron paclitaxel durantelos estudios de investigación clínica, se registraron anafilaxiay reacciones severas de hipersensibilidad caracterizadas pordisnea e hipotensión que exigen tratamiento, angioedema yurticaria generalizada. Se observaron reacciones fatales, apesar de la premedicación. Todos los pacientes deberían sertratados en forma previa con corticosteroides, difenhidraminay antagonistas H2. Aquellos pacientes que experimentaronreacciones severas de hipersensibilidad a los efectos depaclitaxel no deberán volver a recibir esta droga.No debería emplearse la terapia con paclitaxel en el casode aquellos pacientes que padecen tumores sólidos y conrecuentos de neutrófilos basales inferiores a 1.500 células/mm3,así como en pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado alSIDA con recuento de neutrófilos basales inferiores a 1.000células/mm3. Para monitorear la ocurrencia de una supresiónde la médula ósea, fundamentalmente neutropenia, quepuede ser severa y llevar a una infección, se recomiendaefectuar recuentos habituales de células en sangre periféricaen todos los pacientes que reciben este medicamento.Reacciones de HipersensibilidadNo deberá tratarse con paclitaxel inyectable a aquellos pacientescon antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severaa los productos que contienen aceite de castor polioxilado.Para evitar la ocurrencia de reacciones de hipersensibilidadaún más severas, todos los pacientes tratados con paclitaxeldeberán ser premedicados con corticosteroides (por ejemplo,dexametasona), difenhidramina y antagonistas H2 (tales comocimetidina o ranitidina). El surgimiento de síntomas menorescomo por ejemplo, ruborización, reacciones en la piel, disnea,hipotensión o taquicardia no requiere la interrupción deltratamiento. Sin embargo, aquellas reacciones más severas,tales como hipotensión que requiere su correspondientetratamiento, o como la disnea que exige el uso de broncodi-latadores, angioedema o urticaria generalizada implican unainmediata discontinuación de paclitaxel así como una terapiasintomática agresiva. Aquellos pacientes que han desarrolladoreacciones severas de hipersensibilidad no deberán sometersea un nuevo tratamiento con paclitaxel.HematológicasNo deberá recurrirse a una terapia con Panataxel® en aquellospacientes con recuentos basales de neutrófilos inferiores a1.500 células/mm3. Durante el tratamiento con paclitaxel a finde poder comprobar la existencia de mielotoxicidad, serecomienda la realización de un monitoreo frecuente delrecuento periférico de la cantidad de células sanguíneas.Los pacientes no deben volver a ser tratados con ciclos pos-teriores de paclitaxel hasta comprobar que el recuento deneutrófilos recupera el nivel de más de 1.500 células/mm3

mientras se observa que el nivel de plaquetas se recupera hastaalcanzar las 100.000 células/mm3. En el caso de neutropeniasevera (con un valor menor de 500 células/mm3 durante 7días o más), durante un curso de terapia con paclitaxel, serecomienda una reducción del 20% de la dosis para losposteriores cursos de terapia. Para pacientes con enfermedad avanzada asociada a VIH ybajo riesgo de Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA, paclitaxel

Infusión de 24 horas Dosis de paclitaxel recomendadac

<2 x VSN 2 - <10 x VSN

<10 x VSN ≥10 x VSN

≤1,5 mg/dl≤1,5 mg/dl

1,6 – 7,5 mg/dl >7,5 mg/dl

RECOMENDACIONES PARA LA DOSIFICACIÓN EN PACIENTES CONALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICAa

Nivel de Transaminasas Nivel de Bilirrubinab

yyyo

135 mg/m2

100 mg/m2

50 mg/m2

No se recomienda Infusión de 3 horas

Nivel de Transaminasas Nivel de Bilirrubinab

<10 x VSN<10 x VSN <10 x VSN ≥10 x VSN

≤1,25 x VSN1,26 - 2,0 x VSN 2,01 - 5,0 x VSN

>5,0 x VSN

yyyo

175 mg/m2

135 mg/m2

90 mg/m2

No se recomienda

Grado de Alteración de la Función Hepática

Dosis de paclitaxel recomendadac

a Estas recomendaciones están basadas en datos de estudio clínicos enlas dosificaciones de 135 mg/m2 durante 24 horas o de 175 mg/m2durante 3 horas para pacientes sin insuficiencia hepática. b Las diferencias en los niveles de bilirrubina entre la infusión de 3 horasy la de 24 horas son debidas a diferencias en el diseño del estudio clínico. c Las recomendaciones de dosis son para el primer curso de terapia; lasreducciones adicionales en cursos subsecuentes deben estar basadasen la tolerancia individual.VSN: Valor Superior Normal

