patogénesis de la infección por el virus del dengue
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Patogénesis de la infección por el virus del dengueAutor Alan L Rothman, MDEditor de la Sección Martin S Hirsch, MDAdjunto Editor Elinor L Baron, MD, DTMHRevelaciones: Alan L Rothman, MD Grant / Investigación / Ensayos Clínicos de apoyo: Sanofi-Pasteur (vacuna del dengue [vacuna contra el dengue]). Consultor / Consejos Asesores:. Sanofi-Pasteur (vacuna del dengue [vacuna contra el dengue]) S Martin Hirsch, MD . Nada que divulga Elinor L Baron, MD, DTMH Empleado del Dia, Inc.
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Todos los temas se actualizan a medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisión se ha completado.Actual revisión de la literatura a través de: . 01 2015 | En este tema se actualizó por última vez: 19 de febrero 2014.
INTRODUCCIÓN - brechas sustanciales en la comprensión básica de la patogénesis de la
infección por dengue. En gran parte esta limitación está relacionada con la falta de un modelo
animal adecuado [ 1 ]. Monos Rhesus desarrollan viremia similar en su forma a los seres
humanos después de la exposición al virus del dengue, pero no desarrollan la enfermedad
clínica. Estudios de desafío epidemiológicos y experimentales cuidadosos en humanos han
proporcionado valiosa información sobre la infección por el virus del dengue, pero los datos
detallados sobre la distribución del virus in vivo sólo están disponibles a partir de un pequeño
número de pacientes con enfermedad más grave, manifestaciones inusuales, o las últimas
etapas de la infección. Información patogénico poco está disponible respecto a las infecciones
más leves, que constituyen la gran mayoría de los casos.
EL DENGUE VIRAL ciclo de replicación - Los virus del dengue son miembros de la familia
Flaviviridae género Flavivirus . Son pequeños virus con envoltura, que contienen una sola
cadena de ARN del genoma de polaridad positiva [ 2 ]. Los virus del dengue infectan a una
amplia gama de tipos de células humanas y no humanas in vitro. La replicación viral involucra
los siguientes pasos:
●El apego a la superficie celular
●Entrada en el citoplasma
●La traducción de proteínas virales
●La replicación del genoma de ARN viral
●La formación de viriones (encapsulación)
●Lanzamiento de la célula
La unión de viriones de dengue a las células, que está mediada por el importante envoltura viral
(E) glicoproteína, es crítico para la infectividad [ 3 ]. La determinación de las estructuras
tridimensionales de la glicoproteína E del dengue y el virión intacto ha facilitado la comprensión
de este proceso [ 4-6 ]. Los virus del dengue se unen a través de la glicoproteína E a los
receptores virales en la superficie celular, que puede incluir sulfato de heparán o la lectina DC-
SIGN [ 7,8 ]; también pueden unirse a los receptores de inmunoglobulina de la superficie celular
en presencia de anticuerpos frente a la glicoproteína E o precursor de membrana (pre-M) de
proteína, como se describe más adelante [ 9 ].
Después de la fusión de las membranas viral y celular en vesículas endocítica acidificados, el
ARN viral entra en el citoplasma. Las proteínas virales se traducen directamente a partir del
ARN viral como una sola poliproteína, que se escinde para dar los tres estructural y siete
proteínas no estructurales [ 2 ]. La escisión de varios de las proteínas virales requiere una
proteasa viral funcional codificada en la proteína no estructural NS3. El NS5 proteína no
estructural viral es la ARN polimerasa dependiente de ARN, que ensambla con varias otras
proteínas virales y varias proteínas del huésped para formar el complejo de replicación. Este
complejo transcribe el ARN viral para producir ARN viral de cadena negativa, que sirve como la
plantilla para la producción del ARN genómico viral.
El montaje y la brotación de viriones progenie aún es poco conocido. La proteína estructural
pre-M es escindido por una enzima celular, furina, como uno de los pasos finales en la
maduración de los viriones progenie [ 10 ]. La escisión de la proteína pre-M aumenta la
infectividad de los viriones de 100 veces.
CURSO DE INFECCIÓN - El curso de la infección por el virus del dengue se caracteriza por
principios de los acontecimientos, la difusión y la respuesta inmune y la limpieza viral posterior
( figura 1 ).
