Penggunaan Antibiotik Rasional pada Praktik Sehari-hari

Khie Chen

Division of Tropical Medicine and Infectious Diseases Department of Internal Medicine

Medical Faculty University of Indonesia

Emergence of antimicrobial resistance

- Increase use - Over use - Misuse - Under use

- AM resistance - Collateral damage - Increase morbidity/mortality - Higher cost

Need AM policy to control AM usage! Rational Usage Prudent Usage Responsible Usage of AM

Ref. WHO policy perspective on medicines: containing antimicrobial resistance. WHO, Geneva, 2005

Inappropriate use

Principles of Antimicrobial Therapy

n Selective toxicity is the ability to kill or inhibit the growth of microorganism without harming the cells of the host

n Reach the site of infection at inhibitory concentrations

n Penetrate and bind to target

Appropriate antimicrobial usage

Underusage Appropriate Overusage Increase Increase mortality RESISTANCE Prolonged Cost hospital stay

Adequate Used of Antimicrobial

n Timely

n Appropriate

n Administered at adequate dosage and intervals consistent with pK/pD parameters

n Timely streamlining based on clinical response and microbiological data

n Prompt discontinuation

Bagaimana Antibiotik dapat Meberikan Respons Pengobatan?

Microbiology § Mechanism of action § Antibacterial spectrum

Drug PK § Absorption § Distribution § Metabolism § Excretion § Optimal dosing regimen

Concentration at infection site

Pathogen MIC

PD § Time vs. concentration dependent killing § Bactericidal vs. bacteriostatic activity § Tissue penetration § Persistence of antibacterial effect

Outcome § Clinical efficacy § Bacterial eradication § Compliance with dosing regimen § Tolerability § Rate of resolution § Prevention of resistance

(Scaglione, 2002)

Penyakit dasar, Komorbiditas Status Imun Derajat sepsis Disfungsi organ

Penyakit dasar Komorbiditas Status Imun Derajat sepsis Disfungsi organ

Gram positif/negatif Infeksi komunitas/ Rumah sakit HCAI/HAI MDRO

Penyakit dasar Komorbiditas Status Imun Derajat sepsis Disfungsi organ

Gram positif/negatif Infeksi komunitas/ Rumah sakit HCAI/HAI MDRO

Spektrum Ketersediaan Biaya

Cell wall synthesis inhibition

FOM (Fosfomycin)

Cephems cephalosporins cephamycins

Penicillins penicilin-G ampicillin cloxacillin, etc.

Inhibition of nucleic acid synthesis

DNA synthesis inhibition Quinolones

RNA synthesis inhibition rifampicin

Protein synthesis inhibition

Aminoglycosides kanamycin dibekacin amikacin streptomycin

Macrolides erythromycin midecamycin, etc.

Tetracyclines Chloramphenicol

Cytoplasmic membrane inhibition

Polypeptides polymixin B, etc.

Klasifikasi Antibiotik berdasarkan

Mekanisme Kerja

1. Antibiotik yang bekerja pada sintesis dinding sel

1. Cycloserine 2. Glikopeptida (vancomycin, teicoplanin) 3. Bacitracin 4. Beta-lactam (penisilin, sefalosporin,

carbapenem, monobactam)

Activity of Glycopeptides (cell wall active agents) against common organisms

Glycopeptides Vancomycin Teicoplanin

Staphylo cocci

+ +

E.coli R R

Strepto cocci

+ +

Entero cocci

+ +

Pseudo monas

R R

Gram (+)ve Gram (-)ve

• Large polar molecules, can only be given intravenously • Are useful against MRSA • Oral vancomycin is used to treat C. difficile (G (+)ve rod) • Vancomycin is nephrotoxic, teicoplanin less so

Beta-lactam n Penisilin n Sefalosporin n Karbapenem n Monobaktam n Cephamycins

Activity of ß-lactams against common organisms

Penicillins Benzylpenicillin Flucloxacillin Amoxycillin Piperacillin Cephalosporins Cephalexin Cefuroxime Ceftriaxone Ceftazidime

