Pathogenese der akuten Alkoholhepatitis

Ernährung 2006Gemeinsame Jahrestagung der DGEM,

AKE & GESKES, Berlin 1.-3.06.06

Helmut K. Seitz, Heidelberg

.

BALLOONING, FATTY, DEGENERATION OF HEPATOCYTECase report

MALLORY BODIES PERIPHERAL (NASH) AND CENTRAL (ASH)

LYMPHOID ROUND CELL INFILTRATES (HEP C)

Septenbildung

PSEUDOLOBULE

MASHWIREFIBROSIS

CENTRAL FIBROSIS

Case report

Alcohol

Normal Liver

Alcoholic Fatty Liver (90-100 %)

Alcoholic Steato Hepatitis (ASH) (10-35 %)

Alcoholic Cirrhosis (8-20 %)

Hepatocellular Cancer (1-2 % p.a.)

Alkoholische Lebererkrankung (ALE)

GesundeGesunde LeberLeber FettleberFettleber Hepatitis/Fibrose/ZirrhoseHepatitis/Fibrose/ZirrhoseAlkohol Alkohol

∗ Redox StateRedox State∗ Gesteigerte Fettzufuhr Gesteigerte Fettzufuhr

verminderte Sekretionverminderte Sekretion∗ MethyltransferMethyltransfer

∗ Oxidativer StressOxidativer Stress∗ GI-Endotoxine GI-Endotoxine ∗ AcetaldehydAcetaldehyd

90-100% aller Alkoholiker haben Steatose 90-100% aller Alkoholiker haben Steatose (Teli et al 1995)(Teli et al 1995)10-35% Alkoholhepatitis 10-35% Alkoholhepatitis (Burt u. McSween 1999)(Burt u. McSween 1999)8-20% entwickeln Zirrhose 8-20% entwickeln Zirrhose (Bellentani et al 1997)(Bellentani et al 1997)

Steatosis at Ultrasound

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

C HD O O+HD

1616

4646

7676

94,594,5

Bellentani & Tribelli. J Hepatol 2001; 35:591

HD = Ethanol > 60g/d

O = BMI > 25kg/m2

PATHOGENESIS OF ALCOHOLIC FATTY LIVER AND INFLAMMATION

VLDLTGFFA

ß -OXIDATION

GUT

FATTY TISSUE

Chylomicrones

FFA

Microtubules

ω-OxidationAcetyl-CoA

Ethanol

AMP-K

Acetaldehyde

PPAR-α SREBP-1c

ETHANOL

AA

NAD+

NADH

ROS

IKK-β/NFκB Activation

Cathepsin BRelease

TNF-α InterleukinesOsteopontin

Insulinresistance

CYP2E1

Homocysteine

Cell-InjuryInflammation

ER-STRESS

CholindeficiencyMTTP-Defect

Methyl Transfer and Fatty liver

(1) CHOLIN/METHIONINE-DEFICIENT DIET

(2) MTHFR 677 C→T POLYMORPHISM

(3) MAT 1A KNOCKOUT MOUSE MODEL

(4) PEMT INACTIVATION / LOSS

FATTY LIVER →HCC

FATTY LIVER

FATTY LIVER →HCC

HCC

METHYL TRANSFER, ALCOHOL AND HCCCHOLIN

DEFICIENT DIET

MTHFR-POLYMORPHISM

MAT

PEMT A

A A

A

FOLIC ACID

THF

CH3THF

CH2THFMETHIONINE

HOMOCYSTEINE

GLUTATHION

SAME

SAH

PPE

PPC

NADPH

NADP+

MT

ATP PPi+Pi

ER-STRESS

Alkoholische Lebererkrankung (ALE)

GesundeGesunde LeberLeber FettleberFettleber Hepatitis/Fibrose/ZirrhoseHepatitis/Fibrose/ZirrhoseAlkohol Alkohol

∗ Redox StateRedox State∗ Gesteigerte Fettzufuhr Gesteigerte Fettzufuhr

verminderte Sekretionverminderte Sekretion∗ MethyltransferMethyltransfer

∗ Oxidativer StressOxidativer Stress∗ GI-Endotoxine GI-Endotoxine ∗ AcetaldehydAcetaldehyd

90-100% aller Alkoholiker haben Steatose 90-100% aller Alkoholiker haben Steatose (Teli et al 1995)(Teli et al 1995)10-35% Alkoholhepatitis 10-35% Alkoholhepatitis (Burt u. McSween 1999)(Burt u. McSween 1999)8-20% entwickeln Zirrhose 8-20% entwickeln Zirrhose (Bellentani et al 1997)(Bellentani et al 1997)

Leberbiopsie bei Alkoholischen Leberschäden

•LeberhistologieLeberhistologie ASH (%) ASH (%) NASH (%) NASH (%)•Steatose• Makrovesikulär 57 85

• Mikrovesikulär 21 49•Lobuläre Hepatitis 85 54•Mallory-Körper 20 3•Nukleäre Vakuolen 7 76•Duktuläre Proliferation 53 96•Perivenuläre Fibrose 33 0•Fibrose/Zirrhose 63 38

