pdh deficiency
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7/23/2019 PDH Deficiency
http://slidepdf.com/reader/full/pdh-deficiency 1/5
JMed G e n e t
1 9 9 4 ; 3 1 : 8 7 5 - 8 7 9
S y n d r o m e o f
t h e
m o n t h
P y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e
d e f i c i e n c y
G K
B r o w n ,
L
J O t e r o ,
L e G r i s ,
R
Brown
P y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e (PDH)
d e f i c i e n c y
i s
o n e
o f
t h e
m o s t common
o f
t h e
d e f i n e d
g e n e t i c
d e f e c t s o f
m i t o c h o n d r i a l
e n e r g y
m e t a b o l i s m . I t
i s
a l s o o n e
o f
t h e
f e w
X
l i n k e d d i s e a s e s
i n
w h i c h
a
h i g h p r o p o rt i o n
o f h e t e r o z y g o u s
f e m a l e s m a n i -
f e s t
s e v e r e
s y m p t o m s
a n d
t h e
p a t h o g e n e s i s
i s
u n d e r s t o o d . PDH
d e f i c i e n c y
i s a n
e x t r e m e l y
h e t e r o g e n e o u s
c o n d i t i o n ,
b o t h i n c l i n i c a l
p r e -
s e n t a t i o n
a n d
t h e
s e v e r i t y
o f t h e b i o c h e m i c a l
a b n o r m a l i t y ,
w i t h
a
c l i n i c a l
s p e c t r u m
r a n g i n g
f r o m f a t a l l a c t i c a c i d o s i s i n t h e
n e w b o r n
p e r i o d
t o a
c h r o n i c n e u r o d e g e n e r a t i v e
c o n d i t i o n
w i t h
g r o s s
s t r u c t u r a l
a b n o r m a l i t i e s
i n
t h e
c e n t r a l
n e r v o u s
s y s t e m . - 3
The
c h r o n i c
n e u r o l o g i c a l
f o r m o f PDH
d e f i c i e n c y r e p r e s e n t s
a n
e x c e l l e n t
i l l u s t r a t i o n o f
t h e
p r i n c i p l e
t h a t
s t r u c t u r a l d e -
f e c t s ,
a n d i n
p a r t i c u l a r d e v e l o p m e n t a l
a n -
o m a l i e s ,
d o n o t
p r e c l u d e
a
d i a g n o s i s
o f
m e t a b o l i c d i s e a s e .
The
b i o c h e m i c a l a b n o r m a l i t i e s r e f l e c t
t h e
r o l e
o f t h e
PDH
c o m p l e x
i n
n o r m a l
e n e r g y
m e t a b o l i s m .
The
e n z y m e c a t a l y s e s
t h e
c o n -
v e r s i o n
o f
p y r u v a t e
( d e r i v e d
m a i n l y
f r o m
g l u c -
o s e )
t o
a c e t y l c o e n z y m e A ,
a
k e y
r e g u l a t o r y
s t e p
i n
t h e c e n t r a l
p a t h w a y s
o f
e n e r g y
m e t a b o l i s m
i n
t h e
m i t o c h o n d r i o n
( f i g
1 ) .
PDH
i s a m u l t i -
e n z y m e
c o m p l e x c o m p o s e d
o f
m u l t i p l e
c o p i e s
o f
n i n e d i f f e r e n t
g e n e
p r o d u c t s . 4 F i v e
o f t h e
s u b u n i t s make
u p
t h e t hr ee
e n z y m e
a c t i v i t i e s
w h i c h
a r e i n v o l v e d i n
t h e
c o n v e r s i o n
o f
p y -
G l u c o s e
C y t o p l a s m
L a c t a t e
P y r u v a t e
Amino
a c i d s
P D H
A c e t y l CoA
F a t t y
a c i d s
M i t o c h o n d r i o n |
C i t r i c a c i d
c y c l e
F i g u r e
1
T h e
r o l e
o f
t h e
pyruvate
d e h y d r o g e n a s e
c o m p l e x . T h e
pyruvate d e h y d r o g e n a s e
c o m p l e x
i s a
m i t o c h o n d r i a l
enzyme
w h i c h c o n v e r t s
pyruvate i n t o
a c e t y l
C o A ,
t h u s l i n k i n g
t h e
g l y c o l y t i c p a t h w a y w i t h t h e
c i t r i c
a c i d
c y c l e . I t
i s t h e
p o i n t o f
e n t r y o f
g l u c o s e
i n t o t h e
c e n t r a l
p a t h w a y o f
a e r o b i c
o x i d a t i o n a n d i s
an
i m p o r t a n t c o n t r o l p o i n t ,
d e t e r m i n i n g t h e
b a l a n c e
o f
energy g e n e r a t i o n
f r o m c a r b o h y d r a t e s , f a t t y a c i d s ,
a n d
a m i n o a c i d s .
r u v a t e
t o
a c e t y l
C o A .
The o t h e r s c o n s t i t u t e
s p e c i f i c r e g u l a t o r y
c o m p o n e n t s ,
a
k i n a s e
a n d
p h o s p h a t a s e ,
w h i c h
c o n t r o l
t h e
a c t i v i t y
o f t h e
e n t i r e
c o m p l e x ( f i g
2 ) .
The l e v e l
o f
a c t i v i t y
o f t h e PDH
c o m p l e x
d e t e r m i n e s
t h e b a l a n c e b e t w e e n t h e
u s e o f
a l t e r n a t i v e
e n e r g y
s u b s t r a t e s
a n d ,
i n some
t i s -
s u e s ,
t h e
e n z y m e o p e r a t e s a t n e a r m a x i m a l
r a t e .
C o n s e q u e n t l y ,
r e l a t i v e l y
m o d e s t
r e d u c t i o n s
i n
a c t i v i t y
ma y
l e a d
t o
a c c u m u l a t i o n
o f
p y r u v a t e
a n d ,
more
i m p o r t a n t l y ,
l a c t i c a c i d .
A l t h o u g h
t h e
PDH
c o m p l e x p l a y s
a n
i m p o r t a n t
r o l e
i n
a l l
m e t a b o l i c a l l y
a c t i v e
t i s s u e s ,
i t
p l a y s
a
c r i t i c a l
r o l e i n
t h e b r a i n u n d e r n o r m a l c o n d i t i o n s .
T h i s
i s b e c a u s e
t h e b r a i n
u s u a l l y
o b t a i n s a l l o f
i t s
e n e r g y
f r o m t he a e r ob i c
o x i d a t i o n o f
g l u c o s e .
A l l
p a t i e n t s w i t h
PDH
d e f i c i e n c y
h a v e
some
d e g r e e
o f
n e u r o l o g i c a l i m p a i r m e n t .
C l i n i c a l
p r e s e n t a t i o n s
The
f o l l o w i n g d e s c r i p t i o n
o f t h e
f e a t u r e s o f
PDH
d e f i c i e n c y
i s
b a s e d
on
o u r
own
e x p e r i e n c e
o f o v e r
4 0
c a s e s , a n d o t h e r p u b l i s h e d
r e p o r t s .
S e v e r a l h u n d r e d
p a t i e n t s
h a v e
now b e e n d e -
s c r i b e d . PDH
d e f i c i e n c y
h a s a
s i g n i f i c a n t e f f e c t
on
f e t a l
d e v e l o p m e n t
a n d t h i s
ma y
become
a p p a r e n t d u r i n g
l a t e
p r e g n a n c y
w i t h
p o o r
f e t a l
w e i g h t
g a i n a n d
f a l l i n g
m a t e r n a l
u r i n a r y o e s t r i o l
l e v e l s .
