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Perfil genético y epigenético en
neoplasias linfoides. Su asociación con parámetros clínicos
Dra. Irma Slavutsky
Laboratorio de Genética de Neoplasias Linfoides
Instituto de Medicina Experimental CONICET - Academia Nacional de Medicina
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- Las neoplasias del sistema linfoide constituyen un
grupo heterogéneo de patologías con un amplio
espectro de variación desde el punto de vista clínico,
morfológico, inmunofenotípico, citogenético y
molecular.
- Representan alrededor del 4% de todas las
neoplasias, ubicándose como el quinto cáncer más
frecuente, con igual prevalencia para ambos sexos.
- Los estudios epidemiológicos muestran un aumento
de su incidencia a nivel mundial, encontrándose entre
las más frecuentes causas de muerte.
Neoplasias linfoides
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Linfomas no-Hodgkin (LNH)
- Linfomas no-Hodgkin a células B: 90% de los casos
- Linfomas no-Hodgkin a células T y NK: 10% restante
LNH B
Difuso a células grandes 30,0%
Folicular 22,0%
Marginal (MALT) 7,6%
Leucemia linf. crónica 6,7%
De células del manto 6,0%
Burkitt 2,5%
LNH T
Periférico 7,6%
Nasal NK 1,4%
Leu/Lin T del adulto <1%
Micosis fungoides 0,5%
- Nodales o extranodales
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Linfomas no-Hodgkin (LNH)
14q11.2
TRA@/TRD@
7q34 TRB@
7p14 TRG@
BCR TCR
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Linfomas no-Hodgkin Alteración Citogenética Genes implicados
Linfoma de Burkitt t(8;14)(q24;q32) c-MYC-IGH@
t(8;22)(q24;q11) c-MYC-IGL
t(2;8)(p12;q24) c-MYC-IGK
Linfoma folicular t(14;18)(q32;q21) BCL2-IGH@
Linfoma del manto t(11;14)(q13;q32) CCND1-IGH@
t(12;14)(p13;q32) CCND2-IGH@
LDCGB t(14;18)(q32;q21) BCL2-IGH@
t(3;14)(q27;q32) BCL6-IGH@
rearreglos 3q27 BCL6
t(8;14)(q24;q32) c-MYC-IGH@
Linfoma de MALT t(11;18)(q21;q21) API2-MALT1
t(1;14)(p22;q32) BCL10- IGH@
t(14;18)(q32;q21) IGH@-MALT1
+3, +18
Linfoma T anaplásico
de células grandes
t(2;5)(p23;q35)
t(1;2)(q25;p23)
NPM-ALK
TPM3-ALK
inv(2)(p23q35) ATIC-ALK
Mieloma múltiple Hiperploidía
t(11;14)(q13;q32) CCND1/IGH@
t(12;14)(p13;q32) CCND2/IGH@
t(4;14)(p16;q32) FGFR3-MMSET/IGH@
t(14;16)(q32;q23) IGH@/MAF
t(14;20)(q32;q11) IGH@/MAFB
Leucemia linfocítica crónica
Trisomía 12
del(13)(q14) D13S319
del(11)q22) ATM
del(17)(p13) TP53
Alteraciones genéticas en neoplasias linfoides
- Alteraciones
primarias
- Requieren otros
eventos para el
desarrollo neoplásico
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Linfoma difuso a grandes células B
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), NOS
Germinal center B-cell type* Activated B-cell type* T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma Primary DLBCL of the central nervous system (CNS) Primary cutaneous DLBCL, leg type EBV1 DLBCL, NOS* EBV1 mucocutaneous ulcer* DLBCL associated with chronic inflammation Lymphomatoid granulomatosis Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma Intravascular large B-cell lymphoma ALK1 large B-cell lymphoma Plasmablastic lymphoma Primary effusion lymphoma HHV81 DLBCL, NOS*
NOS: not otherwise specified WHO Clasification, Blood 2016, 27:2375-2390
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Patogénesis de LBDCG
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Subtipos de LDCGB
Alizadeh et al, Nature 2000; 403: 503-511
Rosenwald et al, NEJM 2003; 346: 1937-47 Rosenwald et al, J Exp Med 2003; 198: 851-62
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Linfomas difusos a células grandes B
Centroblastos célula B CG
Plasmoblastos célula B post-CG
Célula B del timo