Los primeros eventos - El virus del dengue se introduce en la piel por la picadura de un
mosquito infectado, más comúnmente Aedes aegypti . La propagación del virus de la temprana
después de la inyección subcutánea se ha estudiado en los monos rhesus [ 11 ]. Durante las
primeras 24 horas, el virus sólo podía ser aislado de la zona de inyección. El principal tipo de
células infectadas no se ha definido; Se han propuesto tanto las células de Langerhans y los
fibroblastos dérmicos para ser células diana para la infección por virus del dengue en la piel. Un
estudio utilizando células dendríticas de la piel humana demostró la expresión de antígenos del
virus dengue siguiente exposición in vitro, lo que sugiere que estas células son permisivas para
la infección del virus del dengue [ 12 ]. En los monos rhesus, se detectó el virus en los ganglios
linfáticos regionales 24 horas después de la infección [ 11 ]. En un estudio usando un modelo
de ratón deficiente en tanto de tipo I y tipo II interferón (IFN), receptores de macrófagos y
células dendríticas se demostraron ser dianas celulares tempranos de la infección [ 13 ].
Difusión - La viremia comienza en monos rhesus entre dos y seis días después de la
inyección subcutánea y tiene una duración de tres a seis días. En los seres humanos
infectados con el virus del dengue "naturales", viremia comienza aproximadamente un día más
tarde que en los monos, pero la duración de la viremia es similar [ 14 ]. La viremia es detectable
en los seres humanos de 6 a 18 horas antes del inicio de los síntomas y termina como se
resuelve la fiebre [ 15 ].
En los monos rhesus durante el período de viremia, virus fue detectado con frecuencia en los
ganglios linfáticos distantes del sitio de inoculación y menos comúnmente a partir de bazo,
timo, pulmón y médula ósea [ 11 ]. El virus también se aisló a partir de leucocitos de sangre
periférica al final del período de viremia y, a veces durante un día después.
La distribución de virus en los seres humanos se ha estudiado en la sangre, biopsia, y
muestras de autopsia de pacientes con infección por el virus del dengue natural. La infección
de células mononucleares de sangre periférica persiste más allá del período de viremia
detectable [ 16-18 ]. Los conflictos de datos se han publicado en relación con el director de tipo
de célula infectada en la sangre periférica. Un estudio informó de más edad aislamiento más
frecuente de virus infeccioso a partir de la población de células adherentes que la población no
adherente, lo que sugiere que los monocitos son la célula diana primaria para la infección
[ 16 ]. Una conclusión similar se llegó en un estudio utilizando citometría de flujo, que informó
de la detección de antígeno viral del dengue en un porcentaje muy elevado de monocitos
circulantes [ 18 ]. Sin embargo, un estudio anterior usando citometría de flujo informó de que la
mayoría de los virus asociado a células estaba contenida en el CD20 + (linfocitos B) fracción
[17 ].
El rendimiento de los virus del dengue a partir de tejidos obtenidos en la autopsia ha sido
generalmente baja. Sin embargo, en un estudio utilizando las técnicas más sensibles para el
aislamiento del virus, el virus se aisló con más frecuencia (4 de 16 casos) a partir de tejido de
hígado [ 19 ]. Tinción de antígeno ha sugerido que los tipos de células predominantes son los
macrófagos infectados en la piel [ 20 ] y las células de Kupffer en el hígado [ 21,22 ]; antígenos
del virus del dengue también se han detectado en los hepatocitos en algunos casos [ 23 ].
Respuesta inmune y el aclaramiento viral - la respuesta inmune innata y adaptativa Tanto
inducidos por la infección del virus del dengue tienden a desempeñar un papel en la eliminación
de la infección [ 24 ]. La infección de los fibroblastos y monocitos vitro induce la producción de
interferón en-beta y alfa, respectivamente [ 25,26 ].De acuerdo con estas observaciones, los
niveles séricos elevados de interferón alfa se han demostrado en los niños con infección por el
virus del dengue en Tailandia [27 ].
El papel de estas respuestas de citoquinas es incierto. El interferón inhibe la infección por virus
del dengue en monocitos in vitro [ 26 ]. Además, las células infectadas por el virus del dengue
son susceptibles a la lisis por células asesinas naturales in vitro [ 28 ]. Sin embargo, las
proteínas del virus del dengue son capaces de bloquear la función antiviral de los interferones
de tipo I en las células infectadas [ 29,30 ]. En un estudio de la expresión génica de células
huésped mediante el análisis de microarrays de muestras de sangre obtenidas de 14 adultos
con dengue, un grupo de 24 transcripciones de genes, muchos de tipo reflejo me interferón de
señalización, fue identificado como significativamente menos abundantes en los seis pacientes
con síndrome de shock por dengue ( DSS) que en los ocho pacientes sin DSS [ 31 ].Estos
sujetos tenían bajo al ARN viral indetectable en plasma y los niveles de IFN-alfa cuando se
estudian. Que las respuestas de interferón atenuadas son el resultado o la causa de la
enfermedad del dengue grave es desconocido.
