petit manuel de pharmacovigilance et pharmacologie clinique · directeur éditorial : bruno...

Petit manuel de

Pharmacovigilance et Pharmacologie clinique

H O R S - S É R I E - 2011La Revue

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Directeur éditorial : Bruno Toussaint

Conseil éditorial : José Aguilar, Pierre Chirac, Valentine de Belleroche,Jacques Juillard, Hélène Merlin, Philippe Mura, Jérôme Robert, PhilippeSchilliger

Secrétariat de direction : Martine Divet

Développement : Fabrice Mailly assisté de Véronique Beauzel, BernardinDilou, Aurélie Mauries et Mélody Royère ; Houria Farhi (Algérie)

Ressources humaines : Valentine de Belleroche assistée de HuynhDieu Nguyen

Comptabilité : Tanguy Goblet assisté de Martine Kowanski

Services généraux, accueil, expédition : Jean-Pierre Bargin, avecSéverine Bégnes, Astou Badji, Ibrahima Daffé et Gérald Pierre

Diffusion : Christine Barraud

Relations Abonnés : Corinne Kramer assistée de Stéphanie Traca etAleksandra Debon - Formations : Aleksandra Debon ; Cécile Gai ; PatriciaMédioni

Informatique : Xavier Martin-Legeay, avec AD-MP, Bilog, DamienDonnet, les Artisans numériques, SamuInformatique

Lobbying : Florence Vandevelde

Direction artistique : Martine Talent

Atelier de PAO : Nathalie Froment assistée de Sandrine Guillaume,Geneviève Lamagdelaine, Catherine Marriette, Sandrine Praud, JenniferRibeiro-Marta et Trias Consulting • Mise en page multimédia :Catherine Marriette

Responsable de la Rédaction : Bruno Toussaint (médecin) • Conseilrédactionnel : Pierre Chirac, Gilles Mignot, Jérôme Sclafer

Rédacteurs responsables de rubrique : • Gamberges : José Aguilar (médecin) • Rayon des nou veautés : Sé-verine Carré-Pétraud (pharmacien) ; Sébastien Hardy (pharmacien) ;Gilles Mignot (pharmacologue) • Vigilance : Élisabeth Veyriac (pharma-cologue) • Stratégies : Marc Legrelle (diabétologue) ; Jérôme Sclafer(généraliste) • Re pères : Jean-Pierre Noiry (généraliste) • Idées-ForcesPrescrire : Céline Martin (pharmacien) et Philippe Mura (généraliste) •Fiches Infos-Patients : Christine Guilbaud (pharmacien) et PhilippeSchilliger (médecin) • Ouvertures : Pierre Chirac (pharmacien) ; Bénédicte Connault (médecin) • Lu pour vous : Pierre Frouard (généra-liste) et Jacques Juillard (médecin) • Au crible : Jean-Pierre Noiry (gé-néraliste) • Test de lecture : Christian Bouret (généraliste) • Take iteasy : Christophe Kopp (généraliste) • Lectures critiques : Marc Le-grelle (diabétologue) • Forum : Odile Burrus (infirmière) • Prescrire en questions : Cécile Poilpré (pharmacien) • Électronique : Hélène Merlin(pharmacien)

Documentation : • Unité firmes et agences : Olivier Huyghe avec Anne Americh, SophieGinolhac, Cécile Loubeyre-Unique, Samia Nabi, Jean-Yves Rolland assistésde Julie Gouzil • Documentation générale : Marine Barillot, CécileLoubeyre-Unique, Minata Traoré ; assistées de Astou Badji, Julie Gouzil,Nathalie Hayes, Hortense Sanon

Finitions des numéros : Christine Badiane

Rédacteurs : Laurence Aimard (ingé nieur civil) ; Catherine Alexandre(médecin) ; Anne Americh (pharmacien) ; Anne Aubert (pharmacien) ;Jean-François Audouard (médecin) ; Marie Babin (biologiste) ; JulietteBarthe (généraliste) ; Isabelle Breton (médecin) ; Jean Bruneton (phar-macognoste) ; Alain Burtscher (pédiatre) ; Éric Cerqueira (pharmacien) ;Sophie Chalons (pharmacien) ; Florence Chapelle (pharmacien) ; MichelColetti (généraliste) ; Nina Degrell (pharmacien) ; Claude Demange (phar-macien) ; Catherine Dumont (pédiatre) ; Jean Doubovetzky (généraliste) ;Houria Farhi (médecin) ; Aldo Fari (biologiste) ; Nathalie François-Moliner(pédiatre) ; Pierre Frouard (généraliste) ; Ghyslaine Galhaud-Costes (phar-macien) ; Hubert Ghestem (pharmacien) ; Sophie Ginolhac (pharmacien) ;Marie-France Gonzalvez (pharmacien) ; Antoine Grandvuillemin (phar-macien) ; Béatrice Guyard-Boileau (gynéco-obstétricien) ; Dörte Gunthert(gériatre) ; Ayah Hakim (pharmacien) ; Olivier Huyghe (pharmacien) ; Fa-bienne Jourdan (urgentiste) ; Laurence Le Quang Trieu (pharmacien) ;

Sophie Logerot (pharmacien) ; Cécile Loubeyre-Unique (pharmacien) ;Nadjat Loumi (pharmacologue) ; Jeanne Maritoux (pharmacien) ; CélineMartin (pharmacien) ; Odile Martinet (gériatre) ; Marie-Anne Mengeot(journaliste) ; Denis Milliès- Lacroix (généraliste) ; Laure Misrahi (phar-macien) ; Évelyne Mouret (pharmacien) ; Annie Mura (enseignante) ; Clotaire Nanga (phar macien) ; Angelina Nguyen- Tramond (méde cin) ; Chantal Oliéric (pharmacien) ; Ann Pariente (médecin) ; Sophie Pilon(pharmacien) ; Élisabeth Rivollier (généraliste) ; Didier Rod (médecin) ;Jean-Yves Rolland (chirurgien dentiste) ; Céline Roussel (pharmacien) ;Bernard Rueff (médecin) ; Étienne Schmitt (pharmacien) ; Bernard Topuz(médecin) ; Florence Vandevelde (pharmacien) ; Maryse Véron (infirmière) ; Cyril Vidal (chirurgien dentiste)

Illustration : Olivier Huyghe

Illustrateurs : José David ; Léa Lord ; Alain Savino

Atelier conditionnement : Olivier Huyghe avec Samia Nabi (pharma-cien)

Indexation : Marie Babin ; Mélanie Hardy ; Hélène Merlin avec SandrineParmentier

Missions : Mireille Didier ; Didier Rod ; Marianne Samuelson

Rédacteurs adjoints : Philippe Adrien ; Karine Bégnaud ; GhyslaineGalhaud-Costes ; Mélanie Hardy ; Ghislaine Henry ; Eve Parry ; FrançoisPillon

Correction finale des épreuves : Jeanne Maritoux ; Denis Milliès-La-croix ; Eve Parry ; Annie Pécresse ; Bernard Rueff

Groupes de relecteurs : Laure Misrahi

Adaptation Belgique et Suisse : Cécile Poilpré avec Marie-Louise Bouf-fioux, Dominique Leyh (Agence fédérale des médicaments et des produitsde santé), et Doris Ballinari, Chantal Lattmann (pharmaSuisse, Sociétésuisse des pharmaciens)

Traduction : Marie-Andrée Bernard ; Pierre Klotz ; Marja Liisa Jérome ;Karin Raton ; Eva Stille

Secrétariat de la Rédaction : Christelle Sissokho, avec Hélène Declercket Huynh Dieu Nguyen

Prescrire International : Christophe Kopp ; Christine Badiane ; KarenAlbrecht ; traduction : David Young ; Helen Genevier ; Ros Schwartz

Bibliothèque électro nique : Hélène Merlin, avec Sandrine Parmentier

Sites internet : Philippe Schilliger, avec Karen Albrecht

Correspondance avec les Abonnés : Nolwenn Clec’h, Ayah Hakim,Jacques Juillard, Annie Pécresse, Cécile Poilpré

Programmes de Formations et d’Amélioration des pratiques pro-fessionnelles :Conseiller pédagogique : Philippe Schilliger• Responsables pédago-giques : Christian Bouret ; Frédérique Digonnet ; Marie-France Gonzal-vez ; Jacques Juillard ; Odile Martinet ; Hélène Merlin ; Étienne Schmitt ;Maryse Véron • Organisation : Hélène Merlin • Évaluation : Michel Co-letti ; Sandrine Parmentier ; Florence Vandevelde • Agréments : Ghys-laine Galhaud-Costes • Valorisation : Pierre Atlan

Copyright la revue Prescrire (ISSN 0247-7750) Dépôt légal à parution Commission paritaire CPPAP n° 0312 G 81662Siège : 83, boulevard Voltaire 75011 Paris FranceTél. : (33)(0)1 49 23 72 80 - Fax : (33)(0)1 48 07 87 32Courriel : [email protected] postale : Prescrire 83 bd Voltaire 75558 PARIS CEDEX 11FRANCEReproduction interdite, sauf pour les abonnés individuels dans lecas d’une diffusion limitée, en petit nombre, à but non commercial. Autres cas : solliciter l’accord écrit de la Direction.

Directeur de la publication : Philippe Mura

ASSOCIATION MIEUX PRESCRIRE« Œuvrer, en toute indépendance, pour dessoins de qualité, dans l’intérêt premier despatients (…) » (article 1 des statuts de l’AssociationMieux Prescrire).La revue Prescrire est un mensuel publié parl’Association Mieux Prescrire, organisme deformation (n° 11 751 711 075), associationindépendante à but non lucratif (loi 1901) dont lebureau est composé de : Philippe Mura (président) ;Pierre Chirac (vice-président) ; Antoine Grandvuillemin(trésorier) ; Jean-François Audouard (secrétaire général).

RÉDACTIONLes membres de la Rédaction signent chaque annéeune déclaration personnelle d’absence de conflitd’intérêts, en cohérence avec la Charte “Nonmerci...” ; ils sont libres de tout intérêt contraireaux objectifs de l’Association Mieux Prescrire(déclaration et charte sont en libre accès sur lesite internet www.prescrire.org).Publier des synthèses fiables, adaptées aux besoins, faciles à utiliser,nécessite des procédures d’élaboration complexes dont les membres de laRédaction sont les initiateurs et les maî tres d’œuvre. Ils définissent lesobjectifs, coordonnent les travaux de documentation, d’écriture etd’expertise, organisent les contrôles de qualité internes et externes, etmettent au point la mise en forme finale des textes. Chaque projet estnotamment soumis, avant publication, à la critique d’un nombre élevé derelecteurs.

Prescrire participe activement à l’ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation en thérapeutique.Site internet : isdbweb.org


« La Pharmacologie ne peut plus se réduire à une sciencenaïve et aseptique, indifférente aux grandes questions quise posent aujourd’hui aux forces qui s’affrontent dans cemonde, appauvri et bouleversé. »

Paul MontastrucPhysiologiste, Pharmacologue

L e désastre du benfluorex (Mediator°) a montré,entre autres, en 2010-2011 une grande insuffi-sance de culture en matière de pharmacovigilance

et de pharmacologie clinique en France. Cette insuffi-sance a participé et continue de participer à faire desmilliers de victimes.

Un renforcement de la formation initiale et de la for-mation continue des professionnels de santé dans cesdomaines est indispensable pour prévenir d’autres désas-tres, pour soigner chaque patient avec à la fois prudenceet efficacité.

Une sélection pragmatique. Prescrire présente dansce “Petit manuel” une sélection de textes publiés cesdernières années pour proposer quelques repères impor-tants, des raisonnements de base, des concepts indis-pensables pour mieux comprendre les domaines de lapharmacovigilance et de la pharmacologie clinique. Cettesélection est conçue d’abord à l’usage des futurs profes-sionnels de santé : pharmaciens, médecins, infirmiers,sages-femmes, chirurgiens-dentistes, etc. Elle est destinéeà être utilisée aussi en formation continue, notammentpour orienter les pratiques vers plus de prudence.

Cette sélection de textes extraits de Prescrire vise àaider, à connaître et à comprendre les effets d’un médi-cament pour mieux prévoir les conséquences de ceseffets, et mieux mettre les patients à l’abri des effetsindésirables.

Ce ‘‘Petit manuel’’ n’est pas un traité exhaustif. Ilaborde divers groupes de médicaments utilisés dans dessituations quotidiennes de soins, mais sans prétendrecouvrir tous les besoins des soignants. On n’y trouve pasde formules chimiques, peu de détails des mécanismesd’action supposés. Peu de chiffres sont cités, qu’il s’agissed’épidémiologie ou de pharmacocinétique. Ce sont sur-tout les concepts, les faits révélateurs et les données cli-niques pertinentes qui sont mis en avant.

Ses différentes parties peuvent très bien être abordéesdans un ordre différent de celui proposé par le sommaire.Par exemple, on peut très bien commencer par la troi-sième partie et son aperçu épidémiologique, historiqueet humain, pour apprécier l’ampleur du problème et desprogrès à accomplir.

Un B.-A.-BA appuyé sur une base fiable. Ce ‘‘Petitmanuel’’ invite à continuer à s’informer sur le médica-ment auprès de sources fiables et éprouvées.

Les recherches “au petit bonheur la chance” dans lesbases de données bibliographiques courantes (Medline,etc.) ou à l’aide d’un moteur de recherche sur internetn’offrent aucune garantie d’obtenir les informations dési-rées synthétiques, comparatives, actualisées, avec unehiérarchie des niveaux de preuves, et fiables. De mêmel’information venue des firmes pharmaceutiques estsous l’influence de leur intérêt économique, souventdifférent de l’intérêt des patients et des soignants.

Pour fonder des décisions de soins sur des donnéesfiables, mieux vaut s’appuyer sur des documents rédigéspar des équipes au service des soignants et de l’intérêtpremier des patients, chargées de faire le travail de syn-thèse, associant des documentalistes, des méthodolo-gistes, des rédacteurs formés et entraînés à cette tâche :‘‘Martindale – the complete drug reference’’, un ouvragede pharmacologie clinique de référence ; le site du Centrebelge d’information pharmacothérapeutique(www.cbip.be), etc., et… Prescrire.

Depuis 1981, Prescrire a publié des milliers de textessur la pharmacovigilance et les effets indésirables desmédicaments, et des milliers de synthèses des donnéesd’évaluation de traitements abordant leurs effets indé-sirables. Ces textes sont faciles à retrouver par le moteurde recherche du site www.prescrire.org. Tous ces textesont suivi le long processus d’élaboration résumé enpage 2 de ce manuel, reflété par la signature collectivePrescrire, organisé pour se protéger le plus possible desinfluences des firmes, comme de celles des organismeschargés du système de santé. Tous les membres de laRédaction de Prescrire signent chaque année une décla-ration personnelle d’absence de conflit d’intérêts, encohérence avec la Charte “Non merci…” ; ils sont libresde tout intérêt contraire aux objectifs de Prescrire(déclaration et Charte sont en libre accès sur le sitewww.prescrire.org).

À situation exceptionnelle, mesure exceptionnelle.Prescrire est édité par une organisation à but non lucratifdont l’objectif premier est d’ « œuvrer, en toute indépendance,pour des soins de qualité, dans l’intérêt premier des patients ».Prescrire n’est financé que par ses abonnés, sans publiciténi subvention, sans actionnaire ni sponsor.

L’information de qualité est précieuse pour assurerdes soins de qualité, et son élaboration a un coût notable,traduit par le prix de l’abonnement.

Pourtant, ce ‘‘Petit manuel’’ est mis à disposition enaccès libre sur le site www.prescrire.org, tant il est urgentque les informations qu’il apporte soient largement dif-fusées et que les professionnels de santé se les appro-prient, pour “d’abord ne pas nuire”.

©Prescrire

PHARMACOVIGILANCE ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - PRESCRIRE 2011 • PAGE 3

Agir


• PHARMACOVIGILANCE ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - PRESCRIRE 2011

Sommaire

Agir .................................................................................................. p. 3

Connaître les profils d’effets indésirables et les grands mécanismes d’action des médicaments pour anticiper les dégâts........................................................... p. 5

Antalgiques ...................................................................................... p. 6

Psychotropes ................................................................................... p. 7

Estroprogestatifs ........................................................................... p. 9

Immunodépresseurs ..................................................................... p. 10

Médicaments cardiovasculaires ............................................. p. 11

Médicaments du diabète de type 2...................................... p. 14

Antibiotiques ................................................................................... p. 15

Anticancéreux................................................................................. p. 16

Sympathomimétiques vasoconstricteurs .......................... p. 17

Médicaments utilisés en urologie ......................................... p. 18

Le syndrome sérotoninergique en bref .............................. p. 19

Les sympathomimétiques en bref ......................................... p. 20

Le syndrome atropinique en bref .......................................... p. 22

Le cytochrome P450 en bref.................................................... p. 23

Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 .................................................................... p. 24

Les inducteurs enzymatiques en bref ................................. p. 25

Rein et médicaments en bref................................................... p. 27

Fixation de substances et formation de complexes en bref ................................................................................................. p. 28

La glycoprotéine P en bref ....................................................... p. 30

Angors médicamenteux en bref ............................................ p. 31

Médicaments qui diminuent la pression artérielle • Médicamentsvasodilatateurs • Médicaments vasoconstricteurs • Médica-ments tachycardisants • Médicaments qui augmentent le risquede thromboses • Médicaments qui exposent aux dyslipidémies• Médicaments qui augmentent la pression artérielle

Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref.... p. 33

Médicaments qui induisent une rétention en eau et en sodium• Médicaments qui diminuent la contractilité cardiaque • Médi-caments qui altèrent la fonction cardiaque

Torsades de pointes médicamenteuses en bref ............. p. 34

Médicaments qui allongent l’intervalle QT • Médicaments hypokaliémiants • Médicaments bradycardisants

Hépatites aiguës médicamenteuses en bref.................... p. 35

Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref ................................................................................................. p. 37

Neuropathies médicamenteuses en bref........................... p. 38

Anti-histaminique H1 au cours de la grossesse : loratadine ou pas ? ....................................................................... p. 39

Effets indésirables des médicaments : chez les enfants aussi.................................................................. p. 40

Une démarche pour éviter les effets indésirables par interactions médicamenteuses ...................................... p. 41

7 principes pour une bonne pratique face aux risques d’interactions médicamenteuses................. p. 44

Priorité à la DCI entre soignants et patients................... p. 46

Analyser un événement indésirable en soins de premier recours : une démarche collective des soignants impliqués ..................................................................... p. 48

Exemple de situation à démêler en groupepluriprofessionnel ......................................................................... p. 52

Quelques pièges fréquents du conditionnement des médicaments ........................................................................... p. 53

Mettre en balance bénéfices et risques et évaluer les risques ................................................................... p. 54

Évaluer les risques d’un traitement : prendre en compte les données cliniques, la pharmacologie, et les particularités du patient ............................................... p. 55

Savoir ne pas traiter par chimiothérapie anticancéreuse en fin de vie .................................................... p. 57

Médicaments récents : se préoccuper des effetsindésirables ...................................................................................... p. 58

Épidémiologie et histoire sont pleines d’enseignements majeurs ......................................................... p. 60

1997-2007 : 4 enquêtes nationales (en France)incontournables ............................................................................. p. 61

Effets indésirables mortels des soins hospitaliers ........ p. 62

Thalidomide : une histoire riche de rebondissements et d’enseignements ................................ p. 63

Mediator° 150 mg. Combien de morts ?............................ p. 64

Une histoire de DES ..................................................................... p. 65

Exposition in utero au DES : des effets somatiques à long terme ..................................... p. 66

Comment éviter les prochaines affaires Vioxx° ............ p. 67

Exploiter et mettre en perspective les informations.............................................................................. p. 71

Des techniques efficaces pour augmenter le recueil de données d’effets indésirables ........................................... p. 72

Intérêt de la notification par les patients ......................... p. 73

RCP des médicaments : trop d’incohérences et de lacunes ......................................................................................... p. 74

Effets indésirables mal rapportés dans les essais (suite) .................................................................................. p. 74

Pour une pharmacovigilance plus ambitieuse ................ p. 75

Version imprimée du Petit manuel - bon de commande............................................................................................. p. 77

L’abonnement à Prescrire ............................................................................ p. 78

Bulletin d’abonnement.................................................................................. p. 79


Chaque médicament exerce un ensemble d’effets.Certains de ces effets sont utilisés dans un butthérapeutique mais ils dépassent parfois le niveau

prévu. Ils sont accompagnés d’autres effets non souhaités.Le médicament expose à des effets indésirables.

Profil d’effets indésirables du médicament. Pourchaque médicament un profil d’effets indésirables estobservé.

Il existe des superpositions plus ou moins vastes deces profils entre médicaments d’un même groupe chi-mique, pharmacologique, thérapeutique, etc.

Mécanismes d’action. Ces superpositions sont liéesà des mécanismes d’action communs sous-tendant uneffet : par exemple des effets atropiniques, des effetssympathomimétiques, des effets cytotoxiques, etc.

Connaître ces grands mécanismes, et les principalesclasses pharmacologiques, permet de prévoir les grandeslignes des effets d’un médicament chez un patient.

Particularités du patient pour métaboliser et éli-miner un médicament. Cependant, les conséquencescliniques des effets d’un médicament diffèrent largementd’une personne à l’autre. Certains patients sont plusexposés que d’autres à tels ou tels effets indésirables, dufait de caractéristiques individuelles.

Certaines caractéristiques des patients sont liées à leurscapacités à métaboliser et éliminer un médicament. Laplupart de ces caractéristiques ne sont pas décelables enpratique courante, et concernent surtout l’équipementenzymatique : le cytochrome P450, la glycoprotéine P,etc. Certaines caractéristiques sont détectables en vued’adapter la prescription, en particulier les altérations dela fonction rénale, ou hépatique.

La vulnérabilité des patients est parfois liée à la l’in-suffisance d’un organe ou d’une fonction, qui devientfacilement débordé quand un médicament ajoute unedifficulté à son fonctionnement déjà précaire : insuffi-sance cardiaque, obstruction intestinale, confusion, etc.

Évoquer l’hypothèse de l’origine médicamenteused’un trouble. Se poser très souvent la question « Et sic’était le médicament ? » est une bonne pratique qui permetsouvent d’agir à bon escient sur le traitement, de l’adap-ter, afin de protéger au mieux le patient. Ceci passe parune bonne connaissance de la place du médicamentdans la liste des causes possibles du trouble en question.

Pour de très nombreux troubles, la liste des médica-ments susceptibles d’être en cause est longue.

Associer plusieurs médicaments expose à desinteractions, largement prévisibles. Les interactionsmédicamenteuses sont très largement prévisibles à partirdu profil d’effets indésirables des médicaments, des prin-cipaux éléments de leur métabolisme, et de certainesparticularités du patient : que les interactions soient d’or-dre pharmacocinétique, ou d’ordre pharmacodynamiqueavec des additions ou des antagonismes d’effets.

Employer la dénomination commune internatio-nale (DCI) pour savoir de quoi on parle. Prévenir leseffets indésirables passe aussi par l’utilisation du vrainom du médicament, la dénomination commune inter-nationale (DCI). La DCI est construite selon des règlesprécises par l’Organisation mondiale de la santé. Les seg-ments-clés qui composent la DCI d’un médicament ren-seignent sur les effets de ce médicament. Par exemple,“orex” signale un anorexigène, comme dans le benfluorex(Mediator°).

C’est le seul langage commun qui permet de nommerles médicaments de la même façon partout dans lemonde et de mieux communiquer entre soignants etavec les patients. Penser, parler et agir en DCI permetaussi d’échapper aux pressions publicitaires.

Tirer parti des erreurs et éviter l’évitable. Regarderl’erreur en face, en parler sans peur, l’analyser métho-diquement avec d’autres soignants, sont des attitudesconstructives qui contribuent à éviter les récidives. Lecaractère évitable d’un effet indésirable s’apprécie enanalysant sa survenue de manière approfondie.

Comprendre l’erreur et la décrire attentivement sontles premiers moyens d’en déculpabiliser l’approche pouren tirer un support d’enseignement, pour mieux en pro-téger les patients et pour les informer honnêtement.

Porter attention au conditionnement du médica-ment. Le conditionnement d’un médicament comporteboîte, flacon, plaquette, dispositif doseur, notice, etc.