D e l i v e r y ma y
b e
c o m p l i c a t e d
a n d
t h e
b a b i e s
ma y
h a v e l o w
A p g a r
s c o r e s .
A
l o w
b i r t h
w e i g h t
i s
v e r y
common. I t h a s b e e n
s u g -
g e s t e d
t h a t t h e r e
i s
a
c h a r a c t e r i s t i c
d y s m o r p h i c
a p p e a r a n c e a s s o c i a t e d w i t h
PDH
d e f i c i e n c y ,
w i t h a
n a r r o w h e a d ,
f r o n t a l b o s s i n g , w i d e
n a s a l
b r i d g e ,
l o n g p h i l t ru m
a n d
f l a r e d n o s t r i l s , 5 b u t
t h i s
i s
n o t s e e n
i n
a l l
c a s e s
a n d
i s
n o t
s p e c i f i c
t o t h e
d i s e a s e . O t h e r
c o n g e n i t a l m a l f o r m a t i o n s
( s i m i a n
c r e a s e s ,
s h o r t
n e c k ,
s l i g h t s h o r t e n i n g
o f
t h e
l i m b s ,
f l e x i o n
c o n t r a c t u r e s , p e s c a v u s ,
t a l i p e s ,
v e n t r i c u l a r
s e p t a l d e f e c t ,
a n d
h y d r o -
n e p h r o s i s ) h a v e
b e e n
r e c o r d e d i n a
f e w
c a s e s .
P a t i e n t s
w i t h PDH
d e f i c i e n c y
t y p i c a l l y d e -
v e l o p
s y m p t o m s
s o o n
a f t e r
b i r t h . I n g e n e r a l ,
t h e r e a r e t w o
f o r m s o f
p r e s e n t a t i o n ,
m e t a b o l i c
a n d
n e u r o l o g i c a l ,
a n d
t h e s e o c c u r a t
a p -
p r o x i m a t e l y
e q u a l
f r e q u e n c y . 6
The
m e t a b o l i c
f o r m
p r e s e n t s
a s s e v e r e
l a c t i c a c i d o s i s
w i t h
b l o o d l a c t a t e
c o n c e n t r a t i o n
o f t e n
>10 m m o l / l .
The
l a c t i c
a c i d o s i s i s
a l m o s t
a l w a y s r e f r a c t o r y
t o
t r e a t m e n t
a n d
many
o f
t h e s e
p a t i e n t s
d i e
w i t h i n t h e
n e w b o r n
p e r i o d .
I n
a
v e r y
f e w
c a s e s ,
t h e
l a c t i c
a c i d o s i s h a s
b e e n
r e p o r t e d
t o
r e s p o n d
t o
h i g h
d o s e s o f
t h i a m i n e . 7
A
s m a l l number o f
p a t i e n t s
w i t h
p r o f o u n d
l a c t i c a c i d o s i s h a v e
a l s o
G e n e t i c s
L a b o r a t o r y ,
Departnent o f
B i o c h e m i s t r y ,
U n i v e r s i t y o f
O x f o r d ,
S o u t h
P a r k s
R o a d ,
O x f o r d
OX1
3QU,
UK
G
K
Brown
L
J
O t e r o
L e G r i s
R
Brown
C o r r e s p o n d e n c e
t o
Dr
G
K
B r o w n .
875
7/23/2019 PDH Deficiency
http://slidepdf.com/reader/full/pdh-deficiency 2/5
B r o w n ,
O t e r o ,
L e G r i s ,
B r o w n
E l
g r e s s e s
t o p r o f o u n d
m e n t a l
r e t a r d a t i o n ,
m i -
( i n a c t i v e )
P H O S P H A T A S E
A C E T Y L
c r o c e p h a l y ,
b l i n d n e s s ,
a n d
s p a s t i c i t y
w i t h
s e c o n d a r y
c o n t r a c t u r e s .
Long
t e r m
s u r v i v a l
i s
Co A p o s s i b l e
a n d
s e v e r a l
o f
t h e s e
p a t i e n t s
h a v e
K I N A S E
\
z
\
\
r e a c h e d t h e i r t e e n s .
E l
E 2
)
ACETYL
Co A
B e t w e e n t h e s e t wo
e x t r e m e s ,
t h e r e
i s a con-
( a c t i v e )
tinuous
s p e c t r u m
o f
i n t e r m e d i a t e
f o r m s .
When
P Y R U V T
,
/
h e m e t a b o l i c a b n o r m a l i t i e s
a r e l e s s
s e v e r e ,
t h e
o n s e t
ma y b e d e l a y e d
u n t i l l a t e r i n
i n f a n c y
a n d
t h e
c l i n i c a l c o u r s e
i s o f t e n
c h a r a c t e r i s e d
b y
i n t e r m i t t e n t
e p i s o d e s
o f
l a c t i c
a c i d o s i s ,
o f t e n
E 2
/
E 2
A p r e c i p i t a t e d b y i n t e r c u r r e n t
i l l n e s s ,
a n d
a s -
t
o x i d i s e d
)
t
( r e d u c e d )
)
s o c i a t e d w i t h c e r e b e l l a r
a t a x i a . 5
A
n u m b e r o f
( o x i d i s e d )
( r e d u c e d )
t h e p a t i e n t s
w i t h
p r i m a r i l y
n e u r o l o g i c a l
s y m p -
t o m s
f i t i n t o
t h e c a t e g o r y o f L e i g h s
s y n d r o m e ,
a s u b a c u t e n e u r o d e ge n e r a t i v e
d i s e a s e
w i t h
p r o m i n e n t
b r a i n s t e m
f e a t u r e s .
A l t h o u g h
PDH d e f i c i e n c y
o c c u r s w i t h
e q u a l
f r e q u e n c y
i n m a l e s a n d
f e m a l e s ,
t h e
p r e -
s e n t a t i o n o f t h e d i s e a s e
d i f f e r s
b e t w e e n
t h e
F i g u r e 2 M o l e c u l a r o r g a n i s a t i o n
o f t h e p y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e
c o m p l e x . T h e
c o n v e r s i o n s e x e s .
T h e m e t a b o l i c
end o f
t h e
s p e c t r u m ,
o f p y r u v a t e
t o a c e t y l
Co A
i s
c a t a l y s e d
b y t h r e e
e n z y m e
a c t i v i t i e s .
E l
( p y r u v a t e
e s p e c i a l l y
t h e
s e v e r e
n e o n a t a l
l a c t i c
a c i d o s i s ,
d e h y d r o g e n a s e ) ,
E2 e n z y m e
( d i h y d r o l i p o a m i d e
a c e t y l t r a n s f e r a s e ) , a n d
E3
e s p e i a l y
t h
s e v
n e n t a l c t i c
a c i d o s
( d i h y d r o l i p o a m i d e
d e h y d r o g e n a s e ) .
E l
i s
a
t e t r a m e r i c
p r o t e i n
w i t h
t w o
a n d
t w o
f i
p r e d o m i a t e s
i n
m a l e s
a n d
t h e
c h r o n c
n e u r o -
s u b u n i t s .