Staphylo cocci

+ + + +

E.coli R R + +

Strepto cocci

+ + + +

Entero cocci

R R + +

Pseudo monas

R R R +

+ + R R

+ + + +

R R R R

R R R +

Urine only

+ + +

Gram (+)ve Gram (-)ve

Carbapenems Imi/Mero/Dori

+

+

+

+

+

Beta-laktamase inhibitor

n Clavulanic acid kombinasi dengan Amoxicilln

n Sulbactam kombinasi dengan Ampicillin

n Tazobactam kombinasi dengan Piperacillin

2. Penghambat sintesis protein

1. Aminoglycosida 2. Macrolide 3. Tetrasiklin 4. Chloramphenicol 5. Asam Fusidat

Aminoglikosida

n Gentamisin n Tobramisin n Amikasin

• Neomisin • Streptomisin

aminoglikosida spektrum luas spektrum sama dengan gentamisin Aktif terhadap Gentamisin resisten Gram negatif batang

Toksis, digunakan topikal Pengobatan TB

Aminoglycosides - spectrum of activity

Drug Gentamicin Amikacin Streptomycin

Staphylo cocci

+ + +

Klebsiella + + +

Strepto cocci

+ + +

Entero cocci

+ + +

Pseudo monas

+ + +

Gram (+)ve Gram (-)ve

E.coli + + +

Proteus + + +

Bacter- oides

R R R

Entero- bacter

+ + +

Gentamicin Amikacin Streptomycin

Gram (+)ve wall structure (stain with

difficulty)

M. tb R + +

MAI + + +

Makrolida

n Aktif terhadap Mikobakteria, protozoa (T. gondii, E. histolytica, P. falciparum), Campylobacter, Helicobacter, Borrelia, Neisseria & other genital pathogens

n Efek samping salurun cerna, terutama eritromisin

n Diberikan per-oral, bioavibilitas umumnya baik dengan kadar dalam jaringan tinggi

Tetracyclines

n Aktif terhadap bakteri Gram (+)ve & (-)ve, chlamydiae, rickettsiae, coxiellae,

spirochaetes, mycobacteria, E histolytica, & plasmodia, leptospira

n Diberikan oral, absorbsi terpengaruh oleh makanan

n Generasi terbaru Tygecycline sediaan iv n Efek samping saluran ceran (mual)

3. Sintesis asam nukleat:

n Menghambat sintesis prekursor Sulphonamides Trimethoprim n Menghambat replikasi DNA Fluorokuinolon n Menghambat RNA polymerase Rifampisin

Sulfonamid n Spektrum luas n Gram positif dan Gram negatif n Mencakup PCP, Nocardia, & Toxoplasma

gondii n Penggunaan pada ISK, infeksi enterik dan

intraabdmominal, toksoplasmosis, profilaksis PCP pada HIV

n Tdiak digunakan pada wanita hamil, alergi sulfa.

Klasifikasi Fluorokuinolon

GEN. Nama Aktivitas antibakterial

Gen I Nalidixic acid terutama terhadap Enterobacteriaceae Gen II Ciprofloxacin* terutama terhadap gram Pefloxacin bakterik negatif & terbatas Ofloxacin gram positif Gen III Levofloxacin* ‘Broad spectrum’ aktif thd Sparfloxacin gram neg & pos (Strep) atypical, Gen IV Gatifloxacin sama dg gen 3 + Moxifloxacin anaerobes Gemifloxacin

Clin Inf. Dis, 2000; 31:47- 82 * Cipro dan Levo memiliki efek antipseudomonas

Spektrum Antibiotik

Quinolones

Carbapenems

Anaerobe

Glycopeptides

Tigecycline

3rd-generation cephalosporins

β-Lactam/ β-Lactamase Inhibitor

Pseudo Resistant Gram-positive

Resistant Gram-negative

Gram- positive

Gram- negative

Antibiotic

Varies by product within class

In Vitro Activity

No In Vitro Activity

Klasifikasi spektrum antibiotik

n Gram positif/Gram negatif n Aerob/anarob n Anti-Pseudomonas/non-pseudomonas n Anti-MRSA/non MRSA n Spectrum terbatas/spectrum luas