Pasqualucci L, et al. Curr Opin Hematol 2013; 20: 336-44
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Alteraciones compartidas
Alteración Genómica
CG-LDCGB (%)
ABC-LDCGB (%)
PM (%)
t(14;18) (BCL2-IGH) 40 0 18
amp 18q21 (BCL2) 10 34 16
trans BCL6 (3q27) 10 25 1
amp REL (2p13) 28 5 19
gan/amp SPIB (19q13)
3 26 3
gan/amp (9p24) JAK2
0 0 43
trisomía 3 1 26 0
del(9p21) INK4A/ARF
1 20 0
Mut/del PRDM1 (Blimp-1) (6q21)
0 24 na
Amp: amplificación; trans: translocación; gan: ganancia; del: deleción: Mut: mutación; na: no analizado
Lenz et al, EHA, 2010 Bea et al, Blood 2005; 106: 3183-90
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LDCGB Centro germinal (CG)
Alteración genómica
Frecuencia (%)
Consecuencias biológicas
Consecuencias funcionales
t(14;18) (BCL2-IGH) mutación BCL2
30-40 Inhibición de la apoptosis
Desregulación transcrip Expresión ectópica de BCL2 Escape represión BCL6
t(8;14)/t(2;8)/ t(8;22) MYC
10-15 Aumento prolif y SV celular
Expresión ectópica de MYC Escape represión BCL6
trans BCL6 (3q27) 10 Alt resp. daño al ADN Bloqueo dif. cél. B Aumento prolif cel Resistencia apoptosis
Desregulación transcripcional Pérdida autoreg BCL6
Mutación activante EZH2 (7q36)
22 Reprogramación epigenética
Aumento trimetilación histona H3K27
Mutación inactivante MLL2 (12q13)
20 Reprogramación epigenética
Disminución trimetilación histona H3K4
Mut/del CREBBP/ EP300 (16p13/22q13) pérdida de función
40 Reprogram epigenética Aumento activ BCL6 Pérdida actividad p53
Reducida act acetiltranferasa Deterioro acetilación BCL6 y p53
Mut activante PIK3CA (3q26)
- Activación del camino de señaliz de AKT
Aumento de acti catalítica
Del PTEN (10q23) 10 Act camino señaliz AKT Pérdida reg negativa de PIP3
Amp REL (2p13) 28 No claras Aumento dosis génica
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IGH@
BCL2
LDCGB Centro germinal (CG)
t(14;18) / Rearreglo BCL2-IGH@ (30-40%)
t(8;14) y variantes (10%)
MBR-JH
Célula B normal: Acetilación mediada por CBP lleva a la inactivación de BCL6 y la activación de p53 LDCGB: Mutación/deleción de CBP altera este mecanismo, activa constitutivamente BCL6 y downregula p53, aumenta la tolerancia al daño al ADN y favorece la transformación maligna.
Pasqualucci L, Curr Opin Hematol. 2013; 20: 336–44
Mutación /deleción de CREBBP(16p13)/ EP300 (22q13) (40%)
t(3q27) (10%)
Mutaciones activantes EZH2 (22%), MLL2 (20%) y PIK3CA Deleción PTEN (10%) ; amplificación REL (28%)
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LDCGB células B activadas (ABC)
Alteración genómica
Frecuencia (%)
Consecuencias biológicas
Consecuencias funcionales
Amplif BCL2 (18q21) 30 Inhibición de la apoptosis
Aumento expresión BCL2 Aumento dosis génica
trans BCL6 (3q27) 25 Alt resp. daño al ADN Bloqueo dif. cél. B Aumento prolif cel Resistencia apoptosis
Desregulación transcripcional Pérdida autoreg BCL6
Mut bialél/deleción PRDM1/BLIMP1 (6q21)
25 Bloqueo diferenciación Pérdida de función
Mut bialél/deleción TNFAIP3 (A20) (6q23)
20 Activación constit NFkB Aumento SV celular
Pérdida reg negativa de NFkB
Mut activante MYD88 (3p22)
29 Act y ensamblaje del complejo IRK1/IRAK4
Ganancia de función Activación constit NFkB
Mut act CD79A/ CD79B (19q13/17q23)
20 Aumento expresión BCR Reducida activación Lyn
Ganancia de función Activación constit NFkB
Mut activante CARD11 (7p22)
9 Activación constit NFkB Aumento SV celular
Ganancia de función
Del homoc INK4/ARF (9p21)
? Inhibición apoptosis Inac camino p53
Pérdida de función
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Rearreglo BCL-6 (3q27) (25%)
BCL 6: bloquea diferenciación de
células B del centro germinal.
- Activación por mecanismo de
sustitución del promotor.