I t
r e m o v e s
t h e
c a r b o x y l
g r o u p
f r o m
p y r u v a t e a n d
t r a n s f e r s
t h e
r e m a i n i n g
a c e t y l
l o g i c a l
f o r m
i s m uc h
more
common
i n
f e m a l e s .
g r o u p
t o E 2 . T h i s e n z y m e
f o r m s
t h e s t r u c t u r a l
c o r e o f t h e
c o m p l e x .
I t
t r a n s f e r s t h e
a c e t y l
N e u r o l o g i c a l
d i s e a s e
i n m a l e s
o f t e n
m a n i f e s t s
a s
g r u p
t o c o e n z y m e
A ,
g e n e r a t i n g
a c e t y l C o A , t h e p r o d u c t
o f t h e o v e r a l l r e a c t i o n .
I n
t h e
c o u r s e o f t h i s
r e a c t i o n ,
a l i p o i c a c i d c o f a c t o r
o n E 2 i s r e d u c e d a n d
t h i s m u s t b e r e o x i d i s e d
L e i g h s s y n d r o m e . I n
p a t i e n t s
w i t h
p r o m i n e n t
f o r
f u r t h e r
c y c l e s
o f a c t i v i t y .
T h i s
r e a c t i o n
i s
c a t a l y s e d
b y
E 3 . T h e
a c t i v i t y o f
t h e
w h o l e
n e u r o l o g i c a l
symptoms,
t h e r e
a r e
o f t e n
m a j o r
c o m p l e x
i s r e g u l a t e d
b y
p h o s p h o r y l a t i o n .
A s p e c i f i c PDH k i n a s e
p h o s p h o r y l a t e s
s p e c i f i c
s t r u c t u r a l
d e f e c t s i n t h e
b r a i n
( f i g
3 )
a n d
meta-
s e r i n e
r e s i d u e s
i n t h e
E l a
s u b u n i t ,
i n a c t i v a t i n g
t h e w h o l e c o m p l e x . R e a c t i v a t i o n
i s
b o l i c
a b n o r m a l i t i e s
may
b e
a b s e n t
or
minimal.
c a t a l y s e d
b y
s p e c i f i c
p h o s p h a t a s e .
oc
b o m l t e m a b e b s n o r i i a .
I n
t h e s e
c a s e s ,
a p o s s i b l e
d i a g n o s i s
o f
PDH
d e f i c i e n c y
ma y
b e
o v e r l o o k e d .
N e u r o p a t h o l o g y
S t r u c t u r a l
a b n o r m a l i t i e s i n
t h e
b r a i n
a r e
o n e
o f t h e m o s t
s t r i k i n g
a s p e c t s
o f
PDH
d e f i c i e n c y .
The l e s i o n s a r e
g e n e r a t e d b y t w o
d i f f e r e n t
p a -
t h o l o g i c a l
p r o c e s s e s ,
d e g e n e r a t i v e
c h a n g e a n d
d e v e l o p m e n t a l
m a l f o r m a t i o n , 2 a n d a r e
s e e n
m o s t c l e a r l y i n
p a t i e n t s
w i t h t h e
c h r o n i c
n e u r o -
l o g i c a l form
o f t h e d i s e a s e .
These p a t i e n t s
t y p -
i c a l l y
h a v e m a r k e d
c e r e b r a l
a t r o p h y
a n d
v e n t r i c u l a r
d i l a t a t i o n
( f i g 3 ) ,
s o m e t i m e s t o
t h e
e x t e n t t h a t
a
d i a g n o s i s
o f
h y d r a n e n c e p h a l y
i s
c o n s i d e r e d . I n a d d i t i on
t o t h e
d e s t r u c t i v e
c h a n g e s ,
t h e r e
i s a
c h a r a c t e r i s t i c
p a t t e r n
o f
d e v e l o p m e n t a l
a n o m a l i e s w h i c h
i n c l u d e s
com-
p l e t e
o r
p a r t i a l
a b s e n c e
o f t h e
c o r p u s
c a l l o s u m ,
a b s e n c e
o f t h e
m e d u l l a r y p y r a m i d s ,
a n d
a b -
n o r m a l a n d
e c t o p i c
i n f e r i o r o l i v e s .
P a t i e n t s
p r e s e n t i n g
a s
L e i g h s
s y n d r o m e
h a v e t h e
c h a r -
a c t e r i s t i c
p a t h o l o g i c a l
c h a n g e s
o f s y m m e t r i c a l
c y s t i c
l e s i o n s a n d
g l i o s i s
i n
t h e b a s a l
g a n g l i a
a n d
b r a i n
s t e m ,
a c c o m p a n i e d
b y c a p i l l a r y
p r o -
l i f e r a t i o n . 3
S u r p r i s i n g l y , p a t i e n t s
w i t h
e a r l y
o n s e t
s e v e r e l a c t i c a c i d o s i s ,
p a r t i c u l a r l y
m a l e s ,
ma y
h a v e
r e m a r k a b l y
l i t t l e
n e u r o p a t h o l o g y
1
I n s o m e
t h e r e
i s g e n e r a l i s e d
h y p o m y e l i n a t i o n ,
o t h e r s h a v e
s m a l l
c y s t i c
l e s i o n s a n d
g l i o s i s
i n
t h e
c o r t e x ,
b a s a l g a n g l i a ,
b r a i n
s t e m ,
o r
c e r e b e l l u m .
F i g u r e
3 M a g n e t i c r e s o n a n c e
i m a g e o f
t h e
b r a i n
o f
f e m a l e
p a t i e n t .
A
m a g n e t i c
e s o n a n c e
i m a g e o f
a f e m a l e p a t i e n t w i t h
a d e f i n e d
m u t a t i o n
i n t h e
E l a c s u b u n i t
g e n e
r h o w i n g t y p i c a l
e x t e n s i v e c e r e b r a l a t r o p h y
a n d v e n t r i c u l a r
d i l a t a t i o n .
D i a g n o s i s
The
d i a g n o s i s
o f
PDH
d e f i c i e n c y
s h o u l d
b e
h a d
s i g n i f i c a n t
h y p e r a m m o n a e m i a
i n t h e n e w -
c o n s i d e r e d i n a l l
p a t i e n t s
w i t h
e a r l y
o n s e t
b o r n p e r i o d . 8 9 P a t i e n t s
w i t h
n e u r o l o g i c a l
p r e - n e u r o l o g i c a l
d i s e a s e ,
e s p e c i a l l y
i f
a s s o c i a t e d
s e n t a t i o n
a r e
h y p o t o n i c ,
f e e d
p o o r l y ,
a n d
a r e
w i t h
s t r u c t u r a l
a b n o r m a l i t i e s
i n
t h e
b r a i n
a n d
l e t h a r g i c . L a t e r ,
t h e y d e v e l o p
s e i z u r e s ,
e i t h e r
a l a c t i c
a c i d o s i s
f o r w h i c h
t h e r e i s
n o
o t h e r
t o n i c / c l o n i c
c o n v u l s i o n s
o r t y p i c a l i n f a n t i l e
a p p a r e n t
c a u s e . Many
o f t h e
n e u r o p a t h o l o g i c a l
s p a s m s . T h i s
f o r m o f t h e d i s e a s e u s u a l l y
p r o - c h a n g e s ma y
b e d e t e c t e d
b y
u l t r a s o u n d
i n
t h e
j
c
6
s
A
A
c
i
c
s
c
I
r
S i
8 7 6
7/23/2019 PDH Deficiency
http://slidepdf.com/reader/full/pdh-deficiency 3/5
P y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y
n e w b o r n
p e r i o d
o r
w i t h CT o r
MRI s c a n s
o f t h e
b r a i n .