Antibiotik Spektrum Terbatas untuk HAP

n Enteric gram-negative (non-pseudomonal) n Enterobacter spp. n E. coli n Klebsiella spp. n Proteus spp. n S. marcescens

n H. influenzae n MSSA n S. pneumoniae

Core antibiotics: • Cephalosporin: 2nd generation

or non-pseudomonal 3rd generation

• Beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination

• Ertapenem • Fluoroquinolone (levofloxacin,

moxifloxacin)* • Clindamycin+aztreonam *

* PCN allergic

Antibiotik Spektrum Luas pada HAP

Core Organisms Plus:

n P. aeruginosa

n Acinetobacter

Consider MRSA

Aminoglycoside or Anti-Pseudomonal Quinolone (Ciprofloxacin, High Dose Levofloxacin) Plus:

• Anti-pseudomonal penicillin

• Ceftazidime or cefoperazone; cefepime

• Aztreonam

• Imipenem, meropenem

• Beta-lactam/beta-lactamase inhibitor

(piperacillin/tazobactam)

• ± Linezolid or Vancomycin

Penggolongan Antibiotik berdasarkan Karaktersitik PKPD

Con

cent

ratio

n

Time (hours)

Cmax = Peak

Cmin = Trough

MIC

T > MIC

Cmax / MIC Aminoglycosides1,2

Fluoroquinolones1,2

Penicillins1

Cephalosporins1

Carbapenems1

Macrolides1,2

Glycopeptides2

Lincosamides2

AUC / MIC Aminoglycosides2

Fluoroquinolones1,2

Oxazolidanones1,2

Glycopeptides2

Lincosamides2

Lipopeptides1,2

Tetracyclines2

Macrolides2

1. Nicolau DP. J Infect Chemother. 2003;9:292-296. 2. Ambrose PG, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:79-86.

Concentration Dependent

Klasifikasi antibiotik pada PPRA Lini 1 Lini 2 lini 3

Aminoglikosida Penisilin Sefalosporin gen.I,II Kloramfenikol Asam fusidat Lincosamid Makrolida Nitroimidazol Fluorokuinolon gen.I,II Tetrasiklin TMP-SMX Fosfomisin

Sefalosporin gen III Fluorokuinolon gen III-IV Amikasin

Teicoplanin Linezolid Sefepime Sefpirome Carbapenem Tygecycline Seftasidime Pip-Tazo Aztreonam

Vancomisin

Pendekatan Terapi Antibiotik

nEmpiris nDefinitif

Strategi Terapi Antimikroba Empirik Pasien Rawat jalan Rawat Inap Kondisi stabil Infeksi berat/sepsis/risiko tinggi Eskalasi Deeskalasi Seleksi antibiotik sesuai Pola kepekaan dan resistensi Status imun, komorbiditas dan disfungsi organ Terapi antibiotik monoterapi/kombinasi

Pohan HT, 2005

Langkah Yang perlu Dilakukan Dalam Menggunakan Antibiotik(1)

1. Menentukan masalah atau diagnosis klinis 2. Apakah infeksi disebabkan bakteri? Bakteri apa yang

dicurigai sebagai penyebab? Dari mana infeksi didapatkan?

3. Lakukan pemeriksaan mikrobiologi dari sumber infeksi: Pewarnaan Gram, kultur mikroorganisma resistensi

4. Bagaimana kondisi pasien: faktor risiko, komorbiditas?

Langkah Yang perlu Dilakukan Dalam Menggunakan Antibiotik(2)

5. Antibiotik apa yang akan dipilih : spektrum Gram positif, Gram negatif, aerob, anaerob, spektrum luas, spektrum terbatas, terhadap MDRO?