Le conditionnement d’un médicament est un élémentà part entière de sa balance bénéfices-risques.

Mettre en valeur auprès du patient les principalesinformations, et repérer les sources de méprise participentau bon usage du médicament et à la prévention de seseffets indésirables.

©Prescrire


Connaître les profils d’effets indésirables et les grands mécanismes d’action

des médicaments pour anticiper les dégâts

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Profil d’effets indésirables du paracétamol

Le profil d’effets indésirables duparacétamol est surtout constitué de : – rares troubles hématologiques, telsque des neutropénies et des throm-bopénies ;– rares éruptions cutanées et autresréactions d’hypersensibilité ;– hypotensions artérielles pour le pa-racétamol par voie intraveineuse.

La toxicité hépatique du paracéta-mol est augmentée chez certains pa-tients, en cas d’affection hépatique,de consommation importante d’al-cool, de malnutrition, de jeûne pro-longé ou d’anorexie, de traitementpar médicaments inducteurs enzy-matiques, d’ingestions répétées desurdoses, même modérées, de para-cétamol. Chez ces patients à risqueaccru de toxicité hépatique, mieuxvaut éviter d’atteindre la dose maxi-male habituellement fixée à 4 g parjour chez les adultes.

La surdose de paracétamol entraîneune atteinte hépatique sévère et par-fois une nécrose tubulaire rénaleaiguë.

Profil d’effets indésirables des AINS

Le profil d’effets indésirables desanti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) (ibuprofène, naproxène, etc.)est surtout constitué de : – troubles digestifs fréquents : incon-fort gastro-intestinal ; nausées etdiarrhées en général bénignes ; ul-cères, perforations, hémorragies di-gestives ; colites ;– troubles neuropsychiques : cépha-lées, sensations vertigineuses, irrita-bilités, acouphènes, dépressions,insomnies, troubles visuels, confu-sions, hallucinations ; – réactions d’hypersensibilité : fiè-vres, angiœdèmes, bronchospasmes

et éruptions cutanées en particulieravec la floctafénine ;– insuffisances rénales : les AINS di-minuent la perfusion rénale chez lespatients dont la perfusion gloméru-laire est dépendante de l’effet vaso-dilatateur des prostaglandines, parexemple en cas d’insuffisance car-diaque ou de sténose des artères ré-nales. Les AINS aggravent lesinsuffisances rénales fonctionnelles,par exemple en cas de déshydrata-tion ;– rares néphropathies interstitielleset syndromes néphrotiques ;– rétentions hydriques pouvant ag-graver une insuffisance cardiaque,une hypertension artérielle ;– thromboses artérielles et infarctusdu myocarde : ce risque est avérépour les coxibs (en particulier le ro-fécoxib, retiré du marché en 2004pour cette raison) et le diclofénac ; lenaproxène est associé à un risque plusfaible que celui des coxibs mais uncertain risque ne peut être exclu.Pour l’ibuprofène des données cli-niques suggèrent que les fortes dosesde 2 400 mg par jour sont associéesà une augmentation du risquethrombotique, mais les données épi-démiologiques avec des doses mo-dérées inférieures ou égales à1 200 mg par jour sont rassurantes.Pour les au tres AINS, les donnéessont insuffisantes et un risque nepeut pas être exclu ;– fibrillations auriculaires ;– saignements : l’effet antiagrégantplaquettaire est irréversible pour l’as-pirine ;– atteintes cutanées : éruptions, syn-dromes de Stevens-Johnson et deLyell, photosensibilisations notam-ment avec le kétoprofène en applica-tion cutanée ;– rares atteintes hépatiques, pan-créatites ;– aggravations d’infections, surin-fections de varicelles et de zona, fas-ciites nécrosantes, aggravation de

certaines infections bactériennes etvirales dont la grippe ; – atteintes hématologiques : ané-mies, thrombopénies, neutropénieset agranulocytoses, éosinophilies ; – rares méningites aseptiques ;– cystites (non infectieuses) en par-ticulier avec l’acide tiaprofénique ;– diminutions de la fertilité, réver-sibles, chez les femmes, et fœtotoxi-cités ;– syndromes de Reye sous aspirine ;– hyperuricémies avec l’aspirine.

L’ibuprofène et le naproxène sont lesAINS de premier choix compte tenude leur profil d’effet indésirables no-tamment digestifs, cutanés et car-diaques. Le piroxicam est un AINSdont le profil d’effets indésirables estdéfavorable du fait notammentd’une fréquence élevée d’effets in-désirables digestifs et cutanés. Le ni-mésulide expose à un risqued’hépatites graves injustifié.

L’administration d’un AINS à viséelocale est suivie d’une certaine ab-sorption avec une grande variabilitéinterindividuelle et selon les condi-tions au moment de l’application.Cela expose à des effets indésirablesà distance de fréquence variableselon les patients et les situations.

En deuxième partie de grossesse,les AINS exposent le fœtus à unrisque de fermeture du canal artériel,d’hypertension artérielle pulmonaireavec détresse cardiorespiratoire etd’insuffisance rénale. Les AINS sem-blent exposer à des fausses coucheset des malformations (notammentcardiaques) en début de grossesse.

Profil d’effets indésirables des opioïdes

Le profil d’effets indésirables desopioïdes comporte principalement : – troubles digestifs fréquents : nau-sées, vomissements, constipations ;– troubles neuropsychiques fré-

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Profil d’effets indésirables de médicaments antalgiques

Profil d’effets indésirables de médicamentsantalgiques


quents : somnolences, confusions,sensations vertigineuses, troubles del’humeur, hallucinations ;– convulsions notamment avec letramadol, et le dextropropoxyphène ;– troubles mictionnels ;– myosis ;– transpirations ;– baisses de la libido et troubles del’érection ;– bradycardies, tachycardies, palpi-tations, hypotensions orthosta-tiques ;– hypothermies ;– urticaires et prurits liés à un effethistaminolibérateur ;

– syndromes de sevrage, dépen-dances physiques et psychologiquesdans certains cas ;– augmentations de la pression in-tracrânienne ;– allongements de l’intervalle QT del’électrocardiogramme avec la mé-thadone et le dextropropoxyphène, ettroubles du rythme ventriculaire ;– hypoglycémies avec le dextropro-poxyphène, le tramadol ;– bradycardies et troubles de laconduction avec le dextropropoxy-phène.

Les symptômes de surdose sontune dépression respiratoire et une

hypotension, des convulsions, uncoma, une rhabdomyolyse, unœdème pulmonaire, des troublescardiaques avec certains opioïdes,notamment la méthadone et le dextro-propoxyphène.

Le dextropropoxyphène a été retirédu marché de l’Union européenneen 2011.

©Prescrire

Tiré de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl.interactions médicamenteuses) : 154-163.


Profil d’effets indésirables de médicaments psychotropes

Profils d’effets indésirables de médicamentspsychotropes

Profil d’effets indésirables des neuroleptiques

Le profil d’effets indésirables desneuroleptiques est principalementconstitué de : – effets sédatifs : particulièrementintenses pour certaines phénothia-zines telles que la chlorpromazine oula lévomépromazine ; moins marquéspour d’autres phénothiazines tellesque la fluphénazine, la perphénazine,les butyrophénones, les benza-mides ; – effets extrapyramidaux : dystonieset dyskinésies, syndromes parkinso-niens, akathisies, dyskinésies tar-dives ; rares syndromes malins desneuroleptiques ; – atteintes musculaires, rhabdomyo-lyses ;– hypotensions artérielles (par effetalphabloquant) : à l’origine de syn-copes lors d’une utilisation par voieinjectable chez des patients agités ; – troubles de la régulation ther-mique, avec hypothermie lors d’ex-position au froid, et hyperthermieen cas d’exposition à la chaleur ; – convulsions ; – symptômes atropiniques d’inten-sité variable selon les neurolep-

tiques, dont des constipations, iléuset perforations digestives ;– hyperprolactinémies, gynécomas-ties et galactorrhées, troubles mens-truels, une augmentations de lafréquence des cancers du sein a étéenvisagée :– troubles sexuels dont des pria-pismes ; – chez les enfants : troubles de lacroissance staturopondérale, trou-bles pubertaires ;– allongements de l’intervalle QT del’électrocardiogramme et troubles durythme cardiaque ventriculairegraves, dont des torsades de pointes ; – myocardites, liées à la clozapine no-tamment ; – troubles thromboemboliques vei-neux ;– idées et comportements suici-daires ; – apathies, sensations vertigineuses ;– prises de poids, hyperlipidémies,hyperglycémies et diabètes, particu-lièrement marqués pour les neurolep-tiques dits “atypiques” tels l’olanzapine,l’amisulpride, la quétiapine, etc. ; – incontinences urinaires ;– troubles de la déglutition exposantà des fausses routes, des pneumo-nies, des pertes de poids ;

– agranulocytoses, relativement fréquentes avec la clozapine, qui mo-tivent une surveillance hématolo-gique particulière ; – photosensibilisations et pigmenta-tions cutanées pour certaines phé-nothiazines ;– cataractes et hypothyroïdies pourla quétiapine.

Les intoxications aiguës semblentplus graves avec la quétiapine qu’avecd’autres neuroleptiques.

Des essais et des études épidémio-logiques ont montré que la mortalitéde patients âgés déments était aug-mentée sous neuroleptiques ; unessai a montré une diminution demortalité après arrêt du neurolep-tique. Chez les personnes âgées at-teintes de démence, le risqued’accidents vasculaires cérébraux estaugmenté.

Profil d’effets indésirables des IRS

Le profil d’effets indésirables desantidépresseurs inhibiteurs dits sé-lectifs de la recapture de la séroto-nine (IRS) (paroxétine, etc.) esthomogène et comporte surtout :– troubles digestifs, notamment


des diarrhées, des nausées, deshémorragies digestives ;– troubles neuropsychiques : troublesdu sommeil, anxiétés particulièrementen début de traitement, tremblements,sensations vertigineuses, céphalées,anorexies, mouvements anormaux,agitations, idées suicidaires, suicides,hostilités et violences, réactions ma-niaques, convulsions, etc. ; – troubles végétatifs rares à dosesusuelles (hypo- ou hypertensions ar-térielles, hyperthermies, frissons,sueurs, tachycardies). Les troublesdigestifs, neuropsychiques et végé-tatifs entrent dans le cadre du syn-drome sérotoninergique ;– troubles sexuels ; – troubles mictionnels ;– hyponatrémies ; – saignements, notamment diges-tifs ;– troubles extrapyramidaux, dontdes akathisies, bruxisme ;– augmentations de la pression in-traoculaire ;– syndromes de sevrage à l’arrêt dutraitement ;– des effets indésirables atropiniquesfaibles, variables selon l’IRS.

Des troubles cardiaques dont desallongements de l’intervalle QT del’électrocardiogramme sont observéslors de surdose de citalopram.

Chez les enfants, le risque suici-daire lié aux antidépresseurs IRS estplus marqué que chez les adultes.

D’autre part, les IRS entraînent unretard staturopondéral chez l’animal.On ne peut exclure des perturba-tions endocriniennes à partird’études chez des animaux où l’ona observé notamment un retard dudéveloppement sexuel aussi bienchez les mâles que chez les femelles,une diminution de la fécondité.

Pendant la grossesse, les IRS aug-mentent le risque de malformationscardiaques en cas d’exposition pen-dant le premier trimestre. Une ex-position en fin de grossesse, exposele nouveau-né à des hypertensionsartérielles pulmonaires persistantes,à des symptômes neurologiques liésà une accumulation de l’IRS ou à unsyndrome de sevrage et à des hypo-natrémies.

Profil d’effets indésirables de la venlafaxine

Le profil d’effets indésirables de lavenlafaxine est surtout constitué de :– effets indésirables des antidépres-seurs IRS, auxquels s’ajoutent :– effets indésirables cardiovascu-laires, en particulier augmentationsde la pression artérielle, tachycar-dies, allongements de l’intervalle QT,troubles du rythme.

Sa surdose a des conséquences cli-niques graves, mortelles parfois.

Profil d’effets indésirables de la miansérineet de la mirtazapine

Le profil d’effets indésirables de lamiansérine et de la mirtazapine estprincipalement constitué de :– somnolences ;– prises de poids ;– arthralgies ;– convulsions ;– rares agranulocytoses ;– fibrillations auriculaires ;– rares atteintes hépatiques.

La miansérine et la mirtazapine ontpeu ou pas d’effet atropinique.

Profil d’effets indésirables des benzodiazépines et apparentés

Le profil d’effets indésirables desbenzodiazépines est surtout consti-tué de :– somnolences, baisses de la capacitéà la conduite de véhicules, troublesde la concentration et de la mémoire ;– confusions, ataxies et chutes, sur-tout chez les patients âgés ;– sensations vertigineuses, dysar-thries, tremblements, dépressions ;– dépressions respiratoires, faiblessesmusculaires avec divers symptômesdont des troubles de la motilité ocu-laire, troubles urinaires ;– effets paradoxaux avec désinhibi-tion, augmentations de l’hostilité etde l’agressivité, comportements dé-lictueux, conduites automatiques etamnésies ;

– diminutions de l’efficacité théra-peutique (alias tolérance) qui s’ins-tallent en 2 à 4 semaines d’usagequotidien ;– dépendances et syndromes de se-vrage : l’arrêt brutal entraîne insom-nies, anxiétés, tremblements,perceptions anormales, confusions,convulsions. Ces syndromes sontplus fréquents avec les benzodiazé-pines à demi-vie courte ;– usages toxicomaniaques par voieintraveineuse à la recherche d’effetseuphorisants.

Une surdose entraîne coma, hypo-tension artérielle et dépression res-piratoire. Les décès sont rares enl’absence de surdose de substanceassociée.

Profil d’effets indésirables du lithium

Le profil d’effets indésirables du li-thium est principalement constituéde :– troubles digestifs : nausées, diar-rhées, anorexies, dysgueusies ; – troubles neurologiques et psy-chiques : tremblements fins des extrémités et de la mâchoire, sensa-tions vertigineuses, faiblesses mus-culaires et sensations étranges,convulsions, léthargies, ataxies,troubles de la coordination, acou-phènes, visions troubles, hyperexci-tabilités musculaires, mouvementschoréoathétosiques, dysarthries,confusions ;– symptômes sérotoninergiques ;– prises de poids et œdèmes ;– hypercalcémies, hypermagnésé-mies ;– hyperleucocytoses ;– aggravations de troubles cutanéstels que acné, psoriasis, éruption ;– hypothyroïdies, ou plus rarementhyperthyroïdies, hyperparathyroï-dies ;– soifs, polyuries, polydipsies, dia-bètes insipides, diminution progres-sive de la capacité de concentrer lesurines notamment chez des patientsayant des antécédents d’intoxicationau lithium, néphropathies et insuffi-sances rénales rares chez les patients

Profils d’effets indésirables de médicaments psychotropes

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sans antécédents d’intoxication aulithium ;– troubles de la repolarisation, trou-bles de la conduction, bradycardie.

La plupart des effets indésirablesdu lithium sont dose-dépendants etsont fréquents lorsque la lithémiedépasse 1,5 mEq/l. Mais ils apparais-sent parfois pour des concentrationsplasmatiques moins élevées.

En cas de surdose, avec lithémiesupérieure à 2 mEq/l, apparaissent :syndromes cérébelleux, hyperré-flexies, hyperextensions des mem-bres, syncopes, psychoses toxiques,convulsions, polyuries, insuffisancesrénales, troubles électrolytiques, dés-hydratations, insuffisances circula-toires, comas et décès.

Le lithium est tératogène. L’effetmalformatif touche essentiellementle cœur et les gros vaisseaux.

Profil d’effets indésirables des anticholinestérasiques

Le profil d’effets indésirables desanticholinestérasiques (donépézil, ga-lantamine, rivastigmine) est principa-lement constitué de :– troubles digestifs : nausées, vomis-sements, anorexies, diarrhées, dou-leurs abdominales, ulcèresgastroduodénaux. Les vomissementsparfois graves sont majorés en l’ab-sence d’adaptation progressive desdoses ; – troubles neurologiques : cépha-lées, somnolences, insomnies,confusions, et plus rarement symp-tômes extrapyramidaux et convul-sions ;– troubles psychiques : dépressions,hallucinations, agitations, compor-tements agressifs ;– troubles de la thermorégulation et

déshydratation par hypersudationliés à l’effet cholinergique, particu-lièrement en situation de vague dechaleur ou de surdose ;– incontinences urinaires ;– troubles cardiaques : bradycardies,malaises et syncopes, troubles de laconduction.

Une augmentation de la mortalitéest apparue lors d’essais cliniquesayant évalué la galantamine versusplacebo chez des patients âgés ayantune démence. Les causes de décèsont souvent été des accidents vascu-laires cérébraux. Des décès plus fré-quents ont aussi été observés dansun essai au long cours ayant évaluéle donépézil versus placebo.

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+ 281-287.

Profils d’effets indésirables des estroprogestatifs


Profil d’effets indésirables des estroprogestatifs

Le profil d’effets indésirables desestroprogestatifs est principalementfait de :– troubles digestifs, chloasmas et au-tres troubles cutanés, rétentions hy-driques, céphalées, modifications dupoids, tensions mammaires, modifi-cations de la libido, irrégularitésmenstruelles (saignements inter-menstruels, aménorrhées, ménorra-gies) ;– accidents thromboemboliques ar-tériels et veineux, et augmentationsde facteurs de risques cardiovascu-laires ; hypertensions artérielles, in-tolérances au glucose, diabètes ethyperlipidémies. Le risque throm-boembolique est plus élevé avec lesestroprogestatifs contenant un pro-gestatif de troisième génération telque le gestodène ou le désogestrel, avec

la drospirénone, et avec les dispositifstransdermiques contenant de la no-relgestromine ;– augmentations faibles du risque decancers du col utérin et de cancersdu sein, contrebalancées par une di-minution du risque de cancers del’ovaire et de l’endomètre.

La drospirénone expose à des hy-perkaliémies.

Le profil d’effets indésirables desprogestatifs faiblement dosés non as-sociés est voisin de celui des estro-progestatifs. Il s’en distingue pardeux points ; une plus grande fré-quence des irrégularités mens-truelles (aménorrhées, saignementsintermenstruels et ménorragies),surtout avec les formes injectées ; età l’inverse, probablement de moin-dres risques thromboemboliques et

cardiovasculaires que les estropro-gestatifs.

Certaines formes pharmaceutiquestelles que dispositif transdermique,anneau vaginal, dispositif intra-uté-rin, implant sous-cutané exposenten outre à des effets indésirables lo-caux.

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Profils d’effets indésirables de médicaments immunodépresseurs


Profils d’effets indésirables de médicamentsimmunodépresseurs

Profil d’effets indésirables des corticoïdes

Le profil d’effets indésirables descorticoïdes comporte surtout :– troubles hydroélectrolytiques : hy-pokaliémies, alcaloses métaboliques,rétentions hydrosodées ;– insuffisances cardiaques conges-tives, du fait de la rétention hydro-sodée ;– hypercorticismes ;– insuffisances surrénaliennes ; – diabètes, hyperglycémies, hyper-cholestérolémies ; – hypertensions artérielles ;– fibrillations auriculaires ;– myopathies, atrophies muscu-laires ;– ostéoporoses, ostéonécroses asep-tiques des têtes fémorales, ostéoné-croses de la mâchoire ;– troubles cutanés : acnés, purpuras,ecchymoses, hypertrichoses, retardsde cicatrisation, vergetures, atro-phies ; – modifications de la répartition cor-porelle des graisses ;– troubles oculaires : glaucomes àangle ouvert et cataractes (posté-rieures) ;– troubles neuropsychiques : eupho-ries, insomnies, excitations, confu-sions, manies, dépressions,convulsions ;– immunodépressions exposantaux infections bactériennes (dontla tuberculose), virales, parasitairesou mycosiques (candidoses localespour les corticoïdes inhalés parexemple) ;– irrégularités menstruelles ;– troubles thromboemboliques ;– pancréatites ;– troubles de la croissance des en-fants ;– hypertensions intracrâniennesbéni gnes ;– rares réactions d’hypersensibilité.

La réalité d’un risque accru d’ul-cérations gastroduodénales sous cor-ticoïdes a été discutée ; s’il existe, ce

risque est faible, et le risque d’hé-morragie digestive haute lié aux cor-ticoïdes également.

Les corticoïdes inhalés, administréspar voie nasale, ou appliqués sur lapeau, etc., exposent à un passagesystémique moindre, mais ils nemettent pas à l’abri des effets indé-sirables classiques des corticoïdes.Des insuffisances surrénaliennes ontété rapportées avec des corticoïdesinhalés.

La fluticasone inhalée semble plussouvent en cause que d’autres cor-ticoïdes inhalés dans des effets indé-sirables locaux et des insuffisancessurrénaliennes. La fluticasone inhaléea été associée à un surcroît de pneu-mopathies chez des patients atteintsde bronchopneumopathie chro-nique obstructive (BPCO).

Profil d’effets indésirables du méthotrexate

Le profil d’effets indésirables duméthotrexate à faible dose est princi-palement constitué de : – stomatites ulcéreuses, nausées etdouleurs abdominales (ulcérationsbuccales et diarrhées sont des signesde surdose), ulcérations digestives ;perforations intestinales ;– atteintes hématologiques : agra-nulocytoses, thrombopénies, ané-mies ;– atteintes hépatiques aiguës à fortedose ou chroniques à dose plus faibleet au long cours, avec cirrhose et fi-brose hépatique ;– diminutions de la résistance auxinfections ;– insuffisances rénales, nécroses tu-bulaires ;– pneumopathies interstitielles ;– atteintes cutanées : acnés, ecchy-moses, ulcérations, troubles de la ci-catrisation ;– photosensibilisations ;– alopécies ;– irritations oculaires ;

– convulsions ;– et aussi : anémies mégaloblas-tiques, ostéoporoses, diabètes, ar-thralgies, nécroses des tissus mouset osseuses, anaphylaxies.

Les cytotoxiques sont cancéro-gènes.

Le méthotrexate est tératogène.La surdose de méthotrexate a des

conséquences cliniques graves voiremortelles. Les symptômes sont desulcérations buccales, des atteinteshématopoïétiques, des atteintes hé-patiques, des insuffisances rénales,des troubles digestifs, cutanéomu-queux et pulmonaires.

Une cause fréquente de surdoseest la prise quotidienne de la doseprévue pour une prise par semaine.

À forte dose utilisée en cancérolo-gie, le méthotrexate expose aux effetsindésirables généraux des cyto-toxiques. L’acide folique antagonise latoxicité immédiate du méthotrexatesur la moelle osseuse et constituel’antidote en cas de surdoses.

Profil d’effets indésirables des anti-TNF alpha

Le profil d’effets indésirables desanti-TNF alpha comporte surtout : – nausées, vomissements, douleursabdominales, diarrhées, fatigues,sensations vertigineuses, céphaléeset douleurs dorsales ;– diminutions de la résistance auxinfections notamment pulmonaireset urinaires, infections opportunistesdont la tuberculose ; – atteintes hépatiques (infliximab) ;– atteintes hématologiques : agra-nulocytoses, thrombopénies, ané-mies, aplasies ;– aggravations de maladies démyé-linisantes : sclérose en plaques, neu-ropathies optiques ;– insuffisances cardiaques ;– augmentations de la fréquence deslymphomes ;– troubles auto-immuns : anticorps


antinucléaires et syndromes lu-piques ;– syndromes de Stevens-Johnson etsyndromes de Lyell ;– psoriasis ;– pneumopathies interstitielles ;– l’infliximab est administré par voieintraveineuse et entraîne des réac-tions aiguës : fièvre, frissons, prurit,urticaire, dyspnée, douleurs thora-

ciques, hypotensions ou hyperten-sions artérielles ; et réactions retar-dées 3 jours à 12 jours après laperfusion : myalgies, arthralgies, fiè-vre, éruptions cutanées ; des anti-corps anti-infliximab se développentparfois et sont associés à une aug-mentation de la fréquence des réac-tions d’hypersensibilité ;– réactions aux sites d’injections de

l’étanercept ou de l’adalimumab : éry-thèmes, prurits, douleurs, œdèmes ;des réactions d’hypersensibilité ; desanticorps anti-étanercept ou anti-adalimumab.

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308-318 + 364-379.

