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Leila Ben Amor MD MSc Pédopsychiatre Professeure Adjoint Chercheure Clinicienne Département de Psychiatrie CHA Hôtel-Dieu de Lévis Département de Psychiatrie & Neurosciences Faculté de Médecine Université Laval 1

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Leila Ben Amor MD MSc

Pédopsychiatre

Professeure Adjoint

Chercheure Clinicienne

Département de Psychiatrie

CHA Hôtel-Dieu de Lévis

Département de Psychiatrie & Neurosciences

Faculté de Médecine

Université Laval

1

Page 2: Pédopsychiatre Professeure Adjoint Chercheure Clinicienne ... · Pédopsychiatre Professeure Adjoint Chercheure Clinicienne Département de Psychiatrie CHA Hôtel-Dieu de Lévis

Reconnaître l’importance et les limites de la

génétique dans le TDAH

Reconnaître l’apport de l’imagerie dans le TDAH

Reconnaître l’apport de l’imagerie génétique

Objectifs

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la génétique dans le TDAH

l’apport de l’imagerie génétique

Données préliminaires de nos recherches

Plan

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Facteurs Génétiques & Environnementaux

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» Principe: recherche d’une association/liaison entre un gène candidat et un trouble

» Gène candidat = gène qui potentiellement est impliqué dans le trouble

» Population: cas/contrôles ou familiales (comparaison des génotypes d’individus à haut risque et à faible risque apparentés ou non)

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Un segment d'ADN portant toute l'information nécessaire pour la synthèse d'une

protéine = gène, Ex. gène du transporteur dopaminergique

Gène de de la protéine Phé-Arg-Leu-Phé-Leu

Single Nucleotide Polymorphism (SNP) dans une région « codante » d’un gène

entraine une altération de la séquence d’acides aminés dans la protéine

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Gènes Candidat associés au TDAH:résultats les plus répliqués dans les

études 1

Gene Polymorphism OR P Consistency

DRD4 7-repeat allele of 1.27 <0.00001 Replicated in four

VNTR in exon III meta-analyses/

pooled analyses

DRD5 148-bp 1.22 0.000095 Replicated in four

Microsatellite repeat meta-analyses/

pooled analyses

DAT1 480-bp VNTR in 1.1 0.002 Replicated in two

3’ UTR metanalyses/pooled analyses,

did not replicate in four studies

SNAP25 T1065G 1.15 0.03 Replicated in two

meta- analyses but not same

polymorphism

COMT 2.82 <0.01 Replicated in three large

Antisocial behaviour independent samples

in ADHD Val158Met polymorphism

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1 Anita Thapar Arch dis child -2011

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Gène du récepteur Dopaminergique D4 (DRD4)

Exon 1 Exon 2 Exon 3 Promoter Negative

modulator

-770 -679 -591 -123 -1240

120 bp tandem repeat polymorphism

-521 C/T polymorphism

DRD4 gene

-1217G/del -1123C/T -809G/A -768G/A -128G/T -376C/T -291C/T

5’ 3’

-616C/G

-603T/del -602G/del

-600G/C

12bp ins/del 13bp ins/del

48bp

VNTR

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» Phénotype complexe

» Plusieurs gènes

» Gènes a effets modestes

» Facteurs de l’environnement

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» Genome Wide Association

» Copy Number Variants

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» Structurale

˃ Réduction du volume cérébral total

˃ Réduction du volume du cervelet

» Fonctionnelle

˃ Hypofonctionnement frontal

˃ Altération du fonctionnement du striatum

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European Psychiatry 25 (2010) 345–354

Brain imaging findings in children and adolescents with mental

disorders:

A cross-sectional review S. Mana ,*, M.-L. Paillere Martinot , J.-L. Martinot

Service hospitalier central de medecine nucleaire et neurospin, INSERM–CEA, France

2005 to 2008:

Neuroimaging studies in children and adolescent psychiatry rose from 46

to 84. This two-fold progression involved all mental disorders, with exception of

bipolar disorder, for which the number of articles was constant throughout this 4

years period.

Two predominant research fields: 46.8% of neuroimaging studies focused

on attention deficit hyperactivity disorders and on autism spectrum

disorders.

ADHD research was shared between the US (43.3%), Europe (31.3%), and

other countries (25.4%), notably China.

The main imaging techniques were fMRI (60.6% of studies) and sMRI (27.3%

of studies).

Autism spectrum disorders was primarily investigated with sMRI (62.3% of

studies) in US laboratories (59% of studies).

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European Psychiatry 25 (2010) 345–354

Brain imaging findings in children and adolescents with mental disorders:

A cross-sectional review S. Mana ,*, M.-L. Paillere Martinot , J.-L. Martinot

Service hospitalier central de medecine nucleaire et neurospin, INSERM–CEA, France

Mental disorders with cognition deviations : Sixty-four studies were included in the meta-

analysis (attention deficit hyperactivity disorders, 25; autism spectrum disorders, 17;

addiction, 12; schizophrenia, eight; and anorexia nervosa, two). ALE results based on

cognition disorders revealed 23 clusters of significant likelihood for foci. We found significant

likelihoods of foci notably in cortical regions, including areas in bilateral frontal (Brodmann

areas 47, 10, 9, 8, 6, and 4), parietal (Brodmann areas 40 and 7) and temporal lobes

(Brodmann areas 41, 22 and 13) and left occipital lingual gyrus (Brodmann area 18).

Significant clusters were also found in regions of basal ganglia.

