pathogenesis and management of dengue...

成大醫學院小兒學科教授

成大醫院感染管制中心和門診部主任

劉清泉醫師 2016/03/09

Pathogenesis and management of dengue fever


Case presentation Dengue introduction and epidemiology Immunopathogenesis of dengue Management of dengue Dengue prevention Summary

案例 1

• 國中三年級學生 • 間歇發燒四天 • 合併有喉嚨痛、腹瀉、噁心、頭痛與肌肉痠痛 • 至家庭醫師診所求診 • 燒退一天後，又開始發燒 • 身體與四肢開始出現紅疹 • 轉介至成大急診小兒科

“紅海中的白島” White Islands in the Sea of Red

口腔黏膜有出血點

檢驗數據

• 白血球降低 (WBC) : 2400/mL (正常值:4000-10000) • 血小板降低 (PLT) : 6萬5千/mL (正常值:15萬-40萬) • 肝功能異常 (GOT/GPT) : 68/24 U/L (正常值:0-40) • 凝血功能異常 (aPTT) :44.1s (正常值:

成大醫院簡易登革感染預測指標

• 分析2007年成大醫院376位登革熱確診個案

• 登革熱病人 – 白血球與血小板數目會下降 – 肝功能指數上升 – 凝血時間(aPTT)會延長 – 發炎指數(CRP)不明顯升高

以上述簡易血球與生化指標來預測登革感染的陽性預測值可達93.1% Ho TS& Liu CC. Journal of Biomedical Science 2013, 20:75.

病情進展

• 通報疾管署送檢後確診為登革熱病毒第一型感染 • 父母兄姐等四人亦陸續有發燒情形 • 四人抽血檢驗發現白血球與血小板數目均下降 • 一家五口均為登革熱病毒第一型感染

發燒發燒

高血壓

發燒

高血壓

發燒發燒

登革熱 • 由登革病毒引起的傳染病 • 自然界宿主: “3M”: Mosquito, Monkey, Man • 依抗原性可分為一、二、三、四型(2013年新發現第五型) • 傳染媒介主要為埃及斑蚊和白線斑蚊 • 依發病症狀可分A (無「警示徵象」)、B(有「警示徵象」)和C (「登革熱重症」)三群 (2009, WHO)

Virology 2008; 374:240-248 .

Global dengue burden

• There are 390 million dengue infections per year, of which 96 million cases with apparent manifestations. Nature 2013, 496:504-507

Science 2014, 345:367-368 Lancet 2014, 385:453-465 12

台灣登革熱流行~1, 1987~2014

Taiwan CDC, 2015

2015 年台灣登革熱本土病例地理分佈 (2015年01週~2016年09週)

(資料來源: 疾病管制署 2016/02/29)

1.台南市: 22767 2.高雄市: 20047 3.屏東縣: 421 4.新北市: 87 5.台北市: 85 6.台中市: 78 全國: 43419 (2015年)

2015 年台南市登革熱本土病例地理分佈 (2015/01/01~2015/12/31)

2007年1804例 2008年27例 2009年10例

2010年487例 2011年95例

2012年744例 2013年38例

2014年156例 2015年22767例

(資料來源: 疾病管制署)

北區 5737

南區 3508

中西區 3497

東區 3139

永康區 2674

安南區 1845

安平區 925

仁德區 300

歸仁區 208

新化區 152

新營區 110

善化區 91

佳里區

玉井區

新市區

關廟區

麻豆區

安定區

70 67 65 57 55 53

台灣登革病毒第二型的演化樹 (Phylogenetic tree of E gene)

CDC, Taiwan

簡報者簡報註解The phylogenetic tree of the virus was connected to an imported strain from Indonesia found in April.

the patterns of imported DENV-2 strains observed in the travelers are connected with the overall patterns of dengue dynamics in Taiwan.

印尼外配，1月到4月在印尼，2015/4/20入境篩檢出來

Dengue virus (DENV) single-strand RNA virus genus Flavivirus, family Flaviviridae transmitted by Aedes mosquitoes four serotypes: DENV 1, 2, 3, and 4 dengue fever (DF) dengue hemorrhagic fever (DHF) dengue shock syndrome (DSS) Pathologic findings in DHF/DSS Plasma leakage : endothelial cells, capillary permeability… Bleeding tendency : thrombocytopenia, blood clotting factors... Liver damage : hepatomegaly, serum transaminase… Pathogenesis of DHF/DSS Antibody-dependent enhancement (ADE) of infection Immunopathogenesis：immune cells, cytokines, complements… Virus variation Autoimmunity: molecular mimicry

TAIWAN

Pathogenesis of DENV infection according to phase of illness

Guzman and Harris, Lancet 2015, 385:453-465

19

Dengue disease pathogenesis: Autoimmune response of anti-NS1 Abs

• C-terminal region of dengue virus NS1 is involved in endothelial cell and platelet cross-reactivity via molecular mimicry.

The C-terminal a.a. 311-352 of DENV NS1 play an important role in the

cross-reactivity of anti-NS1 Abs with endothelial cells in DENV infection.

