patología básica equipo #2

Integrantes:• Burgoin Castruita Ana

Guadalupe • Bobadilla castro Narda Yajaira• Bojórquez Vega California• Barajas Alejandres Michelle• Bell Aviña Stephanie

EVASION DE LA APOPTOSIS

Evasión de la apoptosis

Activación de oncogenes

Inactivación e genes supresores tumorales

Mutaciones genes que regulan la apoptosis

Acumulación de

células neoplásica

s

Barrera Respuesta

fisiológicaCélula con

lesión genómica

Burgoin Castruita Ana Guadalupe

Mecanismos de la apoptosisLa apoptosis puede ser desencadenada por varios

estímulos

Intracelulares Extracelulares• Activación de receptores en la

superficie de la célula.• Daños en el ADN causados por

defectos en sus mecanismos de reparación.• Ausencia de señales de supervivencia.• Anoquis


Vía ExtrínsecaCD95/Fas

CD95L/FasL

Trimerizacion

FADD

Caspasa 8

Complejo inductor muerte

BID --- BH3

Caspasa 3 Burgoin Castruita

Ana Guadalupe

Vía Intrínseca

Factores desencadenantes de la vía intrínseca

Un defectuoso del ciclo celular,

Desprendimiento de la matriz extracelular

La pérdida de factores de supervivencia celular

Otros tipos graves de estrés celular

Daños del ADN,

Hipoxia


Familia Bcl-2

Su nombre deriva de un gen aislado involucrado en el Linfoma de Células B.

Ésta familia de proteínas ha sido dividido en tres grupos, basado en su similitudes estructurales y

funcionales.

Grupo IActividad anti-apoptótica

Bcl-2, Bcl-x

Grupo II y IIIActividad pro-apoptótica

Bax, Bid, Blk

EQUILIBRIO BAD, BID, PUMA


Familia Bcl-2

Solo BH3 BCL2, BCL-XL

Son encargados de la activación de la vía

intrínseca, actuando a nivel de mitocondria y

de retículo endoplasmático.

• Formación de un poro para permitir la salida de Citocromo C.

• Heterodimerización entre miembros pro y anti apoptóticos.

• Regulación de las caspasas.

• Interacción con otras proteínas mitocondriales

• Oligomerización


CD95 reducido

Inactivación por la proteína FLICE

Salida de citocromo C

Niveles reducidos de BAX

Perdida de APAF 1

Regulación positiva de IAP

1

2

3

4

5

6


Linfoma celular B tipo folicular

Translocación de los genes de

IgH (14q32) con BCL2 (18q21)

Incrementa BCL2/BCL-XL

Acumulación linfocitos B

Linfadenopatiae infiltración de la medula

osea


POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: TELOMERASA

Célula normal: 60-70 duplicaciones

Pierde capaci

dad para

dividirse

Célula

senescente

Bobadilla Castro Narda Yajaira

Los telomeros cortos son reconocidos por

la maquinaria de reparación del DNA

como roturas del DNA

Detención del ciclo celular

mediado por p53 y RB.

Si los puntos de control están inutilizados por

mutaciones de p53 y RB1, se activa la vía de unión de

extremos no homólogos.Bobadilla Castro Narda Yajaira

El sistema de

reparación activado

inadecuado da lugar a

cromosomas dicentricos

Posteriormente serán

separados en

anafase

Dando como

resultado a nuevas roturas

del DNA



Como resultado de los ciclos de

puente-fusion-rotura

repetitivos se produce la

inestabilidad genómica

Esta inestabilidad produce una catástrofe

mitótica (muerte células masiva).

Si durante la crisis una célula consigue

reactivar la telomerasa, los ciclos puente-fusion-rotura

cesan y la célula logra evitar la muerte.

Precede a la activación de la telomerasa pueden ocurrir acumulaciones de mutaciones, ayudando a

la célula a llegar a la malignidad.

Nota:• La conservación

del telomero se observa en todos los tipos de canceres.

Nota:•85-95% de los canceres se deben a una regulación positiva de la enzima telomerasa.

Nota:• Unos pocos utilizan

otro mecanismo llamado alargamiento alternativo de los telomeros que probablemente depende de recombinación del DNA.