Profils d’effets indésirables de médicaments cardiovasculaires


Profils d’effets indésirables de médicamentscardiovasculaires

Profil d’effets indésirables des diurétiques

Le profil d’effets indésirables com-muns aux diurétiques est principa-lement constitué de : – troubles électrolytiques : hypona-trémie, déshydratation ; – douleurs musculaires et crampes ;– hypotensions artérielles ;– insuffisances rénales ;– troubles digestifs ;– céphalées, sensations vertigi-neuses, paresthésies ;– rares réactions d’hypersensibilité.

Au cours de la grossesse, les diu-rétiques exposent à des déséquilibreshydroélectrolytiques et à une hypo-perfusion placentaire avec desconséquences délétères pour l’en-fant à naître.

• Thiazidiques et diurétiques del’anse. Les effets indésirables propresaux diurétiques thiazidiques (hydro-chlorothiazide, etc.) et aux diurétiquesde l’anse (furosémide, etc.) sont prin-cipalement : – hypokaliémies ;– troubles métaboliques : hypergly-cémies, hyperuricémies avec crisesde goutte ;– alcaloses hypochlorémiques ;– photosensibilisations ;– lithiases rénales.

• Particularité des diurétiques thia-zidiques : diminution de l’excrétionurinaire du calcium.

• Particularités des diurétiques del’anse : augmentation de l’excrétionurinaire du calcium, hypocalcémieet néphrocalcinose ; acouphènes etsurdité.

• Diurétiques hyperkaliémiants. Leseffets indésirables propres aux diuré-tiques hyperkaliémiants sont surtout :– hyperkaliémies et leurs consé-quences cardiaques ; – gynécomasties, troubles mens-truels, troubles sexuels pour la spi-ronolactone, le canrénoate de potassium,la canrénone et l’éplérénone du fait deleur effet antiandrogène ; – lithiases des voies urinaires, hy-peruricémies pour le triamtérène ; – hémorragies digestives hautespour la spironolactone.

Profil d’effets indésirables des IEC et des sartans

Le profil d’effets indésirables desinhibiteurs de l’enzyme de conver-sion (IEC) (ramipril, etc.) est princi-palement constitué de : – hypotensions artérielles ;– sensations vertigineuses, fatigues,céphalées ;

– troubles digestifs ;– hyperkaliémies, hyponatrémies ;– insuffisances rénales ;– atteintes cutanées, photosensibili-tés ;– angiœdèmes ;– toux ;– hypoglycémies ;– troubles du goût ;– rares neutropénies, agranulocy-toses, thrombopénies et anémies ;– rares stomatites, pancréatites, at-teintes hépatiques, crampes, pares-thésies.

Le profil d’effets indésirables dessartans (losartan, etc.) est peu diffé-rent de celui des IEC. La toux semblemoins fréquente.

Un excès de cancers est apparudans une méta-analyse d’essais cli-niques ayant évalué des sartans.

Un excès de mortalité cardiovas-culaire est apparu dans 2 essais cli-niques à long terme chez desdiabétiques de type 2 traités par l’ol-mésartan versus placebo.

Les médicaments agissant directe-ment sur le système rénine-angio-tensine tels que les IEC, les sartansou l’aliskirène ont des effets indési-rables fœtaux établis au cours desdeux derniers trimestres de la gros-sesse : hypotension artérielle, anurie,insuffisance rénale, oligoamnios,mort fœtale.


Profil d’effets indésirables des inhibiteurs calciques

Le profil d’effets indésirables desinhibiteurs calciques est principale-ment constitué de : – troubles liés à la vasodilatation pé-riphérique surtout pour les dihydro-pyridines : céphalées, sensationsvertigineuses, bouffées de chaleur,œdèmes des chevilles, prises depoids, hypotensions artérielles ;– troubles digestifs, reflux gastro-œsophagiens, constipations ;– troubles de la conduction intracar-diaque, blocs auriculoventriculaires,bradycardies, insuffisances car-diaques particulièrement pour le dil-tiazem et le vérapamil ;– angor, infarctus du myocarde etaccidents vasculaires cérébraux liésà une hypotension excessive ;– tachycardies pour certaines dihy-dropyridines ; bradycardies pour lediltiazem et le vérapamil ;– accroissements des gencives ; – atteintes cutanées (dont éruptionsacnéiformes avec le diltiazem) ;– rares atteintes hépatiques ;– troubles mictionnels ;– gynécomasties ;– rares syndromes parkinsoniens.

Le bépridil a aussi les effets indésira-bles des antiarythmiques de classe I.

Profil d’effets indésirables des bêtabloquants

Le profil d’effets indésirables desbêtabloquants (propranolol, etc.) estsurtout constitué de : – insuffisances cardiaques, ralentis-sements de la conduction, bradycar-dies, hypotensions artérielles ;– bronchospasmes, liés au blocagedes récepteurs B2 des muscles lissesbronchiques, exposant les patientsasthmatiques ou atteints d’un syn-drome obstructif à une dyspnée sé-vère voire mortelle ;– extrémités froides, exacerbationsd’un syndrome de Raynaud ; – troubles digestifs, dont des diar-rhées ;– rares hypoglycémies, modifica-tions lipidiques ;

– céphalées, asthénies, dépressions,sensations vertigineuses, hallucina-tions, confusions, troubles du som-meil y compris des cauchemars ;– troubles de l’érection ;– rares paresthésies, neuropathiespériphériques, arthralgies, crampes,atteintes musculaires ;– rares pneumopathies, fibroses pul-monaires, pleurésies ;– au sevrage brutal : angors, mortssubites.

Le sotalol, du fait de propriétés par-ticulières, partage aussi les risquesd’interactions des antiarythmiqueset n’est pas un médicament de l’hy-pertension artérielle.

Profil d’effets indésirables des dérivés nitrés

Le profil d’effets indésirables desdérivés nitrés (trinitrine, etc.) est sur-tout constitué de :– bouffées de chaleur liées à la va-sodilatation cutanée,– sensations vertigineuses ; – hypotensions artérielles, tachycar-dies réflexes et syncopes ;– céphalées.

En cas de surdose apparaissent :des vomissements, une agitation,une vision trouble, une hypotensionartérielle, parfois sévère, des syn-copes, et rarement une cyanose, etune méthémoglobinémie, des trou-bles respiratoires puis une bradycar-die.

Profil d’effets indésirables de l’ivabradine

Le profil d’effets indésirables del’ivabradine est surtout constitué de :– troubles visuels : éclairs lumineux(phosphènes), visions troubles ;– bradycardies parfois sévères, trou-bles de la conduction, blocs auricu-loventriculaires ; – troubles du rythme cardiaque,dont des fibrillations auriculaires,extrasystoles ventriculaires et supra-ventriculaires ;– troubles digestifs : nausées, consti-pations, diarrhées ;

– céphalées, sensations vertigi-neuses ;– dyspnées ;– crampes ;– hyperuricémies, éosinophilies,augmentations de la créatininémie.

Profil d’effets indésirables de l’amiodarone et de la dronédarone

Le profil d’effets indésirables del’amiodarone est surtout constitué de : – bradycardies, arrêts sinusaux ettroubles de la conduction ;– troubles du rythme ventriculaireet rares torsades de pointes ;– hypothyroïdies ou hyperthyroï-dies ;– pneumopathies interstitielles et fi-broses pulmonaires ;– dépôts cornéens ;– photosensibilités, colorations bleu-gris de la peau ;– insuffisances cardiaques rares ; – hypertensions intracrâniennes bé-nignes, neuropathies périphériques,paresthésies, myopathies, ataxies,tremblements, sensations vertigi-neuses, cauchemars, céphalées, in-somnies, fatigues ;– hépatites et cirrhoses ;– anémies hémolytiques, aplasiesmédullaires ;– nausées, vomissements, goûts mé-talliques ;– épididymites.

Le profil d’effets indésirables de ladronédarone semble proche de celuide l’amiodarone mais qualitativementdifférent : plus de troubles digestifset probablement hépatiques maismoins de troubles thyroïdiens, detroubles neurologiques. Il est moinsconnu du fait du plus faible reculd’utilisation.

Profil d’effets indésirables du clopidogrel, du prasugrelet de la ticlopidine

Le profil d’effets indésirables duclopidogrel et de la ticlopidine est prin-cipalement constitué de :– troubles digestifs essentiellement




à type de diarrhées, troubles dugoût ;– éruptions cutanées dont des syn-dromes de Stevens-Johnson ;– hémorragies ;– troubles hématologiques : agranu-locytoses, aplasies médullaires, neutropénies, purpuras thrombopé-niques thrombotiques, thrombopé-nies ;– maladies sériques ;– pneumopathies interstitielles ;– hépatites.

Le profil d’effets indésirables duprasugrel est moins bien connu quecelui du clopidogrel dont il est trèsproche.

La ticlopidine a un profil d’effets in-désirables moins favorable que le clo-pidogrel notamment en termeshématologiques. Il n’y a pas de rai-son d’initier de nouveaux traite-ments par la ticlopidine.

Profil d’effets indésirables du ticagrélor

Le profil d’effets indésirables du ti-cagrélor est mal connu. Sa structurechimique proche de l’adénosine faitprévoir des dyspnées avec des bron-chospasmes, un ralentissement de laconduction intracardiaque auricu-loventriculaire, des effets vasodila-tateurs.

Ce profil est principalement consti-tué de :

– hémorragies ;– dyspnées ;– pauses cardiaques, bradycardies ;– céphalées ;– hyperuricémies ;– augmentation de la créatininémie ;– hyperbilirubinémies ;– gynécomasties ;– photosensibilisations.

Des tumeurs ont été observéeschez des rats exposés au ticagrélor.

Profil d’effets indésirables des statines

Le profil d’effets indésirables desstatines (simvastatine, pravastatine,etc.) est surtout constitué de : – troubles digestifs fréquents ;– céphalées, sensations vertigi-neuses, insomnies, visions troubles,dysgueusies ;– atteintes musculaires, rhabdomyo-lyses, tendinites ;– augmentations des transaminases,justifiant un bilan hépatique avanttraitement et une surveillance pen-dant le traitement jusqu’à 1 an aprèsla dernière augmentation de dose,rares hépatites ;– éruptions cutanées ;– diabètes avec la rosuvastatine ;– rares pancréatites, polyneuropa-thies périphériques, pneumopathiesinterstitielles et fibroses pulmo-naires ;– réactions d’hypersensibilité.

Il existe un doute sur un surcroîtd’insuffisances rénales avec la rosu-vastatine.

Profil d’effets indésirables des fibrates

Le profil d’effets indésirables desfibrates (gemfibrozil, fénofibrate, etc.)est surtout constitué de : – troubles digestifs fréquents ;– céphalées, sensations vertigi-neuses, fatigues, visions troubles, in-somnies, im puissances, dysgueusies ;– éruptions cutanées, prurits, pho-tosensibilisations, alopécies ; – thrombopénies, anémies, leucopé-nies ; – hypoglycémies ;– augmentations des transaminases ;– lithiases biliaires ;– insuffisances rénales aiguës etchroniques ; le gemfibrozil semble peuou pas impliqué ;– myopathies et rhabdomyolyses.

Un essai à long terme a montréune surmortalité sous clofibrate, liéeà plusieurs pathologies, dont descancers.

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Profil d’effets indésirables de la metformine

Le profil d’effets indésirables de lametformine est surtout constitué de : – troubles digestifs très fréquents,surtout en début de traitement,dose-dépendants : nausées, vomis-sements, diarrhées, douleurs abdo-minales, goûts métalliques dans labouche, pertes de poids ;– acidoses lactiques exceptionnelles,mais parfois mortelles, favorisée parl’accumulation de la metformine. Lesfacteurs de risque sont une déshy-dratation, une insuffisance rénale ouune affection aiguë intercurrentesusceptible d’altérer la fonction ré-nale, une insuffisance cardiaque ourespiratoire, un infarctus du myo-carde récent, une insuffisance hépa-tique, une alcoolisation intenseaiguë, une intervention chirurgi-cale ; – diminutions de l’absorption de lavitamine B12 (d’où risques d’anémiemacrocytaire, voire de neuropa-thie) ;– hypoglycémies exceptionnellesquand la metformine est seule.

Profil d’effets indésirables des sulfamides hypoglycémiants

Le profil d’effets indésirables dessulfamides hypoglycémiants (gliben-clamide, gliclazide, etc.) est principa-lement constitué de :– hypoglycémies dose-dépendantes.Tout patient traité par un sulfamidehypoglycémiant est exposé à unrisque d’hypoglycémie. Les sulfa-mides hypoglycémiants à longuedemi-vie d’élimination plasmatiqueexposent davantage à ce risque ;– prises de poids ;– troubles digestifs peu fréquents ;– rares atteintes cutanées, hémato-logiques, hépatiques ;– hyponatrémies.

Profil d’effets indésirables de l’exénatide et du liraglutide

Les profils d’effets indésirables del’exénatide et du liraglutide sont sur-tout constitués de :– hypoglycémies notamment en as-sociation avec un sulfamide hypo-glycémiant ;– nausées dose-dépendantes notam-ment en début de traitement, vomis-sements, diarrhées, dyspepsies,diminutions de l’appétit, reflux gas-tro-œsophagiens ;– nervosités, sensations vertigi-neuses, céphalées, asthénies ;– hyperhidroses ;– éruptions cutanées et hypersensi-bilités ;– insuffisances rénales ;– pertes de poids excessives qui ex-posent à des lithiases biliaires ;– pancréatites.

Des cancers du pancréas ont étérapportés sous exénatide.

Des goîtres, des augmentations desconcentrations plasmatiques de cal-citonine et des cancers de la thyroïdeont été rapportés avec le liraglutide.

Un risque cardiovasculaire supé-rieur à celui des patients sous pla-cebo n’est pas exclu.

Profil d’effets indésirables de la sitagliptine,de la vildagliptineet de la saxagliptine

Le profil d’effets indésirables desgliptines est encore mal connu.

Les profils d’effets indésirables dela sitagliptine, de la vildagliptine et dela saxagliptine sont principalementconstitués de :– réactions d’hypersensibilité gravesdont des anaphylaxies et des syn-dromes de Stevens-Johnson ;– céphalées ;– nausées et constipations ;– infections, notamment urinaireset des voies respiratoires hautes ;– dépressions ;– myalgies ;– œdèmes périphériques ;– éruptions cutanées ;– augmentations de la créatininé-mie ;– pancréatites ;– risque modéré d’hypoglycémies.

Des cancers du pancréas ont étérapportés sous sitagliptine. La vilda-gliptine expose à des atteintes hépa-tiques et des troubles de laconduction intracardiaque. La saxa-gliptine expose à des atteintes hépa-tiques et des lymphopénies.

Un risque accru de fractures os-seuses est vraisemblable sous saxa-gliptine.

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Profils d’effets indésirables de médicaments du diabète de type 2


Profils d’effets indésirables de médicamentsdu diabète de type 2


Profils d’effets indésirables de médicaments antibiotiques


Profil d’effets indésirables de l’amoxicilline

Le profil d’effets indésirables del’amoxicilline est surtout constitué de :– diarrhées, dont certaines liées à descolites pseudomembraneuses et à descandidoses, qui sont des effets indé-sirables communs aux antibiotiques ;– réactions d’hypersensibilité, no-tamment des urticaires et autreséruptions cutanées, dont de rareséruptions bulleuses, et aussi desœdèmes de Quincke et des chocsanaphylactiques ;– éruptions cutanées maculopapu-leuses dont le mécanisme n’est pasforcément immunoallergique, etplus fréquentes en cas de mononu-cléose infectieuse ;– nausées, vomissements ;– rares néphrites interstitielles, at-teintes hématologiques et hépa-tiques.

Les pénicillines à forte dose allon-gent le temps de saignement et di-minuent l’agrégation plaquettaire ;à très forte dose, elles causent destroubles neurologiques centraux,dont des convulsions.

Profil d’effets indésirables des macrolides

Le profil d’effets indésirables del’érythromycine comporte surtout :– troubles digestifs dose-dépendants,liés à une augmentation de la mo-tricité intestinale : nausées, vomis-sements, gastralgies, diarrhées ; – rares colites pseudomembra-neuses ;– rares pancréatites ;– rares éruptions cutanées ;– ototoxicités réversibles et dose-dé-pendantes ;– allongements de l’intervalle QT del’électrocardiogramme et troubles durythme cardiaque, à forte dose parvoie intraveineuse ;

– troubles neuropsychiques ;– rares atteintes hépatiques ;– sténose du pylore en cas d’exposi-tion en fin de grossesse ou durantles premiers jours de vie.

Les autres macrolides sont plutôtmoins bien connus et semblent par-tager ce profil d’effets indésirablesavec quelques particularités. La téli-thromycine expose ainsi à :– des allongements de l’intervalleQT aux doses usuelles par voieorale ;– des atteintes hépatiques sévères ;– des troubles du goût et de l’odo-rat ;– des aggravations de myasthénie ;– des troubles visuels liés à des trou-bles de l’accommodation ;– des pertes de connaissance.

Profil d’effets indésirables des fluoroquinolones

Le profil d’effets indésirables desfluoroquinolones (ciprofloxacine, etc.)comporte surtout :– effets indésirables neuropsy-chiques : céphalées, sensations ver-tigineuses, convulsions, confusions,hallucinations, diplopies ; – photosensibilisations ;– tendinopathies avec ruptures ten-dineuses ;– allongements de l’intervalle QT del’électrocardiogramme et torsades depointes, malaises, syncopes et mortssubites par fibrillation ventriculaireparticulièrement avec la moxifloxa-cine ;– hypoglycémies et hyperglycémies ;– lésions articulaires observées chezdes animaux en période de crois-sance, qui ont conduit par prudenceà restreindre l’utilisation chez les en-fants, les adolescents et pendant lagrossesse et l’allaitement ;– insuffisances rénales ;– cristalluries en cas d’urine à pHneutre ou alcalin (ciprofloxacine) ;

– atteintes hépatiques et réactionscutanées bulleuses pour la moxifloxa-cine ;– colites pseudomembraneuses.

Profil d’effets indésirablesdes cyclines

Le profil d’effets indésirables descyclines est principalement constituéde :– troubles digestifs : nausées, vomis-sements, diarrhées ;– ulcérations œsophagiennes, glos-sites, stomatites, dysphagies ;– photosensibilisations ;– pigmentations de la peau, des mu-queuses, des conjonctives, surtoutavec la minocycline ;– colorations des dents ou hypopla-sie de l’émail chez les enfants demoins de 8 ans et les fœtus exposésà partir du 2e trimestre de la gros-sesse ;– hypertensions intracrâniennes ;– myopies transitoires ;– acouphènes, vertiges, diminutionsde l’audition avec la minocycline ; – rares réactions d’hypersensibilitécutanées, angiœdèmes, pancréatites,etc., et hypoplasies des lignées san-guines ; les réactions d’hypersensi-bilité sont particulièrement graveset fréquentes sous minocycline ;– exacerbations d’un lupus érythé-mateux préexistant ;– lupus induits et pseudo-maladiessériques associant fièvres, éruptionscutanées, atteintes articulaires, avecla minocycline ;– candidoses et colites à Clostridiumdifficile ;– rares aggravations d’insuffisancesrénales, insuffisances rénales aiguës ; – hépatites.

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Profils d’effets indésirables de médicamentsantibiotiques


Profils d’effets indésirables de médicaments anticancéreux


Profil d’effets indésirables des cytotoxiques en général

Les effets indésirables aigus fré-quents des cytotoxiques sont desnausées et vomissements, parfoistrès sévères. La plupart des cyto-toxiques administrés par voie vei-neuse sont irritants au niveau du sited’administration et produisent unedouleur locale, une irritation et uneinflammation. L’extravasation pro-duit des ulcérations et des nécroses.

Des effets indésirables à moyenterme des cytotoxiques sont uneconséquence directe de leur effet cy-totoxique, qui n’est pas limité auxcellules cancéreuses mais affecteaussi d’autres cellules qui se divisentrapidement. En conséquence les tis-sus les plus affectés sont : – les tissus hématopoïétiques : no-tamment neutropénies et agranulo-cytoses, thrombopénies ;– la muqueuse digestive : stomatiteset mucites, diarrhées ;– les cheveux : alopécies ;– les gonades : azoospermies, méno-pauses précoces.

Les effets cliniques se manifestentparfois après plusieurs jours ou plu-sieurs semaines, selon la vitesse derenouvellement du tissu concerné,et sont parfois cumulatifs.

L’effet indésirable souvent le plus sé-vère et dose-limitant est la dépressionde l’hématopoïèse et ses conséquencesimmunitaires, avec une augmentationdu risque d’infections sévères.

La destruction rapide d’un grandnombre de cellules par le traitement,et la libération de grandes quantitésde produits de leur dégradationconduit à un syndrome de lyse tu-morale associant une hyperuricémie,des troubles hydroélectrolytiques(hyperkaliémie, hyperphosphoré-mie, hypocalcémie) conduisant à desconséquences variées, notammentune insuffisance rénale aiguë ou destroubles du rythme ventriculaire.

Les thromboses veineuses sontune complication du cancer lui-même mais les cytotoxiques en aug-mentent le risque.

Les cytotoxiques freinent les pro-cessus de cicatrisation.

Ils entraînent des troubles de l’ap-pétit, de la soif, un amaigrissementet des altérations du goût.

Certains ont une toxicité particu-lière pour un organe, par exemple :cardiotoxicité des anthracyclines,néphrotoxicité du cisplatine et du mé-thotrexate, toxicité pulmonaire de labléomycine, effets sur la vessie du cy-clophosphamide et de l’ifosfamide, neu-rotoxicité des vinca-alcaloïdes.

Certains ont une toxicité liée à ladose cumulée : cardiotoxicité des an-thracyclines, néphrotoxicité du cis-platine.

À très long terme, les patients quiont reçu une chimiothérapie anti-cancéreuse développent parfois unautre cancer : des cytotoxiques sonteux-mêmes cancérogènes. La leucé-mie, particulièrement la leucémiemyéloblastique aiguë, parfois précé-dée d’une myélodysplasie, est le plusfréquent des cancers secondaires.

Les cytotoxiques sont mutagènes ettératogènes. Les risques pour l’enfantà naître dépendent de la dose et de ladurée d’exposition. Les cytotoxiquesinduisent des avortements et des mal-formations lorsqu’ils sont utilisés aupremier trimestre de la grossesse. Auxdeuxième et troisième trimestres dela grossesse, les risques sont des re-tards de croissance intra-utérins, desprématurités, des morts fœtales, unemyélodépression fœtale, et des consé-quences à distance mal cernées tellesque des cancers.

Profil d’effets indésirables du paclitaxel et du docétaxel

Le profil d’effets indésirables dupaclitaxel comporte surtout : – effets indésirables communs auxcytotoxiques. L’atteinte hématolo-gique est dose-limitante ;– neuropathies périphériques sé-vères devenant parfois dose-limi-tantes ;– réactions d’hypersensibilité avecdyspnées, angiœdèmes, hypotensionsartérielles, prévenues par une prémé-dication par corticoïde ; l’huile de ricinpolyoxyéthylénée, excipient du pacli-taxel, est en cause dans certains cas ;– alopécies ;– arthralgies et myalgies ;– troubles digestifs, stomatites, raresiléus paralytiques ;– bradycardies, anomalies de laconduction, hypertensions arté-rielles, thromboses, infarctus dumyocarde ;– dystrophies des ongles ;– élévations des transaminases, at-teintes hépatiques ;– pneumopathies interstitielles ;– troubles neurologiques centraux :encéphalopathies, crises convulsives,névrites optiques.

Le profil d’effets indésirables dudocétaxel est proche de celui du pacli-taxel auquel s’ajoutent quelques par-ticularités :– anémies fréquentes et sévères ;– atteintes cutanées et réactionsd’hypersensibilité fréquentes et sé-vères ;– rétentions liquidiennes, avecœdèmes, ascites, épanchements pé-ricardiques et pleuraux et prises depoids fréquentes. Une prémédicationpar un corticoïde réduit la rétentionliquidienne et les réactions d’hyper-sensibilité ; – ototoxicités ;– larmoiements liés à une sténosedu canal lacrymal.