When
t h e
b l o o d
l a c t a t e
i s n o t
s i g n i f i c a n t l y
r a i s e d , a n
i m p o r t a n t
c l u e t o t h e
d i a g n o s i s i s
s e l e c t i v e
e l e v a t i o n
o f
t h e l a c t a t e
c o n c e n t r a t i o n i n
c e r e b r o s p i n a l
f l u i d . 0 I f
p r o t o n
m a g n e t i c
r e s o n a n c e
s p e c t r o s c o p y o f t h e
b r a i n
i s
a v a i l a b l e , i t
c a n b e u s e d
t o
s h o w
a c -
c u m u l a t i o n o f
l a c t a t e
i n
t h e
c e n t r a l
n e r v o u s
s y s t e m .
5
The
d i f f e r e n t i a l
d i a g n o s i s
o f p r i m a r y
l a c t i c
a c i d o s i s
i n c l u d e s
o t h e r
d e f e c t s
o f
p y r u v a t e
m e t a b o l i s m
( s u c h a s
p y r u v a t e
c a r b o x y l a s e
d e -
f i c i e n c y ) , d e f e c t s
o f
g l u c o n e o g e n e s i s ,
a n d
d i s -
o r d e r s o f
t h e m i t o c h o n d r i a l
e l e c t r o n
t r a n s p o r t
c h a i n .
I s o l a t e d a c c u m u l a t i o n
o f l a c t i c a c i d
i s
t h e
common m e t a b o l i c
a b n o r m a l i t y
i n
a l l
o f
t h e s e
c o n d i t i o n s ,
a l t h o u g h
h y p o g l y c a e m i a , e s -
p e c i a l l y a f t e r
f a s t i n g ,
ma y b e a p r o m i n e n t
f e a -
t u r e
o f t h e d e f e c t s
o f
g l u c o n e o g e n e s i s .
E a r l y
o n s e t m i t o c h o n d r i a l
d i s e a s e
o f t e n i n v o l v e s
m u l -
t i p l e t i s s u e s
i n c l u d i n g
m u s c l e ,
h e a r t , l i v e r ,
a n d
k i d n e y . T h e s e
o r g a n s
a r e
n o t
i n v o l v e d
i n
PDH
d e f i c i e n c y a s
t h e y
a r e a b l e
t o u s e
s u b s t r a t e s
o t h e r
t h a n g l u c o s e
f o r e n e r g y .
I n
a l l
o f
t h e s e
c o n d i t i o n s ,
t h e
d i a g n o s i s
i s b a s e d
on
s p e c i f i c
b i o c h e m i c a l
i n v e s t i g a t i o n s .
S p e c i f i c e n z y m e
a s s a y s
h a v e
b e e n
d e s i g n e d
w h i c h
a l l o w
t h e
m e a s u r e m e n t b o t h o f
t h e o v e r -
a l l
m a x i m a l
PDH
a c t i v i t y a n d
t h a t o f
t h e i n -
d i v i d u a l
c o m p o n e n t s o f t h e
m u l t i - s u b u n i t
c o m p l e x .
The
g r e a t
m a j o r i t y
o f
p a t i e n t s s u f f e r -
i n g
f r o m PDH
d e f i c i e n c y
a r e f o u n d
t o b e
d e -
f e c t i v e
i n
t h e
E l
e n z y m e
b u t
a b n o r m a l i t i e s
h a v e
a l s o
b e e n
d e t e c t e d
i n
t h e
E2
a n d
E3
c o m p o n e n t s . 3
1 6
R e s u l t s o f
t h e s e
a s s a y s
s h o w
a
w i d e
r a n g e
i n
r e s i d u a l
e n z y m e
a c t i v i t y
a n d
a
p o o r
c o r r e l a t i o n
w i t h c l i n i c a l
p r e s e n t a t i o n ,
a l t h o u g h ,
i n
g e n e r a l ,
p a t i e n t s
w i t h l o w e r
r e s i d u a l
a c t i v i t y p r e s e n t
e a r l i e r
a n d w i t h
more s e v e r e
s y m p t o m s .
F u r t h e r
d i a g n o s t i c
i n f o r m a t i o n
ma y
b e
o b t a i n e d f r o m
i m m u n o c h e m i c a l
a n a l y s i s . 7
H o w e v e r ,
a
w i d e v a r i a t i o n i n
t h e l e v e l s
o f i m -
m u n o l o g i c a l c r o s s
r e a c t i n g m a t e r i a l i s o b s e r v e d
w h i c h ,
a g a i n ,
d o e s
n o t c o r r e l a t e
w e l l
w i t h t h e
l e v e l s o f
r e s i d u a l
e n z y m e
a c t i v i t y . F o r
e x a m p l e ,
i t i s
p o s s i b l e
t o f i n d
n o r m a l
a m o u n t s o f
c r o s s
r e a c t i n g
m a t e r i a l
i n
p a t i e n t s
who a r e
s e v e r e l y
d e f i c i e n t
i n
PDH
a c t i v i t y .
E l u c i d a t i o n
o f t h e
g e n e t i c b a s i s
o f
PDH
d e f i c i e n c y h a s
p a r t l y e x p l a i n e d
t h e e x t e n s i v e
b i o c h e m i c a l
a n d
i m m u n o c h e m i c a l
h e t e r o -
g e n e i t y
o f
t h i s
c o n d i t i o n .
I n
a l m o s t
a l l
c a s e s ,
a
d e f e c t i n
t h e
g e n e
f o r
t h e E l
a o
s u b u n i t i s
r e s p o n s i b l e .
The g e n e
f o r
t h i s
s u b u n i t
h a s b e e n
c l o n e d
a n d
l o c a l i s e d t o
X p 2 2 . 1 . The X
c h r o -
mosome
l o c a t i o n
o f
t h e
PDH
E l
c x
g e n e
p a r t l y
a c c o u n t s
f o r
t h e d i f f e r e n t
p a t t e r n s
o f p r e -
s e n t a t i o n
o f PDH
d e f i c i e n c y
o b s e r v e d
b e t w e e n
m a l e s
a n d
f e m a l e s .
I n
m a l e s ,
a l l
c e l l s
e x p r e s s
t h e
d e f e c t i v e
e n z y m e a n d
t h e
s e v e r e
m e t a b o l i c
p r e s e n t a t i o n
i s common.
I n
f e m a l e p a t i e n t s ,
t h e
n o r m a l
a l l e l e
i s
e x p r e s s e d
i n a
p r o p o r t i o n
o f t h e
c e l l s , d e p e n d i n g
o n t h e
p a t t e r n
o f X
c h r o m o s o m e
i n a c t i v a t i o n , a n d t h i s may
s u p p l y
s u f f i c i e n t
a c t i v e
e n z y m e t o f u l f i l
t h e
n e e d s
o f
m o s t
t i s s u e s .
The
t h r e s h o l d
f o r
a b n o r m a l
f u n c -
t i o n
i n h e t e r o z y g o u s
f e m a l e s
w i l l
d i f f e r i n
d i f f e r e n t
t i s s u e s ,
d e p e n d i n g o n
t h e i r
e n e r g y
r e q u i r e m e n t s
a n d t h e i r
a b i l i t y t o
u s e
a l t e r n a t i v e
e n e r g y s u b s t r a t e s , s u c h a s
f a t t y a c i d s
o r
a m i n o
a c i d s .