LDCGB células B activadas (ABC)
Mutaciones /deleciones génicas (~50%)
Pasqualucci L, et al. Curr Opin Hematol 2013; 20: 336-44
BCL2 ampl (30%)
Inhibición apoptosis
Mutaciones (50%), Caminos de señalización -NFkB (CARD11, TNFAIP3 (A20) (9%) -BCR (CD79A/CD79B) (20%) - JAK/STAT (MYD88) (30%) - M/D PRDM1/BLIMP1 (25%) (bloquea diferenc)
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Mutaciones que desregulan NF-kB
Bohers et al, Lek Lym 2015 ; 56: 1213-22
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Linfoma primario mediastinal
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Linfoma primario mediastinal
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Linfoma primario mediastinal de células B
Alteración genómica
Frecuencia (%)
Consecuencias biológicas
Consecuencias funcionales
Amplif JAK2 (9p24) 50 Aumento de prolif y transfomación celular
Aumento de dosis génica Activación del camino JAK/STAT
Amplif PDL1/PDL2 50 Evasión resp. inmune mediada por células T
Aumento de dosis génica
Mut/del SOCS1 (16p13) 45 Aumento señaliz JAK2 Pérdida degradación JAK2
Mut /deleción TNFAIP3 (A20) (6q23)
36 Activación constit NFkB Aumento SV celular
Pérdida reg negativa de NFkB
Amp REL (2p13) 28 No claras Aumento dosis génica
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Célula normal: JAK2—fosforila STAT—ingresa al núcleo—promueve activación génica—SOCS1 PMBCL: amp 9p24 (JAK2)/Mut SOCS1 (16p13)—JAK2 sobreexpresado—SOCS1 inactivo
Desregulación JAK2/STAT
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Desregulación de NF-kB
Ganancia de REL (50%) Mut/del A20 (36%)
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Bohers et al. Leuk & Lym 2015; 56: 1213-22
Distribución de mutaciones en los diferentes subtipos histológicos
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Conclusiones
- Cada subtipo de LDCGB se encuentra asociado a alteraciones genómicas que llevan a la desregulación de diferentes vías de señalización.
- El subtipo CG presenta lesiones recurrentes a nivel de modificadores de histonas y cromatina, sugiriendo un rol crítico del remodelamiento epigenético durante la transformación maligna.
- El subtipo ABC se asocia a mutaciones y deleciones que impactan en el camino de señalización de NF-kB, de importancia patogénica.
-El PM presenta desregulación del camino de señalización JAK/STAT, con un rol crítico en su desarrollo.
-B-cell receptor (CD79A/CD79B) -NF-κB (CARD11; A20) -Toll like receptor (MYD88) -Immunity (CD58, TNFSRF14, B2M) -Cell cycle/apoptosis (TP53, BCL2) -Epigenetic regulation (EZH2, CREBBP, MLL2)
Vías de señalización
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Leucemia linfocítica crónica
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- Es la leucemia más frecuente en Occidente (40%
mayores de 65 años).
- La LLC es la consecuencia de la acumulación de
linfocitos B monoclonales, morfológicamente maduros
pero inmunológicamente incompetentes, en sangre
periférica, médula ósea y órganos linfoides.
- Esta acumulación es la resultante de una disminución de
la apoptosis y un aumento proliferativo de algunas células
B de la LLC.
Leucemia linfocítica crónica
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Rearreglos genómicos y características clínicas
_______________________________________________________________________ Anomalía Frecuencia Características Clínicas _______________________________________________________________________ +12 15-28% Morfología atípica Necesidad de tratamiento Relativamente corta SV del(13q14) 5-15% Morfología típica (D13S319) 35-60% Pronóstico favorable (si es única alt) del(11q22) 5-10% LLC típica (ATM) 15-40% Linfopatías masivas Individuos jóvenes Corta SV del(17p13) 4-17% Más frecuentemente LLC atípica (TP53) Enfermedad avanzada Refractaria a los análogos de las purinas y agentes alquilantes _______________________________________________________________________
ATM TP53
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13q14.3 miR-15a miR-16-1
- Genes miR-15a y miR-16-1
frecuentemente delecionados o con
expresión disminuida en pacientes
con LLC.
- Representarían los blancos de
inactivación por pérdida alélica en
LLC, pudiendo actuar como genes
supresores de tumor.
- miR-15a y miR-16-1 regulan
negativamente BCL-2 promoviendo la
apoptosis.
- Bajos niveles de estos miRNAs
inhiben la apoptosis, llevando al
desarrollo tumoral.
Calin et al; PNAS 2002; 99: 15524-9
microRNA
BCL-2 antiapoptótico
D13S319 C 12
13q34
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Meltzer P et al, Nature 2005; 435: 745-6
miRNAs
-Son pequeñas moléculas de RNA no codificante de simple cadena (21 a 25 nucleótidos de longitud), que actúan como reguladores de la expresión génica.
- Más del 50% de los miRNAs están ubicados en regiones asociadas a cáncer.