Profils d’effets indésirables de médicamentsanticancéreux


Profil d’effets indésirables du fluorouracil

Le profil d’effets indésirables dufluorouracil comporte surtout : – effets indésirables communs auxcytotoxiques. Les effets indésirablesdose-limitants sont hématologiques,et digestifs : stomatites, ulcérationset saignements digestifs, diarrhées.Avec une perfusion lente, l’atteintehématologique est moindre qu’avecune injection en bolus, mais pas l’at-teinte digestive ; – érythrodysesthésies palmoplan-taires (alias syndrome mains-pieds)particulièrement lors de perfusionslentes ;– irritations oculaires et érosions ouulcérations cornéennes ;– alopécies ;– effets indésirables neurologiquescentraux, notamment ataxies céré-belleuses, neuropathies optiques ;– ischémies myocardiques, troublesdu rythme cardiaque ;– atteintes cutanées dont photosen-sibilisation.

Le profil d’effets indésirables de lacapécitabine est similaire à celui dufluorouracil auquel s’ajoutentquelques particularités :– les érythrodysesthésies palmo-plantaires sont plus fréquentes quesous fluorouracil ;– les hyperbilirubinémies sont plusfréquentes que sous fluorouracil ;– les neutropénies graves sont moinsfréquentes que sous fluorouracil.

Profil d’effets indésirables du tamoxifène, du torémifène et du fulvestrant

Le tamoxifène a un effet antiestro-gène par compétition avec l’estradiolau niveau de ses récepteurs, et uneffet estrogénique sur l’endomètre,l’os et les lipides sanguins.

Le profil d’effets indésirables du ta-moxifène et du torémifène comportesurtout :– symptômes de la ménopause telsque des bouffées de chaleur ;– rétentions hydrosodées ;– nausées, troubles digestifs ;

Profils d’effets indésirables de médicaments vasoconstricteurs


Le profil d’effets indésirables dessympathomimétiques vasoconstric-teurs est principalement constitué de :– céphalées ;– rebonds de congestion à l’arrêt desvasoconstricteurs par voie nasale ;– sudations ;– convulsions ;– poussées hypertensives, accidentsvasculaires cérébraux, infarctus dumyocarde liés à l’effet vasoconstric-teur alpha adrénergique ;– tachycardies, angors, arythmiescardiaques liés à l’effet bêta adréner-gique, dont des fibrillations auricu-laires ;– troubles psychiatriques, hallucina-tions, anxiété, agitations, tremble-ments, insomnies liés aux effetsstimulants centraux ;

– rétentions urinaires liées à l’effetalpha-1 adrénergique ;– hypokaliémie liée à l’effet bêtaadrénergique ;– crise de glaucome par fermeturede l’angle liée à l’effet alpha-1 adré-nergique ; – hyperglycémies liées à l’effetalpha-2 et bêta adrénergique.

Un effet tératogène est suspectéavec la pseudoéphédrine (laparoschi-sis).

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– métrorragies ;– éruptions cutanées ;– troubles neuropsychiques : sensa-tions vertigineuses, céphalées, dé-pressions, confusions, fatigues,crampes ; – thromboses veineuses profondeset embolies pulmonaires, excès d’ac-cidents cardiovasculaires isché-miques ;– douleurs au niveau de la tumeur ;– hypercalcémies en cas de métas-tases osseuses ;– troubles oculaires : visions trou-bles, opacités cornéennes, atteintesrétiniennes et cataractes ;– atteintes hépatiques ;

– hypertriglycéridémies et rares pan-créatites ;– cancers de l’endomètre et anoma-lies endométriales, kystes fonction-nels ovariens ;– rares pneumopathies intersti-tielles.

Des allongements de l’intervalleQT sont rapportés avec le torémifène.

Le profil d’effets indésirables dufulvestrant ne semble pas différentde celui du tamoxifène et du torémi-fène, mais il est moins bien connu.

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Profil d’effets indésirables de sympathomimétiquesvasoconstricteurs


Profils d’effets indésirables de médicaments utilisés en urologie


Profil d’effets indésirablesdes inhibiteurs de laphosphodiestérase de type 5

Le profil d’effets indésirables desinhibiteurs de la phosphodiestérasede type 5 (sildénafil, tadalafil, vardé-nafil) est surtout constitué de : – céphalées, bouffées de chaleur,flushs fréquents liés à la vasodilata-tion ; – troubles cardiovasculaires : palpita-tions, syncopes, hypertensions, hy-potensions, arythmies, tachycardies,accidents vasculaires cérébraux, dou-leurs de poitrine, infarctus du myo-carde, angors instables, en particulieren cas d’antécédents cardiovasculairesou chez des patients de plus 45 ans,allongement de l’intervalle QT del’électrocardiogramme, morts subites ;– troubles digestifs : bouches sèches,dyspepsies, douleurs abdominalesdose-dépendantes, vomissements,diarrhées ;– troubles de la vision : anomalies dela vision des couleurs, dose dépen-dantes et réversibles en 3 à 4 heures :visions en bleu ou vert ; neuropa-thies optiques ischémiques anté-rieures, photophobies, pertes devision temporaires parfois jusqu’à lacécité définitive ; irritations ocu-laires, douleurs et rougeurs de l’œil,augmentations de la pression ocu-laire, occlusions de l’artère réti-nienne, hémorragies rétiniennes ;– pertes brutales de l’audition, par-tielles ou totales, d’une ou des2 oreilles, souvent définitives, parfoisaccompagnées de vertiges ;– insomnies, anxiétés, convulsions ; – congestions nasales, épistaxis ;– rétention hydrique ;– douleurs dans les jambes ou dansle dos, arthralgies, myalgies, pares-thésies ;– érections prolongées, priapismes ;– rares atteintes cutanées et atteinteshématologiques ;– photosensibilités pour le vardénafil.

Profil d’effets indésirables des alpha-1 bloquants

Le profil d’effets indésirables desalpha-1 bloquants est en grande par-tie lié à leurs effets de vasodilatationet de relaxation des fibres muscu-laires lisses. Il est principalementconstitué de : – troubles cardiovasculaires : hypo-tensions (souvent orthostatiques),syncopes, tachycardies et palpitations ;douleurs thoraciques, aggravationsd’angor ; les hypotensions et malaisesparfois sévères s’observent surtout endébut de traitement ou lors d’uneaugmentation de posologie ; – troubles digestifs : nausées, vomis-sements, diarrhées, constipations ;– troubles urinaires : incontinence,impériosité ;– dyspnée, œdèmes, rétentions hy-drosodées, prise de poids surtoutchez des patients insuffisants car-diaques ;– réactions d’hypersensibilité : pru-rit, rash, angiœdème ;– troubles neuropsychiques : fa-tigues, dépressions, céphalées, sen-sations vertigineuses, acouphènes,troubles du sommeil, hallucinations ;– troubles de l’érection : impuis-sance, éjaculations rétrogrades, pria-pisme ;– troubles visuels ;– rhinites, larmoiements, conges-tions nasales, épistaxis ;– syndromes de l’iris hypotonique pe-ropératoire au cours d’interventionschirurgicales de la cataracte ; cette hy-potonie gêne l’opérateur et augmentele risque de complications ; elle a étéobservée surtout avec la tamsulosine,mais elle existe probablement à unefréquence plus faible avec les autresalpha-1 bloquants ;– atteintes hépatiques avec la silodo-sine.

Les alphabloquants sont parfoisutilisés comme antihypertenseursvasodilatateurs. Un essai, dit Allhat,

comparant notamment la doxazosineà la chlortalidone a été arrêté préma-turément en raison d’insuffisancescardiaques plus fréquentes dans legroupe traité par doxazosine.

Profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase

Le profil d’effets indésirables desinhibiteurs de la 5-alpha-réductase(dutastéride, finastéride) est principa-lement constitué de : – troubles sexuels : troubles del’érection, troubles de l’éjaculation,baisses de la libido, douleurs testicu-laires, gynécomasties qui apparais-sent parfois tard (après plus d’un ande traitement) ; – troubles neuropsychiques : dépres-sions ;– réactions d’hypersensibilité : pru-rits, rashs, œdèmes des lèvres et duvisage ;– troubles osseux à long terme;– troubles lipidiques ;– augmentation des cancers de laprostate de haut grade ;– cancers du sein ;– rares insuffisances cardiaques.

Le dutastéride et le finastéride dimi-nuent les concentrations sériquesdes marqueurs du cancer de la pros-tate, en particulier celui du PSA(prostate-specific antigen).

Ils sont sécrétés dans le liquide sé-minal. Mieux vaut conseiller les pré-servatifs lors de rapports sexuelsentre une femme enceinte ou en âgede procréer, et un partenaire traitépar l’un de ces médicaments.

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Profils d’effets indésirables de médicamentsutilisés en urologie


Le terme de “syndrome sérotoni-nergique” est apparu dans les an-

nées 1980, pour la première foisappliqué à des observations cliniqueshumaines, du fait de la similitudeavec des syndromes observés expé-rimentalement chez des animaux delaboratoire.

Les patients avaient présenté uneagitation, des myoclonies, une hy-perréflexie et une sudation rappor-tées à une interaction entre uninhibiteur de la monoamine oxydase(IMAO) et la clomipramine.

Dès les années 1950

En fait, dès les années 1950, des pu-blications faisaient état d’observationssimilaires, souvent graves voire mor-telles. Ces symptômes avaient étérapportés avec l’iproniazide, un IMAOnon sélectif, utilisé à l’époque commeantituberculeux ou comme antian-goreux, avant qu’on ne découvre soneffet antidépresseur. Dans ces obser-vations, l’IMAO avait été associé avecun opioïde, la péthidine.

Le “syndrome sérotoninergique”a aussi des similitudes sémiologiquesavec les syndromes carcinoïdes liésà des tumeurs intestinales sécrétantde la sérotonine.

Depuis, de très nombreuses obser-vations de “syndrome sérotoniner-gique” ont été publiées, et l’intérêtpour ce syndrome s’est amplifié avecla commercialisation et la large uti-lisation des antidépresseurs inhibi-teurs dits sélectifs de la recapture dela sérotonine (IRS).

Une cause médicamenteuse

La cause du syndrome sérotoni-nergique est médicamenteuse. Cesyndrome est dû, le plus souvent, àl’association de deux médicamentsayant chacun un effet sérotoniner-gique. Il existe quelques cas liés à unseul médicament, souvent dans uncontexte de surdose. Parfois, le syn-

drome sérotoninergique survientlors de l’introduction d’un médica-ment sérotoninergique trop tôt aprèsl’arrêt d’un autre médicament séro-toninergique à longue demi-vied’élimination.

La liste des médicaments impli-qués est longue. Il s’agit le plus sou-vent de psychotropes.

Des symptômes surtout neuropsychiques,neurovégétatifs et musculaires

Il n’existe pas de définitionconsensuelle précise, ni de descrip-tion typique du syndrome sérotoni-nergique, mais une série desymptômes diversement associésd’un patient à un autre.

Plusieurs synthèses des cas publiésont été réalisées. Parmi les plus in-téressantes, une analyse de 38 ob-servations date de 1991. Cesdonnées ont conduit l’auteur decette synthèse à proposer des critèresdiagnostiques du syndrome séroto-ninergique : présence d’au moins 3des symptômes suivants : confusionou hypomanie, agitation, myoclo-nies, hyperréflexie, sudation, fris-sons, tremblements, diarrhée,incoordination, hyperthermie ; coïn-cidant avec le début d’un traitementou une augmentation récente desdoses d’un médicament sérotoniner-gique ; en l’absence d’une autrecause expliquant l’apparition de cessymptômes ; et dans la mesure où iln’y a pas eu adjonction ou augmen-tation des doses d’un neuroleptique.

Cette définition a souvent été re-prise depuis. Les précautions dontelle s’entoure soulignent sa fragilité.En particulier, il est parfois difficilede distinguer le syndrome sérotoni-nergique du syndrome malin desneuroleptiques, dont la définitionest, elle aussi, imprécise.

En 1997, une nouvelle synthèse,à partir de 127 cas de syndrome sé-rotoninergique, a rapporté la fré-quence des symptômes observés.

Plus de la moitié des cas présentaientau moins un des symptômes sui-vants : myoclonies, hyperréflexie,confusion, hyperthermie ou suda-tion. Les autres symptômes les plusfréquents étaient : tachycardie, rigi-dité musculaire, tremblements desextrémités, agitation.

En 1998, des auteurs ont proposéune échelle pour évaluer la présenceet la sévérité d’un syndrome séroto-ninergique. Cette échelle, non vali-dée, est basée sur la cotation de9 symptômes : agitation, désorien-tation, hyperréflexie, tremblements,sensations vertigineuses, hyperther-mie, sudation, diarrhée.

Une définition françaisepragmatique

Une définition française du groupede travail interactions médicamen-teuses de l’Agence française de sécuritésanitaire des produits de santé figuredans le supplément “Interactions mé-dicamenteuses” du dictionnaire Vidal2003 : « (…) apparition (éventuellementbrutale, simultanée ou séquentielle d’unensemble de symptômes pouvant nécessiterl’hospitalisation, voire entraîner le décès.Ces symptômes peuvent être d’ordre psy-chique (agitation, confusion, hypomanie,voire coma), végétatifs (hypotension ou hy-pertension, tachycardie, frissons, hyperther-mie, sudation), moteurs (myoclonies,tremblements, hyperréflexie, rigidité, hy-peractivité), digestifs (diarrhée) ».

Une évolution parfois grave voire mortelle

La plupart des observations de syn-drome sérotoninergique décriventquelques symptômes sans gravité,évoluant favorablement très rapide-ment. Dans certains cas, des compli-cations graves surviennent, tellesqu’une hyperthermie sévère, desconvulsions voire le décès.

Le traitement du syndrome séro-toninergique est uniquement


Le syndrome sérotoninergique en bref

Le syndrome sérotoninergique en bref


Les sympathomimétiques en bref

symptomatique, en service desoins intensifs dans les formesgraves.

Le plus souvent des psychotropes

La liste des médicaments impli-qués est longue. Il s’agit le plus sou-vent de psychotropes.

Les inhibiteurs de la monoamineoxydase (IMAO) sont au premierplan du risque de syndrome séroto-ninergique avec des conséquencescliniques graves, qu’ils soient nonsélectifs (l’iproniazide, un antidépres-seur ; et le linézolide, un antibiotique)ou sélectifs de type A (le moclobémide,un antidépresseur) ou sélectifs detype B (la sélégiline, la rasagiline, uti-lisés comme antiparkinsoniens).

Le syndrome sérotoninergique aaussi été décrit chez des patients trai-tés par :

– des antidépresseurs imiprami-niques inhibiteurs de la recapture dela sérotonine et de la noradrénaline :l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomi-pramine, la désipramine, la dosulépine,l’imipramine ; – les antidépresseurs inhibiteurs ditssélectifs de la recapture de la séroto-nine : le citalopram, l’escitalopram, lafluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine,la sertraline ; – des antidépresseurs inhibiteurs dela recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline non imipraminiques :le milnacipran, la venlafaxine, la du-loxétine ;– d’autres antidépresseurs : la mian-sérine, la mirtazapine, le millepertuis ;– certains opioïdes : le dextrométhor-phane, le fentanyl, l’hydromorphone,l’oxycodone, la péthidine, le tramadol ; – un stabilisateur de l’humeur : le li-thium ; – des antimigraineux : l’almotriptan,

l’élétriptan, le frovatriptan, le naratrip-tan, le rizatriptan, le sumatriptan, lezolmitriptan, la dihydroergotamine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un anorexigène amphétaminique :la sibutramine ; – un amphétaminique utilisé dans lesevrage tabagique : la bupropione(alias amfébutamone) ; – un acide aminé : le tryptophane ; – un inhibiteur de la recapture de lanoradrénaline utilisé dans les hyper-activités avec déficit de l’attention :l’atomoxétine ;– le bleu de méthylène ;– un antidépresseur inhibiteur dit sé-lectif de la recapture de la sérotonineutilisé dans l’éjaculation prématu-rée : la dapoxétine.

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Les substances sympathomimé-tiques ont des effets similaires à

ceux produits par la stimulation dusystème sympathique, alias adréner-gique.

Les trois substances sympathomi-métiques physiologiques sont l’adré-naline, la noradrénaline, et ladopamine. Ce sont des catéchola-mines. Elles agissent sur des récep-teurs dits adrénergiques dont ondistingue plusieurs types.

Des récepteurs adrénergiques sontprésents dans l’ensemble de l’orga-nisme, y compris le système nerveuxcentral.

Les hormones thyroïdiennes aug-mentent la sensibilité des récepteursaux catécholamines.

Les effets cliniques des sympatho-mimétiques varient selon que leuraction est directe ou indirecte, selonles récepteurs impliqués, selon lesorganes, et selon les substances.Leurs interactions sont complexes àanalyser et à prévoir.

On parle d’action directe lorsque lasubstance stimule directement les ré-cepteurs adrénergiques, et d’actionindirecte lorsque la substance entraîneune libération des catécholamines desvésicules de stockage des terminaisonsnerveuses ou une inhibition de leurrecapture présynaptique.

Les récepteurs du systèmesympathique

On distingue deux grands types derécepteurs adrénergiques : les récep-teurs alpha et bêta. Eux-mêmes di-visés en alpha-1 postsynaptiques,alpha-2 (présynaptiques) et bêta-1(cardiaques), bêta-2 (bronchiques,vasculaires, utérins).

Un troisième groupe distinct de ré-cepteurs situés surtout dans le sys-tème nerveux central réunit lesrécepteurs à la dopamine, dont plu-sieurs sous-types sont connus. Desrécepteurs D1 sont situés aussi au

niveau des vaisseaux du rein, dumésentère et des coronaires.

Stimulation des récepteursalpha-1. La stimulation des récep-teurs alpha-1, localisés en postsynap-tique, entraîne une vasoconstriction,particulièrement au niveau des vais-seaux de la peau et des muqueuses,des organes abdominaux, et des reins.Les conséquences sont une hyper-tension artérielle parfois assez sé-rieuse pour entraîner unehémorragie cérébrale ou un œdèmepulmonaire, avec parfois une brady-cardie réflexe compensatoire.

La stimulation des récepteursalpha-1 induit aussi une contractiond’autres muscles lisses y compris lessphincters urinaires avec difficultésmictionnelles voire rétention uri-naire, l’utérus, et induit une mydriaseau niveau oculaire avec risque deglaucome aigu par fermeture d’unangle étroit, une hypersudation etune augmentation de la salivation.


Stimulation des récepteursalpha-2. La stimulation des récep-teurs alpha-2, localisés en présynap-tique, entraîne surtout une inhibitionde la libération des catécholamines,avec hypotension artérielle et brady-cardie et peut-être une diminution del’activité intestinale. Elle joue un rôlepour diminuer la sécrétion d’insuline.

Stimulation des récepteurs bêta-1.La stimulation des récepteurs bêta-1 induit une augmentation de la fré-quence et de la force de contractioncardiaque, une accélération de laconduction et une augmentation del’automaticité qui expose à des trou-bles du rythme cardiaque, des tachy-cardies, des crises d’angor.

Stimulation des récepteurs bêta-2.La stimulation des récepteurs bêta-2 induit une vasodilatation à l’ori-gine d’une hypotension artérielle,une bronchodilatation, une relaxa-tion utérine, une hypokaliémie, untremblement musculaire et une di-minution de la motilité intestinale.Elle accroît la néoglucogenèse et laglycogénolyse et induit aussi une li-bération d’insuline.

Stimulation des récepteurs D1. Lastimulation des récepteurs D1 induitune vasodilatation au niveau rénal,mésentérique et coronaire.

Les sympathomimétiquesphysiologiques

Les effets des 3 catécholaminesphysiologiques sont complexes et in-fluencés par leur affinité pour les di-vers récepteurs, par les mécanismesde rétrocontrôle et par la répartitiondes récepteurs.

L’adrénaline, alias épinéphrine, estun agoniste puissant des récepteursalpha, à fortes doses, et bêta, dès defaibles doses.

La noradrénaline, alias norépiné-phrine, est un agoniste puissant desrécepteurs alpha, et bêta-1 dans unemoindre mesure, avec peu d’effet surles récepteurs bêta-2, ce qui expose àdes hypertensions artérielles sévères.

La dopamine à faible dose activeles récepteurs D1. À forte dose, elleactive les récepteurs bêta-1, puis lesrécepteurs alpha.

Les médicamentssympathomimétiques

Les sympathomimétiques sont desanalogues des catécholamines quiagissent soit en stimulant directementles récepteurs adrénergiques (tels quela phényléphrine) soit indirectement.L’action indirecte est liée à la libéra-tion de la noradrénaline des vésiculesde stockage des terminaisons ner-veuses. En pratique, la plupart dessympathomimétiques ont à la fois desactions directes et indirectes.

Certains sympathomimétiquessont relativement sélectifs d’un ré-cepteur spécifique, mais ceci dépendde la dose, et les fortes doses ont deseffets sur tous les récepteurs.

Les catécholamines physiologiquessont peu ou pas actives par voie oraleet ont une durée d’effet très courte ;elles pénètrent peu ou pas dans lesystème nerveux central.

Des analogues ont une action pro-longée et sont actifs par voie orale. Laplupart pénètrent facilement dans lesystème nerveux central et ont cer-tains effets dits “stimulants cen-traux” : anxiétés, peurs, agitations,insomnies, confusions, irritabilités,céphalées, hallucinations. Des dys-pnées, faiblesses, anorexies, nauséeset vomissements sont fréquents aussi.

Midodrine. La midodrine est unsympathomimétique direct avec uneactivité agoniste alpha sélective avecvasoconstriction périphérique sanseffet de stimulation cardiaque direct.

Phényléphrine (alias néosyné-phrine), naphazoline, oxymétazo-line, tuaminoheptane. La phénylé-phrine (alias néosynéphrine), la napha-zoline, l’oxymétazoline, et le tuamino-heptane, qui sont utilisés commevasoconstricteurs, sont des sympa-thomimétiques, qui ont surtout uneffet agoniste alpha.

Éphédrine, pseudoéphédrine.L’éphédrine et la pseudoéphédrine sontdes sympathomimétiques avec deseffets directs et indirects, agonistesdes récepteurs alpha et bêta, et avecun effet stimulant du système ner-veux central.

Amphétaminiques : méthylphéni-date, bupropione, sibutramine, ben-fluorex. Les amphétaminiques telsque le méthylphénidate (utilisé surtoutdans certains cas d’hyperactivitéavec troubles de l’attention), la bu-propione (utilisée dans le sevrage ta-bagique), la sibutramine, le benfluorex(des anorexigènes), sont des sympa-thomimétiques indirects.

Isoprénaline. L’isoprénaline est unsympathomimétique qui agit pres -que exclusivement sur les récepteursbêta ce qui expose à des tachycardiessévères.

Bêta-2 stimulants. Les bêta-2 sti-mulants sont surtout utilisés pourleurs propriétés bronchodilatatricesdans l’asthme et la bronchopneumo-pathie chronique obstructive. Leurspropriétés utérorelaxantes ne sontguère efficaces sur les menaces d’ac-couchement prématuré

Dobutamine. La dobutamine est unsympathomimétique avec des effetsdirects surtout sur les récepteurs bêta-1, et dans une moindre mesure alphaet bêta-2 adrénergiques. Elle aug-mente la contractilité cardiaque encas d’insuffisance cardiaque aiguë.

Clonidine, moxonidine, brimoni-dine. La clonidine, la brimonidine, etla moxonidine sont des sympathomi-métiques agonistes des récepteursalpha-2. Cependant les effets cen-traux de la clonidine et de la moxoni-dine, avec diminution du tonussympathique, sont plus marqués queleur effet périphérique sur la mus-culature lisse, ce qui explique leurseffets antihypertenseurs.

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Le syndrome atropinique (alias an-ticholinergique) est lié soit à une

intoxication par des plantes (tellesque la belladone) ou des produits in-dustriels, soit à des médicaments. Lesmédicaments ayant des effets atro-piniques (alias parasympatholy-tiques, alias antimuscariniques) sontnombreux. Ils sont aussi appelés an-ticholinergiques.

Les effets atropiniques se manifes-tent sur de nombreux organes etfonctions.

Des effets atropiniques périphé-riques. Les effets atropiniques péri-phériques associent : mydriases,visions troubles liées à un trouble del’accommodation, bouches sèches,nausées, constipations, difficultés àuriner, diminutions de la transpira-tion, bradycardies transitoires suiviesde tachycardies, et parfois crises deglaucome aigu par fermeture del’angle iridocornéen.