puede ser iniciado y repetido (a la dosis recomendada paraesta enfermedad) si el recuento de neutrófilos es de al menos1.000 células/mm3.CardiovascularesCon frecuencia se ha observado hipotensión, bradicardia ehipertensión durante la administración de paclitaxel. Noobstante, en estos casos no resulta necesario recurrir a untratamiento. En ocasiones, la administración de paclitaxel através de infusiones debe interrumpirse o discontinuarsedebido a hipertensión inicial o recurrente. Se recomienda unfrecuente monitoreo de los signos vitales del paciente, enespecial durante el transcurso de la primera hora de la infusiónde paclitaxel siguiéndose un procedimiento por demás cuidadoso.No se requiere un monitoreo cardíaco continuo, salvo en lospacientes con serias anormalidades de la conducción. Cuandopaclitaxel es utilizado en combinación con doxorrubicina parael tratamiento de cáncer de mama metastásico, se recomiendael monitoreo continuo de la función cardíaca.Se han documentado en <1% de los pacientes anormalidadesen la conducción durante la terapia con paclitaxel, que enalgunos casos requiere de un marcapasos. Si los pacientesdesarrollan anormalidades de la conducción significativasdurante la infusión con paclitaxel, se deberá administrar laterapia apropiada e instaurar un monitoreo cardíaco continuodurante la terapia subsecuente con paclitaxel. Sistema NerviosoSi bien resulta frecuente la ocurrencia de neuropatía periférica,el desarrollo de una sintomatología más severa no es habitualy exige una reducción de la dosis de un 20%, en lo querespecta a los posteriores cursos de tratamiento con paclitaxel.Panataxel® contiene alcohol en su formulación. Esto se debetener en cuenta sobre posibles efectos sobre el sistemanervioso central u otros efectos del alcohol.HepáticasExiste evidencia limitada de que la mielotoxicidad por paclitaxelpuede ser exacerbada en pacientes con bilirrubina séricatotal >2 veces del VSN. Se debe tener cuidado extremo aladministrar paclitaxel en estos pacientes.Reacciones en el sitio donde se aplica la inyecciónLas reacciones en el sitio de inyección, incluyendo las secundariasa la extravasación, son por lo general leves. Se mencionaneritema, hiperestesia, decoloración de la piel e hinchazón enel sitio donde se aplicó la inyección. Estas reacciones se hanobservado con mayor frecuencia dentro de la infusión de 24horas que en el caso de la infusión de 3 horas de duración.En muy pocas oportunidades se reportaron casos de recurrenciade reacciones cutáneas en el sitio donde se aplicó la inyeccióntras haberse administrado paclitaxel en un sitio diferente.Se registraron episodios más severos tales como flebitis,celulitis, induración, exfoliación cutánea, necrosis y fibrosis.En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio donde seaplicó la inyección se produjo durante una infusión prolongadao bien se retrasó por 7 a 10 días.Se desconoce la existencia de un tratamiento específico contrala extravasación. Dada la posibilidad de extravasación, seaconseja monitorear el sitio donde se aplica la infusión ante laposibilidad de una infiltración durante la administración de la droga.Incompatibilidad con materiales de PVCNo se recomienda el contacto del concentrado no diluido conequipos o dispositivos de PVC usados para preparar solucionespara infusión. Con el objeto de minimizar la exposición alpaciente del plastificante DHEP (di - (2-etilhexil) ftalato) quepuede ser liberado de las bolsas o sets de infusión de PVC,las soluciones diluidas de paclitaxel deben ser almacenadaspreferentemente en botellas (vidrio, polipropileno) o bolsasplásticas (polipropileno, poliolefina) y administrado a travésde sets de administración con vías de polietileno. Panataxel® debe administrarse a través de un filtro en líneacon una membrana microporosa no mayor a 0,22 micrones.