Biogénesis
pri-miRNA
pre-miRNA ( 65 nt)
miRNA doble ( 22 nt)
RISC (RNA-induced silencing complex)
mRNA blanco (silenciamiento génico)
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Mutaciones en leucemia linfocítica crónica
NOTCH1 (Notch homolog 1, translocation associated) (9q34.3) BIRC3 (baculoviral IAP repeat-containing protein 3) (11q22.2) SF3B1 (splicing factor 3B subunit 1) (2q33.1) MYD88 (Myeloid differentiation primary response 88) (3p22)
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Mutaciones del gen NOTCH1 (9q34.3)
- Codifica para una proteína de transmembrana que actúa como un factor de transcripción (5-11%). - Asociada a +12 e IGVH no mutada
Fabri et al, J Exp Med 2011; 208: 1389-1401 Rossi et al, Blood 2012; 521-9
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Mutaciones de BIRC3 (11q22) y SF3B1 (2q33)
BIRC3 - Inhibidor de la apoptosis (5%) - Asociada a activación constitutiva de NF-kB
Rossi et al, Blood 2012; 521-9
SF3B1 -Componente del espliceosoma, involucrado en la regulación del splicing (5-10%). -Asociado a del11q22 y mutaciones de ATM.
Rossi et al, Blood 2011;118: 6904-8
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Puente et al, Nature 2012; 475: 101-5
Mutaciones del gen MYD88 (3p22)
Involucrado en el camino de señalización de IL-1 y de receptores Toll-like
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% de mutaciones LLC TP53 ATM NOTCH1 SF3B1 BIRC __________________________________________________ Diagnóstico 10 20 5-10 5-10 5 Progresión 15 35 13-20 15 25 Rec/refractaria 45 35 13-20 20 25
Evolución de alteraciones
Foa et al, Haematologica 2013, 98: 675-85
Probabilidad de SV a 10 años
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Heterogeneidad clonal
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Modelos de evolución clonal
Evolución lineal
Recaída con cambios
adicionales en el clon
mayoritario.
Múltiples clones
Recaída con subclones
minoritarios al diagnóstico,
con ventajas selectivas y
proliferativas.
Corre J, et al. Blood 2015; 125: 1870-6
Manier et al, Nature Rev Clin Oncol 2017; 14:100-13
Estabilidad clonal (mismo clon antes y después del tratamiento)
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Heterogeneidad intraclonal
-La progresión tumoral estaría definida por la expansión de un
determinado clon con ventajas selectivas y proliferativas que
se convertiría en dominante.
-La competencia entre las diferentes poblaciones clonales
podría influir en el resultado del tratamiento:
Si impacta sobre los clones agresivos sería favorable
Si afecta a los clones indolentes sería desfavorable.
Morgan G, et al. Nature Rev 2012; 12: 335-48
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Malcikova J, et al. Hum Mutat 2014; 35:663-71.
Detección de subclones NGS
Malcikova J, et al. Leukemia 2015; 29: 877–85 Davide Rossi, et al. Blood. 2014;123: 2139-47
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Muchas gracias!!!!
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CREBBP: CREB Binding Protein (factor de transcripción) EP300: E1A Binding Protein P300 (histone acetyltransferase ) EZH2: Enhancer Of Zeste 2 Polycomb Repressive Complex 2 Subunit (transcriptional repression). MLL2: Mixed-Lineage Leukemia 2 (histone methyltransferase) PIK3CA: Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase, Catalytic Subunit Alpha (protein kinase). PTEN: Phosphatase And Tensin Homolog (tumor suppressor gene) REL: V-Rel Avian Reticuloendotheliosis Viral Oncogene Homolog (transcription factor) PRDM1/ BLIMP1: PR Domain Containing 1, With ZNF Domain (repressor of beta-interferon gene expression). TNFAIP3 (A20): Tumor Necrosis Factor, Alpha-Induced Protein 3 (inhibit NF-kappa B activation and TNF-mediated apoptosis). MYD88: Myeloid Differentiation Primary Response 88 (innate and adaptive immune response). CD79A/CD79B: CD79a Molecule, Immunoglobulin-Associated Alpha and Betta CARD11: Caspase Recruitment Domain Family, Member 11 (positive regulator of cell apoptosis and NF-kappaB activation) JAK2: Janus Kinase 2 (tyrosine kinase ) PDL1/PDL2: Programmed Death 1 Ligand 1/2 (CD38 co-stimulation). SOCS1: Suppressor Of Cytokine Signaling 1 (regulatorsof cytokine signaling)
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Juskevicius et al, Haematologica 2017; 102: 1139-49
Recaída post-tratamiento
Más homogéneo
Más heterogéneo