Falck-Ytter et al, Semin Liver Dis 2001Falck-Ytter et al, Semin Liver Dis 2001

Dynamics of CYP2E1 Induction and Disapearance

ONETA et al. J-HEPATOL

2002

CYP2E1

Aceton

Ethanol

FFA

Ethanol Acetaldehyde

ROS Fibrogenesis

PUFA (Fishoil) Lipids Lipidperoxidation Cell-Injury

LPP (4-Hydroxy Nonenal)

Carcinogenesis

CYP2E1 ABChlormethiazole

ROLE OF CYP2E1 IN ALCOHOLIC LIVER DISEASE

ALCOHOL FFA

CYP 2 E 1

ROS

LIPIDPEROXIDATION

Trans-4-Hydroxy-2-Nonenal

DNA

ETHENO-DNA-ADDUCTS

N

N

N

N

NH2

R

N

N

N

N

O

RNH2

N

N

N

N

NR

O

N

N

N

N

R

RO

N

N

N

NOR

NH2

TRANS-4-HYDROXY-2-NONENAL

1,N6 ETHENODESOXYADENOSINE

1,N2 ETHENODESOXYGUANOSINE

3,N2 EHTENODESOXYGUANOSINE

3,N4 ETHENODESOXYCYTIDINE

Immunhistochemistry of Hepatic1,N6-Ethenodeoxadenosine

CONTROL AFL

CIRRHOSIS

Frank et al. Carcinogenesis 25; 1027-1031, 2004

CIRRHOSIS

Endotoxin and Alcoholic Liver Disease

EndotoxinsAcetaldehyde

Fibrosis

Hypoxia

TLR4/CD14KC

TNF α

GUT BACTERIA+ ETHANOL

LPS

ChemokinesCytokines

Apoptosis

TGF ß

IL-1, 4, 6, 8, 10

TNF α-R

Necrosis NF-KB

ESTROGENS

POLYMORPHISM

THERAPY

ANTIBIOTICS PROBIOTICS

Progression on Fatty LiverFATTY TISSUE FATTY LIVER

CYP2E1

FFA

IRON

FIBROSIS

CIRRHOSISHEPATITIS

SURVIVAL FACTORNECROSIS

CANCER

PROLIFERATIONAPOPTOSIS

ENDOTOXINS KC

IR

ROS

ETHANOL

ETHANOL

ETHANOL

TNFα

Genetic Risk Factors for ALD

Gene Effect References

ADH1B Ethanol consumption multiple studiesADH 1C HCC own dataALDH2 Cirrhosis Enemoto et al.1991

TNFα ASH Grove et al.1997/IL-10 Fibrosis 2000MMP-3 Cirrhosis Stickel et al. 2004

MnSOD Steatosis, ASH Degoul et al. 2001

MTP Cirrhosis Day et al. 2002

Steward et al. Hepatology 2002

Non-Genetic Risk Factors for ALD

• Amount and duration of alcohol consumption• Drinking pattern• Female gender• Obesity• Drugs and Xenobiotics• Vitamin A• Nutrition• Iron• Liver Disease of other etiology (HBV,HCV, Hemochromatosis, NASH?)

Ethanol Acetaldehyde

NAD+ NADH

ADH

Polymorphism

Acetate

ALDH Glutathion

Methyl-Transfer

Phospholipids(Membrane Alteration)

Mitochondrial Damage

Fatty Liver

Apoptosis

NF-KB

Carcinogenesis

Proteinbinding

CYP2E1O2

Hypoxia

ROS

DNA-Damage

Lipidperoxidation

Oxidized proteinsloss of functionneoantigens

Carcinogenesis

Drugs, Retinoids, Carcinogen

Toxicity Proliferation

Arachidonic Acid

Prostaglandins

COX2

Metabolite

Blood flow

Ethanol Metabolism and Alcoholic Liver Disease

MnSOD

Zusammenfassung I

• Die alkoholinduzierte Fettleber (AFL) wird durch verschiedene Mechanismen verursacht, die sich von denen der Nicht-alkoholischen Fettleber (NAFL) zum Teil unterscheiden.

• Alkohol verstärkt die Fettdeposition bei der NAFL.• Die Fettleber an sich hat eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber

unterschiedlichen Noxen und ist die Voraussetzung für die Entstehung von ASH.

• Die pathophysiologischen Faktoren, die für die Entstehung von ASH aus AFL verantwortlich sind, sind qualitativ ähnlich, jedoch quantitativ unterschiedlich zu denen, die NAFL zu NASH machen. Sie beinhalten u.a. oxidativen Stress und Endotoxine.

Zusammenfassung II

• Oxidativer Stress wird durch induziertes Cytochrom P-4502E1 (CYP2E1) verursacht und Endotoxine führen u.a. zur Freisetzung von Tumornekrose Faktor α (TNF-α) und Entzündungsmediatoren.

• Acetaldehyd ist ein spezifischer, toxischer Faktor in der Pathogenese der ASH. Acetaldehyd verstärkt die Fettleber, oxidativen Stress, Fibrogenese und Karzinogenese.

• Aufgrund der Pathogenese von ASH bietet sich therapeutisch eine Immunsuppression, ein Ausschalten von TNF-α sowie eine Hemmung von CYP2E1 an.