6. Bagaimana pola kepekaan atau resistensi di rumah sakit? Kemungkinan terinfeksi patogen resisten?

7. Tentukan dosis dan cara pemberian yang optimal 8. Adakah indikasi tatalakana sumber infeksi :

pembersihan luka, drainase, mengganti kateter, tindakan pembedahan?

Langkah Yang perlu Dilakukan Dalam Menggunakan Antibiotik(3)

9. Berikan informasi pada pasien/keluarga mengenai penggunaan antibiotik yang benar serta efek samping yang mungkin timbul

10. Lakukan evaluasi tiap 3-5 hari: - respons klinis - perlu terapi tambahan - atau perlu penggantian antibiotik

Langkah Yang perlu Dilakukan Dalam Menggunakan Antibiotik(4)

11. Eskalasi antibiotik : - mengganti dengan spektrum lebih luas - kombinasi dengan antibiotik lain - meningkatkan dosis atau cara pemberian

12. Streamline antibiotik : - perubahan parenteral ke oral - spektrum sama atau lebih sempit - efektivitas setara - kurang toksik

Langkah Yang perlu Dilakukan Dalam Menggunakan Antibiotik(5)

13. Bila antibiotik mengalami kegagalan lakukan evaluasi: - Apakah diagnosis klinis/mikrobiologis telah benar atau berubah? Infeksi baru/lain, penyebab lain non infeksi - Apakah antibiotik mencapai tempat infeksi? - Apakah pasien taat meminum obat? - Apakah kuman resisten dengan antibiotik? - Apakah durasi pengobatan terlalu pendek?

Langkah Yang perlu Dilakukan Dalam Menggunakan Antibiotik(6)

14. Penghentian antibiotik : - tidak ada tanda infeksi - klinis, laboratorium, radiologis menunjukkan perbaikan

Prinsip dalam Pemilihan Jenis Antimikroba

n Bila mungkin, pilih antimikroba dengan spektrum paling sempit kecuali pada infeksi berat atau sepsis.

n Infeksi yang berasal dari komunitas dapat dimulai dengan antibiotik spektrum sempit, kecuali pada infeksi yang didapat dari Rumah Sakit .

n Pasien dengan risiko tinggi terinfeksi patogen MDR, dapat dipertimbangkan pemberian antibiotik spektrum luas baik monoterapi ataupun kombinasi.

Prinsip Pemilihan Antimikroba pada Sepsis

1. Pilih antimikroba dengan spektrum luas terutama pada sepsis berat dan renjatan septik baik monoterapi atau kombinasi.

2. Berikan antibiotik segera dalam 6 jam diagnosis ditegakkan. Pada renjatan septik diberikan dalam 1 jam.

3. Ambil kultur darah sebelum antibiotik diberikan 4. Evaluasi penggunaan antibiotik dengan marker biologis

(biomarker) bila mungkin : CRP atau PCT 5. Lakukan deeskalasi bila kultur sudah didapatkan

Prinsip De-eskalasi Antibiotik

Deeskalasi dilakukan bila: - Patogen definit dapat diidentifikasi - Kondisi klinis/laboratorik pasien menunjukkan perbaikan - Terdapat pilihan antibiotik dengan spektrum yang lebih sempit - Terdapat pilihan antibiotik yang merupakan pilihan untuk patogen tertentu

Serious hospital acquired infection suspected Obtain appropriate microbial sample for culture and special stain Begin empirical antibacterial treatment with a combination agents targeting the most common pathogen based on local data Follow clinical parameter : Temp, WBC, CXR PaO2/FiO2, haemodynamic, organ function De-escalating antibacterial based on results of clinical microbiology data Search for superinfection Abscess formation N Significant clinical improvement Non infectious caused after 48-96 hours of fever Y Discontinue antibacterial after 7-14 days course based on site of infection and clinical response

