patologie ematologiche: trombofilia - sippo.eu · danno endoteliale aterosclerosi trombosi...
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CATERINA DE CAROLIS
Direttore UOC Ostetricia e Ginecologia IIAZIENDA OSPEDALIERA SAN GIOVANNI ADDOLORATA
PATOLOGIE EMATOLOGICHE: TROMBOFILIA
Ruolo dei folati nella riproduzione
Caterina De CarolisDirettore UOC Ginecologia ed Ostetricia IIAzienda Ospedaliera San Giovanni-AddolorataCorso di aggiornamento LAMM-APCOG Roma 4 ottobre 2011
14 ottobre 2011
Ruolo dei folati nella riproduzione
QUALORA LA GRAVIDANZA GARANTISCA VITASICURA DEL FETO, PERCHE’ LA GESTANTEPROTETTA SI RAFFORZI PER AFFRONTARE UN FACILEPARTO, DEVE BERE DITTAMO E MANGIARE LUMACHE….
4 ottobre 2011 2
GINECOLOGIAOSTETRICIA
NEFROLOGIA
AUDIOLOGIA
CARDIOLOGIA
REUMATOLOGIA
NEUROLOGIA
GERIATRIA
GASTROENTEROLOGIA
DISFUNZIONE MULTISISTEMICA
Carenza di folati
4 ottobre 2011 3
Carenza di folati in gravidanza:
anemia e difetti di chiusura
del tubo neurale
MA NON SOLO …
4 ottobre 2011 4
REUMATOLOGIA
NEUROLOGIA
IPEROMOCISTEINEMIA
DISFUNZIONE ENDOTELIALE
ANEMIA
COMPLICANZE DELLA GRAVIDANZA
RISCHIO ATERO- TROMBOTICO
RISCHIO OSTEOPOROTICO
SPINA BIFIDA
DEPRESSIONE POST-PARTUM
FOLATI E RIPRODUZIONE
4 ottobre 2011 5
• Distacco intempestivo della Placenta
• Ridotta Crescita Intrauterina
• Aborto Spontaneo
• Parto Prematuro
• Preeclampsia
• Morte Intrauterina
• Fas (Sindrome feto-alcolica)
6
Complicanze della gravidanza
4 ottobre 2011
L’acido folico o acido pteroil-glutammico è una vitamina, la
B9
Deriva dal latino folium, "fogliame", perché si trova in alta
concentrazione nei vegetali a foglia verde
L’acido folico è disponibile sotto forma di
acido folico (folato)
e
di acido folinico (5-metil-tetraidrofolato)
Non viene prodotto dall’organismo ma
deve
Essere assunto dai cibi
4 ottobre 2011 8
Contenuto di acido folico di alcuni alimenti (x 100 g)
MOLTO
ELEVATO
250-300 μg
ELEVATO
90-180 μg
MODERATO
50-89 μg
BASSO
20-49
Fiocchi di crusca o
di mais
Germe di grano
Lievito di birra
(1250 μg)
Soia
Asparagi
Barbabietole rosse
Biete
Broccolo
Carciofi surgelati
Catalogna
Cavoli di bruxelles
Cavolo
broccolo verde
Ceci secchi
Fagioli secchi
Fave
Funghi secchi
Germogli di soia
Indivia Lenticchie
Rucola Scarola
Spinaci
Arachidi
Carciofi
Castagne
Cavolfiore
Cavolo verde
Fagioli freschi
Finocchio
Lattuga
Noci
Pinoli
Piselli freschi
Porri
Zucchine
Arance Cardi
Cavolo rosso
Clementine Finocchio
Funghi
Kiwi
Lamponi Mandarini
Mora Patate
Peperoni gialli
Piselli in scatola
Radicchio verde
Ravanelli Sedano
Spremuta arance o
pompelmo
Verdura e legumi
surgelati4 ottobre 2011 9
Il folato in forma attiva(5-MTHF)
subisce tre destini:
In parte viene trattenuto nel fegato in forma poliglutammata
(il fegato rappresenta l’organo di deposito)
In parte viene mandato
nella circolazione
sistemica (globuli rossi)
In parte viene riassorbito e ridistribuito attraverso il circolo enteroepatico
Distribuzione del 5-MTHF (10,12)
104 ottobre 2011 10
Metionina-sintetasi
B12Diidrofolato reduttasi Diidrofolato reduttasi
THFDHFAcido
folico5-MTHF
CH3
CH2
Metilen THF
COH
Acido folinico
OMOCISTEINA METIONINA
CH3
La conversione dei folati
avviene in minima parte negli
enterociti e per la maggior parte
nel fegato
4 ottobre 2011 11
In condizioni di normale apporto dietetico il tempo medio di
permanenza nell’organismo di una molecola di folato è di oltre
100 giorni.