La respuesta de anticuerpos a la infección por virus del dengue se dirige principalmente a
factores determinantes específicos de serotipo, pero hay un nivel sustancial de los anticuerpos
de serotipo reacción cruzada. E, pre-M, y NS1 son las principales proteínas virales que están
dirigidos. In vitro, los anticuerpos específicos para la proteína E pueden mediar la neutralización
de la infección, la lisis mediada por el complemento directo o anticuerpo dependiente de la
citotoxicidad celular de las células infectadas por el virus del dengue, y la unión del virus a la
célula bloque de receptores [ 28,32,33 ]. Anticuerpos Pre M-específicas de sólo unirse a
viriones que no han madurado completamente y tener restante sin escindir la proteína pre-
M. NS1 no se encuentra en el virión; Anticuerpos-NS1 específica son por lo tanto incapaces de
neutralización de la infección por virus, pero pueden dirigir la lisis mediada por el complemento
de las células infectadas [ 32 ]. En ratones, la transferencia pasiva de anticuerpos específicos
para E, pre-M, o NS1 era suficiente para la protección contra la infección por el virus del
dengue letal [ 32,34,35 ].
La base de neutralización del virus por el anticuerpo no se entiende bien. Neutralización
claramente requiere un nivel de umbral de anticuerpos; cuando la concentración de anticuerpos
es inferior a este umbral, la absorción de virus unido al anticuerpo por las células que expresan
los receptores de inmunoglobulina se aumenta paradójicamente, un proceso denominado
mejora dependiente de anticuerpos (ADE) de la infección [ 9,36 ]. Desde los monocitos, los
objetivos celulares putativos de infección por el virus del dengue en vivo, los receptores de
inmunoglobulina expresas y ADE manifiesto in vitro, se cree que este fenómeno a ser de gran
importancia en las infecciones por virus del dengue natural (véase más adelante). En los
monos rhesus, la transferencia pasiva de bajos niveles de dengue-inmune humano sueros o
una dengue chimpancé anticuerpo monoclonal humanizado específico del virus resultó en una
de 2 a 100 veces aumento de dengue-2 o dengue-4 títulos de viremia en comparación con los
animales control [ 37,38 ]. Un aumento en los títulos virales en la sangre y los tejidos y la
enfermedad mejorada también se observaron después de la transferencia pasiva de bajos
niveles de anticuerpo específico del virus del dengue en ratones que carecen de receptores de
interferón [ 39 ].
Un estudio caracteriza 301 anticuerpos humanos específicos del virus del dengue
monoclonales [ 40 ]. Pre-anticuerpos específicos M-representaban una fracción más grande de
los anticuerpos monoclonales detectados que los anticuerpos dirigidos a E o NS1. Anticuerpos
Pre-M-específicos mostraron pobres neutralización de la infección in vitro, pero podrían mediar
ADE.
La respuesta de los linfocitos T a la infección por virus del dengue también incluye tanto
específica de serotipo y las respuestas de serotipo reacción cruzada [ 41 ].Células específicas
del virus del dengue T CD4 + y CD8 + pueden lisar células infectadas por virus dengue in vitro
y producir citoquinas tales como interferón-gamma, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y
linfotoxina [ 41,42 ]. In vitro, el interferón-gamma puede inhibir la infección por el virus del
dengue de los monocitos. Sin embargo, el interferón-gamma también aumenta la expresión de
receptores de inmunoglobulina, que puede aumentar la mejora dependiente de anticuerpos de
la infección [ 43 ].
Primaria frente a la infección secundaria - La infección con uno de los cuatro serotipos del
virus del dengue (infección primaria) proporciona inmunidad de por vida a la infección con un
virus del mismo serotipo [ 14 ]. En contraste, la inmunidad a los otros serotipos del dengue es
transitoria, y los individuos posteriormente puede estar infectada con otro serotipo del dengue
(infección secundaria). Dos estudios prospectivos de cohorte encontró que el intervalo entre las
infecciones primarias y secundarias del virus del dengue fue significativamente mayor entre los
niños que experimentaron una infección secundaria sintomática que los que tenían una
infección secundaria subclínica, lo que sugiere que la inmunidad protectora heterotípica
desvanece poco a poco más de uno a dos años [ 44, 45 ].
En un informe, la distribución de los virus del dengue en las infecciones secundarias se evaluó
en ocho monos rhesus [ 11 ]. El inicio y duración de la viremia fueron similares a las infecciones
primarias. Muestras de autopsia de seis monos produjeron virus tanto más frecuentemente de
diversos tejidos que las muestras de las infecciones primarias. Otro estudio encontró títulos de
virus en plasma más altas en secundaria que en las infecciones primarias del virus del dengue-
2, pero no en infecciones secundarias con virus del dengue de los otros serotipos [ 46 ].