I t
a p p e a r s
t h a t
t h i s
t h r e s h o l d i s e x c e e d e d
i n
t h e
b r a i n i n
t h e
m a j o r i t y
o f
h e t e r o z y g o u s
f e m a l e s
a s
t h e y
c o m m o n l y
m a n i f e s t
neuro-
l o g i c a l s y m p t o m s ,
a l t h o u g h
t h e y
a r e
o f t e n
s p a r e d
t h e
s y s t e m i c
m e t a b o l i c
a c i d o s i s
w h i c h
i s
s o
p r o m i n e n t
i n
m a l e s .
C l o n i n g
o f t h e PDH
E l a
g e n e
h a s a l l o w e d
t h e
i d e n t i f i c a t i o n
o f t h e
u n d e r l y i n g
m u t a t i o n
i n
a
number o f
i n d i v i d u a l
p a t i e n t s . 0
The
ma -
j o r i t y
o f
t h e s e
a r e
new
m u t a t i o n s ,
a l t h o u g h
a
s m a l l
number h a v e
b e e n
d e s c r i b e d i n
more
t h a n
o n e
p a t i e n t .
The
w i d e
r a n g e
o f
e n z y m e
a c t i v i t i e s
s e e n
p r e s u m a b l y
r e f l e c t s
t h e d i f f e r -
e n t i a l
e f f e c t s
o f
s p e c i f i c
m u t a t i o n s on t h e
e x -
p r e s s i o n ,
s t a b i l i t y ,
a n d
a c t i v i t y
o f
t h e
mutant
p r o t e i n .
A f u r t h e r
i m p l i c a t i o n
o f t h i s
m u t a t i o n a l
h e t e r o g e n e i t y
i s t h a t i t i s
n o t
p o s s i b l e
t o s e t
u p
a
r o u t i n e
d i a g n o s t i c
s e r v i c e b a s e d
on
s c r e e n i n g
f o r
one
o r
two
common
m u t a t i o n s . F o r
d i a -
g n o s i s
a t t h e
m o l e c u l a r
g e n e t i c l e v e l ,
i t i s n e -
c e s s a r y
t o
e x a m i n e e a c h
p a t i e n t
i n d i v i d u a l l y .
P r e v i o u s
k n o w l e d g e
o f a m u t a t i o n
may
a s s i s t
i n
p r e n a t a l d i a g n o s i s
f o r
p a r e n t s
wh o
h a v e
a l r e a d y
b o r n e
a f f e c t e d
o f f s p r i n g
i f ,
f o r
e x a m p l e ,
t h e
m u t a t i o n
i s s u c h t h a t
i t
a l l o w s
s i m p l e
d e -
t e c t i o n
b y
g e n e r a t i o n
o r r e m o v a l
o f a
r e s t r i c t i o n
s i t e .
PDH El a
d e f i c i e n c y
i n
h e t e r o z y g o u s
f e m a l e s
A l m o s t a l l
f e m a l e s
known t o b e
h e t e r o z y g o u s
f o r
PDH
E l
o a
m u t a t i o n s h a v e
m a n i f e s t e d t h e
d i s e a s e a n d m o s t
h a v e
d i e d
b e f o r e
r e a c h i n g
a d u l t h o o d .
H o w e v e r ,
t h e
e q u a l
number
o f
a f f e c t e d
m a l e s
a n d
f e m a l e s
i n d i c a t e s t h a t PDH
E l
o t
d e f i c i e n c y
i s n o t
a
f u l l y
d o m i n a n t
d i s e a s e
a n d
i t
i s
t h e r e f o r e
l i k e l y
t h a t
t h e r e
w i l l
b e
some
n o r m a l o r
v e r y m i l d l y
a f f e c t e d
f e m a l e s .
N o r m a l l y ,
t h e s e
w i l l
o n l y
b e
d e t e c t e d i f
t h e y
g i v e
b i r t h
t o a more
s e v e r e l y
a f f e c t e d c h i l d
a n d ,
i n d e e d ,
a f e w s u c h
c a s e s h a v e b e e n
i d e n t i f i e d . 2 0
The
m a n i f e s t a t i o n s o f t h e
d i s e a s e
i n
t h e s e
f e -
m a l e s h a v e
b e e n r e s t r i c t e d
t o s e i z u r e s
a n d
a
v a r i a b l e
d e g r e e o f m e n t a l
r e t a r d a t i o n .
I n o n e
c a s e ,
t h e b r a i n
a p p e a r e d
n o r m a l on
CT s c a n 2 0
a n d
i m a g i n g
s t u d i e s a r e
n o t i n d i c a t e d
a s a
r o u t i n e
i n v e s t i g a t i o n
o f t h e m o t h e r s
o f
s e v e r e l y
a f f e c t e d
p a t i e n t s .
I t i s
n o t
known
i f
a d u l t
f e -
m a l e s
w i t h m i l d
n e u r o l o g i c a l
s y m p t o m s h a v e
c o n s i s t e n t l y
r a i s e d
l a c t a t e
c o n c e n t r a t i o n i n
c e r -
e b r o s p i n a l
f l u i d .
The
s t r i k i n g
d i f f e r e n c e
i n
c l i n -
i c a l
p r e s e n t a t i o n o f
f e m a l e s
p o s s e s s i n g
t h e same
m u t a t i o n
c a n
b e
a c c o u n t e d
f o r b y
t h e com-
p l i c a t i n g
f a c t o r
o f X
i n a c t i v a t i o n .
I n
f a c t , v a r i a t i o n s
i n X
i n a c t i v a t i o n
p a t t e r n s
a p p e a r
t o
b e
r e s p o n s i b l e f o r
much
o f t h e w i d e
v a r i a t i o n i n c l i n i c a l
s e v e r i t y i n
h e t e r o z y g o u s
f e m a l e s ,
a s
m u t a t i o n
a n a l y s i s
h a s
s h o w n t h a t
t h e
m a j o r i t y
o f
t h e s e f e m a l e s h a v e
f u n c t i o n a l l y
e q u i v a l e n t
f r a m e s h i f t
m u t a t i o n s
w h i c h
r e s u l t
i n
c o m p l e t e
d e f i c i e n c y o f
PDH
E l a
p r o t e i n .
A s a
c o n s e q u e n c e
o f
random X
i n a c t i v a t i o n ,
s o m e
c e l l s
w i l l
e x p r e s s t h e X
c h r o m o s o m e
c a r r y i n g
t h e
n o r m a l
PDH
E l c x
g e n e
a n d
o t h e r s
w i l l
e x p r e s s
t h e
X
c h r o m o s o m e
c a r r y i n g t h e
m u t a t i o n . T h i s m o s a i c i s m
c a n
b e shown
i n
c u l t u r e d f i b r o b l a s t s
f r o m
p a t i e n t s w i t h
n u l l
m u t a t i o n s
b y
i m m u n o c h e m i c a l
s t a i n i n g
w i t h
s p e c i f i c Ela
a n t i b o d i e s . 8 The
p r o p o r t i o n
o f
8 7 7
7/23/2019 PDH Deficiency
http://slidepdf.com/reader/full/pdh-deficiency 4/5
B r o w n ,
O t e r o , L e G r i s ,
Brown
c e l l s
e x p r e s s i n g
t h e n o r m a l
gene may v a r y
c o n -
s i d e r a b l y ,
b o t h i n
d i f f e r e n t t i s s u e s
o f t h e
same
p e r s o n a n d
b e t w e e n
d i f f e r e n t
persons. 0
Com-
p l e t e PDH
d e f i c i e n c y
h a s
not
b e e n
i d e n t i f i e d
i n m a l e s a n d present
e v i d e n c e
suggests t h a t
i t
i s
i n c o m p a t i b l e
w i t h f e t a l
d e v e l o p m e n t .