Solo una piccola % di folati intatti viene escreta come tale nelle
urine e nelle feci. Nelle urine si ritrova l’N-acetil-
aminobenzoilmonoglutammato, nelle feci la pterina
La captazione da parte dei tessuti e degli organi del MTHF avviene
ad opera di una Folate Binding Protein detta FRα espressa
nei tubuli renali prossimali
nei plessi coroidei
nella placenta ( nel sangue fetale la concentrazione di folati è
maggiore che nel sangue materno)
Viene captato da tessuti ed organi ad elevato turn-over
epiteli (le mucose e la cute)
gameti
midollo osseo
DISTRIBUZIONE ED ELIMINAZIONE DEI FOLATI
124 ottobre 2011 12
Il Folato intraeritrocitario
è quindi un indicatore
dello stato di nutrizione
Il livello plasmatico di folatoè di 5-20 µg/L
Gli eritrociti ne contengono
circa trenta volte di più
134 ottobre 2011 13
Il processo di assorbimento
dei folati avviene
nei primi tratti dell’intestino tenue
(nel digiuno
soprattutto)
La dose giornaliera di folati è di circa 200 µg per rimpiazzare la degradazione e le perdite giornaliere
di folati
4 ottobre 2011 14
Bollettino d’Informazione sui Farmaci – Anno XI - n. 2 2004
Raccomandazione per la riduzione del rischio di difetti congeniti
1. La stima attualmente più ragionevole per la popolazione italiana è del 30-40%, dato il tasso attuale
dei DTN del 0,75 per mille.
2. La scarsa disponibilità in Italia di alimenti arricchiti con acido folico impedisce al momento
attuale di aggiungere una raccomandazione per favorire un ampio uso di alimenti fortificati.
L’argomento sarà oggetto di revisione della raccomandazione non appena, come auspicabile,
si modificasse tale situazione.
3. La dose giornaliera efficace minima è di 0,4 mg al giorno; dosaggi superiori, fino ad un
massimo di 5 mg al giorno, potrebbero fornire una riduzione del rischio più elevata. E`
sconsigliato superare i 5 mg/die. La prescrizione di dosaggi superiori ad un milligrammo al
giorno dovrebbe esser effettuata tenendo presenti i problemi legati alla carenza di vitamina
B12.
La scelta del prodotto da consigliare deve tenere conto della locale disponibilità locale e del
costo.
4. La supplementazione con acido folico, che può avere durata variabile prima del concepimento tra
1-2 settimane a qualche anno, ai dosaggi consigliati riduce il rischio di ipovitaminosi (clinica e
subclinica) da acido folico, non presenta effetti collaterali indesiderati e potrebbe fornire un
vantaggio nella prevenzione di alcune patologie (es.: trombosi vene profonde, ictus, infarto, tumori
del colon, aborto, patologie della placenta).
4 ottobre 2011 15
Risultati di una Metanalisi, di 13 lavori pubblicati, sugli effetti della somministrazione di dosi crescenti di acido folico (0,2-5,0 mg/die)nella profilassi della spina bifida
Ad ogni raddoppio del livello plasmatico di folato si evidenzia un dimezzamento del rischio di incorrere nel neonato in difetti del tubo neurale
Prevalenza di nati con difetti del tubo neurale in funzione della concentrazione
sierica materna di folati
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,5
Concentrazione di folati nel plasma materno (ng/ml)
Pre
va
lenza
di d
ife
tti n
el tu
bo
neu
rale
og
ni 1
00
0 n
ascite
n=17
n=20
n=21
n=13
n=10
Spina Bifida
4 ottobre 2011 16
I risultati confermano che l’assunzione di acido folico
a dosaggi superiori ad 1 mg (Tolerable Upper Intake
Level) aumenta considerevolmente l’esposizione ad
acido folico non metabolizzato circolante
I benefici dell’uso di acido
folico ad alti dosaggi sono
quindi limitati dalla
saturazione della DHFR
La saturazione della DHFR (10,30)
4 ottobre 2011 17
Metionina sintetasi
B12
Diidrofolato reduttasi Diidrofolato reduttasi
THFDHFAcido folico 5-MTHF
CH3
CH2
Metilen THF
COH
Acido folinico
!Tappa
Limitante
DNA
La tappa limitante nella conversione dell’acido folico in 5-MTHFR
4 ottobre 2011 18
•INSUFFICIENTE APPORTO
DIETETICO
•AUMENTATO FABBISOGNO
•AUMENTATA SECREZIONE O
PERDITA
•AUMENTATA DISTRUZIONE
•RIDOTTO ASSORBIMENTO
•INADEGUATA UTILIZZAZIONE
204 ottobre 2011
INSUFFICIENTE APPORTO DIETETICO
Malnutrizione
Alcolisti malattie croniche o psichiatriche, anziani