• Anti-NS1 antibodies from dengue patient sera or immunized mouse sera cross-react with endothelial cells and induce activation and damage.

• Patient and mouse antibodies against dengue virus NS1 cross-react with platelets and cause their dysfunction or depletion.

Molecular mimicry Autoimmunity

J Med Virol 2003, 69:82-90 J Immunol 2002, 169:657-664 J Immunol 2005, 174:395-403

J Immunol 2013, 191:1744-1752

J Med Virol 2001, 63:143-149 Am J Infect Dis 2008, 4: 69-75

Thromb Haemost 2016

Am J Infect Dis 2008, 4:85-91 J Immunol 2009, 183:1797-1803 Exp Biol Med 2011, 236:515-523

J Formos Med Assoc 2013, 12:3-11 PLoS One 2014, 9:e92495

Am J Trop Med Hyg 2015, 92:989-995

Exp Biol Med 2009, 234:63-73 20

IFN-γ IL-10 IL-6

Vascular leakage

Activated PLT

CD69 M

Anti-E Anti-prM

Anti-NS1

M M

Activated

Anti-prM Anti-NS1

EC

Thrombocytopenia

Transient hemophagocytic- like activity DENV transmission

Biomarkers

Molecular mimicry

Immunopathogenesis

Hemorrhage

New concept of safe dengue vaccine Humanized mice

Novel host factors

Schematic model of dengue immunopathogenesis at NCKU

登革熱病患爆量護士累癱釀罷工

(中時電子報2015/9/18)

(WHO, 2009)

問題

• 登革熱發病第2日後，即開始會有典型

皮疹發生嗎?

• 登革熱病人何時會有典型皮疹發生?

登革熱的皮疹

~80%的病人會出現

約發燒第5或6天出現

登革休克症候群常在休克發生後，才出現皮疹

世界衛生組織 2009 年版登革熱病例分類 • 將登革熱病人分三群（Group A、B and C） • 不再區分為登革熱與登革出血熱患者

• Group A: 病人無「警示徵象」或潛在疾病因素及特定社經狀況（如糖尿病、腎衰竭、慢性溶血疾病、肥胖、懷孕婦女、嬰兒、老人、獨居或偏遠地區居民）門診追蹤

• Group B: 病人有「警示徵象」與潛在疾病因素及特定社經狀況住院

• Group C：病人有嚴重血漿滲漏導致休克、嚴重血漿滲漏導致體液蓄積及呼吸窘迫、嚴重出血、嚴重器官損傷(肝臟、CNS、心臟衰竭、腎等) 醫學中心

登革熱重症

Severe dengue with pleural effusion

8/7

0:00

8/11

12:00

8/9

12:00

8/16

12:00

A 2-year-old girl with severe dengue (DSS) complicated with parapneumonic effusion and ascites

登革診斷標準及嚴重度分類 WHO, 2009 Taiwan CDC, 2015

世界衛生組織之逐步評估法

登革熱臨床病程

WHO, 2009 Taiwan CDC, 2015

實驗室確診 • 懷疑感染登革熱，應進一步抽血檢查。若發現白血球及血小板下降、

GOT 或 GPT 稍微上升(GOT>GPT)、aPTT 延長，則登革熱的可能性更高。確診要靠抽血做登革熱 IgM、IgG、NS1、PCR 檢查。

登革熱重症病人的處理 • 補充流失的血漿: 以血漿、輸液及電解質溶液，早期給予補充。 – Crystalloid

• Normal saline ± glucose solution • Ringer’s lactate (avoid in patient with metabolic acidosis)

– Collolid: albumin, 血漿替代物 – Blood (必要時才輸血)，預防性血小板輸注是無效且沒必要

• 矯正代謝性和電解質的不平衡: 倂快速地改善休克，可預防瀰漫性血管內凝固的發生。

• 休息 • 退燒藥: 避免 NSAID, aspirin

Taiwan CDC, 2015.「登革熱臨床症狀、診斷與治療」

簡報者簡報註解FluidsRestAntipyretics (avoid aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs)Monitor blood pressure, hematocrit, platelet count, level of consciousness

登革熱的輸液治療

• 登革熱重症病人，謹慎的靜脈輸液是最重要的，往往也是最需要且僅有的介入治療

• 血漿滲漏時期，應使用等張性晶體輸液。在低血壓性休克時，用膠體溶液補充，主要在促進中樞

及週邊循環，降低出現代謝性血酸症的機會

• 若血比容值持續降低但生命現象穩定且有適當尿量排出，表示有血液稀釋或血管外體液再吸收的

現象，輸液應立刻停止，以避免肺部積水

一個登革熱重症病例的白血球及血小板數值的動態變化

0

1000

2000

3000

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80000

WBCPlatelet

Fever day

WBC count Platelet count

Platelet transfusion

九歲男童，登革熱重症血小板及血比容動態變化

未輸血小板

一個登革熱重症病例的AST及ALT數值的動態變化

2003至2013年台灣地區登革熱併發登革出血熱危險因子分析

• 年齡大於60歲長者，併發登革出血熱的風險為年輕人的4.5倍

• > 60歲長者感染第二型登革病毒，併發登革出血熱的風險為年輕人感染第一型登革病毒的24倍

• > 60歲患有糖尿病的民眾，若感染登革出血熱，其將會增加10倍的死亡風險

• 重複感染不同型別登革病毒時，可能引發較嚴重的登革熱重症

• 早期正確診斷並給予適當治療，死亡率可低於1% ( 劉英姿等。台灣衛誌 2015;34(4):473-46.)