Hay poca información de estudios en humanos para permitir comparaciones de la distribución
de virus o título en las infecciones primarias y secundarias. Varios estudios han informado de
que el aumento de los títulos de virus en plasma pico de infecciones de dengue secundarias se
asociaron con una enfermedad más grave [ 47-49 ]. Dos estudios no demostraron mayores
títulos de viremia en pacientes con infecciones de dengue secundarias que en los pacientes
con infecciones de dengue primarias [50,51 ], pero un estudio utilizando RT-PCR cuantitativa
informaron los niveles de ARN virales más altas en CD14 + monocitos entre los pacientes de
dengue con infecciones secundarias en comparación con los pacientes de dengue con
infecciones primarias [ 52 ].
La cinética de anticuerpos específicos del virus de dengue en infecciones por dengue
secundarias difieren de los de infecciones por dengue primarias de varias maneras.
●Las bajas concentraciones de anticuerpos contra el serotipo del virus causante de la
infección secundaria están presentes antes de la exposición al virus. Como resultado, la
mejora dependiente de anticuerpos de la infección podría ocurrir temprano en las
infecciones del virus del dengue secundarias.
●Las concentraciones de anticuerpos específicos del virus del dengue aumentar antes en
la infección secundaria, llegar a títulos máximos más altos, y tienen una IgM inferior:
relación de IgG, lo que sugiere una respuesta anamnésica. Por lo tanto, los niveles de
anticuerpos específicos del virus del dengue son mucho más altos durante la etapa tardía
de la viremia en infecciones secundarias, con un mayor potencial para la formación de
complejos inmunes de viriones de dengue y la activación del complemento.
La cinética de la respuesta de los linfocitos T en infecciones secundarias también difieren de
los de las infecciones primarias. La frecuencia de dengue virus específicos de los linfocitos T es
mucho más alto antes de la infección secundaria de la infección primaria. Además, estas
células T de memoria responden mucho más rápidamente después del contacto con las células
presentadoras de antígenos que las células T vírgenes. Como resultado, se espera que la
proliferación de linfocitos T específica para el virus del dengue y la producción de citoquinas
que se produzca más temprano y alcanzar niveles más altos en las infecciones
secundarias. Estudios de linfocitos T circulantes durante las infecciones agudas secundarias
han demostrado un alto porcentaje de células que expresan marcadores de activación y las
altas frecuencias de las células específicas de antígeno de dengue, consistentes con esta
hipótesis [ 53-56 ]. Sin embargo, un estudio que compara las frecuencias de las células T
específicas para un epítopo inmunodominante dengue entre las infecciones primarias y
secundarias del virus del dengue no encontró diferencias significativas, quizás debido a la
variación en las respuestas entre los sujetos [ 57 ].
La gravedad de la enfermedad del dengue se ha correlacionado con el nivel y la calidad de las
respuestas de linfocitos T específicos del virus de dengue en algunos estudios, pero no en
otros. En dos estudios, la frecuencia de células T CD8 + específicos del virus del dengue fue
mayor después de la fiebre hemorrágica del dengue (FHD) que después de la fiebre del
dengue (FD) de personas que sufren infecciones secundarias [ 54,55 ]. Un estudio usando
tetrámeros de HLA-péptido encontrado que una alta proporción de los linfocitos T CD8 +
dengue virus específico tenía mayor afinidad para los serotipos del virus del dengue distintos
del serotipo infectante; un porcentaje muy alto de las células tetrámero positivo aparentemente
fueron preparado para someterse a la apoptosis [ 54 ]. Sin embargo, dos estudios posteriores
no encontraron asociaciones entre las frecuencias de las células T específicas del virus del
dengue y gravedad de la enfermedad [ 57,58 ]; en uno de esos estudios, las células específicas
del virus de dengue T CD8 + no fueron detectados por el antígeno de leucocitos (HLA) tetramer
manchas -péptido humano hasta después del desarrollo de la pérdida de plasma [ 58 ].
Algunas células T de serotipo reacción cruzada presentes después de la infección primaria
pantalla cualitativamente alterada respuestas funcionales a otros serotipos del dengue
[ 59 ]. En un estudio prospectivo de cohortes, las respuestas de células T específicas antes de
la infección por el virus del dengue secundaria se asociaron con la posterior aparición de
dengue hemorrágico, como la producción de TNF-alfa en respuesta a la estimulación con
antígenos de dengue [ 60 ]. En contraste, las frecuencias más altas de células T CD4 +
productoras de IFN-gamma o interleucina (IL) -2, en respuesta a la estimulación con antígenos
de dengue se asociaron con la infección por dengue subclínica, lo que sugiere un efecto
protector así como [ 61 ].
Factores que influyen en SEVERIDAD - La mayoría de infecciones por el virus del dengue,
producen síntomas inespecíficos leves o dengue clásico (DF). Las manifestaciones más
severas, fiebre hemorrágica del dengue (FHD) y síndrome de shock por dengue (SCD), ocurren
en menos del 1 por ciento de las infecciones por el virus del dengue. Por lo tanto, mucha
atención se ha centrado en la comprensión de los factores de riesgo de dengue hemorrágico
( tabla 1 ).