PRE CAU CIO NESInteracciones medicamentosasCuando se administran dosis escaladas de Paclitaxel (110 -200 mg/m2) y de Cisplatino (50 ó 75 mg/m2), en infusionessecuenciales, se constata que la mielosupresión es másprofunda cuando se administra luego de haberse suministradoCisplatino, que en el orden inverso (es decir Paclitaxel antesque Cisplatino). Los datos farmacocinéticos en estos pacientesevidenciaron un descenso en el aclaramiento de paclitaxel dealrededor del 33% cuando paclitaxel fue administrado luegode la dosis de Cisplatino.El metabolismo de paclitaxel es catalizado por el citocromoP450 (isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4). Se debe tener precaucióncuando paclitaxel se administra en forma concomitante consustratos conocidos (como ser midazolam, buspirona, felodipino,lovastatina, eletriptán, sildenafil, simvastatina y triazolam),inhibidores (como atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol,ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir ytelitromicina), e inductores (por ejemplo rifampicina y carba-mazepina) de CYP3A4.A su vez, se debe tener precaución cuando paclitaxel seadministra junto con sustratos conocidos (como repaglinida yrosiglitazona) inhibidores (como el gemfibrozilo), e inductores(como la rifampicina) de CYP2C8.No han sido evaluadas en pruebas clínicas las interaccionespotenciales entre paclitaxel, un sustrato de CYP3A4, y los

inhibidores de proteasa (ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfi-navir), que son sustratos y/o inhibidores de CYP3A4.Según informes científicos, los niveles plasmáticos correspon-dientes a doxorrubicina (y su metabolito activo, doxorrubicinol)pueden verse incrementados cuando paclitaxel y doxorrubicinason administrados en forma combinada.Carcinogénesis. Mutagénesis. Dificultades en materia de FertilidadNo se ha estudiado el potencial carcinogénico del paclitaxel.Se ha demostrado que paclitaxel ha resultado ser mutagénicoen los sistemas de tests mamarios in vitro (se observaron abe-rraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (enlos tests del micronúcleo en ratones); sin embargo este productono induce mutagenicidad en el test de Ames y en el ensayode la mutación del gen CHO/HGPRT. La administración de paclitaxel previo a y durante el apareamientoprodujo trastornos de la fertilidad en ratas machos y hembrasa dosis iguales o mayores que 1 mg/kg/día (aproximadamente0,04 la dosis humanas recomendada máxima diaria expresadaen mg/m2). A esta dosis, paclitaxel disminuyó la fertilidad eíndices reproductivos y aumentó la embrio y fetotoxicidad. Paclitaxel puede causar daño fetal cuando se administra a unamujer embarazada. La administración de paclitaxel durante elperíodo de organogénesis en conejos a dosis de 3 mg/kg/día(cerca de 0,2 veces la dosis diaria recomendada en humanosen base a mg/m2) causó toxicidad embrional y fetal, indicadapor mortalidad intrauterina, e incremento en las resorciones yen la muertes fetales. También se observó toxicidad maternaa esta dosis. No se observaron efectos teratogénicos a dosis de 1 mg/kg/día (alrededor de 1/15 de la dosis diaria recomendada enhumanos en base a mg/m2); no se ha podido evaluar el potencialteratogénico a dosis más elevadas debido a la extensamortalidad fetal. EmbarazoCategoria DNo hay estudios bien controlados y adecuados en mujeresembarazadas. Si paclitaxel se usa durante el embarazo o si lapaciente queda embarazada mientras recibe la droga, debeser advertida del daño potencial al feto. Las mujeres en edadfértil deben ser aconsejadas para evitar quedar embarazadas.LactanciaSe desconoce si paclitaxel se excreta en leche humana.Debido a que muchas drogas son excretadas en la lechehumana y a que existe potencial de reacciones adversasserias en los lactantes con paclitaxel, se recomienda suspenderla lactancia si la madre es tratada con Panataxel®. Empleo en pediatríaNo han sido establecidas la seguridad y efectividad de paclitaxelen pacientes pediátricos. Empleo en geriatríaLa mielosupresión y la neuropatía severa son más frecuentesen los pacientes ancianos. Las estimaciones de la eficaciaparecen similares en pacientes ancianos y en los jóvenes. Sinembargo no hay suficiente información para determinar conconfianza la eficacia comparativa. También se observó quelos pacientes ancianos tienen una supervivencia menor a lospacientes más jóvenes. Insuficiencia renalNo existen recomendaciones de ajuste de dosis para pacientescon insuficiencia renal. Insuficiencia hepáticaSe deberá ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepáticade acuerdo a sus niveles de transaminasas y bilirrubina sérica.