Des effets atropiniques centraux.Les effets atropiniques centraux as-socient : confusions, désorientations,hallucinations visuelles, agitations,irritabilités, délires, troubles mné-siques, agressivités.

Selon les situations, effets théra-peutiques ou indésirables. L’effetatropinique de certains médicamentsest exploité en thérapeutique, prin-cipalement :

– l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropi-niques, tels le bipéridène, le trihexy-phénidyle, la tropatépine ; – les antispasmodiques atropiniquesutilisés dans diverses douleurs telsle tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniquesutilisés dans les incontinences uri-naires par impériosité, tels l’oxybuty-nine, le flavoxate, la solifénacine, latoltérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels l’ipra-tropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiquesH1 : l’alimémazine, la chlorphénamine,l’oxomémazine, le piméthixène, la pro-méthazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atro-pine, le cyclopentolate ; – etc.

D’autres médicaments ont aussides effets atropiniques non désiréset gênants. Ils appartiennent à desclasses thérapeutiques variées. Cesont : – les antidépresseurs imiprami-niques ; – la plupart des antihistaminiquesH1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyra-mide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiquesou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, no-tamment la plupart des phénothia-zines et la clozapine, la loxapine, le

pimozide (par contre l’halopéridol a uneffet atropinique faible) ; – un médicament de la maladied’Alzheimer : la mémantine ; – etc.

L’association de plusieurs médica-ments atropiniques entraîne une ad-dition des effets indésirables. Lesmédicaments atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables.Les conséquences cliniques les plusgraves sont : des rétentions uri-naires ; des iléus paralytiques ; descrises de glaucome aigu à anglefermé ; des pseudodémences avecconfusion, désorientation, troublesde la mémoire et troubles du com-portement.

Les patients à risques. Les patientsâgés sont plus sensibles que d’autresaux effets indésirables centraux desatropiniques.

Les patients ayant une prédisposi-tion à la rétention urinaire tellequ’une hypertrophie bénigne de laprostate, des troubles du transit in-testinal, un angle iridocornéenétroit, ou un reflux gastro-œsopha-gien sont exposés à un risque d’ag-gravation de leur trouble.

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Tiré de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl.interactions médicamenteuses) : 441.

Le syndrome atropinique en bref


Le syndrome atropinique en bref


Le cytochrome P450 en bref


Les cytochromes sont des enzymesprésentes dans divers tissus et qui

interviennent dans le métabolismede substances endogènes et exo-gènes, notamment de nombreuxmédicaments.

Quelques isoenzymes assurent lemétabolisme de la plupart des mé-dicaments. Le cytochrome P450 estun système complexe d’isoenzymes.

Une trentaine de ces isoenzymesont été identifiées dans l’espèce hu-maine au niveau du foie et aussi auniveau intestinal.

Quatre isoenzymes sont impli-quées dans le métabolisme d’environ90 % des médicaments courammentutilisés. Ces isoenzymes sont dési-gnées en général par les termes CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 et CYP 3A4.

Les isoenzymes CYP 2B6, 2C8 et2C19 sont impliquées dans quelquesinteractions seulement.

De nombreux médicaments inhi-bent ou induisent l’activité de telleou telle isoenzyme. Certains médi-caments sont métabolisés par plu-sieurs isoenzymes.

Certains individus sont moins bienéquipés que d’autres en enzymes.Ainsi l’isoenzyme CYP 2D6 fait plusou moins défaut chez environ 5 %de la population générale. Les pa-tients peu pourvus de cette isoen-zyme métabolisent plus lentementcertains médicaments, qui, de ce fait,ont chez eux plus d’effets (y comprisles effets indésirables).

Des évaluations de l’importance re-lative des différents cytochromes dansle métabolisme d’un médicamentsont effectuées in vitro, en particulierpour des médicaments récents. Ellespermettent quelques prévisions ap-proximatives et la formulation dequelques mesures de prudence. Maisla diversité humaine et la complexitédes mécanismes en jeu font que seulun suivi de pharmacovigilance per-met d’apprécier l’importance desconséquences cliniques des interac-tions médicamenteuses impliquantle cytochrome P450.

Pour chaque isoenzyme du cyto-chrome P450, connaître les princi-paux médicaments métabolisés,inducteurs ou inhibiteurs in vitroaide à se repérer. Mais les observa-tions in vitro ne sont pas toujoursconfirmées en clinique.

Des inducteurs enzymatiques. Enprésence d’un inducteur enzyma-tique, les médicaments fortementmétabolisés par les systèmes enzy-matiques de l’organisme, notammentle cytochrome P450, ont un métabo-lisme accéléré, et leur demi-vie d’éli-mination plasmatique diminue.

Les inducteurs enzymatiques nesont généralement pas spécifiquesd’une isoenzyme donnée : lire lafiche P2 “Les inducteurs enzyma-tiques en bref”.

Des inhibiteurs enzymatiques. Enprésence d’un inhibiteur enzyma-tique, les médicaments fortement métabolisés par le système enzyma-tique inhibé ont un métabolisme diminué, et leur demi-vie d’élimina-tion plasmatique augmente. Les inhi-biteurs enzymatiques sont en généralspécifiques d’une isoenzyme : parexemple, un inhibiteur de l’isoen-zyme CYP 3A4 n’est généralementpas inhibiteur d’une autre isoen-zyme ; cependant, certains médica-ments sont inhibiteurs de plusieursisoenzymes du cytochrome P450.

Certains médicaments sont inhi-biteurs d’une isoenzyme et néan-moins inducteurs enzymatiques,c’est le cas de certains inhibiteurs dela protéase du HIV.

Mesure à prendre. Il est rare-ment justifié d’ajouter un médicament qui risque d’aug-

menter la concentration plasmatiquedes médicaments déjà en cours. Ilvaut mieux choisir des médicamentsqui ne sont pas inhibiteurs du cyto-chrome P450.

Parfois, il est préférable d’arrêter lemédicament en cours, et de le rem-placer par une alternative non im-

pliquée dans cette interaction médi-camenteuse.

Si une association à risque estnéanmoins réalisée, une surveillanceest justifiée.

Des médicaments métabolisés. Lessubstances métabolisées par une iso-enzyme donnée sont sensibles auxinhibiteurs et aux inducteurs de cetteisoenzyme. Les substances métaboli-sées par la même isoenzyme peuventaussi entrer en compétition entreelles, ce qui diminue leur élimination.

En fait, on connaît peu d’exemplesd’interactions ayant des consé-quences cliniques majeures par com-pétition entre deux médicamentsmétabolisés par la même isoenzymeCYP du cytochrome P450 : lire lesfiches P1A, P1B, P1C, P1D, P1E, P1Fet P1G.

Marge d’incertitude. Pour les mé-dicaments récemment mis sur lemarché, le dossier pharmacologiquecontient généralement des études invitro plus ou moins nombreuses ren-dant compte de l’affinité pour les di-verses isoenzymes du cytochromeP450.

Mais le recul clinique est limité. Pour les médicaments plus an-

ciens, les études in vitro des relationsdu médicament avec les isoenzymesdu cytochrome P450 n’existent gé-néralement pas. Il existe par contredavantage de recul clinique.

Ajouté à la variabilité de l’équipe-ment enzymatique des individus,tout cela laisse en général une largemarge d’incertitude autour de l’am-pleur clinique des interactions im-pliquant le cytochrome P450.

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Le cytochrome P450 en bref


De très nombreux médicamentssont métabolisés par l’isoen-

zyme CYP 3A4 du cytochrome P450ou en sont inhibiteurs.

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450

Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 sont prin-cipalement : – des médicaments cardiovascu-laires : l’amiodarone, la dronédarone,le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine,et à un moindre degré la nifédipine ; – la plupart des macrolides sauf laspiramycine ;– des antifongiques azolés : le fluco-nazole, l’itraconazole, le kétoconazole,le miconazole, le posaconazole, le vori-conazole ; – un antiparasitaire : le triclabenda-zole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir,le darunavir, la délavirdine, le fosam-prénavir, l’indinavir, le nelfinavir, leritonavir, le tipranavir ; – l’association antibiotique dalfopris-tine + quinupristine ; – un antihistaminique H2 : la ciméti-dine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le la-patinib, le nilotinib, le pazopanib ; – un antiandrogène non stéroïdien :le bicalutamide ; – un androgène : le danazol proba-blement ;– des antiémétiques : l’aprépitant, etson précurseur le fosaprépitant ;– des antiépileptiques : le stiripentol,le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ti-cagrélor ;– le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré : un antidé-presseur : la fluoxétine ;– etc.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450

Les médicaments métabolisés parl’isoenzyme CYP 3A4 du cyto-chrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib,le cyclophosphamide, le docétaxel, le pa-clitaxel, l’imatinib, l’erlotinib, le niloti-nib, le géfitinib, le lapatinib, lesorafénib, le sunitinib, le dasatinib, lepazopanib, l’irinotécan, la vindésine, lavinorelbine, la vincristine, la vinblastine,la vinflunine, l’étoposide, l’ixabépilone,le temsirolimus, la trabectédine, le ta-moxifène, le torémifène, l’exémestane, lebicalutamide, etc. ; – des antiarythmiques : l’amiodarone,la dronédarone, le disopyramide, l’hy-droquinidine, la quinidine, la mexilé-tine, la lidocaïne ; – des inhibiteurs calciques : le diltia-zem, la félodipine, l’isradipine, la lerca-nidipine, la nifédipine, la nimodipine,le vérapamil et probablement la ma-nidipine ; – des antiangoreux : l’ivabradine, laranolazine ; – un sartan : le losartan ; – des statines : l’atorvastatine, la sim-vastatine ; – un diurétique : l’éplérénone ; – un antihypertenseur inhibiteur dela rénine : l’aliskirène ; – des vasodilatateurs : le bosentan, lesitaxentan, le cilostazol ; – un anticoagulant : le rivaroxaban ; – un antiagrégant plaquettaire : le ti-cagrélor ;– des hypoglycémiants : le répagli-nide, la pioglitazone, la sitagliptine, lasaxagliptine ; – un anorexigène : la sibutramine ; – des anti-inflammatoires non sté-roïdiens (AINS) : l’étoricoxib, le paré-coxib ; – des opioïdes : l’alfentanil, la bupré-norphine, le fentanyl, le lopéramide, laméthadone, l’oxycodone, le tramadol, ledextropropoxyphène, etc. ; – des médicaments utilisés en gas-

tro-entérologie : l’aprépitant, le cisa-pride, la dompéridone, et dans une cer-taine mesure l’oméprazole et lesautres inhibiteurs de la pompe à pro-tons, un agoniste des récepteurs dela sérotonine 5-HT4 utilisé dans laconstipation : le prucalopride ; – les progestatifs ; l’ulipristal ;– des immunodépresseurs : la ciclos-porine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évé-rolimus ; – des antiépileptiques : la carbamazé-pine, le zonisamide ; – des antimigraineux : l’ergotamine, ladihydroergotamine, l’élétriptan, et dansune moindre mesure l’almotriptan ; – des médicaments de la maladied’Alzheimer : le donépézil, la galan-tamine ; – des agonistes dopaminergiques dé-rivés de l’ergot de seigle : la bromo-criptine, le lisuride ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole,l’halopéridol, le pimozide, le sertindole,la quétiapine ; – des benzodiazépines et apparentés :l’alprazolam, le clorazépam, le diazé-pam, l’estazolam, le flurazépam, le mi-dazolam, le triazolam, le zolpidem, lazopiclone ; – un anxiolytique : la buspirone ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline,l’imipramine ; la venlafaxine ; la mir-tazapine ; – un antigoutteux : la colchicine ; – des bêta-2 stimulants : le salmétérolet l’indacatérol ;– des corticoïdes : le budésonide, ladexaméthasone, la fluticasone, la mé-thylprednisolone, la prednisone ; – un rétinoïde : l’alitrétinoïne :– des antihistaminiques H1 : la lora-tadine, la mizolastine, l’ébastine, la ru-patadine ; – des inhibiteurs de la 5 alpha réduc-tase : le dutastéride et le finastéride ; – des médicaments des troubles del’érection : le sildénafil, le vardénafil,le tadalafil ; – un inhibiteur de la recapture de lasérotonine utilisé dans l’éjaculationprécoce : la dapoxétine ;

Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450


Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4du cytochrome P450


– des atropiniques : l’oxybutynine, latoltérodine, la solifénacine ; – des alphabloquants : l’alfuzosine, ladoxasosine, la silodosine, la tamsulosine ; – un calcimimétique pour le traite-ment de l’hyperparathyroïdie secon-daire de l’insuffisance rénale : lecinacalcet ; – des antirétroviraux : le lopinavir, l’ata-zanavir, le fosamprénavir, l’indinavir, lesaquinavir, le tipranavir, l’éfavirenz, lanévirapine, l’étravirine, le maraviroc ; le

ritonavir (son effet inhibiteur de l’iso-enzyme CYP 3A4 du cytochromeP450 est si intense que cela fait prévoirque l’association avec un autre inhi-biteur de cette isoenzyme n’a guère deconséquence perceptible) ;– des antibiotiques : la rifabutine, latélithromycine ; – des antifongiques azolés : l’itraco-nazole, le voriconazole, etc. ; – un antagoniste de la vasopressinehypernatrémiant : le tolvaptan ;

– des antiparasitaires : l’halofantrine,l’artéméther, la luméfantrine, le prazi-quantel, le triclabendazole, la quinine ; – etc.

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Les inducteurs enzymatiques en bref


Les inducteurs enzymatiques en bref

Les inducteurs enzymatiques sontdes substances qui augmentent

l’activité de très nombreux systèmesenzymatiques de l’organisme, dontle cytochrome P450. Ils ne sont gé-néralement pas spécifiques d’uneisoenzyme.

Diminution de l’efficacité de médicaments associés

Les médicaments métabolisés parces enzymes sont sensibles à l’effetinducteur. Il en résulte un risque demoindre efficacité thérapeutique paraccélération de leur élimination. Àl’inverse, l’arrêt de l’inducteur ex-pose à une surdose, l’élimination dumédicament étant ralentie.

Délais variables, à l’introductionet à l’arrêt de l’inducteur. L’induc-tion enzymatique peut mettre 2 à3 semaines pour se développer to-talement. Elle persiste pendant unlaps de temps du même ordre quandl’inducteur enzymatique est arrêté.Les conséquences cliniques des in-teractions médicamenteuses par in-duction enzymatique surviennentparfois à distance de la modificationdu traitement.

Des inducteurs non médicamen-teux. De très nombreuses sub-stances, en dehors des médicaments,

sont des inducteurs enzymatiques,dont le tabac et l’alcool en prisechronique, et aussi des produits in-dustriels dont des insecticides.

Le tabac a pour particularité d’êtreparticulièrement inducteur de l’iso -enzyme CYP 1A2 du cytochromeP450.

Ampleurs variables. L’ampleur desconséquences cliniques de l’induc-tion est fonction de la puissance del’inducteur, des conséquences clin-iques de la diminution de l’activitédu médicament soumis à l’effet in-ducteur quand ce médicament agitsur une pathologie sévère, et de lamarge thérapeutique de ce médica-ment.

Mesure à prendre. Le point-cléde la gestion des inter actionsd’un inducteur enzymatique

est d’évaluer les conséquences clin-iques d’une perte d’efficacité, pourdécider du traitement associé.

L’association est acceptable si lesconséquences de l’interaction sontprévisibles et maîtrisables : par l’in-formation du patient, par une sur-veillance clinique ou biologique,éventuellement avec dosage de laconcentration plasmatique dumédicament associé, et par l’adap-tation des doses. Cette adaptationconsiste à augmenter la dose dumédicament associé à l’introduction

de l’inducteur enzymatique, et à ladiminuer à son arrêt.

L’arrêt de l’inducteur enzymatiqueexpose à une surdose du médica-ment associé. En cas d’associationdéjà existante, il vaut mieux ne pasinterrompre sans surveillance laprise de l’inducteur, mais adapter ladose du médicament en assurantune surveillance clinique, parfoisprolongée. Les conséquences cliniques des interactions médica-menteuses par induction enzyma-tique surviennent parfois à distancede la modification du traitement,selon le délai d’installation et de ré-gression de l’induction.

Il est prudent de ne pas associer unmédicament sensible à l’effet induc-teur enzymatique si les con-séquences cliniques d’une perted’efficacité sont importantes et qu’iln’y a pas de moyen pratique d’éval-uer, prévoir et surveiller l’efficacitédu médicament. C’est par exemplele cas des contraceptifs hormonaux.

Risque accru d’effets indésirables de certains médicaments

Sous l’effet d’un inducteur enzy-matique, on observe, pour certainsmédicaments, une augmentationd’un effet indésirable particulier, at-tribuée à l’augmentation de la forma-tion d’un métabolite toxique.


Une augmentation du risqued’hépatotoxicité de l’isoniazide. Uneaugmentation d’hépatotoxicité a étéobservée en cas d’association de l’iso-niazide avec un inducteur, notam-ment la rifampicine.

Mesure à prendre. L’associa-tion de l’isoniazide avec de larifampicine est une association

de base pour traiter la tuberculose.La surveillance clinique et bio -logique permet de mettre en évi-dence une atteinte hépatiquedébutante, et d’ajuster le traitement.

Une augmentation du risque d’ef-fets indésirables de certains cyto-toxiques. Une majoration de laneurotoxicité a été décrit pour lebusulfan et l’ifosfamide en associationavec la phénytoïne, ainsi que pour l’ifosfamide en association avec lephénobarbital ou la primidone. Le mé-canisme semble être une augmen-tation du métabolisme hépatique,avec formation de métabolites to -xiques.

Une augmentation des réactionsd’hypersensibilité (éruptions, hyper-éosinophilies) lors de l’association

de la procarbazine avec un antiépilep-tique inducteur enzymatique a étéobservée. Le mécanisme évoqué estune augmentation du métabolismede la procarbazine par l’inducteur.

Les principaux inducteursenzymatiques

Les médicaments inducteurs en-zymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazé-pine, la fosphénytoïne, le phénobarbital,la phénytoïne, la primidone, le rufina-mide ; – des antibactériens : la rifabutine, larifampicine ; – des antirétroviraux y comprisquelques-uns qui ont aussi un effetinhibiteur de certaines isoenzymesdu cytochrome P450 : l’éfavirenz,l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir,la névirapine, le ritonavir ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan ;

Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazé-pine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ;

– un antifongique : la griséofulvine ; – etc.

Des antiémétiques, l’aprépitant etson précurseur le fosaprépitant sontdes inducteurs modérés de l’isoen-zyme CYP 2C9 du cytochrome P450.

Le tabac est un inducteur enzyma-tique. Il induit notamment l’isoen-zyme CYP 1A2 du cytochrome P450.L’alcool en prise chronique est in-ducteur enzymatique.

En cas d’inflammation chronique,les taux accrus de cytokines inhibentl’expression des enzymes liées au cy-tochrome P450. Certains anti-in-flammatoires sont susceptibles derestaurer l’activité de ces enzymes.C’est le cas du canakinumab et du ri-lonacept, des anticorps anti-interleu-kine 1.

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Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450



Le rein élimine beaucoup de mé-dicaments et beaucoup de médi-

caments altèrent sa fonction. Il en résulte de nombreuses inter-

actions médicamenteuses, souventprévisibles et évitables.

Insuffisance rénale : facteur d’exposition aux effetsindésirables

Un patient insuffisant rénal est ex-posé à une accumulation desmédicaments éliminés par voie ré-nale, et donc une augmentation deleurs effets indésirables dose-dépen-dants.

Plus la marge thérapeutique d’unmédicament (c’est-à-dire l’écartentre les doses satisfaisantes en thé-rapeutique et les doses toxiques) estétroite, plus les conséquences sontimportantes. Ainsi la metformine, ladigoxine, etc.

Mesure à prendre. Avant deprescrire un médicamentéliminé par voie rénale,

mieux vaut évaluer la fonction ré-nale. La créatininémie est une pre-mière approche. Calculer la clairance(Cl) de la créatinine (en ml/min) enutilisant la formule de Cockcroft estutile pour rendre l’estimation moinstrompeuse :– chez l’homme : Cl = (140 - âge enannées) x poids en kg / (0,814 xcréatininémie exprimée en micro-mol/l ; – chez la femme : idem x 0,85.

Lorsque la créatininémie est ex-primée en mg/l, le dénominateur de-vient : 7,2 x créatininémie en mg/l.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les insuffisances rénales fonction-nelles ne sont pas liées à une atteintedu parenchyme rénal. Elles ré-gressent en général dès que leursconditions d’apparition ne sont plusréunies.

Certains médicaments exposent àune insuffisance rénale fonction-nelle.

Les diurétiques, les anti-inflamma-toires non stéroïdiens (AINS), les inhi-biteurs de l’enzyme de conversion(IEC), les sartans et l’aliskirène expo-sent à une insuffisance rénale fonc-tionnelle par divers mécanismes.

Les diurétiques induisent une na-triurèse élevée, d’où une hypovolé-mie et ainsi une insuffisance rénalefonctionnelle.

Les AINS, de par leur effet inhibi-teur de la synthèse des prostaglan-dines, diminuent la perfusion rénalechez les individus dont la perfusionglomérulaire est dépendante de l’ef-fet vasodilatateur des prostaglan-dines : en cas par exempled’hypovolémie, de déshydratation,d’insuffisance cardiaque, de sténosede l’artère rénale.

Les IEC, les sartans et l’aliskirèneinhibent la régulation de la perfusionglomérulaire.

Mesure à prendre. Les diuré-tiques, les AINS, les IEC et lessartans risquent d’altérer la

fonction rénale. Leur utilisation jus-tifie en elle-même, et encore plusquand ils sont associés, une surveil-lance de la fonction rénale et de lakaliémie.

Insuffisance rénale organique

En cas de lésion organique du rein,après l’arrêt du médicament, l’in-suffisance rénale est soit irréversible,soit lentement réversible de façoncomplète ou partielle.

De très nombreux médicamentsexposent à une insuffisance rénaleorganique, dont surtout : – des anti-infectieux : les amino-sides, la vancomycine, la téicoplanine,la céfalotine, les polymyxines telles lacolistine, l’amphotéricine B, l’aciclovir,le valaciclovir, le ténofovir, l’adéfovir,le ganciclovir, le cidofovir, la pentami-dine, le foscarnet ;

– des cytotoxiques : le méthotrexate,le carboplatine, le cisplatine, l’oxalipla-tine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sora-fénib, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclos-porine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évé-rolimus, les immunoglobulinesintraveineuses ; – un chélateur : le déférasirox ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un stabilisateur de l’humeur : le li-thium ; – les produits de contraste iodés ;– un antiagrégant plaquettaire : leticagrélor ;– des hypolipidémiants : les fibrates ;– etc.

Mesure à prendre. Tout aulong d’un traitement par unmédicament néphrotoxique,

mieux vaut éviter toute autre caused’insuffisance rénale, en particulierassurer une hydratation correcte dupatient et évaluer régulièrement lafonction rénale, notamment chez lespatients déjà insuffisants rénauxchroniques et les patients âgés.

Addition d’effets indésirables

En cas de lésion préexistante durein, les patients sont davantage ex-posés à une insuffisance rénale in-duite par les médicaments. Demême, l’association de plusieurs mé-dicaments néphrotoxiques aug-mente le risque d’atteinte rénale.

Mesure à prendre. Mieux vautne pas associer plusieurs mé-dicaments néphrotoxi ques. Si

l’association est néanmoins réalisée,mieux vaut éviter toute autre caused’insuffisance rénale, en particulierassurer une hydratation correcte eteffectuer une surveillance régulièrede la fonction rénale, notammentchez les patients déjà porteurs d’uneinsuffisance rénale chronique ou lespatients âgés.

Rein et médicaments en bref


Rein et médicaments en bref


Compétition pour l’éliminationtubulaire

Certains médicaments sont élimi-nés activement par le rein, via destransporteurs d’excrétion tubulaireactive. Ces médicaments entrent encompétition pour leur élimination.Par exemple, le probénécide réduitl’excrétion de l’amoxicilline et du mé-thotrexate.