Factores virales - DH puede ocurrir durante la infección con cualquiera de los cuatro serotipos
de dengue; varios estudios prospectivos han sugerido que el riesgo es mayor con los virus del
dengue-2 [ 15,62-64 ]. Los análisis genéticos del virus del dengue aislados desde el hemisferio
occidental sugieren fuertemente que el dengue hemorrágico se produce sólo durante la
infección con los virus que entran en genotipos específicos dentro de cada serotipo del dengue
[ 65,66 ]. Estos genotipos "virulentos" se detectaron originalmente en el sudeste de Asia, pero
ahora están muy extendidas. Varios estudios han sugerido que los genotipos "avirulentas"
"virulenta" y difieren en su capacidad para replicarse en células monocíticas [ 67,68 ], pero no
está claro que esta diferencia en la replicación in vitro es el factor responsable de la virulencia.
Antes de la exposición del dengue - estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo
de enfermedad grave (DHF / DSS) es significativamente más alto durante una infección por el
virus del dengue secundaria que durante una infección primaria. Esta relación se puede ilustrar
mediante las siguientes observaciones:
●Un brote de infecciones por virus dengue-2 en Cuba en 1981 siguió un brote de dengue
1 infecciones de virus en 1977 que implicaron el 45 por ciento de la población de la
isla; 98 por ciento de los casos de DH / SCD en niños y adultos se asociaron con
infecciones secundarias [ 69,70 ].
●En un estudio prospectivo realizado en Bangkok en 1980, se requirió hospitalización por
dengue hemorrágico en ninguno de los 47 niños con infecciones primarias en
comparación con 7 de 56 con infecciones secundarias [ 62 ].
●Un estudio prospectivo en Myanmar desde 1984 hasta 1988 encontró un riesgo relativo
de DSS en infecciones secundarias de 82 a 103 [ 71 ].
El aumento del riesgo de DH en las infecciones del virus del dengue secundarias se siente para
reflejar las diferencias en las respuestas inmunes entre las infecciones primarias y secundarias
del virus del dengue descritas anteriormente: la mejora dependiente de anticuerpos de la
infección, la formación del complejo inmune mejorada,y / o respuestas de linfocitos T
acelerados.
El mayor riesgo de DHF asociado con infecciones por el virus del dengue secundarias no
parece aplicarse a las infecciones con los genotipos "avirulentas" (véase más arriba). Un
estudio prospectivo en Iquitos, Perú, no se encontraron casos de dengue hemorrágico o DSS
durante un brote de infecciones por dengue-2 del virus que se ha estimado para involucrar a
más de 49.000 infecciones secundarias en los niños [ 66 ]. Se habría esperado que al menos
880 casos de dengue hemorrágico en base a estudios previos en Tailandia [ 62,63 ]. Además,
hay numerosos casos documentados de dengue hemorrágico que ocurren durante la infección
primaria, lo que sugiere que las diferencias en la virulencia del virus, como se mencionó
anteriormente, también son importantes [ 1,15 ].
Edad - El riesgo de dengue hemorrágico parece disminuir con la edad, especialmente después
de los 11 años. Durante el 1981 la epidemia de dengue hemorrágico en Cuba, la edad modal
de los casos de dengue hemorrágico y muertes fue de cuatro años, aunque la frecuencia de
secundaria dengue-2 infecciones fue similar en los 4 a 40 años de edad [ 72,73 ].
Una población específica en mayor riesgo de dengue hemorrágico en las zonas endémicas es
infantes, particularmente entre los 6 y 12 meses de edad. Estos niños adquieren anticuerpos
específicos del virus del dengue transplacentaria y se vuelven susceptibles a la infección por el
virus del dengue primaria cuando los niveles de anticuerpos disminuyen por debajo del umbral
de la neutralización [ 74,75 ]. Esta observación se toma para apoyar la hipótesis de mejora
dependiente de anticuerpos de la infección como un factor principal para determinar el riesgo
de dengue hemorrágico. Una correlación directa entre la actividad ADE de suero preinfección y
la gravedad de la infección no se ha demostrado, sin embargo [ 76 ].
El estado nutricional - A diferencia de otras enfermedades infecciosas, DH / DSS es menos
común en los niños desnutridos que los niños en bien nutridos. A modo de ejemplo, la
desnutrición, según lo determinado por el peso para la edad, se observó en el 13 por ciento de
100 niños tailandeses con dengue hemorrágico en comparación con el 33 por ciento de 184
niños tailandeses sanos y 71 por ciento de 125 niños tailandeses con otras enfermedades
infecciosas ingresados en el mismo hospital [ 77 ].Esta asociación negativa puede estar
relacionado con la supresión de la inmunidad celular en la malnutrición.