Attention deficit hyperactivity disorders is also a disorder with a motor component, and

evidence suggests that it is associated with a disruption of the frontal-striatal-thalamo-

cortical loop and , as recent structural analyses revealed abnormalities in basal ganglia

nuclei. However, on the score plots of the PCA graph, attention deficit hyperactivity disorders

appears to be linked with cortical abnormalities. This finding might be explained by the fact

that attention deficit hyperactivity disorders is also related to parietal cortex abnormalities,

as pointed out in recent literature . Such cortical dysfunction might be related to the attention

deficits that characterise this disorder and might also contribute in motor aspects of attention

deficit hyperactivity disorders impulsivity. Consistently, functional neuroimaging studies during

various attention tasks have revealed a dysfunction of the fronto-parietal system 16

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NeuroImage 53 (2010) 832–838

Imaging genetics in ADHD

Sarah Durston Department of Child and Adolescent Psychiatry,, University Medical Center Utrecht -The Netherlands

Up to 80% of the phenotypic variance can be explained by genetic factors. The

intermediate or endophenotype approach allows for mapping of the effect of

individual risk genes on neurobiological parameters, such as brain structure,

chemistry and, ultimately, function. There are two obvious advantages of applying

such an approach to complex disorders: first, these measures are causally closer to

genes and gene expression than behavior, meaning that gene effects should be

magnified. Second, neuroimaging provides a means to uncover the neurobiological

mechanisms by which gene variants impact the brain. To date, only fourteen

studies have applied an imaging genetics approach to ADHD. Eight of these

used MRI, four SPECT and two EEG. These imaging modalities have afforded

us a window on the brain, permitting a glimpse of how genetic changes can

affect brain structure, chemistry and function. The studies to date have often

focused on two prime candidate genes in the dopamine system, the DRD4 and

DAT1 genes. However, the effects of neither are yet fully understood. Imaging

genetics in ADHD is in its infancy. While attempts to integrate the findings to date

are hinting at how genes may impact various aspects of neural functioning, studies

testing clear model-based hypotheses, using multimodal approaches may provide a

means to link various windows on the brain.

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Hypothèse principale: dysfonctionnement dopaminergique

Études de neuroimagerie

Spectroscopie par résonance magnétique

(IH-SRM)

Anomalies de structures dopanimergiques: cortex frontal et ganglions de la base

Études génétiques

Polymorphisme 7R du VNTR-exon3 du DRD4 (gène du récepteur DA D4)

(Faraone et al. 2001; Maher et al. 2002).

Associations entre TDAH & gènes dopaminergiques

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Comparer le fonctionnement cérébral (fronto-striato-cérébelleux) en fonction du génotype

(DRD4-7R) chez les enfants atteints de TDAH

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MÉTHODE

Participants

Critères d’Inclusion

Enfants âgés: 5 à 12 ans;

Droitiers

Diagnostic TDAH: (Évaluation clinique et DISC-IV)

Sans médication

Critères d’exclusion: Retard mental (QI ≤ 70)

Trouble envahissant du développement, psychose Condition médicale pouvant interférer avec l’étude

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Modèle de l’étude

ÉVALUATION CLINIQUE

CBCL

Les Conners Parents/Professeurs

NEUROIMAGERIE

Spectroscopocie par résonance magnétique

(1H-SRM)

Régions d’intérêt:

Cortex préfrontral (gauche/droit); Striatum (gauche/droit) et Cervelet (gauche)

Marqueurs biochimiques:

NAA/Cr; Glu/Cr; Cho/Cr; mI/Cr

NAA : Marqueur de dysfonction

neuronale

Glu : Marqueur de transmission

glutamatergique

Cr: Mesure de référence

MyI : Myo-Inositol Marqueur des cellules gliales

GÉNÉTIQUE

Le polymorphisme du VNTR-exon3 du DRD4 a été génotypé selon la méthode

PCR (Sang/Salive)

Enfants TDAH: Porteurs/Non-Porteurs de l’allèle 7R

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Caractéristiques démographiques

& cliniques

TDAH Sans

DRD4-7R (n = 110)

TDAH Avec

DRD4-7R (n = 41)

p

Âge (Années) 8.16 ± 2.01 8.25 ± 2.29 .81

Sexe (% Garçons) 84% 60% .04

QI Score global (WISC) 101.93 ± 12.64 101.20 ± 15.66 .76

Complications périnatales 9.98 ± 5.72 11.60 ± 6.47 .19

Score TDAH (DISC IV) 8.02 ± 6.17 8.90 ± 5.85 .42

Score dysfonctionnement (DISC IV) 4.85 ± 4.52 3.88 ± 3.30 .20

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Concentrations Métaboliques Cérébrales

(1H-SRM)

TDAH Sans

DRD4-7R (n = 81)

TDAH Avec

DRD4-7R (n = 29)

p

Prefrontal G NAA 1.39 1.41 0.39

Glu 1.43 1.48 0.39

Striatum G NAA 1.19 1.29 0.008*

Glu 1.29 1.39 0.005*

MyI 0.55 0.58 0.33

Cho 0.23 0.25 0.05

Striatum D NAA 1.19 1.27 0.07

Glu 1.28 1.32 0.44

MyI 0.54 0.61 0.001*

Cho 0.24 0.25 0.03

Cervelet G NAA 1.07 1.04 0.49

Glu 0.98 0.97 0.99

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CONCLUSION

le striatum joue un rôle important dans le TDAH

Les facteurs génétiques influencent les caractéristiques métaboliques cérébrales régionales, en particulier le striatum

L’imagerie génétique, en particulier la spectroscopie par résonance magnétique peux aider à mieux comprendre la psychopathologie du TDAH

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MERCI

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