2015年台灣登革熱死亡個案特徵分析

CDC, Taiwan, Data to 2015/11/23.

174 death due to dengue

M : F 1.1:1

Median Age

76 y/o (range 35-96)

Mortality

4.6‰

Onset to Death: Median 5 days

53% No warning signs at

presentation

96% at least one

co-morbidity

90% older than 60

years-old

登革熱的防治 • 登革熱台灣目前尚無有效可施打之疫苗，也沒有特效藥物可治療，所以最好的預防方法是清除病媒蚊孳生源。

• 病媒蚊幼蟲孳生於家戶內外或附近的人工容器及自然容器內。

• 清除孳生源四大訣竅－落實「巡、倒、清、刷」 • 患者在發病期間（發病前一天至發病後五天），患者在生病期間臥床要掛蚊帳，並且要清理住家環境

• 室內掛蚊帳，室外防蚊措施

清除孳生源四大訣竅－澈底落實「巡、倒、清、刷」

「巡」─經常並仔細巡檢居家室內、外可能的積水容器。

「倒」─將積水倒掉，不要的器物予以分類或倒放。

「清」─減少容器，留下的器具也都應該澈底清潔。

「刷」─去除斑蚊蟲卵，收拾或倒置勿再積水養蚊。

45

住家孳生源

46

學校孳生源

47

空地孳生源

菜園水桶

病媒蚊的控制~噴藥(Fogging)

Vector Control

Environmental management

Chemical control Biological control

簡報者簡報註解Adult Aedes mosquitoes can be killed by fogging. Fogging is recommended in case of outbreak/epidemic situation to contain the upsurge in dengue cases. This has been the principal method of dengue control used by most countries as per WHO during outbreak situation.

台灣登革熱病人死亡之危險因子: 糖尿病、高血壓、慢性腎病

Liu CC, et al., Am J Infect Dis 2008;4:10-17.

結語 • 登革熱防治策略，首重孳生源的清除，監測病媒蚊指數，民眾和醫療人員的持續衛教，瞭解和熟悉登革熱的處置

• 在台灣，登革熱的感染主要是成年人，且2/3有症狀 • 嚴重的病例和死亡的個案和下列幾種情形有關：初次或再次感染(第二型)的老年人、有高血壓、慢性腎疾病、糖尿病等潛在性疾病者

• 早期診斷及適當治療可減低登革熱重症的死亡率 • 適當輸液治療，減少低血壓性休克的發生 • 預防性血小板輸注是無效且沒必要 • 登革熱防治，全民有責

發燒六天分兩波

皮疹常在危險後血中病毒初五天疑有登革驗血球

登革治療有撇步輸液限量不過多非到必要勿輸血體液自會重吸收

登革熱心法

(何宗憲/台南市政府衛生局/國立成功大學傳染性疾病及訊息研究中心, 2011年11月製)


謝謝您的聆聽

問題及討論

成大醫學院小兒學科教授�成大醫院感染管制中心和門診部主任 �劉清泉醫師Pathogenesis and management of dengue fever案例 1投影片編號 4投影片編號 5口腔黏膜有出血點檢驗數據成大醫院簡易登革感染預測指標病情進展Pathogenesis and management of dengue fever登革熱投影片編號 12台灣登革熱流行~1, 1987~20142015 年台灣登革熱本土病例地理分佈 �(2015年01週~2016年09週)2015 年台南市登革熱本土病例地理分佈 (2015/01/01~2015/12/31)台灣登革病毒第二型的演化樹�(Phylogenetic tree of E gene)Pathogenesis and management of dengue fever投影片編號 18投影片編號 19Dengue disease pathogenesis:�Autoimmune response of anti-NS1 Abs投影片編號 21Pathogenesis and management of dengue fever登革熱病患爆量護士累癱釀罷工投影片編號 24問題投影片編號 26世界衛生組織 2009 年版登革熱病例分類投影片編號 28投影片編號 29投影片編號 30登革診斷標準及嚴重度分類世界衛生組織之逐步評估法登革熱臨床病程實驗室確診登革熱重症病人的處理登革熱的輸液治療投影片編號 37投影片編號 38投影片編號 392003至2013年台灣地區登革熱併發登革出血熱危險因子分析2015年台灣登革熱死亡個案特徵分析Pathogenesis and management of dengue fever登革熱的防治清除孳生源四大訣竅－澈底落實�「巡、倒、清、刷」投影片編號 45投影片編號 46投影片編號 47病媒蚊的控制~噴藥(Fogging)台灣登革熱病人死亡之危險因子:�糖尿病、高血壓、慢性腎病結語登革熱心法投影片編號 52

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