perinatális biobank és biomarker - elte · sorozatgyilkos kórképek (pl. praeeclampsia) •...
TRANSCRIPT
Perinatális Biobank és biomarkerkutatások terhességi kórképekben
Than Nándor GáborReprodukció Rendszerbiológiája Kutatócsoport
MTA TTK Enzimológiai Intézet
A MAGYAR TUDOMÁNY ÜNNEPE – HATÁRTALAN TUDOMÁNYBiomarker kutatások és biobank
a személyre szabott orvoslás szolgálatában2018. november 6.
Előadás témái
1) Terhességi kórképek
2) Perinatális Biobank
3) Biomarker kutatásaink
I. Terhességi kórképek
Jauniaux E. & Burton G.J., 2005, Placenta, 26, 114-123
Terhességek 50-70%-a megszakad
Kiviselt terhességek
(130 millió / év)
Ki nem viselt
terhességek
(kb. 300 millió / év !)
30%
70%
Kiviselt terhességek 20-25%-a kóros
Romero R et al.
75-80%
20-25%
Egészséges
terhességek
(~100 millió / év)
Terhességi
kórképek
(~30 millió / év)
Sorozatgyilkos kórképek (pl. praeeclampsia)
• Terhességek 5-8%-a érintett (10 millió eset évente)
• 76.000 anyai halál / 500.000 perinatális halál
• 7 milliárd USD kezelési költség USA-ban évente
von Dadelszen P et al. Hypertens. Pregnancy, 2003, 22, 143.
ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. 2002. Obstet Gynecol. 2002, 99, 159.
National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2000, 183, S1
Két vagy több beteg !!!
Görcsök
Agyvérzés
Veseelégtelenség
Májelégtelenség
Véralvadási zavarok
Éretlenség
Alacsony testsúly
Retardáció
Agyvérzés
Tüdő éretlenség
Légzési problémák
von Dadelszen P et al. Hypertens. Pregnancy, 2003, 22, 143.
ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. 2002. Obstet Gynecol. 2002, 99, 159.
National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2000, 183, S1
Súlyos következmények
von Dadelszen P et al. Hypertens. Pregnancy, 2003, 22, 143.
ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. 2002. Obstet Gynecol. 2002, 99, 159.
National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2000, 183, S1
Legfőbb problémák
• Nincs korai diagnózis
• Nincs oki terápia
Mi állhat a háttérben ?
Metabolikus szindróma
Fiatal vagy
idős anya
Érintett családtag
Infekciók
“Veszélyes apák”
Thrombofiliák
Genetikai
betegségek
Magas BMI
Autoimmun
betegségek
Anya-magzat
immunológiai
inkompatibilitás
Nulliparitás
Új partner,
limitált apai
antigén
érintkezés Asszisztált reprodukció
Allo-antigének
Hypertónia
1) Összetett etiológia
Praeeclampsia
2) Koraterhességi kezdet
Pre-klinikai fázis Klinikai fázis (Diagnózis)Kialakulás
3) Összetett kórfolyamatok
Vetélés
Koraszülés Magzati elhalás
4) Méhlepény betegségei
Vetélés
Koraszülés Magzati elhalás
Méhlepény
Kutatási megközelítések
1) Vizsgálatok koraterhességben
Pre-klinikai fázis Klinikai fázis (Diagnózis)Kialakulás
2) Placenta vizsgálata: az intrauterin élet naplója
Redline RW, Placenta, 2008, 22, S86
Anya, magzat
és placenta
együttes vizsgálata
Terhességi kórképek többszintű vizsgálatai
3) Rendszerbiológiai megközelítés
Személyre szabott orvoslás
Korai non-invazív diagnosztika
Személyre szabott terápia
és prevenció
II. Perinatális Biobank
University
of Toronto
Reproduktív rendszerbiológiai kutatócsoportok
NIH
PRB
Institute of
Systems Biology
Yale
UniversityStanford
University
Prof. Dr. Závodszky PéterProf. Dr. Buday László
Prof. Dr. Roberto Romero
Multidiszciplináris munkacsoport felállítása
„Omics” metodikák
Immunológia
SzülészetPerinatológiai kutatások
Patológia
Molekuláris és sejtbiológia
Rendszer biológia
Hazai klinikai kollaborációk beindítása
Prof. Dr. Papp Zoltán
Nemzetközi kollaborációk beindítása
Kutatási infrastruktúra megteremtése
Perinatális BiobankAnyai vér- és méhlepény
minták tárolása
Placenta LaboratóriumUnikális O2 / CO2
kontroller rendszer
hypoxia-ischemia modellhez