REAC CIO NES AD VER SASReacciones hematológicasLa supresión de la médula ósea fue la toxicidad limitante mayorde la dosis de paclitaxel. La neutropenia, la toxicidad hematológicamás importante, fue dependiente de la dosis y del régimen dedosificación y fue en general rápidamente reversible. Fueron frecuentes la fiebre y los episodios infecciosos. Estosepisodios rara vez fueron fatales e incluyeron sepsis, neumoníay peritonitis. Las infecciones del tracto urinario y del tractorespiratorio alto fueron las complicaciones infecciosas másfrecuentemente reportadas. Se reportó trombocitopenia, anemia y la caída del recuentode plaquetas por debajo de 100.000 células/mm3 al menosuna vez durante el tratamiento. Los episodios de hemorragiasfueron poco frecuentes.Reacciones de hipersensibilidadLos síntomas más frecuentes observados durante las reaccionesseveras fueron, disnea, acaloramiento, dolor de pecho ytaquicardia. También se observó dolor abdominal, dolor enlas extremidades, diaforesis e hipertensión.Las reacciones de hipersensibilidad menores consistieronprincipalmente en acaloramiento, erupción, disnea, taquicardiae hipotensión. La frecuencia de reacciones de hipersensibilidadpermaneció relativamente estable durante el período deltratamiento completo. Se han reportado escalofríos, shock y dolor de espalda enasociación con reacciones de hipersensibilidad. CardiovascularesSe han reportado hipotensión y bradicardia, generalmenteninguno de estos cambios en los signos vitales ocasionó síntomasy tampoco requirieron terapia específica ni discontinuaciónde la terapia.

Los eventos cardiovasculares importantes fueron pocofrecuentes e incluyeron síncope, anormalidades del ritmo,hipertensión y trombosis venosa. Uno de los pacientes consíncope tratado con paclitaxel a una dosis de 175 mg/m2

durante 24 horas tuvo hipotensión progresiva y murió. Lasarritmias incluyeron taquicardia ventricular asintomática,bigeminismo y bloqueo AV completo requiriendo instalaciónde marcapasos. Se observaron anormalidades en los ECG. Las más frecuentementereportadas fueron anormalidades de repolarización no específi-cas, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal y latidos prematuros. Se reportaron casos de infarto de miocardio. La insuficienciacardíaca congestiva, que incluye la disfunción cardíaca de lafracción de eyección ventricular izquierda o falla ventricular,ha sido reportada típicamente en pacientes que recibieronotra quimioterapia, notablemente antraciclinas.Como parte del seguimiento continuo de la seguridad depaclitaxel, se reportaron casos de fibrilación atrial y taquicardiasupraventricular.RespiratoriasSe reportaron casos de neumonía intersticial, fibrosis pulmonary embolismo pulmonar. Se han reportado casos de neumoníapor radiación en pacientes que recibieron radioterapia concurrente.Como parte del seguimiento continuo de la seguridad de paclitaxelse han reportado casos de efusión pleural y falla respiratoria.NeurológicasSe observó con frecuencia neuropatía periférica. La parestesiaocurre frecuentemente en forma de hiperestesia. Otros eventos neurológicos serios luego de la administraciónde paclitaxel han sido poco frecuentes o incluyeron epilepsia(gran mal), sincope, ataxia y neuroencefalopatía. Se han informado casos de neuropatía autonómica que produjoíleo paralítico. También han sido reportados trastornos en losnervios ópticos y/o visuales, particularmente en pacientesque han recibido dosis más altas que las recomendadas.Generalmente, estos efectos han sido reversibles. Sin embargo,en la literatura médica, se han informado raramente casosanormales de potenciales evocados visuales, que han sugeridodaño persistente del nervio óptico. También se informaronreportes pos mercadeo de toxicidad auditiva (pérdida deaudición y tinnitus). Se han informado, como parte del seguimiento continuo de laseguridad de paclitaxel, casos de convulsiones, mareos y cefalea. Artralgia /mialgiaLos síntomas reportados fueron generalmente transitorios,ocurrieron 2 ó 3 días después de la administración de paclitaxely desaparecieron dentro de los pocos días. HepáticasSe reportaron elevaciones en la bilirrubina, fosfatasa alcalinay ASAT. Se informaron casos de necrosis y encefalopatía hepáticaque llevaron a la muerte. RenalesSe reportaron casos de toxicidad renal de grado 3 o 4 enpacientes tratados con paclitaxel por sarcoma de Kaposi. Unpaciente con nefropatía de VIH sospechosa de grado 4 tuvoque discontinuar la terapia. También se reportó insuficienciarenal con elevaciones reversibles de la creatinina sérica.Los pacientes con cáncer ginecológico tratados con paclitaxely cisplatino pueden tener un riesgo aumentado de falla renaldurante la terapia de combinación de paclitaxel y cisplatinoen cáncer ginecológico comparado con cisplatino solo. GastrointestinalesSe reportaron náuseas /vómitos, diarrea y mucositis. Generalmente,estas manifestaciones fueron leves a moderadas. También se ha reportado obstrucción intestinal, perforación intes-tinal, pancreatitis, colitis isquémica y deshidratación. A pesar dela coadministración de G-CSF, se informaron casos de enterocolitisneutropénica (tiflitis) en pacientes tratados con paclitaxel solo yen combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Reacciones en el sitio de inyecciónLas reacciones en el sitio de inyección que incluyen reaccionessecundarias a la extravasación fueron generalmente leves yconsistieron en eritema, sensibilidad, decoloración de la pielo hinchazón en el sitio de inyección.Se han reportado eventos adversos tales como flebitis, celulitis,induración, exfoliación de la piel, necrosis y fibrosis. En algunoscasos, el inicio de la reacción en el sitio de inyección puedeocurrir durante una infusión prolongada o bien aparecertardíamente luego de una semana a 10 días. Otros eventos clínicosLa alopecía se observó en casi todos los pacientes. Se reportarontrastornos en la piel y las uñas (cambios en la pigmentación odecoloración), estas últimas poco frecuentes. El edema fue elevento más frecuentemente local y relacionado con la enfermedad. Hubo reportes de anormalidades de la piel relacionadas conrecall a la radiación, así como también de erupción macu-lopapular, prurito, síndrome de Stevens Johnson y necrolisisepidérmica tóxica. En la experiencia pos mercadeo se hareportado edema difuso, engrosamiento y esclerosamientode la piel con la administración de paclitaxel. Se ha reportado quepaclitaxel exacerba los signos y síntomas de la esclerodermia. Se reportaron astenia y malestar. Se informaron casos deconjuntivitis, lagrimación aumentada, anorexia, estado confu-sional, fotopsia, manchas visuales, vértigo y aumento de lacreatinina sanguínea. Exposición accidental