Los factores genéticos - Los estudios epidemiológicos en Cuba mostraron que el dengue
hemorrágico se produjo con mayor frecuencia en blancos que en los negros [73 ], y una
resistencia genética similar al dengue hemorrágico en los negros se ha informado de Haití
[ 78 ]. Las diferencias raciales se han descrito en la replicación viral en monocitos primaria y en
el nivel de las respuestas de células T de serotipo de dengue reacción cruzada [ 79 ], pero no
está claro si alguno de ellos se explica la asociación genética.
DHF se ha asociado con genes específicos del antígeno leucocitario humano (HLA) en estudios
de Tailandia [ 80,81 ], Cuba [ 82 ], y Vietnam [ 83 ]. Otros factores genéticos que pueden estar
asociados con diferentes grados de susceptibilidad a DHF incluyen polimorfismos de los
receptores de factor de necrosis tumoral alfa, la vitamina D, Fc gamma IIa, el tipo de grupo
sanguíneo, y los genes de DC-SIGN [ 84-87 ].
Fisiopatología de la enfermedad MANIFESTACIONES
Síndrome de fuga capilar - La pérdida de plasma, debido a un aumento de la permeabilidad
capilar, es una característica cardinal de la fiebre hemorrágica del dengue (FHD), pero está
ausente en la fiebre del dengue (FD). El aumento de la permeabilidad capilar parece ser debido
a la disfunción endotelial celular en lugar de lesión, como la microscopía electrónica ha
demostrado un ensanchamiento de las uniones estrechas endoteliales [ 88 ]. El virus del
dengue infecta las células endoteliales humanas in vitro y provoca la activación celular
[ 89 ]. Además, soluble proteína NS1, que puede ser detectado en el suero durante la infección
aguda, se ha informado que se unen a las células endoteliales y puede servir como una diana
para la unión del anticuerpo y la activación del complemento [ 90 ]. Sin embargo, los efectos
sobre la función de la célula endotelial durante la infección son más probable que sea causada
indirectamente por la infección por el virus del dengue por las siguientes razones:
●Los estudios histológicos muestran poco daño estructural a los capilares [ 91 ].
●La infección de células endoteliales por el virus del dengue no es evidente en los tejidos
obtenidos en la autopsia [ 22 ].
●Aumento de la permeabilidad capilar es transitoria, con la resolución rápida y sin
patología residual.
La mayoría de las investigaciones se han centrado en la hipótesis de que los factores
circulantes inducen el aumento transitorio de la permeabilidad capilar. Múltiples mediadores
son propensos a estar involucrados en vivo, y las interacciones entre estos diferentes factores
se han demostrado en animales de experimentación. Los mediadores más importantes se cree
que incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa (liberado a partir de monocitos infectadas
por virus y células T activadas), el interferón (IFN) gamma e interleucina (IL) -2 (liberado de las
células T activadas), IL-8 (producido por células infectadas por virus), factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF, potencialmente producido por monocitos y células endoteliales), y el
complemento (activada por los complejos virus-anticuerpo) ( figura 2 ).
Dengue virus-infectadas células monocíticas producen TNF-alfa e IL-8, y estos afectan a la
permeabilidad de las células endoteliales in vitro [ 92-94 ]. Los niveles séricos elevados de
TNF-alfa [ 95,96 ], IL-8 [ 97 ], IFN-gamma [ 98,99 ], IL-2 [ 98 ], y VEGF libre [ 89 ] también se
han observado en pacientes con DHF . Otros estudios realizados en Tailandia han encontrado
niveles reducidos de proteínas del complemento C3 y C5 en niños con dengue hemorrágico
[ 100 ], con el correspondiente aumento de las concentraciones séricas de anafilotoxinas C3a y
C5a [ 101 ].
Es difícil de detectar niveles elevados de citoquinas en la circulación, debido a la corta vida
media de estas moléculas. El análisis de los marcadores más estables de la activación inmune
ha proporcionado adicional, aunque indirecta, apoyar para el modelo inmunopatogénesis de
pérdida de plasma. Varios estudios han demostrado que los niños con dengue hemorrágico
tienen niveles elevados de las formas solubles de CD8 [circulante 98,99 ], CD4 [ 98 ], IL-2
receptores [ 98,99 ], y los receptores de TNF [96,99,102 ]. Se descubrió un aumento en las
concentraciones plasmáticas de receptor soluble de TNF II que se correlaciona con el
desarrollo posterior de choque en los niños vietnamitas con dengue hemorrágico [ 96 ] y con la
magnitud de la pérdida de plasma en el espacio pleural. La intensidad de la respuesta inmune
puede en última instancia, será determinada por el nivel de replicación viral, sin embargo, como
un estudio encontró que el título de la viremia en plasma fue el más fuerte factor independiente
que se correlaciona con la pérdida de plasma [ 27 ].