BioinformatikaSzerver- és
laptophálózat
Központ
Klinikai gyűjtőhelyek
Cloud
computing
Adat
bank
Perinatális Biobankok
• Lassan növekvő számban
• USA
• Kanada
• UK
• Norvégia
• Svédország
• Finnország
• Dánia
• Hollandia
• Németország
• Írország
• Dél-Afrika
Perinatális Biobank• Pályázati támogatások:
• ÁNTSZ biobanki engedély
• Anyai vér- és méhlepény minták
• Tárolás:
- Szobahőn
- -80oC-on
- Folyékony N2-ben
• Jelenlegi hűtőkapacitás:
7.500 betegtől
200.000 minta
MTA Önrész
MTA Felkészülés
MTA Infrastruktúra
Perinatális Biobank
• Nemzetközi és ipari biobank standardok
• Folyamatos helység- és hűtő hőmérséklet monitorozás
• Mélyhűtők CO2 backuppal és hőmérséklet riasztóval
• Szünetmentes tápellátás
• Elektronizált, kódrendszeres mintanyilvántartó rendszer
III. Biomarker kutatásaink
III. Biomarker kutatásaink
• Praeeclampsia
• Vetélések
• Intrauterin magzati sorvadás
Praeeclampsia
Kiváltó okok
Görcsök
Agyvérzés
Veseelégtelenség
Májelégtelenség
Véralvadási zavarok
Éretlenség
Alacsony testsúly
Retardáció
Agyvérzés
Tüdő éretlenség
Légzési problémák
von Dadelszen P et al. Hypertens. Pregnancy, 2003, 22, 143.
ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. 2002. Obstet Gynecol. 2002, 99, 159.
National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2000, 183, S1
• Genetikai háttér
• Immunológiai betegség
• Metabolikus betegség
Trophoblast
inváziós zavar
/ trophoblast
működési zavar
Anti-angiogén és gyulladásos állapot
Placenta
transzkriptomika
Anyai vér
proteomika
Molekuláris hálózat analízis
Rendszerbiológiai workflow
Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018
712 7
Korai preeclampsia Késői preeclampsia
Biomarkerek proteomikai azonosítása anyai vérben
Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018
Betegséggel kapcsolt génmodulok azonosítása placentában
• 1409 differenciáltan expresszált gén
• 4 fő gén modul
Weighted gene co-expression
network analysis (microarray)
47 g
én
100 placenta minta
Unsupervised clustering (qRT-PCR)
• „piros” és „zöld” génmodulok validálása
Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018
“piros modul”: vérnyomás
“zöld modul”:
születési súly Első trimeszterbeli kórfolyamatok
Virtuális “liquid biopsy”
A génmodulok működése már koraterhességben változik
Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018
Co-expression matrix (microarray)Hub transzkripciós faktorok befolyásolják a génmodulok működésétD
iffe
ren
ciá
ltan
exp
resszált
gén
ek
Differenciáltan expresszált TF-k
Hub transzkripciós faktorok
“piros modul”: vérnyomás“zöld modul”: születési súly
Differenciáltan expresszált TF-k
DE
gé
nek
ZNF554
Downstream útvonalak
in vitro modellezése
Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018
ZNF554 újonnan leírt trophoblast inváziós útvonalat szabályoz
Egészséges terhes
Praeeclampsiás betegInváziós assay Migrációs assay
Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018
Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018
Preeclampsia patológiás útvonalainak azonosítása
Köszönetnyilvánítás
National Institutes of Health -
Wayne State University
Prof. Roberto Romero
Prof. Offer Erez
Dr. Adi L. Tarca
Dr. Yi Xu
Zymo Research Corporation
Dr. Larry Jia
MTA TTK
MTA TTK vezetősége
Prof. Závodszky Péter
Prof. Buday László
Munkacsoport tagjai
Semmelweis Egyetem
Prof. Matolcsy András
Prof. Kovalszky Ilona
ELTE
Prof. Juhász Gábor
Prof. Matkó János
Prof. Kacskovics Imre
Dr. Kékesi Katalin
Maternity Klinika
Prof. Papp Zoltán
Dr. Hupuczi Petronella
Debreceni Egyetem
Prof. Török Olga
Dr. Orosz László
Győri Petz Aladár Kórház
Dr. Nagy Sándor
Kiemelt támogatók:
Együttműködő partnerek:
Köszönöm a figyelmet!