Les médicaments éliminés par ex-crétion tubulaire rénale par l’un oul’autre des transporteurs sont sur-tout : – le probénécide ; – des antihistaminiques H2 : la cimé-tidine, la famotidine ; – des diurétiques de l’anse tels le fu-rosémide, le bumétanide ; – des cytotoxiques tels le métho-trexate, le pémétrexed, le topotécane ; – des antibiotiques tels des pénicil-lines et des céphalosporines, des sul-famides, le triméthoprime, leméropénem, le doripénem, la nitrofu-

rantoïne, l’acide pipémidique, des qui-nolones ; – certains antiviraux : l’oséltamivir,l’aciclovir, le valaciclovir, le ganciclovir,le valganciclovir, le famciclovir, l’adéfo-vir, le cidofovir, la zidovudine, la lami-vudine, l’emtricitabine, la didanosine,le ténofovir, la stavudine ; – la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsa-lazine, l’acide para-aminosalicylique ; – certaines benzodiazépines tels le lo-razépam et le nitrazépam ; – la mémantine, l’amantadine ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – un agoniste dopaminergique : lepramipexole ; – la dapsone ; – la diprophylline ; – l’acide mycophénolique ; – etc.

Modification du pH urinaire

Lorsque le pH urinaire augmente,les médicaments acides faibles sont

ionisés, et donc non liposolubles. Dece fait, leur réabsorption cellulaireau niveau tubulaire est diminuée, cequi augmente leur élimination. Di-minuer le pH urinaire facilite leurréabsorption.

En pratique, peu de médicamentssont concernés. Ainsi, les médica-ments qui augmentent le pH uri-naire tels que le bicarbonate de sodium,certains antiacides et les inhibiteursde l’anhydrase carbonique (acétazo-lamide, topiramate) augmentent lesconcentrations plasmatiques de laquinidine et de l’hydroquinidine. C’estle cas aussi de l’aspirine et du métho-trexate, dont les surdoses massives(intoxications) sont traitées notam-ment par modification du pH uri-naire pour favoriser l’excrétion.

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Fixation de substances et formation de complexes en bref


Fixation de substances et formation de complexesen bref

Certains médicaments ont la ca-pacité de fixer d’autres subs-

tances. Ceci aboutit à la formationd’un complexe de molécules, dontles propriétés et les effets sont diffé-rents de ceux des substances intro-duites.

Dans certains cas, cette capacité estutilisée en thérapeutique, pour élim-iner ou rendre inopérante une substance néfaste. Mais ces médica-ments sont rarement spécifiques dela substance que l’on veut élimineret ils fixent d’autres substances dontdes médicaments pris en mêmetemps.

Dans d’autres cas, cette capacité àfixer des substances n’est passouhaitée, il s’agit d’un effet indésir-able à l’origine d’interactionsmédicamenteuses.

Fixation dans le tube digestif des lipides, du potassium, du phosphore : un effet recherchémais non spécifique

Des médicaments non absorbésdans le tube digestif sont utilisés enthérapeutique du fait de leur capac-ité à fixer certaines substances quel’on souhaite éliminer. Les com-plexes ainsi formés sont éliminésdans les selles. Ces médicamentssont rarement spécifiques et fixentdiverses substances.

Le sévélamer, destiné à fixer lephosphore, fixe aussi certainsmédicaments tels que le furosémide,la ciclosporine, la lévothyroxine, laciprofloxacine, etc., ainsi que lecholestérol et les acides biliaires. Ildiminue l’absorption des vitamines

liposolubles A, D, E et K et de l’acidefolique.

La colestyramine est une résinehypocholestérolémiante. Elle fixe lesacides biliaires et diminue l’absorp-tion des vitamines liposolubles A, D,E et K et de l’acide folique. Elle per-turbe l’absorption de très nombreuxmédicaments dont la digoxine, le pro-pranolol, des anticoagulants, des di-urétiques thiazidiques, le furosémide,la lévothyroxine, certains antiépilep-tiques tels que l’acide valproïque, lescontraceptifs oraux, des antibio-tiques, etc., et diminuent leur ab-sorption digestive.

Les polystyrènes sulfonates de calciumou de sodium sont des résineséchangeuses de cations utiliséespour traiter l’hyperkaliémie. Ils fix-ent aussi le calcium, le magnésium, le


fer, la lévothyroxine, le lithium, etc.

Le lanthane est un métal du groupedes terres rares qui fixe le phos-phore. Des fixations d’antibiotiquestelles que les cyclines ou les fluoro-quinolones sont théoriquement pos-sibles.

Le charbon activé réduit l’absorptionde nombreux médicaments dans letube digestif.

Mesure à prendre. Mieuxvaut informer les patients etespacer les prises de ces

médicaments de quelques heures.

Fixations indésirables dans le tube digestif : diminution d’efficacité de certains médicaments

Certains médicaments ont des pro-priétés fixatrices non souhaitées.Dans le tube digestif ils forment descomplexes avec d’autres substances.Ces complexes ne sont pas ab-sorbables. Les conséquences sontune diminution de leurs effets et decelles des substances fixées.

Les quinolones et les cyclines for-ment des complexes avec l’alu-minium, le magnésium, le calcium, lefer, le zinc. L’utilisation concomitantede médicaments ou aliments con-tenant ces cations tels que les an-tiacides contenant de l’aluminium oudu magnésium, les laxatifs à base demagnésium, les produits laitiers,aboutit à une moindre efficacité anti-infectieuse.

Les diphosphonates, l’eltrom-bopag, forment des complexes avecles ions aluminium, calcium, fer, mag-nésium, peu absorbés au niveau in-testinal.

Le strontium ranélate a unebiodisponibilité diminuée en casd’association au calcium, à des pro-duits laitiers, à des antiacides con-tenant de l’aluminium ou dumagnésium. Il forme des complexesen association avec des cyclines oudes quinolones.

La lévodopa, la méthyldopa, l’enta-capone, la lévothyroxine forment avec

le fer des complexes peu absorbés, diminuant leur effi-cacité.

L’estramustine, un anti-cancéreux utilisé dans lecancer de la prostate, se lieau calcium apporté dans desmédicaments ou des ali-ments, ce qui réduit l’ab-sorption de l’estramustine.

Les antiacides utilisésnotamment dans le refluxgastro-œsophagien dimi -nuent l’absorption de trèsnombreux médicaments.

Mesure à prendre.Mieux vaut in-former les patients et

espacer les prises de cesmédicaments de quelquesheures.

Médicaments utilisés commechélateurs : pas très spécifiques

Certains médicaments utiliséscomme chélateurs fixent des sub-stances toxiques tels que des métauxlourds. Les complexes formés sontéliminés dans les urines le plus sou-vent. Cependant, la spécificité de cesmédicaments est loin d’être parfaite.

La pénicillamine, la tiopronine, la tri-entine fixent le cuivre. La pénicil-lamine et la trientine sont utiliséesdans la maladie de Wilson. Ellesfixent aussi d’autres métaux et desminéraux avec lesquels elles formentdes complexes solubles stables facile-ment éliminés par les reins.

La déféroxamine, la défériprone et ledéférasirox fixent le fer et sont utilisésdans les surcharges en fer. La déféro -xamine fixe aussi le gallium, utilisé enproduit de contraste.

Le succimer fixe des métaux lourdstels que le plomb, le mercure,l’arsenic. Il fixe aussi la théophylline.

L’édétate dicobaltique fixe les ionscyanure et est utilisé dans les into -xications au cyanure.

Des fixations indésirables dans la circulation générale

Certains médicaments formentparfois des complexes indésirablesdans la circulation générale.

Le foscarnet, un antiviral, utilisé parvoie intraveineuse dans les infec-tions à herpes virus et les rétinites àcytomégalovirus, fixe les ions divalentsdont le calcium, et entraîne parfoisdes hypocalcémies.

La ceftriaxone se lie au calcium. Desobservations de décès chez des nou-veau-nés ont été associées à la pré-cipitation de complexes de ceftriaxoneet de calcium dans les poumons et lesreins. Dans certains cas, le médica-ment contenant du calcium avait étéinjecté par une voie d’abord dif-férente de la ceftriaxone et à des mo-ments différents.

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Fixation de substances et formation de complexes en bref



Les médicaments traversent lesmembranes biologiques selon

plusieurs modalités : en partie pardiffusion passive et en partie par di-vers processus de transport.

Dans l’ensemble, on connaît assezmal ces transporteurs mais onconçoit qu’ils puissent être impliquésdans des interactions médicamen-teuses d’ordre pharmacocinétique.La glycoprotéine P est le mieuxconnu de ces transporteurs.

La glycoprotéine P constitue unepompe présente dans les membranesde certaines cellules, qui expulsehors de la cellule toutes sortes desubstrats, dont des médicaments.Cette protéine de transport est pré-sente en grande quantité dans les in-testins, la barrière hématoméningée,les voies biliaires, les tubules rénaux,etc.

L’équipement en glycoprotéine Pvarie d’un individu à un autre.

Médicaments substrats de la glycoprotéine P

La glycoprotéine P diminue l’ab-sorption intestinale de ces médica-ments substrats, et augmente leurélimination hépatique et rénale. Ellejoue aussi un rôle dans leur distri-bution, comme au niveau de la bar-rière hématoméningée où elles’oppose à leur diffusion dans le cer-veau.

Les médicaments substrats de laglycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubi-cine, la doxorubicine, l’étoposide, le pa-clitaxel, la vinblastine, la vincristine,l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, lepazopanib, la trabectédine ; – des antirétroviraux : le saquinavir,le maraviroc ; – des immunodépresseurs : la ciclos-porine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évé-rolimus ; – un antigoutteux : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine,la saxagliptine ; – des médicaments cardiovascu-

laires : la digoxine, le rivaroxaban, ledabigatran, le ticagrélor, la ranolazine,l’aliskirène ;– un alphabloquant : la silodosine ; – un antihistaminique H1 : la fexofé-nadine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ;– un opioïde : le lopéramide. – un agoniste des récepteurs de la sé-rotonine 5-HT4 utilisé dans la consti-pation : le prucalopride ;

Beaucoup de médicaments subs-trats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cy-tochrome P50 sont aussi dessubstrats de la glycoprotéine P.

Substrats communs à laglycoprotéine P et à l’isoenzymeCYP 3A4 du cytochrome P450

Beaucoup de médicaments subs-trats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cy-tochrome P450 sont aussi dessubstrats de la glycoprotéine P.

À l’inverse, la digoxine est unexemple de médicament substrat dela glycoprotéine P qui n’est pas subs-trat de l’isoenzyme CYP 3A4 du cy-tochrome P450.

Médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P

Lorsque l’activité de la glycopro-téine P est inhibée, une augmenta-tion des concentrations plasmatiquesdes médicaments substrats est pré-visible par augmentation de l’ab-sorption intestinale ou diminutionde l’élimination rénale ou hépa-tique. Des signes de surdose survien-nent alors parfois.

Les inhibiteurs de la glycoprotéineP sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltia-zem, le vérapamil, la nicardipine, le bé-pridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone,la dronédarone, l’hydroquinidine, laquinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ;

– des antiagrégants plaquettaires : ledipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : laclarithromycine, l’érythromycine ; – des antifongiques azolés : l’itraco-nazole, le kétoconazole ; – des inhibiteurs de la protéase duHIV : le ritonavir, le saquinavir ; – un immunodépresseur : la ciclospo-rine ; – un anticancéreux : le lapatinib.

Médicaments inducteurs de la glycoprotéine P

En présence d’un inducteur de laglycoprotéine P, les concentrationsplasmatiques d’un médicamentsubstrat de la glycoprotéine P peu-vent être diminuées, en raison d’uneabsorption intestinale réduite oud’une clairance rénale ou hépatiqueaugmentée. Il en résulte une dimi-nution des effets du médicament.

Les principaux inducteurs de laglycoprotéine P sont la rifampicine,la rifabutine (des antituberculeux),le millepertuis, la carbamazépine (unantiépileptique), ainsi que le ritonaviret le tipranavir (des antirétroviraux).

Glycoprotéine P et cancer

La glycoprotéine P est présenteaussi en grande quantité dans cer-taines cellules cancéreuses. De cefait, non seulement des médica-ments cytotoxiques pénètrent moinsdans la cellule cancéreuse, mais ilsaugmentent en plus l’expression dela glycoprotéine P, d’où une résis-tance au traitement de chimiothé-rapie. Ceci a conduit à la recherched’inhibiteurs spécifiques de la glyco-protéine P.

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La glycoprotéine P en bref


La glycoprotéine P en bref


L’angor est une douleur liée à unapport insuffisant en oxygène au

niveau du myocarde (autrement dit,c’est un signe d’ischémie myocar-dique). Cette insuffisance d’apportest le plus souvent due à une atteintedes artères du cœur : insuffisance co-ronarienne ou spasme coronarien.

Le risque de crises est augmentépar une augmentation de l’activitécardiaque ou une diminution dudébit vasculaire : effort physique,anémie, hypotension artérielle, va-sodilatation périphérique, etc.

Facteurs de survenue

Un médicament entraîne d’autantplus une crise d’angor que d’autresfacteurs d’angor sont déjà présents.

Les facteurs qui provoquent descrises d’angor sont principalement : – des facteurs qui augmentent le tra-vail cardiaque : l’effort physique,l’anémie, l’hyperthyroïdie, les tachy-cardies quelle qu’en soit l’origine, leshypertensions artérielles noncontrôlées,– des facteurs qui diminuent la vas-cularisation cardiaque : les hypoten-sions artérielles, les facteurs devasoconstriction.

Les facteurs qui aggravent l’insuf-fisance coronarienne chronique sontprincipalement : les facteurs dethrombose, l’hypertension artérielle,l’hyperlipidémie.

Médicaments qui entraînent ou aggravent un angor

Les médicaments qui exposent auxcrises d’angor sont principalement :les médicaments qui diminuent lapression artérielle, les vasodilata-teurs, les vasoconstricteurs, et ceuxqui entraînent une tachycardie etaugmentent le travail cardiaque.

Les médicaments qui exposent àl’insuffisance coronarienne chro-nique sont principalement : les mé-dicaments qui augmentent le risque

de thromboses, ceux qui augmen-tent la cholestérolémie, ceux quiaugmentent la pression artérielle.

Hypotension artérielle. Les médi-caments qui diminuent par eux-mêmes la pression artérielle,entraînent une majoration de l’effethypotenseur des médicaments anti-hypertenseurs, et exposent à unehypotension orthostatique.

Certains de ces médicaments sontutilisés pour le traitement de l’hy-pertension artérielle.

Pour d’autres médicaments, l’hy-potension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels le moxisylyteou ceux utilisés dans l’hypertrophiebénigne de la prostate : l’alfuzosine,la doxazosine, la prazosine, la silodo-sine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – les antidépresseurs imiprami-niques ; – la rotigotine ; – le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopami-nergiques : l’apomorphine, la bromo-criptine, la cabergoline, le lisuride, lepergolide, le pramipexole, le ropinirole ;des IMAO B : la sélégiline, la rasagi-line ;– un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effetalphabloquant ; – des médicaments des troubles del’érection : des inhibiteurs de laphosphodiestérase de type 5 : le sil-dénafil, le tadalafil, le vardénafil ; uneprostaglandine : l’alprostadil ; – des dérivés des prostaglandines :l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, lesitaxentan, l’ambrisentan ; – les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – la brimonidine ; – le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine ; – un médicament de la xérostomiepost radique : l’amifostine.

L’alcool éthylique en prise aiguë,les poppers abaissent la pression ar-térielle.

Vasodilatation. Les médicamentsvasodilatateurs sont principalement : – les inhibiteurs de la phosphodies-térase de type 5 utilisés dans les trou-bles de l’érection tels le sildénafil, levardénafil, le tadalafil, par leur effetvasodilatateur et hypotenseur ; – les dérivés nitrés : la trinitrine ; – le nicorandil ; – les prostaglandines telles l’iloprost,l’époprosténol, le latanoprost, le bima-toprost, le travoprost par leur effet va-sodilatateur et hypotenseur ; – des antagonistes des récepteurs del’endothéline : le bosentan, le sitaxen-tan, l’ambrisentan ; – le disulfirame ; – l’adénosine ; – la phentolamine ;– le moxisylyte ;– etc.

Vasoconstriction. Les médica-ments vasoconstricteurs sont sur-tout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seiglevasoconstricteurs : l’ergotamine, la di-hydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques telsla bromocriptine ;– les sympathomimétiques vaso-constricteurs utilisés comme décon-gestionnants tels la pseudoéphédrine,l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuami-noheptane, la naphazoline, la phénylé-phrine ; – un sympathomimétique alpha : lamidodrine ;– la desmopressine, la vasopressine ;– etc.

Tachycardie. Les médicaments quiaugmentent la fréquence cardiaqueet augmentent le travail du musclecardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophyl-line ; – la caféine ;– les sympathomimétiques bêta-

Angors médicamenteux en bref




adrénergiques (alias bêta-2 sti-mulants) qu’ils soient de courtedurée d’action tels le salbutamol et laterbutaline, ou d’action prolongée,tels le salmétérol, le formotérol, l’inda-catérol, ainsi que le bambutérol ; – les sympathomimétiques vaso-constricteurs utilisés comme décon-gestionnants tels la pseudoéphédrine,l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuami-noheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil,le cilostazol ;– un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – les hormones thyroïdiennes : la lé-vothyroxine ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacro-limus, le sirolimus, le basiliximab, ledaclizumab, les immunoglobulines an-tilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, lepaclitaxel, le docétaxel, le bévacizumab,le bortézomib, l’imatinib ; la clofara-bine ;– un inhibiteur de la recapture de lanoradrénaline utilisé dans les hyper-activités avec déficit de l’attention :l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels la bupro-pione (alias amfébutamone) ; – la venlafaxine, les antidépresseursimipraminiques ;– un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la buspirone ; – la varénicline ; – un médicament de la thrombocy-témie : l’anagrélide ; – etc.

Thromboses. Les médicaments quiaugmentent le risque de thrombosessont principalement : – les contraceptifs hormonaux etl’hormonothérapie substitutive dela ménopause ; le danazol ; certainsantiestrogènes tels le raloxifène, le ba-zédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène,le torémifène et le fulvestrant ; les inhi-biteurs de l’aromatase : l’exémestane,

le létrozole et l’anastrozole ; le diéthyl -stilbestrol ;– les cytotoxiques, le thalidomide, lelénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le siroli-mus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les anti-inflammatoires non stéroï-diens (AINS) de type coxibs et cer-tains AINS classiques, mais l’aspirinea un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ;– les immunoglobulines intravei-neuses ; – etc.

Dyslipidémies. Les médicamentsqui exposent aux dyslipidémies sontsurtout : – les androgènes ; certains antiestro-gènes tels le tamoxifène, le torémifène,le fulvestrant ; les contraceptifs estro-progestatifs ; les traitements hormo-naux substitutifs de la ménopause ;les agonistes de la gonadoréline ;– des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’ali-trétinoïne ; – des anticancéreux : le bexarotène, lemitotane, la capécitabine, le temsiroli-mus ; – l’interféron alfa ; – des immunodépresseurs tels la ci-closporine, le tacrolimus, le sirolimus,l’évérolimus, les corticoïdes, le tocili-zumab ; – des antirétroviraux : les inhibiteursnucléosidiques ou nucléotidiques dela transcriptase inverse du HIV, lesinhibiteurs de la protéase du HIV ; – des neuroleptiques, notammentcertains neuroleptiques dits aty-piques tels l’olanzapine ;– des hypoglycémiants : la pioglita-zone, la rosiglitazone ; – etc.

Hypertension artérielle. Les mé-dicaments qui augmentent la pres-sion artérielle, selon diversmécanismes, sont principalement : – les anti-inflammatoires non stéroï-diens (AINS) y compris les coxibs etl’aspirine à forte dose, les corticoïdes,le tétracosactide. Ces médicaments en-

traînent une rétention hydrosodéequi est à l’origine de l’augmentationde la pression artérielle. D’autre part,les AINS antagonisent les prosta-glandines qui ont des effets vasodi-latateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, lemilnacipran, la duloxétine, des amphé-taminiques tels la sibutramine, la bu-propione (alias amfébutamone), leméthylphénidate, la buspirone, les an-tidépresseurs inhibiteurs de la mo-noamine oxydase (IMAO),l’atomoxétine ;– les époétines ;– la lévothyroxine ; – les antiandrogènes non stéroï-diens : le flutamide, le bicalutamide, lenilutamide ; – des immunodépresseurs : la ciclos-porine, le tacrolimus, l’évérolimus, lescorticoïdes, le léflunomide ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, lesunitinib, le bévacizumab, le pazopanib,etc. – ainsi que les médicaments vaso-constricteurs.

S’y ajoutent : – le sevrage de bêtabloquant ; – des antiviraux : le maraviroc, le da-runavir ; l’oséltamivir ; – des anticancéreux : le rituximab, lepaclitaxel, le docétaxel, le bévacizumab,le pémétrexed, le bortézomib, l’imatinib ; – des hypoglycémiants : la rosiglita-zone, la pioglitazone.

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L’insuffisance cardiaque est uneincapacité du cœur à assurer un

débit sanguin en adéquation avec lesbesoins métaboliques.

Facteurs de risque

Un médicament entraîne d’autantplus une insuffisance cardiaque qued’autres facteurs d’insuffisance car-diaque sont déjà présents. La sur-veillance de la fonction cardiaque estalors d’autant plus importante.

L’insuffisance cardiaque est sou-vent liée à une atteinte du musclecardiaque dont la cause la plus fré-quente est un infarctus du myocardeou une ischémie chronique par in-suffisance coronarienne. Les autrescauses d’atteinte du muscle car-diaque sont : les myocardites infec-tieuses, ou des toxiques tels quel’alcool ou des médicaments.

L’insuffisance cardiaque est parfoisliée à un excès de travail imposé aumuscle cardiaque dont la cause laplus fréquente est l’hypertension ar-térielle. Les autres causes sont lesvalvulopathies cardiaques, une ané-mie sévère, une hyperthyroïdie, unerétention hydrosodée, une vaso-constriction ou une tachycardie,quelle qu’en soit l’origine.

Médicaments qui entraînentou aggravent une insuffisancecardiaque

L’association de plusieurs médica-ments qui entraînent ou aggraventune insuffisance cardiaque majorece risque. Ces médicaments sontceux qui diminuent la contractilitéou altèrent le muscle cardiaque quelque soit le mécanisme, mais aussiceux qui augmentent le travail car-diaque, du fait : – d’une rétention hydrosodée ;– d’une tachycardie ;– ou d’une hypertension artérielle.

Rétention hydrosodée. Certainsmédicaments induisent une réten-tion en eau et en sodium. C‘est le casnotamment :– des anti-inflammatoires non sté-roïdiens (AINS), dont l’aspirine ; – des corticoïdes, du tétracosactide ; – des hypoglycémiants du groupedes glitazones : la rosiglitazone et lapioglitazone ;– des antiandrogènes non stéroï-diens : le flutamide, le bicalutamide, lenilutamide ; – d’un anticancéreux : l’estramustine ;– d’un médicament de la thrombo-cytémie : l’anagrélide ;– d’un vasodilatateur : le minoxidil ;– les inhibiteurs de la phosphodies-térase de type 5 : sildénafil, tadalafil,vardénafil ; – etc.

D’autre part, certains médicamentscontiennent des quantités de sodiumdont il faut tenir compte dans le ré-gime hyposodé, notamment lesformes effervescentes. Par exemple,un comprimé d’Efferalgan° 500 mg(à base de paracétamol) contient412 mg de sodium, un sachet deSpagulax° poudre effervescente (àbase d’ispaghul) contient 120 mg desodium.

Diminution de la contractilité dumuscle cardiaque.Les médicamentsinotropes négatifs qui augmententle risque d’insuffisance cardiaquesont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline,le disopyramide, la propafénone, lamexilétine, l’hydroquinidine, la quini-dine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltia-zem, le vérapamil ; – etc.

Leur arrêt est en général suivid’une disparition rapide de l’effetinotrope négatif et d’une restaura-tion de la contractilité myocardique.

L’arrêt de ces médicaments estsuivi d’une suppression rapide de

l’effet inotrope négatif et d’une res-titution de la contractilité myocar-dique.