La sangre y la médula ósea - La leucopenia, trombocitopenia y una diátesis hemorrágica son
los hallazgos hematológicos típicos de infecciones por el virus del dengue.La leucopenia es
aparente principio de la enfermedad y es de grado similar en el dengue hemorrágico y la fiebre
del dengue [ 103 ]. Se cree que representa un efecto directo de virus del dengue en la médula
ósea. Las biopsias de médula ósea de los niños en Tailandia con dengue hemorrágico
revelaron supresión de la hematopoyesis principio de la enfermedad, con la recuperación de la
médula y hipercelularidad en la última etapa y durante la recuperación clínica temprana
[ 104 ]. Los estudios in vitro han demostrado que el virus del dengue infecta ósea humana
células estromales de médula y células progenitoras hematopoyéticas [ 105106 ] e inhibe el
crecimiento de células progenitoras [ 107 ].
Un cierto grado de trombocitopenia es común tanto en la fiebre del dengue y el dengue
hemorrágico, pero marcada trombocitopenia (<100.000 plaquetas / mm 3 ) es uno de los
criterios utilizados para definir el dengue hemorrágico. Múltiples factores se cree que
contribuyen a la caída en el recuento de plaquetas, lo que es más grave tarde en la
enfermedad [ 103 ]. Supresión de la médula ósea puede jugar un papel, pero la destrucción de
plaquetas es probablemente más importante. En un estudio, 10 de 11 niños tailandeses con DH
tenían un tiempo de supervivencia de las plaquetas acortada, que van desde 6,5 hasta 53
horas [ 108 ]. La adsorción de viriones de dengue o complejos inmunes al virus de anticuerpos
a la superficie de las plaquetas, con la posterior activación del complemento, se cree que son
responsables de la destrucción de las plaquetas.
Las manifestaciones de la diátesis hemorrágica en las infecciones por virus del dengue varían
de una prueba del torniquete positiva a una hemorragia potencialmente mortal. Fatal DHF
puede estar asociada con hemorragias petequiales difusos de estómago, piel, corazón,
intestino, pulmones y [ 91 ]. (Ver "Las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de la infección
por el virus del dengue" .)
A pesar de la nomenclatura, sin embargo, la aparición de hemorragia no define DHF en
comparación con fiebre dengue desde una prueba del torniquete positiva puede ocurrir con la
misma frecuencia en los dos trastornos [ 103 ]. Varios mecanismos diferentes, actuando
posiblemente sinérgica, contribuyen a la tendencia a la hemorragia de infecciones por el virus
del dengue. Tanto la vasculopatía y trombocitopenia descrito anteriormente crean una
predisposición al sangrado.
La activación de células endoteliales y la lesión y la activación de la coagulación y la fibrinólisis
se han reportado en dengue, especialmente en infecciones graves. Las anomalías que se han
descrito incluyen números de células endoteliales circulantes [aumentaron 109 ], los niveles
elevados de factor de von Willebrand, factor tisular, activador del plasminógeno tisular, y el
inhibidor del activador de plaquetas [ 110 ], y un aumento de la tasa catabólica fraccional de
fibrinógeno [ 111 ]. Sin embargo, la mayoría de estos hallazgos se basan en estudios pequeños
y comparación con los controles no dengue. Frank coagulopatía es poco común, excepto en
pacientes con shock.
Un factor etiológico final puede ser mimetismo molecular entre las proteínas virales de dengue
y factores de coagulación. Un estudio de 88 niños de Tahití con infección por el virus del
dengue encontró que las respuestas de anticuerpos a péptidos homólogos derivados de la
proteína E del virus del dengue reaccionó cruzadamente con el plasminógeno; estos
anticuerpos correlacionan con la aparición de signos hemorrágicos (incluyendo petequias) pero
no con trombocitopenia o descarga [ 112 ]. Otro estudio informó de que los anticuerpos
monoclonales dirigidos a la proteína NS1 del virus del dengue unido in vitro de fibrinógeno
humano, plaquetas y células endoteliales y la hemorragia inducida en ratones [ 113 ].
Hepáticas - Las elevaciones de las transaminasas séricas que son generalmente leves son
comunes en las infecciones por el virus del dengue [ 103 ]. Hallazgos patológicos típicos en los
hígados de los casos fatales de dengue incluyen necrosis hepatocelular y cuerpos de
Councilman con relativamente poca infiltración de células inflamatorias, similar a los resultados
a principios de la infección por el virus de la fiebre amarilla [ 91 ]. Las similitudes patológicas
entre estas dos enfermedades y el aislamiento relativamente frecuente de virus del dengue de
los tejidos del hígado de los casos mortales sugieren que la lesión hepática está mediada
directamente por la infección por el virus del dengue de los hepatocitos y células de Kupffer. El
virus del dengue se ha demostrado para infectar e inducir la apoptosis en una línea celular de
hepatoma humano in vitro [ 114 ]. Sin embargo, la lesión de los hepatocitos inmune mediada,
por ejemplo, la destrucción de los hepatocitos espectador no infectados por activados los
linfocitos T CD4 +, es un potencial mecanismo alternativo [ 41 ].