I n
h e t e r o z y g o u s
f e m a l e s , even
a
r e l a t i v e l y
s m a l l
p o p u l a t i o n
o f
c e l l s
e x p r e s s i n g
t h e n o r m a l PDH
E I
o gene
a p p e a r s t o b e
s u f f i c i e n t
t o
a l l o w
s u r v i v a l , a t l e a s t
u n t i l b i r t h .
F e m a l e s
present a
s p e c i a l
p r o b l e m
i n d i a -
g n o s i s
o f PDH d e f i c i e n c y
when t h i s i s
b a s e d
on
measurement o f
enzyme a c t i v i t y .
When t h e
p r o p o r t i o n
o f c e l l s
e x p r e s s i n g
t h e n o r m a l X
chromosome e x c e e d s
-75 ,
enzyme
a c t i v i t y
a n d
l e v e l s
o f
i m m u n o r e a c t i v e p r o t e i n
cannot b e
d i s t i n g u i s h e d
f r o m t h e r a n g e i n n o r m a l
c o n t r o l s
a n d t h e d i ag n o s i s
may
b e
m i s s e d .
I n
c u l t u r e d
f i b r o b l a s t s , w h i c h
a re commonly
u s e d
f o r
d i a -
g n o s i s , an X i n a c t i v a t i o n
r a t i o o f > 3 : 1 i s
f o u n d
i n
a p p r o x i m a t e l y
2 5
o f
c u l t u r e s 2 2
a n d i n t h e s e
cases t h e d i a g n os i s i s
not
e x c l u d e d
b y
n o r m a l
enzyme
a s s a y
r e s u l t s .
When
t h e c l i n i c a l
a n d
b i o c h e m i c a l
f e a t u r e s
s t r o n g l y
suggest
PDH
d e -
f i c i e n c y
a n d t h e
f i b r o b l a s t
enzyme
a c t i v i t y i s
i n
t h e n o r m a l
range,
a s k e w e d X
i n a c t i v a t i o n
p a t t e r n o f
t h i s o r d e r m a k e s
i t
m a n d a t o r y
t o
screen
t h e
PDH
El
a gene
f o r
a m u t a t i o n .
The
d i a g n o s i s
o f
PDH
E l
cx
d e f i c i e n c y
h a s b e e n
e s t a b l i s h e d
i n
t h i s
way
i n
a
number o f
p a t i e n t s
who
were i n i t i a l l y
a s s e s s e d as
n o r m a l
b y enzyme
a s s a y . 2 3
P r e n a t a l
d i a g n o s i s
PDH d e f i c i e n c y
i s a
severe d i s e a s e
w h i c h r e s u l t s
i n
t h e
d e a t h o f t h e g r e a t
m a j o r i t y
o f p a t i e n t s
b e f o r e
t h e y
r e a c h a d u l t h o o d .
C o n s e q u e n t l y ,
most o f
t h e
ca ses a re
s p o r a d i c
a n d r e s u l t f r o m
a new m u t a t i o n a r i s i n g
w i t h i n
t h e
germ
c e l l s
o f one
o f t h e
p a r e n t s .
A l t h o u g h
t h e recurrence
r i s k
f o r
PDH
El
a o
d e f i c i e n c y
i s
u s u a l l y
very
l o w ,
t h e
occurrence o f a
s m a l l number o f
f a m -
i l i e s w i t h
a f f e c t e d
s i b s ,
t h e s e v e r i t y
o f t h e d i s -
e a s e ,
a n d
t h e
p o s s i b i l i t y
o f
g e r m l i n e
m o s a i c i s m
h a s
meant
t h a t
p r e n a t a l
d i a g n o s i s
i s
a l m o s t
a l w a y s
r e q u e s t e d
a f t e r
d i a g n o s i s
o f an a f f e c t e d
c h i l d .
I f t h e
d i a g n o s i s
i s t o
b e b a s e d
on meas
urement
o f
enzyme
a c t i v i t y ,
c u l t u r e d c h o r i o n i c
v i l l u s c e l l s are
t h e mo s t s u i t a b l e
f e t a l m a t e r i a l .
R e p e a t
a ssa ys
on
l i v i n g
c e l l s , grown
u n d e r
s t a n d a r d i s e d c o n d i t i o n s ,
are
n e e d e d
f o r
r e l i a b l e
d i a g n o s i s
a n d c h o r i o n i c
v i l l u s
c e l l c u l t u r e
i s
t h e
o p t i m a l
means
o f
e n s u r i n g
t h a t
t h i s i s a c h i e v e d
b e f o r e t h e
pregnancy
i s
too a d v a n c e d .
I f am
n i o t i c
c e l l s are
u s e d ,
i t
u s u a l l y
t a k e s
t h r e e
t o
f o u r
w e e k s
o f
c e l l
c u l t u r e
b e f o r e t h e r e
i s
s u f f i c i e n t
m a t e r i a l
f o r
t h e
a s s a y s .
When
t h e f e t u s i s
m a l e ,
o r t h e
enzyme
a c t i v i t y
i n
c h o r i o n i c
v i l l u s c e l l s
i s
s i g n i f i c a n t l y
r e d u c e d ,
t h e
d i a g n o s i s
ca n
b e made
w i t h c o n f i d e n c e .
H o w e v e r ,
extreme
s k e w i n g
o f X i n a c t i v a t i o n
p a t t e r n s p r e s e n t s
a
m a j o r p r o b l e m
when
p r e -
n a t a l d i a g n o s i s
o f PDH El
o a
d e f i c i e n c y
i n f e -
m a l e f e t u s e s
i s
b a s e d
on
enzyme a c t i v i t y
measurements
i n c u l t u r e d
c h o r i o n i c
v i l l u s
c e l l s .
Ou r e x p e r i e n c e
w i t h
c h o r i o n i c
v i l l u s
c e l l
c u l -
t u r e s i n d i c a t e s t h a t
not
o n l y
are
many
o f t h e s e
c l o n a l ,
b u t
t h e r e
may
a l s o
b e a
p o o r
c o r r e l a t i o n
b e t w e e n
X i n a c t i v a t i o n
and
t h e
m e t h y l a t i o n
s t a t u s
a t
h y p e r v a r i a b l e
X l i n k e d
l o c i b e c a u s e
t h e a d u l t p a t t e r n o f m e t h y l a t i o n
h a s n o t
b e e n
e s t a b l i s h e d
i n t h e s e c e l l s . 2 2 U n l e s s
t h e
p a r e n t a l
o r i g i n
o f
t h e
m u t a n t c h r o m o s o m e
i n
a
p r e -
v i o u s l y
a f f e c t e d c h i l d
h a s b e e n
d e t e r m i n e d a n d
i t i s
c e r t a i n w h i c h X c h r o m o s o m e
i s
a c t i v e
i n
t h e
c h o r i o n i c v i l l u s c e l l s ,
t h e d i a g n o s i s i s
n o t
e x c l u d e d when
t h e r e i s
n o r m a l e n z y m e a c t i v i t y
a n d
a s k e w e d X
i n a c t i v a t i o n
p a t t e r n .