Respecto de la inhalación, se reportaron disnea, dolor depecho, ardor en los ojos, dolor de garganta y nauseas. Luegode la exposición tópica, los eventos incluyeron hormigueo,quemazón y enrojecimiento. Experiencia pos comercializaciónSe han reportado casos de síndrome de lisis tumoral.

SOBREDOSIFICACIÓNNo existe ningún antídoto conocido para el tratamiento de lasobredosis de paclitaxel. Las complicaciones primarias comoconsecuencia de una sobredosis de paclitaxel consistirían enla supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica ymucositis. La sobredosis en pacientes pediátricos puedenestar asociadas con la toxicidad aguda del etanol.Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hos-pital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez:0800-444-8694(011) 4962-6666 / 2247Centro Nacional de Intoxicaciones Hospital A. Posadas:0-800-333-0160(011) 4654-6648 / 4658-7777

PRESENTACIONESPanataxel®: envases con 1 frasco ampolla conteniendo 5 ml(30 mg), 16,7 ml (100 mg), 25 ml (150 mg), y 50 ml (300 mg).

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTOConservar en heladera entre 2 °C y 8 °C en su envase original.El congelamiento no afecta adversamente al producto.La solución preparada es química y físicamente estable por27 horas a temperatura ambiente (a temperaturas menoresde 25 °C) y en condiciones de iluminación normal.Al momento de refrigerarse, los componentes del frasco dePanataxel® pueden precipitarse, pero volverán a disolversefácilmente, sin necesidad de agitar, cuando el frasco alcancela temperatura ambiente. La calidad del producto no se veafectada de ninguna manera bajo estas circunstancias. Noutilice el frasco conteniendo la solución si nota que éstaadquiere una tonalidad turbia o si observa un precipitado insoluble.Aquellas soluciones destinadas a infusión que son preparadassegún las correspondientes instrucciones recomendadas perma-necen estables a temperatura ambiente (25 °C), y en condicionesnormales de iluminación hasta aproximadamente 27 horas.

NOTIFICACIÓN DE SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSASSi considera que alguno de los efectos adversos es grave ono está mencionado en este prospecto, informe a:Bioprofarma Bagó S.A.(011) 4016-6200farmacovigilancia@bioprofarma.comAnte cualquier inconveniente con el producto usted puede tam-bién llamar o completar la ficha que se encuentra en la web de:ANMAT0800-333-1234.

Este medicamento debe usarse únicamente hasta la fecha devencimiento indicada en el envase.

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo pres-cripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nuevareceta médica.

MANTÉNGASE ÉSTE Y CUALQUIER OTRO MEDICAMENTOFUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Di rec ción Téc ni ca: Pablo G. Contino - Farmacéutico.

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