Cottura dei cibi contenenti folati
MALASSORBIMENTO
Morbo di Crohn e Celiachia
Uso di farmaci (anticonvulsivanti, antidepressivi triciclici, contraccettivi orali, sulfasalazina, triamterene, colestiramina)
Abuso di alcol
Carenza di Zinco
Gastrite atrofica, insufficienza bilio-pancreatica, trattamenti farmacologici prolungati con PPI, alimenti ricchi di acidi organici o di glucosio e galattosio (alterazioni del pH del lume intestinale)
214 ottobre 2011
ECCESSIVA PERDITA
Urinaria
(insufficienza cardiaca congestizia, epatopatia in fase attiva)
emodialisi e dialisi peritoneale
AUMENTATO FABBISOGNO
gravidanza e allattamento;
malattie neoplastiche
malattie ematologiche (anemie emolitiche croniche)
malattie infiammatorie (artrite reumatoide, M. di Crohn, psoriasi..)
malattie metaboliche (omocistinuria, tireotossicosi)
22
INADEGUATA UTILIZZAZIONE
methotrexate
trimetoprim4 ottobre 2011 22
La carenza di folati in gravidanza
La gravidanza costituisce la condizione fisiologica nella
quale si instaura più facilmente la carenza di folati per
insufficiente apporto alimentare e per aumentato
fabbisogno.
L’aumentato fabbisogno dipende da:
richieste fetali
(tutti i tessuti in rapido accrescimento necessitano di elevate
quantità di folati)
richieste materne
(accrescimento di utero e mammelle ed accelerata eritropoiesi) 4 ottobre 2011 23
La carenza di folati in gravidanza ed anemia
La diagnosi di anemia in gravidanza deve tenere presente
l’emodiluizione che si presenta fisiologicamente determinando
una condizione che viene definita impropriamente “anemia
fisiologica”
Durante la gravidanza il fabbisogno giornaliero di folati
raddoppia (400 µg) visto che il feto attinge dalle risorse materne
Un deficit di folati (e/o vitamina B12) si traduce dal punto di
vista ematologico nell’anemia megaloblastica
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La sindrome Feto-alcolica Fetal alcohol sindrome, Fas
E’ la piu’ grave delle patologie del feto indotte dal consumo di alcol durante la gravidanza.
La prima descrizione clinica di sintomi chiaramente riconducibili ai danni pre e postnatali dell’alcol è stata pubblicata in Francia nel 1968 e pochi anni dopo, negli Usa.
4 ottobre 2011 25
La sindrome Feto-alcolica Fetal alcohol sindrome, Fas
La concentrazione di alcol nel sangue delle donne è
maggiore rispetto a quella degli uomini a causa della
differenza % di contenuto di acqua rispetto agli uomini.
Se una donna gravida consuma bevande alcoliche, l’alcol e,
soprattutto, l’acetaldeide (prodotto della metabolizzazione
dell’alcol) giunge direttamente nel sangue del nascituro
attraverso la placenta.
Il feto non è in grado di metabolizzare l’alcol come un adulto
e viene di conseguenza esposto più a lungo ai suoi effetti
nocivi. 4 ottobre 2011 26
Ritardo pre e postnatale della crescita (esposizione all’alcol durante la seconda metà della gestazione)
Peculiarità fisiche specifiche, soprattutto dismorfie facciali (esposizione all’alcol durante il primo trimestre di gravidanza)
Disfunzioni del sistema nervoso centrale e danni conseguenti (esposizione all’alcol durante il primo trimestre di gravidanza)
Difetti congeniti più gravi di norma subentrano nei primi tre mesi di gravidanza, periodo in cui si sviluppano gli organi del bambino e durante il quale spesso le donne sono ancora inconsapevoli del proprio stato
Diagnosi
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Defects Responsible for Hypercoagulability
Inherited• Activated protein C resistance (factor V Leiden)
• Protein S deficiency
• Protein C deficiency
• Antithrombin deficiency
• Hyperhomocysteinemia
• Prothrombin 20210A allele
• Dysplasminogenemia
• High plasminogen activator inhibitor
• Dysfibrinogenemia
• Elevated factor VIII
• Acquired
• Antiphospholipid syndrome
• Hyperhomocysteinemia
284 ottobre 2011 28
OMOCISTEINA
• E’ un aminoacido solforato che si forma nell’organismo a partire dalla metionina, aminoacido essenziale introdotto con l’alimentazione
• Elevati livelli sierici di omocisteina sono attribuibili ad una carenza di folati.