C l e a r l y ,
i d e n t i f i c a t i o n
o f
t h e m u t a t i o n
i n
a n
a f f e c t e d
c h i l d a n d
d i r e c t g e n e t i c
a n a l y s i s i n s u b s e q u e n t
p r e g n a n c i e s
i s
t h e
o n l y c o m p l e t e l y
r e l i a b l e
m e t h o d
o f
p r e n a t a l
d i a g n o s i s . 4
Treatment
T r e a t m e n t o f PDH
d e f i c i e n c y
r a r e l y
i n f l u e n c e s
t h e c o u r s e
o f
t h e
d i s e a s e .
I t
i s u s u a l l y p o s s i b l e
t o r e v e r s e o r
m i n i m i s e
s y s t e m i c l a c t i c
a c i d
a c -
c u m u l a t i o n
b y
g i v i n g
a h i g h
f a t / l o w c a r b o -
h y d r a t e
k e t o g e n i c d i e t ,
b u t t h i s d o e s
n o t
a l l e v i a t e
t h e n e u r ol o gi c a l
s y m p t o m s
a s s t r u c -
t u r a l
d a m a g e
i n
t h e
b r a i n
i s
p r e s e n t
f r o m
b e f o r e
b i r t h a n d many p a t i e n t s d o n o t
h a v e
s i g n i f i c a n t
m e t a b o l i c p r o b l e m s .
T h e r e i s s o m e e v i d e n c e
t h a t
d i c h l o r o a c e t a t e
( w h i c h i n h i b i t s
t h e s p e c i f i c
PDH
k i n a s e a n d t h e r e b y
a c t i v a t e s
a n y
r e s i d u a l
f u n c t i o n i n g
c o m p l e x ) w i l l
a l s o r e d u c e
t h e m e t a -
b o l i c d i s t u r b a n c e
i n s o m e p a t i e n t s , b u t ,
a g a i n ,
t h i s i s r a r e l y a c c o m p a n i e d
b y a n y o b j e c t i v e
i m p r o v e m e n t
i n
n e u r o l o g i c a l
p e r f o r m a n c e .
A
more f a v o u r a b l e
o u t c o m e
c a n
b e
e x p e c t e d
i n
t h e
e x t r e m e l y
r a r e
p a t i e n t s
w i t h
a t h i a m i n e
r e s p o n s i v e
f o r m
o f
t h e
d i s e a s e
a n d ,
f o r
t h i s
r e a s o n ,
a s h o r t t h e r a p e u t i c
t r i a l o f t h i a m i n e i s
w o r t h
t r y i n g
i n a l l c a s e s .
PDH
d e f i c i e n c y
i s
a c l i n i c a l l y
h e t e r o g e n e o u s
n e u r o m e t a b o l i c d i s e a s e
i n
w h i c h b i o c h e m i c a l
a b n o r m a l i t i e s
ma y
b e
m i n i m a l
a n d e a s i l y
o v e r -
l o o k e d , e s p e c i a l l y
when
t h e
p a t i e n t
h a s
e x -
t e n s i v e s t r u c t u r a l d e f e c t s
i n
t h e
b r a i n . The
m o s t
common g e n e t i c
c a u s e o f
PDH
d e f i c i e n c y
i s
m u t a t i o n
i n
t h e g e n e
f o r
t h e
E l
a
s u b u n i t .
PDH
E l
a d e f i c i e n c y
i s a n
u n u s u a l X
l i n k e d d i s o r d e r
i n
w h i c h
m a l e s a n d
f e m a l e s a r e
e q u a l l y
a f f e c t e d
a n d
m o s t c a s e s
a r e
s p o r a d i c .
V a r i a b l e ma -
n i f e s t a t i o n
o f t h e d i s e a s e
i n
h e t e r o z y g o u s
f e -
m a l e s
a p p e a r s
t o
b e
d e t e r m i n e d
l a r g e l y b y
d i f f e r e n c e s
i n
t h e
p a t t e r n
o f
X
i n a c t i v a t i o n
a n d
t h i s
a l s o
r e s u l t s
i n c o n s i d e r a b l e
d i f f i c u l t i e s
i n
e s t a b l i s h i n g
t h e
d i a g n o s i s
when t h i s i s
b a s e d
on m e a s u r e m e n t s
o f
e n z y m e
a c t i v i t y
a n d
i m -
m u n o r e a c t i v e
p r o t e i n .
We w i s h t o t h a n k
M r s Nada A l M u r a n i
f o r
a s s i s t a n c e
w i t h
t h e
p a t i e n t s
b i o c h e m i c a l
s t u d i e s
a n d
D r
J
H
C r o s s ,
I n s t i t u t e
o f
C h i l d
H e a l t h , U n i v e r s i t y
o f
L o n d o n ,
f o r
p r o v i d i n g
t h e c l i n i c a l
p h o t o g r a p h .
T h i s w o r k wa s
s u p p o r t e d b y
a
g r a n t
f r o m t h e
W e l l c o m e
T r u s t t o
RMB
a n d
GKB.
1
R o b i n s o n
B H ,
Chun
K ,
M a c k a y N ,
O t u l a k o w s k i
G ,
P e t r o v a -
B e n e d i c t
R ,
W i l l a r d H .
I s o l a t e d
a n d
c o m b i n e d
d e f i c i e n c i e s
o f t h e a - k e t o
a c i d
d e h y d r o g e n a s e
c o m p l e x e s .
An n
N Y
A c a d
S c i
1 9 8 9 ; 5 7 3 : 3 3 7 - 4 6 .
2 H o
L ,
W e x l e r I D ,
K e r r
D S ,
P a t e l
MS.
G e n e t i c
d e f e c t s
i n
human p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e .
An n N YAcad
S c i 1 9 8 9 ;
5 7 3 : 3 4 7 - 5 9 .
3
Brown
GK,
Brown
RM,
S c h o l e m
R D , K i r b y
DM,
D a h l
H HM.
The
c l i n i c a l
a n d
b i o c h e m i c a l s p e c t r u m
o f
human
p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e
d e f i c i e n c y .
An n
N
Y
A c a d
S c i
1 9 8 9 ; 5 7 3 : 3 6 0 - 8 .
4 P a t e l
M S ,
R o c h e
T E .
M o l e c u l a r
b i o l o g y
a n d
b i o c h e m i s t r y
o f
p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e
c o m p l e x e s .
FASEB
J
1 9 9 0 ;
4 3 2 : 2 4 - 3 3 .
878
7/23/2019 PDH Deficiency
http://slidepdf.com/reader/full/pdh-deficiency 5/5
P y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y
5
R o b i n s o n
BH,
M a c Mi l l a n H ,
P e t r o va -B en e di c t R ,
S h e r w o o d WG . V a r i a b l e c l i n i c a l p r e s e n t a t i o n i n
p a t i e n t s
w i t h d e f e c t i v e E l c o m p o n e n t
o f
p y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e
c o m p l e x .
J
P e d i a t r
1 9 8 7 ; 1 1 1 : 5 2 5 - 3 3 .
6 B r o w n
GK .
P y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e
E l
a
d e f i c i e n c y . J I n -
h e r i t e d
M e t a b
D i s 1 9 9 2 ; 1 5 : 6 2 5 - 3 3 .