De-escalation approach to antimicrobial utilization

Kollef, Drugs 2003;63 (20): 2157

Pemilihan Antimikroba Definitif

Hasil pemeriksaan kultur mikrobiologi Kolonisasi Patogen Tidak diterapi Sensitive Resisten/MDR Optimalisasi Kombinasi Antibiotik yg PKPD Antibiotik direkomendasikan

Prinsip Terapi Antibiotik Definitif

n Lakukan evaluasi terapi antibiotik empirik setiap 3-5 hari baik melihat respon klinis dan hasil pemeriksaan laboratorium (biomarker)

n Bilamana patogen definit dapat diidentifikasi, segera ganti antibiotik dengan spektrum yang lebih sempit berdasarkan pilihan obat untuk patogen tersebut.

n Lakukan optimalisasi terapi antibiotik bila pasien dalam kondisi infeksi berat atau sepsis, risiko terinfeksi patogen resisten, atau pada hasil pemeriksaan kultur didapatkan kuman MDR.

Pilihan Antibiotik pada Terapi Definitif

1. Pseudomonas aeruginosa 2. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus 3. Acinetobacter species 4. Extended spectrum β-lactamase-producing

Klebsiella, E coli, Enterobacteriadeae

American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388–416

Pilihan Antimikroba untuk terapi MRSA Glycopeptide : Vancomycin, Teicoplanin Oxazolidinones : Linezolid Streptogramin : Quinopristin-Dalfopristin Gycylcycline : Tygelcyclin Alternative : Cotrimoxazole, Minocycline, Fluoroquinolones Rifampicin Combination treatment : Cotrimoxazole + Rifampicin Minocyclin + Rifampicin

Pilihan Antimikroba untuk infeksi

Pseudomonas aeruginosa Isolate significant : CSF (NP), Blood (P), Sputum (C/P) Urine (C/P), Stool (NP), Wound (C) Monotherapy : Meropenem, Imipenem, Doripenem Cefepime Aztreonam Combination therapy : Piperacillin/Tazobactam Meropenem, Imipenem, Doripenem Cefepime + Amikacin Cuncha,2006

Pilihan Antimikroba untuk infeksi

Acinetobacter baumaii/iwanofii/ coloaceticus Isolate significant : CSF (C/P), Blood (P), Sputum (C/P) Urine (C/P), Stool (NP), Wound (C) Prefered therapy : Ampicillin Sulbactam Piperacillin Tazobactam Imipenem, Meropenem, Doripenem Tygecycline Alternative therapy : Colistin (MDR) Polimyxin (MDR) Cefepime

Cuncha,2006

Pilihan terapi Antimikroba untuk MDR Acinetobacter

n Pertimbangkan colistin/polymixin untuk

carbapenem –resistant Acinetobacter n Pertimbangkan Tigecycline sebagai regimen dalam

kombinasi dengan antibiotik lain.

Eccmid 2011

Pengendalian Penggunaan Antibiotik

n Antimicrobial Stewardship Program (ASP) n Antimicrobial Resistance Control Program

(ARCP) or PPRA (Program Pengendalian Resistensi Antibiotik)

Pelantikan Komite Nasional Pengendalian Resistensi Antibioik Kementrian Kesehatan RI, 16 Oktober 2014

Pharmacy and Therapeutic Committe

ARCP Hospital and Department

Team

TIM PPRA

Clinical Pharmacist Nosocomial Infection Committe

Clinical Microbiologist

Hospital Director REPORT

Aktivitas Tim PPRA

n Menetapkan kebijakan penggunaan antibiotik n Membuat Panduan Penggunaan Antibiotik n Melaksanakan sosialisasi program n Melakukan pertemuan dan diskusi dalam rangka

peningkatkan pengetahuan staf medik RS mengenai penggunaan antibiotik

n Melaksanakan program pengendalian penggunaan antibiotik

n Melakukan audit kuantitatif dan kualitatif

Terima Kasih