• L’iperomocisteinemia è associata ad un incrementato rischio di aterosclerosi e trombosi
4 ottobre 2011 29
1. Transulfurazione
(l’Hcy viene convertita in
cistationina ad opera della
CISTATIONINA-β
SINTETASI in presenza di
B6)
2. Della betaina (catalizzata
dalla BETAINA-
OMOCISTEINA
METILTRANSFERASI)
questa via non è presente
nel SNC
3. 3Rimetilazione (l’Hcy viene
convertita in metionina ad
opera dell’enzima
METIONINA SINTETASI in
presenza di B12)
1
2 3
Vie metaboliche che contribuiscono a mantenere bassi i
livelli plasmatici di omocisteina
314 ottobre 2011 31
Valori di omocisteina
Soggetto sano 5 – 15 µM/L
Iperomocisteinemia lieve 15 – 30 µM/L
Iperomocisteinemia moderata 30 – 100 µM/L
Iperomocisteinemia severa > 100 µM/L
In gravidanza
i livelli di omocisteina tendono a ridursi4 ottobre 2011 33
Radicali liberi dell’ossigeno
Omocisteina Omocistina Omocisteina
Proliferazionecellule
muscolarilisce
OssidazioneLDL
Perossidazionelipidi membrane
Danno/disfunzioneendoteliale
Ipercoagulabilità
Vasocostrizione
Aggregazionepiastrinica
Aterosclerosi/trombosi
Autossidazione dell’omocisteina (35)
4 ottobre 2011 34
DANNO DANNO
ENDOTELIALEENDOTELIALEATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI TROMBOSITROMBOSI
ipertensioneipertensione
dislipidemiadislipidemia
DMDM fumofumo
obesitobesitàà
familiaritfamiliaritàà
apoptosiapoptosi
endotelioendotelio
autoanticorpiautoanticorpi
-- antianti--endotelioendotelio-- antianti--annessinaannessina VV-- antianti--ApoAIIApoAII
linfociti Tlinfociti T
macrofagimacrofagi
MTHFRMTHFR
omocisteinaomocisteina
autoanticorpiautoanticorpi
antianti--fosfolipidifosfolipidi
INFIAMMAZIONE TROMBOFILIA
Fattori TRADIZIONALI
Età Fertile Menopausa
TERAPIA
Cellule progenitrici endoteliali
4 ottobre 2011 35
Fattori correlati alla
MALATTIA
Fattori di rischio
TRADIZIONALI
Fattori correlati alla
TERAPIA
Lupus Eritematoso Sistemico
364 ottobre 2011 36
Cause di Iperomocisteinemia
Farmaci
Antagonisti dei folati
fenitoina,
metotrexate
carbamazepina
Antagonisti di vitamina B12
teofillina,
azarabina
estrogeni)
Resine leganti gli acidi biliari
niacina,
metformina,
ciclosporine
antiacidi
Altro (demografiche)
Sesso (maschile)
Età (avanzata)
Origine etnica
Stile di vita
Fumo
Caffè (eccessivo)
Alcool (eccessivo)
Dieta Sedentarietà
Menopausa
4 ottobre 2011 37
Cause di
Iperomocisteinemia
Difetti genetici del metabolismodell’omocisteina (polimorfismo)
CS (cystationine -syntase)
polimorfismo G919A,T833C
MTHFR (methylene tetrahydrofolate
reductase) polimorfismo C677T, A1298C, G1793A
Metionina sintetasi reduttasi
polimorfismo A66G
Carenze nutrizionali (acquisite):
Folato
Vitamina B12 e B6
Metionina
Patologie
Ipotiroidismo
Anemia perniciosa
LES
Diabete tipo 2
Diabete tipo 1 e nefropatia
Malattie infiammatorie intestino
Insufficienza renale cronica
Malattia renale terminale
Neoplasie
(LLA, ovaio, mammella, pancreas)
Disordini iperproliferativi
Psoriasi grave
Trapianto di cuore o di altriorgani
4 ottobre 2011 38
Cause di carenza di folati
DEFICIT DI ENZIMI DEL METABOLISMO DEI FOLATI:
Mutazioni a carico del gene che codifica l’MTHFR (C677T)
È una delle mutazioni (fino ad ora la più studiata)
a carico del gene che codifica per la
METILENTETRAIDROFOLATO REDUTTASI
Quando è presente in OMOZIGOSI (TT) vi è una
riduzione dell’attività enzimatica del 50%