7
N a r i s a w a
K , Endo H , M i y a b a y a s h i S , T a d a
K .
T h i a m i n e
r e s p o n s i v e
p y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e
d e f i c i e n c y .
J
N u t r
S c i
V i t a m i n o l T o k y o
1 9 9 2 ; 5 : 8 5 - 8 .
8 B y r d D J , K r o h n
H P ,
Wmkler L ,
e t a l .
N e o n a t a l p y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y
w i t h
l i p o a t e r e s p o n s i v e
l a c t i c
a c i d a e m i a
a n d h y p e r a m m o n a e m i a .
E u r
J
P e d i a t r 1 9 8 9 ;
1 4 8 : 5 4 3 - 7 .
9
B r o w n GK , S c h o l e m
RD ,
Hunt
SM,
H a r r i s o n
J R, P ol l ar d
AC .
H y p e r a m m o n a e m i a
a n d
l a c t i c
a c i d o s i s i n
a p a t i e n t
w i t h
p y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e d e f i c i e n c y .
J
I n h e r i t e d M e t a b
D i s
1 9 8 7 ; 1 0 : 3 5 9 - 6 6 .
1 0
Brown G K, Haan E A , K i r b y D M,
e t
a l .
C e r e b r a l
l a c t i c
a c i d o s i s :
d e f e c t s
i n
p y r u v a t e m e t a b o l i s m w i t h p r o f o u n d
b r a i n
d a m a g e a n d
m i n i m a l
s y s t e m i c
a c i d o s i s . E u r J P e d i a t r
1 9 8 8 ; 1 4 : 7 1 0 - 1 4 .
1 1
K r e t z s c h m a r HA,
DeArmond S J , Koch TK ,
e t
a l . P y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e
c o m p l e x
d e f i c i e n c y
a s
a c a u s e
o f
s u b a c u t e
n e c r o t i z i n g e n c e p h a l o p a t h y
( L e i g h
d i s e a s e ) .
P e d i a t r i c s
1 9 8 7 ; 7 9 : 3 7 0 - 3 .
1 2
C ho w CW ,
A n d e r s o n
RM, Kenny GCT. N e u r o p a t h o l o g y
i n
c e r e b r a l l a c t i c a c i d o s i s . A c t a N e u r o p a t h o l
( B e r l )
1 9 8 7 ;
7 4 : 3 9 3 - 6 .
1 3
M o n t p e t i t
V J A , Andermann F , C a r p e n t e r
S ,
F a w c e t t J S .
Z b r o w s k a - S l u i s D , G i b e r s o n HR. S u b a c u t e n e c r o t i z i n g
e n c e p h a l o m y e l o p a t h y :
a r e v i e w a n d a
s t u d y o f t w o
f a m i l i e s .
B r a i n
1 9 7 1 ; 9 4 : 1 - 3 0 .
1 4
H a n s e n
L L ,
B r o w n G K, K i r b y D M, D a h l H HM. C h a r -
a c t e r i z a t i o n
o f t h e
m u t a t i o n s
i n t h r e e
p a t i e n t s w i t h p y-
r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e El a
d e f i c i e n c y .
J f I n h e r i t e d
M e t a b
D i s
1 9 9 1 ; 1 4 : 1 4 0 - 5 1 .
1 5 C r o s s J H , C on n e l l y A , G a d i a n D G , e t
a l . The
c l i n i c a l
8 7 9
d i v e r s i t y o f p y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e
d e f i c i e n c y .
P e d i a t r
N e u r o l
1 9 9 4 ; 1 0 : 2 7 6 - 8 3 .
1 6
R o b i n s o n
BH , MacKay N , P e t r o v a - B e n e d i c t
R , O z a l p
I ,
C o s k u n T , S t a c k p oo l e PW . D e f e c t s
i n
t h e E2
l i p o y l
t r a n s -
a c e t y l a s e a n d t h e X - l i p o y l c o n t a i n i n g c o m p o n e n t
o f
t h e
p y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e
c o m p l e x
i n
p a t i e n t s
w i t h
l a c t i c
a c i d e m i a .
J
C l i n I n v e s t 1 9 9 0 ; 8 5 : 1 8 2 1 - 4 .
1 7 W i c k i n g C A , S c h o l e m RD , H u n t SM,
B r o w n
G K .
I m -
m u n o c h e m i c a l a n a l y s i s
o f
n o r m a l
a n d
m u t a n t
f o r m s
o f
human p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e . B i o c h e m
J
1 9 8 6 ; 2 3 9 : 8 9 -
9 6 .
1 8
Brown
RM, D a h l M
Brown
GK . X - c h r o m o s o m e
l o c -
a l i z a t i o n
o f
t h e
f u n c t i o n a l
g e n e
f o r t h e E
l
a
s ub u ni t o f t h e
human
p y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e c o m p l e x . G e n o m i c s
1 9 8 9 ;
4 1 : 7 4 - 8 1 .
1 9
D a h l
HHM Brown
GK ,
Brown RM, e t a l . M u t a t i o n s
a n d
p o l y m o r p h i s m s
i n
t h e
p y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e
E l
a o
g e n e .
H u m
M u t a t
1 9 9 2 ; l : 9 7 - 1 0 2 .
2 0 D a h l M H a n s e n
L L ,
Brown
RM,
D a n k s
D M, R o g e r s
J G ,
B r o w n GK .
X - l i n k e d
p y r u v a t e
d e h y d r o g e n a s e
El a
s u b u n i t d e f i c i e n c y
i n
h e t e r o z y g o u s f e m a l e s :
v a r i a b l e ma -
n i f e s t a t i o n
o f
t h e
s a m e m u t a t i o n .
J
I n h e r i t e d
M e t a b
D i s
1 9 9 2 ; 1 5 : 8 3 5 - 4 7 .
2 1 Brown
RM,
F r a s e r
N J ,
Brown
G K. D i f f e r e n t i a l
m e t h y l a t i o n
o f t h e
h y p e r v a r i a b l e
l o u s
DXS255
o n a c t i v e
a n d
i n a c t i v e
X c h r o m o s o m e s c o r r e l a t e s w i t h t h e
e x p r e s s i o n
o f
a
human
X - l i n k e d
g e n e . G e n o m i c s 1 9 9 0 ; 7 : 2 1 5 - 2 1 .
2 2
B r o w n
RM, Brown GK .
X
chromosome i n a c t i v a t i o n
a n d
t h e
d i a g n o s i s
o f
X
l i n k e d d i s e a s e i n f e m a l e s .
J f
Med
G e n e t
1 9 9 3 ; 3 0 : 1 7 7 - 8 4 .
2 3 M a t t h e w s
PM, Brown RM,
O t e r o U,
e t a l .
P y r u v a t e
d e -
h y d r o g e n a s e
d e f i c i e n c y :
c l i n i c a l
p r e s e n t a t i o n a n d mo -
l e c u l a r
g e n e t i c
c h a r a c t e r i s a t i o n
o f
f i v e
new
p a t i e n t s .
B r a i n
1 9 9 4 ; 1 1 7 : 4 3 5 - 4 3 .
2 4 Brown
RM,
B r o w n
GK .
P r e n a t a l d i a g n o s i s
o f
p y r u v a t e
d e -
h y d r o g e n a s e E l I a
s u b u n i t d e f i c i e n c y . P r e n a t D i a g n 1 9 9 4 ; 1 4 :
4 3 5 - 4 2 .