Altération de la fonction car-diaque. Certains médicaments altè-rent la fonction cardiaque par diversmécanismes, notamment : – les interférons ; – l’amiodarone, la dronédarone ;– des anticancéreux : les anthracy-clines dont la mitoxantrone, le cyclo-phosphamide, l’ifosfamide, le paclitaxel,la gemcitabine, le fluorouracil, la capé-citabine, le trastuzumab, le lapatinib,le rituximab, le bévacizumab, l’imati-nib, le dasatinib, le nilotinib, le sora-fénib ; – les hormones thyroïdiennes ; – un neuroleptique : la clozapine ; – un antiépileptique : la prégabaline ; – un médicament de la maladied’Alzheimer : la mémantine ; – un antiparkinsonien et antiviralproche de la mémantine : l’amanta-dine ;– l’interleukine 2 ;– un antifongique : l’itraconazole ; – les immunodépresseurs anti-TNFalpha : l’étanercept, l’infliximab, l’ada-limumab, le golimumab, le certolizumab ; – etc.

L’arrêt de ces médicaments estsuivi en général d’une restaurationlente, parfois incomplète, de la fonc-tion cardiaque.

Tachycardie, hypertension arté-rielle : lire “Angors médicamenteuxen bref”.

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Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref


Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref


On appelle torsades de pointes untype particulier de tachycardie

ventriculaire, potentiellement mor-telle, correspondant à un tracé élec-trocardiographique caractéristique,et associée à un allongement de l’in-tervalle QT de l’électrocardio-gramme.

Les torsades de pointes sont sou-vent fugaces, mais elles peuvent per-sister suffisamment longtemps pourentraîner une lipothymie ou unesyncope. Elles évoluent parfois versune fibrillation ventriculaire mor-telle.

Les torsades de pointes survien-nent dans le contexte d’un allonge-ment de l’intervalle QT, qui peut êtrecongénital ou acquis. Les médica-ments sont une cause fréquente d’al-longement acquis de l’intervalle QT.

Certains troubles électrolytiques,en particulier l’hypokaliémie (quellequ’en soit l’origine), et la bradycar-die (quelle qu’en soit la cause) sontdes facteurs de survenue.

Médicaments qui allongentl’intervalle QT

Les médicaments qui allongentl’intervalle QT et exposent aux tor-sades de pointes sont principale-ment : – des antiarythmiques de diversesclasses ; classe I : la cibenzoline, le di-sopyramide, le flécaïnide, l’hydroquini-dine, la quinidine ; classe III :l’amiodarone, la dronédarone, le dofé-tilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ;et aussi : l’adénosine ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, lakétansérine ; – les neuroleptiques y compris ladompéridone, le cisapride, le dropéridol,le sertindole ; – des fluoroquinolones, particuliè-rement la moxifloxacine ; – des macrolides y compris la spira-mycine, notamment par voie intra-veineuse ; – l’association antibiotique dalfopris-

tine + quinupristine, la clindamycinepeut-être ; – des inhibiteurs de la protéase duHIV : l’atazanavir, le darunavir, le sa-quinavir, le lopinavir ; – des antihistaminiques H1, notam-ment la mizolastine et l’ébastine, etpeut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine,la méfloquine, la quinine, l’artéméther+ luméfantrine ; – des antiparasitaires : la pentamidine,le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, leposaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’in-continence urinaire tels le trospium,la toltérodine, la solifénacine ; ou dansles bradycardies des nourrissons : lediphémanil ;– des médicaments des troubles del’érection : le sildénafil, le tadalafil, levardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lan-thane ; – des opioïdes, en particulier la mé-thadone ; – un antiépileptique : le rufinamide ; – des antidépresseurs : la venlafaxine,le citalopram, des antidépresseursimipraminiques ; – un stabilisateur de l’humeur : le li-thium ; – un inhibiteur de la recapture de lanoradrénaline utilisé dans les hyper-activités avec déficit de l’attention :l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : qu’ils soientde courte durée d’action tels le sal-butamol et la terbutaline, ou d’actionprolongée tels le salmétérol, le formo-térol, l’indacatérol ; ainsi que le bam-butérol et la ritodrine ;– un antitussif d’action centrale : lapentoxyvérine ;– des antiémétiques : l’ondansétron,le dolasétron, le granisétron, le palono-sétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, lesorafénib, le dasatinib, le nilotinib, lelapatinib, le pazopanib, le trioxyde d’ar-senic, la vinflunine, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utiliséchez le nouveau-né : le doxapram ;

– des produits de contraste pourl’imagerie par résonance magné-tique tels le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sé-rotonine 5-HT4 autorisé dans laconstipation : le prucalopride ;– etc.

Médicaments hypokaliémiants

L’hypokaliémie expose aux trou-bles du rythme ventriculaire, dontles torsades de pointes.

Les médicaments hypokaliémiantssont principalement : • des médicaments qui augmententles pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiantstels les diurétiques de l’anse, les thia-zidiques, l’acétazolamide ; – l’amphotéricine B intraveineuse ; – certains antibiotiques tels les ami-nosides ; • des médicaments qui augmententles pertes digestives de potassium :les laxatifs, notamment les laxatifsstimulants, les cytotoxiques éméti-sants ;• des médicaments qui font entrer lepotassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le siroli-mus, le temsirolimus, le léflunomide ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – les bêta-2 stimulants qu’ils soientde courte durée d’action, tels le sal-butamol et la terbutaline, ou d’actionprolongée, tels le salmétérol, le formo-térol, l’indacatérol, ainsi que le bam-butérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophyl-line ; – la caféine ;– l’insuline ; – etc.

La réglisse aussi est hypokalié-miante.

Médicaments bradycardisants

Une bradycardie est un facteurd’allongement de l’intervalle QT, quiexpose aux torsades de pointes.

Torsades de pointes médicamenteuses en bref


Torsades de pointes médicamenteuses en bref


Les médicaments bradycardisantssont principalement : – des antiarythmiques de diversesclasses ; classe I : la cibenzoline, le di-sopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne,la mexilétine, la propafénone, l’hydro-quinidine, la quinidine ; classe III :l’amiodarone, la dronédarone, le dofé-tilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussil’adénosine ;– un antiagrégant plaquettaire : le ti-cagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, laranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycar-disants : le diltiazem, le vérapamil, lebépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine,la moxonidine, la méthyldopa, la guan-facine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimoni-dine, un alpha-2 stimulant proche dela clonidine ;– un antipaludique : la méfloquine ; – un stabilisateur de l’humeur : le li-thium ;

– des opioïdes : la méthadone, le fen-tanyl ; – les anticholinestérasiques utilisésdans la maladie d’Alzheimer tels ledonépézil, la galantamine, la rivastig-mine, ou utilisés dans la myasthénietels l’ambénonium, la néostigmine, lapyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine,la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphény-toïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : ladihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en can-cérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingoli-mod ;– etc.

Mesure à prendre. Avant deprescrire un médicament quiexpose à un risque d’allonge-

ment de l’intervalle QT, il vautmieux rechercher les facteurs derisque de torsades de pointes déjàprésents : rechercher par l’interro-gatoire les causes d’hypokaliémie,

rechercher si le patient prend déjàun médicament qui expose à unrisque de torsades de pointes, mesu-rer la fréquence cardiaque à la re-cherche d’une bradycardie, réaliserun électrocardiogramme pour me-surer la longueur de l’intervalle QT,éventuellement mesurer la kaliémie.

La surveillance du rythme car-diaque, de l’intervalle QT et de la ka-liémie est justifiée, même si lerythme optimal n’en est pas établi.

Le patient informé de ce risquepeut éviter d’ajouter d’autres fac-teurs de risques, notamment en évitant certains médicaments large-ment accessibles, par exemple leslaxatifs stimulants, et en prévenantles autres prescripteurs et son phar-macien.

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Hépatites aiguës médicamenteuses en bref



De très nombreux médicamentscausent chez tels ou tels patients

des atteintes hépatiques, souventqualifiées, par commodité de lan-gage, d’hépatites.

Des symptômes non spécifiques

Les symptômes cliniques n’orien-tent pas toujours vers une atteintehépatique. Souvent prédominentdes signes non spécifiques tels quede la fatigue, des douleurs abdomi-nales, ou des nausées, et une fièvre.Un ictère est parfois présent, éven-tuellement accompagné d’une ano-rexie, d’un amaigrissement. Dans lesformes d’origine allergique, sontaussi présentes parfois : arthralgies,éruptions cutanées, ou atteintesd’autres organes.

Les atteintes hépatiques d’originemédicamenteuse sont aussi parfoisasymptomatiques, révélées par undosage des transaminases systéma-tique ou fortuit.

Les formes fulminantes correspon-dent à une destruction du foie, d’oùune insuffisance hépatique mar-quée : encéphalopathie hépatique,hémorragies, défaillances multivis-cérales et décès.

Certaines formes évoluent versune atteinte chronique.

Facteurs de survenue. Pour cer-tains médicaments, le risque d’at-teinte hépatique est d’autant plusélevé que d’autres facteurs d’atteintehépatique sont déjà présents. La sur-veillance hépatique est alors d’au-tant plus importante.

Évoquer le rôle du médicament.Les éléments impliquant un médi-cament sont :– l’absence d’autre étiologie, notam-ment virale ou alcoolique, l’absencede lithiase biliaire, etc. ;– une analyse des médicaments prispar le patient, notamment si un mé-dicament connu pour être hépato-toxique a été récemment ajouté autraitement .

La biologie n’est pas spécifique, desaspects de cytolyses, de cholestasesou mixtes sont observés.

Mécanismes. Deux mécanismesprincipaux sont évoqués : – une toxicité directe du médica-ment ou d’un de ses métabolites surles cellules hépatiques : la dose demédicament prise intervient ainsique les conditions de son élimi-


nation qui exposent à son accu-mulation. Un inducteur enzyma-tique peut aussi augmenter laquantité d’un métabolite toxique ;– un mécanisme immunoallergique :la dose n’intervient pas, des symp-tômes évocateurs de réactions d’hy-persensibilité sont parfois associés :fièvre, éruption cutanée, arthralgies,hyperéosinophilies, atteintes d’autresorganes notamment le rein, etc. Uneréintroduction du médicament ex-pose à des conséquences graves ;– un mécanisme auto-immun estévoqué dans de rares cas.

Médicaments qui entraînent ouaggravent une atteinte hépatique

De très nombreux médicamentssont susceptibles de léser le foie. Eten pratique, devant une atteinte hé-patique dont une cause n’est pasmise en évidence, tous les médica-ments dont la chronologie de priserend plausible leur rôle sont sus-pects, y compris des substances ditesnaturelles ou réputées bénignes engénéral.

On peut citer principalement :– des médicaments utilisés dans letraitement des cancers : le paclitaxel,la gemcitabine, l’oxaliplatine, le ralti-trexed, le pémétrexed, le tegafur + uracil,le géfitinib, l’erlotinib, le lapatinib, lesorafénib, le tamoxifène, le torémifène ;les antiandrogènes non stéroïdiens :le flutamide, le bicalutamide, le nilu-tamide ; la cyprotérone ; l’estramustine ;les sétrons ; – des médicaments à visée cardio-vasculaire : l’amiodarone, les inhibi-teurs calciques, le nicorandil, laquinidine, l’hydroquinidine, le disopy-ramide, le flécaïnide, la propafénone, laméxilétine, la méthyldopa, les antivi-tamine K notamment la fluindione,le rivaroxaban, le dabigatran, la ticlo-pidine, le clopidogrel, le prasugrel, lesstatines, l’ézétimibe, l’acide nicotinique,le bosentan ; – des antibiotiques : les cyclines,l’amoxicilline + acide clavulanique, descéphalosporines, les macrolides, lelinézolide, la moxifloxacine, la nitrofu-rantoïne, les aminosides, l’association

sulfaméthoxazole + triméthoprime aliascotrimoxazole, l’isoniazide, le pyrazina-mide, la rifampicine ; – des antifongiques : la terbinafine, lekétoconazole ; – les antirétroviraux ; – un antiacnéique : l’isotrétinoïne ; – des hypoglycémiants : les sulfa-mides hypoglycémiants, l’acarbose,les glitazones, le répaglinide ; – un antithyroïdien, le propylthiou-racil ; – des antalgiques : le paracétamol encas de surdose (l’atteinte est mortelleau-delà de seuils, variables selon lessituations), des AINS (en particulierle nimésulide), le néfopam ; – des immunodépresseurs : la ciclos-porine, le tacrolimus, l’azathioprine, lesirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate,des anti-TNF alpha, le léflunomide, lerituximab ;– des antiépileptiques : la carbama-zépine, l’acide valproïque, la phénytoïne,la fosphénytoïne, le phénobarbital, laprimidone, la lamotrigine, le topiramate,le zonisamide, la gabapentine, la pré-gabaline, le lévétiracétam, le felbamate,la vigabatrine ; – des antiparkinsoniens : l’entaca-pone, la tolcapone ;– un médicament de l’asthme : lemontélukast ; – des antidépresseurs : la miansérine,la mirtazapine, la tianeptine, la duloxé-tine, l’agomélatine ; – des médicaments utilisés en rhu-matologie ou en gastro-entérologie :la sulfasalazine, la mésalazine, la péni-cillamine, les sels d’or, le strontium ; – des médicaments de la goutte : l’al-lopurinol, le fébuxostat, le probénécide ; – des plantes : la germandrée petit-chêne, le kava, la chélidoine.

Mesure à prendre. Face à uneatteinte hépatique, une originemédicamenteuse fait toujours

partie des causes à évoquer. L’inter-rogation du patient doit faire le tourde l’ensemble de ses traitements ycompris l’automédication, la phyto-thérapie, les compléments alimen-taires, etc. Les médicaments les plussuspects sont ceux qui ont été intro-duits récemment, ceux dont l’hépa-totoxicité est connue ou ceux

récemment mis sur le marché et en-core mal connus. Quand les troubleshépatiques sont préoccupants parleur intensité ou l’évolution, mieuxvaut arrêter les médicaments les plussuspects, et envisager, si besoin, unremplacement par un traitementmieux adapté.

L’historique détaillé de l’évolutionde l’atteinte hépatique et des prisesmédicamenteuses est précieux pourévaluer l’imputabilité au médica-ment. Le patient a tout intérêt à êtreinformé car la réintroduction d’unmédicament qui a été à l’origined’une hépatite expose à une atteintegrave, voire mortelle.

En prévention d’une première at-teinte, le plus souvent imprévisible,quelques précautions semblentutiles : être particulièrement attentifaux principaux médicaments hépa-totoxiques et aux associations médi-camenteuses qui majorent ce risque,éviter les médicaments nouvellementcommercialisés avec peu de recul,être particulièrement attentif aux pa-tients ayant une atteinte hépatiqueen cours ou dans leurs antécédents.

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Une crise convulsive est uneconséquence d’une décharge

hypersynchrone anormale et exces-sive partant d’un groupe neuronaldu système nerveux central.


Un médicament entraîne d’autantplus de crises convulsives que d’au-tres facteurs de convulsion sont déjàprésents.

Tout individu bien portant peutconvulser dans certaines circons-tances. Environ 5 % de la populationsouffre au moins une fois d’une criseconvulsive au cours de sa vie. La sus-ceptibilité individuelle est variable.Le seuil de convulsion dépend defacteurs endogènes (notamment gé-nétiques et liés à l’âge, avec une sen-sibilité plus importante au cours dela petite enfance et de la vieillesse)et de facteurs exogènes, tels que lafièvre, ou de nombreux médica-ments. L’addition de facteurs quiabaissent ce seuil peut aboutir à unecrise convulsive.

Les patients épileptiques ont unseuil de convulsion bas. D’autrescrises convulsives sont liées à des lé-sions cérébrales d’origines tumo-rales, vasculaires, traumatiques ouautres ; au syndrome de sevrage al-coolique ; à l’éclampsie et à la pré -éclampsie, à la fièvre ; à des troublesmétaboliques tels que les hypona-trémies ; à des porphyries ; à dessubstances telles que les amphéta-mines et la cocaïne.

Médicaments qui entraînent ou aggravent des crises convulsives

L’association d’un médicament quiabaisse le seuil de convulsion avecd’autres médicaments qui abaissentce seuil majore ce risque.

Les médicaments qui diminuent le

seuil de convulsion sont principale-ment des psychotropes : – les neuroleptiques ;– les antihistaminiques sédatifs telsla dexchlorphéniramine ;– les antidépresseurs imipraminiqueset inhibiteurs de la monoamine oxy-dase (IMAO) ; les antidépresseursinhibiteurs dits “sélectifs” de la re-capture de la sérotonine ; les antidé-presseurs inhibiteurs de la recapturede la sérotonine et de la noradréna-line : la venlafaxine, le milnacipran, laduloxétine ; et aussi : la miansérine, lamirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un stabilisateur de l’humeur : le li-thium ; – les sympathomimétiques ; le mé-thylphénidate ; – les opioïdes, tout particulière-ment le dextropropoxyphène et le tra-madol ; – des médicaments de la maladied’Alzheimer : les anticholinestéra-siques (le donépézil, la galantamine, larivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – le baclofène ; – des aides au sevrage tabagique : labupropione (alias amfébutamone), lavarénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans,des dérivés de l’ergot de seigle telsl’ergotamine, etc ;– certains antiépileptiques aggraventou induisent parfois des crisesconvulsives ; – un inhibiteur de la recapture de lanoradrénaline utilisé dans les hyper-activités avec déficit de l’attention :l’atomoxétine.

Il en est de même pour le sevragebrutal de benzodiazépine.

D’autres médicaments qui ne sontpas des psychotropes mais ont deseffets indésirables neurologiquescentraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine,la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones,

les bêtalactamines à fortes doses, lescarbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des bronchodilatateurs : la théophyl-line et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels le bu-sulfan, la carmustine, le chlorambucil,la chlorméthine, le cisplatine, la dacar-bazine, l’hydroxycarbamide (alias hy-droxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate,le paclitaxel, la procarbazine, la vinblas-tine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels la ci-closporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil,le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodies-térase de type 5 : sildénafil, tadalafil,vardénafil ;– un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène,la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non sté-roïdiens (AINS) tels l’indométacine ; – les corticoïdes ;– l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre,eucalyptol, menthol, niaouli en parti-culier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels le ga-dopentétate de méglumine.

L’alcool éthylique abaisse le seuilde convulsion, de même que son se-vrage brutal.

Mesure à prendre. Mieux vautévaluer soigneusement les bé-néfices attendus de ces médi-

caments, informer et surveiller lespatients exposés à ces médicaments,d’autant plus que d’autres facteursde convulsions sont présents ou queces médicaments sont associés.

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Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref


Médicaments qui abaissent le seuil de convulsionen bref


Les neuropathies sont des atteintesdes nerfs périphériques, de loca-

lisations, de causes et de mécanismesdivers. Il s’agit le plus souvent de po-lyneuropathies.

Conséquences cliniques :paresthésies, douleurs, pertes de fonction, etc.

Les symptômes des neuropathiessont souvent d’abord des paresthé-sies, généralement symétriques etdistales au niveau des pieds. Ellesprécèdent des troubles sensitifs etmoteurs objectifs. La progression estascendante avec des pertes sensitivesprofondes et cutanées et une fai-blesse musculaire. L’intensité desdouleurs est variable, souvent sé-vère. Des troubles de la marche,voire une impossibilité de se tenirdebout ou de maintenir des objetsdans la main, apparaissent avec l’ag-gravation. La rapidité d’évolution estvariable selon la cause.

Des atteintes du système nerveuxautonome se manifestent générale-ment par des troubles qui correspon-dent à des pertes de fonction : deshypotensions posturales avec parfoispertes de connaissance, hypother-mies, atonies vésicales, atonies in-testinales, troubles des sécrétionssalivaires ou lacrymales, visionstroubles, troubles de l’érection ; plusrarement par une exagération desfonctions : diarrhées, crises hyper-tensives, etc.


Un médicament entraîne d’autantplus une neuropathie périphériqueque d’autres facteurs de neuropathiepériphérique sont déjà présents. Lasurveillance neurologique est alorsd’autant plus importante.

Les neuropathies périphériquessont souvent associées à des troublesdu métabolisme tels que le diabète,l’insuffisance rénale ; des infections

telles que l’infection par le HIV, lamaladie de Lyme ; des carences envitamine B12 ; la consommation excessive d’alcool ; une carence encuivre ; des syndromes paranéopla-siques ; la maladie de Guillain Barré,etc.

Les causes toxiques sont dominéespar des pesticides, des herbicides,l’arsenic, et des solvants.

Médicaments qui entraînent ouaggravent une neuropathiepériphérique

Les médicaments qui entraînentparfois des neuropathies périphé-riques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide,le lénalidomide, le bortézomib, le cis-platine, l’oxaliplatine, le docétaxel, lepaclitaxel, l’ixabépilone, la vinorelbine,la vindésine, la vincristine, la tasoner-mine, la cladribine, la nélarabine, la ca-pécitabine, le sorafénib, le bévacizumab,le trioxyde d’arsenic ; – des anti-infectieux : la dapsone, lanitrofurantoïne, le métronidazole, lapentamidine, le linézolide, l’isoniazide,l’éthambutol, le sulfaméthoxazole + tri-méthoprime (alias cotrimoxazole), lachloroquine, l’itraconazole, la griséoful-vine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteursnucléosidiques ou nucléotidiques dela transcriptase inverse du HIV no-tamment la stavudine, des inhibiteursde la protéase du HIV, l’étravirine,l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ;– des médicaments à visée cardio-vasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone,les statines ;– des médicaments utilisés en rhu-matologie : le léflunomide, les selsd’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’ol-salazine, l’hydroxychloroquine ; des an-tigoutteux : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : la ciclos-porine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine,car elle induit une carence en vita-mine B12 ;

– la vitamine B6 (alias pyridoxine) àfortes doses ; – l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament de la maladie deGaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentairescontenant du zinc ;– etc.

Mesure à prendre. Mieux vautsurveiller les patients exposésà ces médicaments, d’autant

plus que d’autres facteurs de neuro-pathie périphérique sont présents ouque ces médicaments sont associésentre eux.

En cas de neuropathie, interrogerminutieusement le patient sur toutesses prises médicamenteuses est utile.

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Neuropathies médicamenteuses en bref


Neuropathies médicamenteuses en bref


Le bon usage des médicaments aucours de la grossesse fait partie

des préoccupations constantes dePrescrire et du Centre de référencesur les agents tératogènes (CRAT)(www.lecrat.org).

Or dans le cas de l’utilisation de laloratadine (Clarityne° ou autre), unantihistaminique H1, au cours de lagrossesse, les positions du CRAT etde Prescrire sont en effet un peu dif-férentes à partir des mêmes données.

Quel poids accorder auxdonnées et à la significativité statis-tique ? Quelles priorités choisir dupoint de vue des patientes ? Voilà quimérite attention.

Hypospadias ? Incertitudesstatistiques

La loratadine n’est pas tératogènechez les animaux sur lesquels elle aété étudiée.

En 2002, à partir d’un registre sué-dois, une étude de cohorte a montréun surcroît de risque d’hypospadias,une anomalie du pénis, chez desnouveau-nés exposés in utero à laloratadine (1).

Fin 2008, une méta-analyse a étépubliée, rassemblant 3 études cas-témoins et 7 études de cohorte. Cetravail a porté sur au total 2 696nouveau-nés de sexe masculin ex-posés à la loratadine pendant le pre-mier trimestre de la grossesse, et prèsde 500 000 témoins (2). 1,4 % desnouveau-nés exposés à la loratadineavaient un hypospadias, versus0,9 % des témoins. La différence esten défaveur de la loratadine, mais ellen’est pas statistiquement significa-tive. La méthodologie de cette méta-analyse est de bonne qualité (3).

On peut retenir de l’ensemble desdonnées que fin 2009 il n’est pasprouvé que l’exposition in utero à laloratadine augmente la fréquence del’hypospadias. Cependant l’hypo-thèse d’une fréquence accrue n’est

pas exclue pour autant. Dans laméta-analyse, l’intervalle deconfiance à 95 % autour du rapportde cotes (le rapport de cotes est uneestimation du risque relatif) va d’en-viron 0,70 à 2,40.

Cette situation d’incertitude esttrès fréquente en matière d’effets del’exposition aux médicaments inutero. Il est donc particulièrementimportant d’examiner ce qu’on at-tend du médicament et qui justifie-rait de prendre un risque même rarede malformation ou d’autre séquellepour l’enfant à naître.

Quel service attendud’un médicament pendantla grossesse ?

La rhinite allergique est sourced’inconfort, et en général perturbepeu la vie quotidienne (4). L’effica-cité des antihistaminiques H1 sur cetrouble est symptomatique et mo-deste (a). Il en est de même dansl’urticaire (5).