ANGIOGENIA


Tejidos norma

les

tumores

oxigenonutrientesEliminación de desechos

1 a 2 mmLos tumores solidos no

pueden crecer mas de 1 o 2 mm de diámetro a menos que estén vascularizados.


Célula cancerosa

Neoangiogenia Vasculogenia tumoral

Brotan nuevos vasos desde los

capilares existentes

Reclutan células endoteliales de la

medula ósea.

Formación de nuevos vasos

Están agujerados, dilatados y tienen un patrón de conexión caótico.

Angiogenia

Es un correlato biológico necesario para la malignidad

Necesaria: crecimiento tumoral y metástasis

Neovascularizacion

Efecto doble sobre el crecimiento tumoral

Perfusión para cubrir sus necesidades

Las células endoteliales neoformas estimulan el

crecimiento de las células tumorales

adyacentes mediante la secreción de factores de

crecimiento:


• IGF• PDGF• Factor estimulante de

colonias de granulocitos macrofagos

COMO SE DESARROLLA LA IRRIGACIÓN SANGUÍNEA DE LOS TUMORES EN CRECIMIENTO?


Tumor pequeño e in situ

durante años

Aumento de producción de factores

angiogenicos y/o perdida de inhibidores

angiogenicos

Interruptor angiogenico

finaliza estado de quiescencia

vascular

Producidos directamente por las

propias células tumorales o

inflamatorias u otras cellas estromales asociadas a los

tumores como las proteasas.

Las proteasas liberan bFGF

almacenados en la MEC.

Inhibidores de la angiogenia producidos por ruptura proteolítica de :

Plasminogeno AngiostatinaColageno EndostatinaTransterinaVasculostatina

Controlado por estímulos

fisiológicos como la hipoxia

Estimula HIF1

Activa la transcripción de citosinas

proangiogenicas (VEGF y bFGF).

Crean un gradiente

angiogenico

Estimula la proliferacion de

celulas endoteliales

Y dirige el crecimiento de nuevos vasos

hacia el tumor.Bobadilla Castro Narda Yajaira

Interruptor Angiogenico

•Incrementa la expresión de ligandos

• Activan la vía de señal Notch

VEGF


Factores proangiogenicos

y antiangiogenicos

Regulados por otros genes que estén mutados.

Ejemplos

Perdida de p53

Transcripción de VEGF

• Elimina los puntos de control del ciclo celular• Proporciona un entorno mas permisivo para la angiogenia• Influenciada por señales de la vía RAS- MAP

cinasa • Las mutaciones de RAS o MYC regulan

positivamente la producción de VEGF.

bFGF y VEGF se expresan en

muchos tipos de celulas tumorales

Pueden detectarse concentraciones elevadas en el suero y orina de una fracción significativa de pacientes con

cáncer.

Invasión y MetástasisMarcadores biológicos

para tumores malignosMortalidad Morbilidad

Células tumorales deben

ser liberados

Entran en los vasos sanguíneos o

linfáticos

Masa primaria

Crecimiento tumoral

Invasión de MEC

Diseminación Alojamiento Colonización de células

tumorales

Bojorqez Vega California

Invasión de MEC

Objetivo principal: Atravesar la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial.

Mediada por los siguientes pasos

Interacción célula-célula

del tumorDegradar MEC

Fijar componentes

MECMigración


Disociación de las células entre sí Alteración en moléculas de

adhesión

En células normales están pegadas entre si por moléculas de adhesión interacción por familia de CADHERINA

Estás moléculas de adhesión como la E-cadherina median la adhesión en el tejido epitelial

B-cateninaCitoesqueleto de

actina

Regulación negativa E-cadherinaFacilita su liberación del

tumor

Adherirse entre si


Degradación de la membrana basal y el tejidos conjuntivo intersticial

Células tumorales

Secretar enzimas proteolíticas Proteasas

MMP Catepsina D Activador plasminógeno

urocinasa

Células estromales

Regula la invasión tumoralRemodelación

Liberando Factores Crecimiento

MMP9

Rompe colágeno tipo IV


Tumores malignos

Sobreexpresión de actividad colagenasa

tipo IV

Concentración inhibidores de MMP

Incline hacia la degradación

tisular

2 modo invasiónMIGRACIÓN AMEBOIDE

Célula se mete por los espacios en la matriz en

lugar de degradar .