Sistema nervioso central - Raros casos de encefalopatía se han atribuido a las infecciones
por virus del dengue. Verdadero encefalitis ha informado, con la detección del virus del dengue
en el tejido cerebral [ 115,116 ], pero esto es claramente la excepción en los seres humanos,
mientras que la encefalitis es la única enfermedad causada por el virus del dengue en
ratones. En una serie de 100 casos fatales de dengue, no hay evidencia de inflamación del
sistema nervioso central se encontró [ 91].
INFORMACIÓN PARA PACIENTES - Dia ofrece dos tipos de materiales educativos para
pacientes, "Aspectos básicos" y ". Más allá de lo básico" Los Fundamentos Los pedazos de
educación para pacientes está escrita en un lenguaje sencillo, en el 5 º y 6 º grado de lectura, y
que responde a la cuatro o cinco preguntas clave que un paciente podría tener sobre una
condición dada. Estos artículos son los mejores para los pacientes que quieren una visión
general y que prefieren, materiales fáciles de leer cortos. Más allá de la paciente Fundamentos
piezas de educación son más largos, más sofisticado y más detallada. Estos artículos están
escritos en el 10 º a 12 ºgrado de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren
información en profundidad y se sienten cómodos con la jerga médica.
Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le
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puede localizar artículos de educación del paciente sobre una variedad de temas mediante la
búsqueda en "información del paciente", y la palabra clave (s) de interés.)
●tema Conceptos básicos (ver "Información para el paciente: La fiebre del dengue (The
Basics)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
●Los virus del dengue son pequeñas, virus envueltos que son miembros de la familia
Flaviviridae género Flavivirus . La replicación viral involucra los siguientes pasos: fijación
a la superficie celular, la entrada celular, la traducción de proteínas virales, la replicación
del genoma de ARN viral, la formación de viriones por encapsidación, y la liberación
celular. (Ver "El ciclo de replicación viral del dengue" arriba.)
●El virus del dengue se introduce en la piel por la picadura de un mosquito infectado, más
comúnmente Aedes aegypti . (Ver "Los primeros eventos" más arriba).
●La viremia es detectable en los seres humanos de 6 a 18 horas antes del inicio de los
síntomas y termina como la fiebre se resuelve. (Ver "Difusión" arriba.)
●Tanto la respuesta inmune innata y adaptativa inducidos por la infección del virus del
dengue tienden a desempeñar un papel en la eliminación de la infección.(Véase la
respuesta inmune y la eliminación del virus ' arriba.)
●La infección con uno de los cuatro serotipos del virus del dengue (infección primaria)
proporciona inmunidad de por vida a la infección con un virus del mismo serotipo
[ 14 ]. Sin embargo, la inmunidad a los otros serotipos del dengue es transitoria, y los
individuos posteriormente puede estar infectada con otro serotipo del dengue (infección
secundaria). (Ver 'primaria versus infección secundaria " más arriba).
●Los anticuerpos frente a proteínas en la superficie del virus de dengue pueden causar
aumento de la infección de células que llevan receptores de inmunoglobulina, un
fenómeno conocido como la mejora dependiente de anticuerpos de la infección
(ADE). (Véase la respuesta inmune y la eliminación del virus ' arriba.)
●La gravedad de la enfermedad del dengue se ha correlacionado con el nivel y la calidad
de las respuestas de linfocitos T específicos del virus del dengue. (Ver'primaria versus
infección secundaria " más arriba).
●Aunque la fiebre hemorrágica del dengue (FHD) puede ocurrir durante la infección con
cualquiera de los cuatro serotipos de dengue, varios estudios prospectivos han sugerido
que el riesgo es mayor con dengue-2 virus. (Ver "Factores que influyen en la gravedad de
la enfermedad ' arriba.)
●Los estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo de enfermedad grave es
significativamente mayor durante una infección por el virus del dengue secundaria que
durante una infección primaria. (Ver 'exposición dengue Antes' arriba.)
●El riesgo de dengue hemorrágico parece disminuir con la edad, especialmente después
de los 11 años. (Vea la "edad" de arriba.)
●La pérdida de plasma, debido a un aumento de la permeabilidad capilar, es una
característica cardinal de DHF pero está ausente en la fiebre del dengue (DF). El aumento
de la permeabilidad capilar parece ser debido a la disfunción endotelial celular en lugar de
la lesión. (Ver "Fisiopatología de manifestaciones de la enfermedad ' de arriba.)El uso de Dia está sujeto a la Contrato de Suscripción y licencia .
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