Frequenza mutazione in ITALIA
in omozigosi TT:
18%
20%
26%
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Metionina-sintetasi
B12Diidrofolato reduttasi Diidrofolato reduttasi
THFDHFAcido
folico5-MTHF
CH3
CH2
Metilen THF
COH
Acido folinico
OMOCISTEINA METIONINA
C677T
CH3
A1298C
Ruolo esclusivo del 5-MTHFR nello smaltimento dell’omocisteina
plsmatica
4 ottobre 2011 40
Ipotetici Effetti dell’Omocisteina sulla Funzione
Endoteliale
“Endothelial dysfunction and atherothrombosis in mild hyperhomocysteinemia” Weiss, N. et al., Vascular Medicine 2002
Vascular endothelial cells
Omocisteina Alterata funzione vasodilatarice
Stato protrombotico
Reclutamento e adesioneleucocitaria
Attivazione e aggregazione piastrinica
Dimetilargininaasimmetrica
Prostaciclina
Chemochine
Molecole di adesione
Tissue factor
Factor Va
Thrombomodulina
Attivazione Proteina C
Legame antithrombina III
Legame Attivatore plasminogeno
O2- Ossido nitrico
Cellule endoteliali vascolari
4 ottobre 2011 41
5-MTHF
omocisteina
5-MTHF
metionina
Riduce il markerdi rischio
Abbassa direttamentei livelli di omocisteinaimpedendone quindi
l’accumulo
Miglioramento funzioneendoteliale
5-MTHF
eNOS accoppiata
eNOSdisaccoppiata
NO
Agisce direttamentesulla produzione di NO
(vasodilatatore e antiaggregante piastrinico)
Due meccanismi indipendenti
Riduce il markerdi rischio
Miglioramento funzioneendoteliale
4 ottobre 2011 42
Metabolismo intracellulare dei folati e inserimento dei
supplementi di acido folico e 5-metiltetraidrofolato
4 ottobre 2011 43
Effect of Thyroid Hormone Replacement on Methionine-Stimulated
Omocysteine Levels in Patients with Subclinical Hypothyroidism:A
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study
Shou Meek et al., Endocrine Practice, 2006; 12(5):529-534
4 ottobre 2011 45
Plasma Total Homocysteine levels during Short-Term
Iatrogenic Hypothyroidism
E.A.Lien et al., JCEM, 2000;85(3):104953
4 ottobre 2011 46
Sintesi dei neurotrasmettitori
I folati sono anche direttamente coinvolti nella
regolazione del metabolismo dei neurotrasmettitori.
La SAMe, il maggior donatore di metili nel cervello,
è coinvolto nella sintesi di norepinefrina, dopamina
e serotonina (37,45)
DA
5-HT
NE
4 ottobre 2011 47
Carenza di folati e depressione
Esiste una relazione confermata da
numerosi studi tra deficienza di folati e
depressione.
L’iperomocisteinemia è tossica non
solo per le cellule endoteliali ma anche
per le cellule neuronali.
Elevati livelli di Hcy sono stati associati
a numerosi disordini psichiatrici e
neurovegetativi (depressione,
schizofrenia, Alzheimer, Parkinson)
4 ottobre 2011 48
Allattamento e depressione post-partum
Per garantire al neonato un corretto ed indispensabile
apporto di folati, nell’organismo si sono sviluppati
meccanismi per cui gli epiteli delle ghiandole mammarie
sono in grado di concentrare nel latte una quantità di folati
otto volte superiore a quella del plasma e questo
“arricchimento” si realizza anche quando la madre è in
carenza di folati. Se la donna giunge al parto e poi
all’allattamento in condizioni carenziali di folati, nel SNC ci
sarà una compromissione dei sistemi catecolaminergici e
serotoninergici con comparsa di depressione.
Nel latte materno il 90% dei folati è 5 MTHF,
ovvero folato in forma attiva
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