Utiliza colágenoVía alta velocida

d


Cambio en la fijación de las células tumorales a las proteínas de MEC

Célula normal

IntegrinasLamininaColágeno

APOPTOSIS

Célula tumoral*La matriz se modifica = Invasión / Metástasis

*MMP2/MMP9 degradan colágeno IV y laminina = Nuevos sitios de unión/ ↑

migración


Locomoción

Impulsa a la célula tumoral a través de la membrana degradadas

Se fijan a la matriz en extremo conductor

Separarse de matriz en extremo de arrastre y contraer el citoesqueleto de actina para

PROPULSIONARSE

Potenciado/ Dirigido por:

Citocinas derivadas de célula tumoral

Factores de crecimientos


Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales

• Ya en la circulación las células tumorales son vulnerables a la destrucción por diversos mecanismos.

Tensión mecánica de corte

Apoptosis estimulada por la perdida de adhesión (anoikis)

Defensas inmunitarias innatas y adaptativas

Michelle Barajas

En la circulación las células tienden a agregarse en grupos

• Favorecido por :

Adhesiones homotípicas de células tumorales

Adhesión heterópica de células humorales y sanguíneas (Plaquetas*)

Factores de coagulación = émbolos

Michelle Barajas

La detención y extravasación de los émbolos tumorales en localizaciones distantes implica adhesión al endotelio seguida de egreso a través de la membrana basal

• integrinas• lamininasMoléculas de

adhesión

Enzimas proteolíticas

• Molécula de adhesión de los linfoncitos T

• Utilizada para migrar a localizaciones selectivas en el tejido linfoide

• Su sobreexposición puede favorecer al proceso metastasico

CD44

Implicadas

Michelle Barajas

Ya en La nueva localizaciónLas células tumorales deben:

Proliferar

Desarrollar una irrigación vascular

Evadir las defensas del

anfitrión Michelle Barajas

Tropismo orgánico

• El lugar en que las células tumorales circulantes salen de los capilares para formar depósitos secundarios esta relacionado con la localización anatómica del tumor primario ya que aparece en el lecho mas cercano

Ligandos en órganos

diana

Quimiocinas

Tejido diana desfavorabl

e

Michelle Barajas

Ligandos en órganos diana

Las células tumorales pueden tener moléculas de adherencia cuyos ligandos se expresen en las células endoteliales de los órganos diana

Tejido diana desfavorable

Michelle Barajas

Quimiocina

•Ayudan a la determinación de

los tejidos diana en las metástasis CXCR4,

CCR7• Recepotres de

quimiocinas

Cáncer de

mama

• Suelen expresarse en

Michelle Barajas

Mecanismo de la colonización

Células tumorales

Secretan: citocinas

FCTMoléculas de

MEC

Actúan sobre células

estromales residentes

Hacen la localización

habitable para la células

cancerosas

Michelle Barajas

GENÉTICA MOLECULAR DEL DESARROLLO DE LAS METÁSTASIS

Stephanie Bell

Stephanie Bell

Firma de la metástasis La metástasis es el resultado de

múltiples anomalías que ocurren en muchas células de un tumor primario y precozmente en el

desarrollo del tumor.

Predisposición para la metástasis

¨ Firma metastásica¨

Stephanie Bell

¿ Genes con función de controlar la metástasis ?

P53 y Rb

Oncogenes de metástasis o supresores

metastásicos: raros.

Gen supresor es el gen cuya

perdida promueve el desarrollo de

metástasis sin efecto sobre el tumor primario.

Stephanie Bell

En cáncer de mama

• ARNmi• mir335• mir126

Suprimen

• mir10b

Promueven

Stephanie Bell

Oncogenes de metástasis

SNAIL y TWIST

Transición epitelial a

mesenquimatoso (TEM)

Regula negativamente: E-cadherina.*Regula positivamente: Vimentina y actina del músculo liso.TEM principalmente en canceres de mama.

Stephanie Bell

patología básica equipo #2

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