Pendant la grossesse, la rhinite al-lergique ne semble pas particulière-ment préjudiciable ni à la mère (toutau moins pas plus qu’en dehors dela grossesse) ni au développementde l’enfant à naître.

En somme, la question est celle del’emploi d’un médicament peu effi-cace sur un trouble bénin, mais quiaugmente peut-être la fréquenced’une malformation en cas d’expo-sition in utero.

Quelle priorité ?

En pratique, le choix dépend de lapriorité retenue au terme d’uneconsultation et de la réflexionconduite avec la femme concernée.

Par exemple, si la priorité est derassurer après une exposition à la lo-ratadine en début de grossesse, il esttout à fait logique de rassurer et de

dire qu’aucun effet malformatif n’estétabli. Si la priorité est de soulagerles troubles maternels, en particuliers’ils sont très gênants, tout en évitantun effet sédatif, il est raisonnabled’utiliser la loratadine pour la mêmeraison.

Mais si la priorité est de minimiserle risque de malformation, il est pré-férable de déconseiller la loratadinedurant le premier trimestre de gros-sesse. Cette position est d’autant plusacceptable que l’efficacité de la lora-tadine est de toute façon modeste, etle trouble en général bénin.

Choisir des médicaments évaluésavec succès au cours de la grossesse

Les données concernant les médi-caments chez les femmes enceintessont peu nombreuses. La prudenceest de choisir les médicaments lesmieux connus, quand les donnéessont favorables.

Les antihistaminiques H1 récentsont été globalement peu étudiés dupoint de vue de leurs effets sur l’en-fant à naître. Parmi les antihistami-niques plus anciens, la doxylamine(Donormyl° ou autre) est le mieuxétudié pendant la grossesse, les don-nées sont abondantes et, au total,montrent qu’une augmentation dela fréquence des malformations dueà la doxylamine est très peu probable(6). La doxylamine est plus sédativeque la loratadine (et elle est le plussouvent utilisée pour cette pro-priété) : au cours du premier trimes-tre de grossesse, cette différence està mettre en balance avec la diffé-rence en termes d’incertitude autourd’un effet malformatif.

Anti-histaminique H1 au cours de la grossesse : loratadine ou pas ?


Anti-histaminique H1 au cours de la grossesse : loratadine ou pas ?

a- Par exemple, dans les essais comparatifs du dossierd’évaluation clinique initiale de la desloratadine, un scoredes symptômes de rhinite allergique était de 16,1 enmoyenne au début des essais. Il a diminué de 4,5 pointsavec 5 mg par jour de desloratadine versus 3,4 points avecun placebo (réf. 5).


En fin de grossesse : les enjeux sont différents

Par rapport au premier trimestre,les conséquences des médicamentspour l’enfant à naître sont souventmieux étudiées et mieux connuessur la fin de grossesse, et déduitesdes effets pharmacologiques.

En ce qui concerne les antihista-miniques H1, utiliser la loratadine,moins sédative que la doxylamine, faitprévoir moins d’effets indésirablessur l’enfant à naître (4). Au cours du2e trimestre de grossesse, la loratadineparaît sans inconvénient particulier.

Dans la pratique : éviter la lorata-dine au premier trimestre. Pendantles 3 premiers mois de la grossesse,l’embryon en période de morphoge-nèse est sensible à des perturbations,notamment venues des médica-

ments, aboutissant à des malforma-tions. Il est très difficile de cernerétroitement le retentissement d’unmédicament sur l’embryogenèse.

En pratique, le principe classique“d’abord ne pas nuire” reste de mise.Pour une femme en début de gros-sesse, il convient de mettre en ba-lance le service probable dumédicament, et l’incertitude de soneffet sur la constitution de l’enfantà naître.

Quant le trouble maternel estbénin, et que le traitement n’aqu’une efficacité symptomatiquemodeste, il semble raisonnable defaire passer le risque minimumd’anomalies durables pour l’enfantà naître avant la médicamentationroutinière.

©Prescrire

Tiré de : Rev Prescrire 2010 ; 30 (315) : 75-76.

Effets indésirables des médicaments : chez les enfants aussi


Effets indésirables des médicaments : chez les enfants aussi

� Une étude prospective a montréque chez les enfants aussi, les effetsindésirables des médicaments sontune cause fréquente d’hospitalisation.

Une étude prospective allemandea mis en évidence des effets in-

désirables de médicaments chez12 % des enfants hospitalisés (1).Dans cette étude, un effet indésirabled’un médicament était la cause del’hospitalisation pour 1,8 % des en-fants.

Une méta-analyse de 17 étudesprospectives des effets indésirables

des médicaments chez les enfantspubliée en 2001, et deux étudesprospectives françaises datant de1998 et 2005 ont montré une inci-dence d’environ 2 % des admissionsd’enfants pour effet indésirable mé-dicamenteux. Ces chiffres ne sontpas différents de ceux observés chezdes adultes.

Les informations décisives pourl’identification des effets indésirablesdans l’étude allemande ont été ap-portées par les infirmières dans 31 %des cas, les médecins dans 21 % descas, les dossiers des enfants dans

30 % des cas, et par l’enfant lui-même dans 6 % des cas ou sa familledans 12 % des cas.

©Prescrire

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Haffner S et coll. “Detecting adverse drug reactionson paediatric wards” Drug Saf 2005 ; 28 (5) : 453-464.

Tiré de : Rev Prescrire 2006 ; 26 (270) : 193.

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Prescrire Rédaction “Loratadine, desloratadine etgrossesse” Rev Prescrire 2003 ; 23 (237) : 189.2- Schwarz EB et coll. “Risk of hypospadias in off-spring of women using loratadine during pregnancy.A systematic review and meta-analysis” Drug Safety2008 ; 31 (9) : 775-788.3- Database of Abstracts of Reviews of Effects ‘‘Riskof hypospadias in offspring of women using lorata-dine during pregnancy: a systematic review andmeta-analysis’’ Site www.crd.york.ac.uk consulté le3 août 2009 : 3 pages. 4- Prescrire Rédaction “Rhinite allergique saison-nière. Des traitements d’efficacité modeste” Rev Pres-crire 2007 ; 27 (288) : 752-757 + 28 (296) : II decouverture.5- Prescrire Rédaction “desloratadine-Aerius°. Metoo, juste un métabolite actif de la loratadine” RevPrescrire 2002 ; 22 (228) : 335-336 + (229) : II decouverture + (230) II de couverture + 24 (250) : IIde couverture. 6- Prescrire Rédaction “Nausées et vomissementsde la grossesse” Rev Prescrire 2001 ; 21 (223) : 838-846.


� On parle d’interaction médica-menteuse lorsque l’administration si-multanée de deux médi caments, ouplus, conduit à potentialiser ou à op-poser les effets désirés ou indésirablesd’au moins un de ces médicaments.

� Certaines interactions médica-menteuses ont des conséquences clin-iques graves. D’autres n’ont que deseffets anodins.

� En vue d’adopter des attitudes pra-tiques simples qui minimisent le risqued’interactions délétères, quelques don-nées de base méritent d’être connues.

� Nous n’abordons pas ici, ni dans lereste du Guide, les associations quirenforcent l’effet positif global. Cet effetpeut être renforcé par une interactiond’ordre pharmacocinétique. C’est parexemple ce qui est recherché lorsquel’on associe de faibles doses de rito -navir à un autre inhibiteur de la pro-téase du HIV. Le ritonavir inhibe le métabolisme et augmente labiodisponibilité de la substance asso-ciée, d’où un effet antirétroviral accru.L’effet thérapeutique peut aussi êtrerenforcé par une interaction d’ordrepharmacodynamique. C’est ce qui sepasse quand on associe inhibiteur dela transcriptase inverse du HIV et in-hibiteur de la protéase du HIV, le traite-ment visant à inhiber deux enzymesdifférentes du virus.

Deux mécanismes d’interaction

Les interactions médicamenteusesrelèvent de deux mécanismes : lesinteractions d’ordre pharmacody-namique et les interactions d’ordrepharmacocinétique.

Interaction pharmacodynamique :effets divergents ou additions d’ef-fets convergents. Les interactionsd’ordre pharmacodynamique sontplus ou moins communes aux sub-

stances d’un même groupethérapeutique. Elles concernent desmédicaments ayant des propriétéspharmacodynamiques ou des effetsindésirables communs, complémen-taires ou antagonistes vis-à-vis d’unmême système physiologique.

Ces interactions sont relativementprévisibles en fonction des connais-sances des principaux effets desmédicaments. Il s’agit par exemple : – de l’addition d’effets indésirablesatropiniques ; – de l’addition d’effets bradycardis-ants communs à de nombreuxmédicaments (antiarythmiques,bêtabloquants, digitaliques, inhibi-teurs de la cholinestérase, etc.), ma-jorant la possibilité de torsades depointes quand il existe un autre fac-teur de risque, notamment une hy-pokaliémie ; – de l’augmentation du risque hé-morragique en cas de prise conjointede plusieurs médicaments qui ontdes actions différentes mais additivessur la coagulation ; – de l’addition des effets indésirablesmusculaires des statines et des fi-brates ; – de l’antagonisme d’action des an-tihypertenseurs et des anti-inflam-matoires non stéroïdiens (AINS) surla pression artérielle ; etc.

Interaction pharmacocinétique :perturbation du devenir de certainsmédicaments. Les diverses étapes dudevenir d’un médicament dans l’or-ganisme d’un patient dépendent descapa cités d’absorption, de distribu-tion, de métabolisme (hépatique etautre), d’éli mination rénale, etc., dupatient.

Ces capacités sont très variablesd’un individu à l’autre, notammentselon l’équipement enzymatique etselon l’âge. Certains patients sontainsi plus exposés que d’autres selonleur situation de départ.

Les interactions d’ordre pharma-cocinétique dépendent des carac-

téristiques physicochimiques propresà chaque substance médica-menteuse. On ne peut les généraliserd’une substance à une autre à l’in-térieur d’un même groupe pharma-cothérapeutique.

Elles peuvent survenir à toutes lesétapes du devenir du médicamentdans l’organisme.

Absorption perturbée. Les inter-actions d’ordre pharma-cocinétiqueconcernant l’absorption peuventconduire à une modification de labiodisponibilité d’un médicament,soit par modification de la vitessed’ab sorption, soit par mo dificationde la quantité totale absorbée.

Distribution perturbée. Une sub-stance médica menteuse circule dansle sang sous deux formes : une formeliée aux protéines plasmatiques, in-active, et une forme libre, dissoutedans le plasma, seule active. Par com-pétition, certains mé dicaments peu-vent déplacer d’autres médicamentsde leur liaison aux protéines plasma-tiques, augmentant ainsi la quantitéde leur forme libre, et donc leur acti -vité. Mais d’autres phénomènes(augmentation du métabolisme oude l’élimination) compensent sou-vent l’effet du déplacement de la li-aison protéique, qui d’autre part estatténué en cas de grand volume dedistribution.

En pratique, les médicaments pourlesquels une modification de la liai-son aux protéines plasmatiques en-traîne un effet clinique tangible sonttrès peu nombreux.

Métabolisme perturbé : inducteurset inhibiteurs enzymatiques. Des in-teractions d’ordre pharmacociné-tique peuvent intervenir entremédicaments métabolisés par lesmêmes systèmes enzymatiques. Encas de compétition métaboliqueentre deux médicaments, il existeun risque d’accumulation de

Une démarche pour éviter les effets indésirables par interactions médicamenteuses


Une démarche pour éviter les effets indésirablespar interactions médicamenteuses


l’un des deux ou des deuxmédicaments, avec apparition designes de surdose.

Certains médicaments ou certainessubstances sont “inhibiteurs enzy-matiques”. Ils freinent le métabo-lisme d’autres médicaments, ce quientraîne une accumulation de cesmédicaments, et augmente le risqued’effets indésirables liés à la dose.

Les inhibiteurs enzymatiques sontsouvent spécifiques d’une ouplusieurs enzymes ou isoenzymes,dont ils dimi nuent l’activité.

Certains médicaments sont “in-ducteurs enzymatiques”. Ils ac-célèrent le métabolisme d’autresmédicaments, et dimi nuent de ce faitleurs effets.

Le plus souvent, les inducteurs en-zymatiques ne sont pas spécifiquesd’une isoenzyme, mais ils activentde très nombreux systèmes enzyma-tiques.

Transports cellulaires perturbés.La glycoprotéine P est de plus en plussouvent impliquée dans le méca -nisme d’interactions médica-menteuses. Cette glycoprotéine joueun rôle de “pompe”, située dans lesmembranes cellulaires, qui expulsecertains médicaments vers l’ex-térieur de la cellule. Les “pompes”de ce type sont encore relativementmal connues.

Ce mécanisme explique probable-ment certaines des interactions d’or-dre pharmacocinétique observées,pour lesquelles aucun mécanismen’a été mis en évidence jusque-là.

Réduction de l’élimination rénale.Des interactions d’ordre pharma-cocinétique peuvent intervenir lorsdes deux étapes de l’élimination ré-nale : la filtration glomérulaire, etsurtout l’excrétion tubulaire active.

Connaître les médicamentsà risques d’effets indésirables par interactions

De nombreuses interactions po-tentielles sont décrites à partir d’études in vitro, mais seules

quelques-unes d’entre elles compor-tent des conséquences cliniques tan-gibles, indésirables, établies par desobservations de patients. Retenir parcœur des listes alphabétiquesd’inter actions médicamenteuses,même réduites aux interactionsmédicamenteuses cliniquement sig-nificatives et classées selon le niveaude risque, est quasi impossible sansrisque d’erreur, en particulier en si -tuation de soins.

Il vaut mieux avoir l’esprit alertédans les circonstances à risques ac-crus d’effets indésirables par inter-actions : face à une situation cliniqueà risques ; lors de la prescription oude la dispensation de médicamentsà risques.

Des groupes pharmacothérapeu-tiques à risques d’effets indésirablespar interactions. Dans certainsgroupes pharmacothérapeutiques,la plupart des substances exposent àdes effets indési rables par interac-tions.

Ce sont notamment : les anti-arythmiques, les anticoagulants, lesanti épileptiques, les antirétroviraux,les antidépresseurs, les sulfamideshypoglycémiants, les bêtabloquants,les digitaliques, les sympathomimé-tiques, les dérivés vasoconstricteursde l’ergot de seigle, les triptans, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS), les hypolipidémiants, les an-tifongiques azolés, les immunodé-presseurs, etc.

Les risques spécifiques de certainsmédicaments isolés. À l’intérieurd’un groupe thérapeutique n’appar-tenant pas à la liste des groupes àrisques, certaines substances peu-vent exposer à un risque particulierd’effets indésirables par interactions.

Le médicament à risques, qu’onserait susceptible de prescrire, peutsouvent être remplacé par un autremédicament, équivalent mais avecun risque moindre d’interactions.Par exemple, pour les macrolides, lerisque d’interactions est moindreavec la spiramycine.

En pratique de dispensation, lepharmacien n’est pas à l’origine du

choix de la substance à délivrer. Il apar contre intérêt à développer sapropre formation professionnelle etsa vigilance, ainsi que celles de touteson équipe, pour repérer les risquesimportants dans le but d’aler ter le(s)prescripteur(s) (a).

Connaître les situations à risques

Au-delà des médicaments àrisques qui caractérisent des situa-tions cliniques exposant à des effetsindésirables par interactions médica-menteuses (épilepsie, migraine, tu-berculose, etc.), il existe descirconstances de prescription ou dedispensation au cours desquelles lesrisques augmentent.

Polymédicamentation. La polymé -dicamentation est la situation àrisques la plus évidente : le risqued’interactions augmente de manièrerapide avec le nombre de substancesconsommées.

Pour le médecin, la lutte contre lapolymédicamentation passe par lahiérarchisation des objectifs thérapeu-tiques (en sachant qu’il est parfois il-lusoire, voire dangereux, de chercherà “tout traiter” en même temps), puispar une réévaluation régulière de labalance bénéfices-risques de la pour-suite de chaque médicament de l’or-donnance. Lorsque l’objectifthérapeutique est atteint, et qu’il peutêtre maintenu sans l’aide du (ou des)médicament(s), il est inutile d’exposerplus longtemps le patient aux effetsindésirables, incluant les risques d’in-teractions.

À l’officine, la lutte contre lapolymédicamentation passe par l’in-formation des patients en matièred’automédication, par un usage bienpensé des médicaments dits de con-seil, et par la vérification de l’ensem-ble des ordonnances en cours,émanant de différents prescripteurspour un même patient.

Patients âgés. Les polypathologiesfréquentes chez les patients âgés mo-tivent souvent la prescription con-jointe de plusieurs médicaments. Les




principales étapes du devenir desmédicaments dans l’organisme peu-vent être modifiées en raison duvieillissement. Les patients âgésprésentent ainsi souvent une insuff-isance rénale patente ou latente, àévaluer, à surveiller régulièrement,et à prendre en compte.

La sensibilité aux effets indési -rables des médicaments augmentesouvent avec l’âge (notamment leseffets indési rables neuropsychiques).La moins grande souplesse des mé-canismes physiologiques de com-pensation rend en outre plus gravesles conséquences d’un effet indésir-able considéré comme bénin chezdes adultes jeunes : par exemple,chez les patients âgés, une“simple” hypotension orthostatiquepeut entraîner une chute, elle-mêmeà l’origine d’une fracture.

Insuffisance rénale, insuffisancehépatique. Toutes les affections sus-ceptibles de modifier les paramètrespharmacocinétiques des médica-ments administrés augmentent lesrisques d’effets indésirables liés à desinteractions médicamenteuses.

C’est le cas de l’insuffisance rénaleet de l’insuffisance hépatique.

Gare aux “aides à la décision”

L’intérêt bien pensé des patientsest que la prescription et la dispen-sation des médicaments à risques d’effets indésirables par interactions,ou plus généralement la prescriptionet la dispensation des médicamentsdans des situations à risques, soientpeu fréquentes, et qu’elles s’accom-pagnent en tous cas d’une grandevigilance collective.

Se méfier des livres et des basesde données non à jour et inexactes.Les livres concernant les interactionsmédicamenteuses et rédigés enfrançais sont rares. Les bases de don-nées informatisées fournies sousforme de logiciels ou accessibles parinternet sont plus nombreuses. Dansces domaines, le moins mauvais cô-toie le pire. Et les outils les plus ven-

dus ne sont pas obligatoirement lesmeilleurs.

Aucune procédure de validationavant diffusion de ces instrumentsn’est obligatoire. L’utilisateur est ré-duit à explorer, tester et choisirl’outil qui lui convient le mieux ; età le tester régulièrement pour ne pasêtre pris en défaut en l’absence demise à jour.

L’interrogatoire thérapeutique estindispensable. Éviter les effets in-désirables par interactions médica - men teuses doit être l’une despréoccupations quand on constitueson propre répertoire de médica-ments, régulièrement mis à jour.

En limitant volontairement sesprescriptions à quelques dizaines demédicaments couvrant l’ensembledes pathologies rencontrées dansl’exercice quotidien, il est possiblede bien connaître ceux que l’on pre-scrit, ainsi que leurs risques d’inter-actions éventuels.

Le problème devient plus com-pliqué dès que les patients sont suivissimultanément par plusieursmédecins. Il l’est aussi pour les phar-maciens d’officine qui doivent con-naître l’ensemble des médicamentsqu’ils sont susceptibles d’êtreamenés à délivrer ou à conseiller.

L’interrogatoire thérapeutique, parles prescripteurs et par les pharma-ciens, est indispensable pour con-naître l’ensemble des médicamentsque les patients consomment surprescription médicale, sur conseilpharmaceutique ou en automédica-tion. Cet interrogatoire permet ausside repérer les situations cliniques,les médicaments et les groupes phar-macologiques à risques.

Réfléchir avant d’agir

Avant d’ajouter un nième médica-ment à une ordonnance, mieux vautmettre en balance, avec le patient,les risques encourus et les bénéficesprévisibles, ainsi que les autres so-lutions possibles. Et dans ce cadre,“penser interactions” est une néces-sité.

L’erreur la plus évidente est biensûr de prescrire ou dispenser “sansle savoir”, et sans surveillance, deuxmédicaments à risque d’interactionmajeure.

Mais parfois, le déséquilibre brutald’un traitement polymédicamen -teux bien équilibré, à la suite du re-trait d’un médicament, sous leprétexte qu’il est retrouvé dans uneliste de médicaments à risque d’in-teractions, peut être tout aussi né-faste.

La prévention des effets indésir-ables par interactions ne se résumepas non plus à ne prescrire et ne dis-penser que des médicaments sansrisque d’interaction connue, maisdont l’efficacité n’est pas correcte-ment démontrée. La prévention desconséquences cliniques négativesdes interactions ne se réduit pas àdes comportements du type “tout ourien” traduisibles par une machineinformatique.

Quelquefois, finalement assezrarement, il faut absolument éviterune association dont les dangers dé-passent largement les bénéficesprévisibles.

Beaucoup plus souvent, le risquen’est pas majeur, mais comme « lejeu n’en vaut pas la chandelle », il vautmieux éviter l’association.

Quelquefois, l’association est jus-tifiable, à condition de la mettre enœuvre sous une surveillance rap-prochée.

C’est pour cela que la gestion desrisques des interactions médica-menteuses relève beaucoup plus desneurones des professionnels desanté, et de ceux des patients con-cernés qui doivent être associés auprocessus, que des “puces” des ordi-nateurs.

©Prescrire

a- Dans le cas de médicaments impliqués dans de nom-breuses interactions, un moyen simple et utile, en plus ouà la place des dispositifs informatiques, consiste à les repérerpar une technique de rangement adaptée (du type pastillede couleur sur le rayon par exemple).





Principe n° 1

Les conséquences cliniques d’uneinteraction médicamen teuse sont enrapport avec les effets cliniques desmédicaments impliqués

Les conséquences cliniques d’uneinteraction médicamenteuse sont enrapport avec les effets désirés(thérapeutiques) ou indésirablesd’un des deux médicaments con-cernés, ou des deux. Et cela danstous les cas : que le méca nisme soitd’ordre pharmacodynamique (addi-tion d’effets ou antagonisme d’ef-fets), ou qu’il soit d’ordrepharmacocinétique (augmentationou diminution de la présence dumédicament dans l’organisme).

L’excès des effets thérapeutiquesou des effets indésirables est laconséquence la plus fréquente et laplus préoccupante. L’importance desconséquences cliniques liées à l’in-troduction d’un médicament auxcôtés d’un médicament déjà installé,est fonction de nombreux facteurs :l’ampleur de l’interaction prévisible,les conséquences cliniques d’uneaugmentation des effets de cesmédicaments, la nature de leurs ef-fets indésirables dose-dépendants,diverses caractéristiques du patient(âge, pathologies associées, etc.).

Le mécanisme est soit une additiond’effets (interaction d’ordre pharma-codynamique) ; soit une augmenta-tion de la présence d’un desmédicaments (interaction d’ordrepharmacocinétique).

Voici quelques exemples. L’effethypoglycémiant de certains médica-ments s’ajoute à celui des sulfamidesutilisés en traitement des patients di-abétiques, par interaction d’ordrepharmacodynamique. L’érythro -mycine diminue l’élimination dudisopyramide, par interaction d’ordrepharmacocinétique, d’où une ten-dance à la surdose en disopyramide.

Les effets indésirables rénaux s’ad-ditionnent lors de l’association d’unanti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) avec un diurétique ou un in-hibiteur de l’enzyme de conversion(IEC).

Les conséquences cliniques d’uneperte d’efficacité sont tout autant àenvisager. Les effets indésirablesd’une association peuvent être laconséquence d’une perte d’activitéde l’un ou l’autre des médicaments.L’importance des conséquences clin-iques est là encore fonction de nom-breux facteurs : l’ampleur del’interaction prévisible, les con-séquences cliniques de la perte del’activité du médicament concerné,la gravité de la pathologie initiale-ment traitée, diverses caractéris-tiques du patient (âge, pathologiesassociées, etc.).

La résurgence des symptômes ini-tiaux qui ont motivé la prise d’unmédicament doit ainsi fairerechercher l’introduction récented’un médicament susceptible dediminuer l’efficacité du traitementen cours.

Le mécanisme est soit un antago-nisme d’effets (interaction d’ordrepharmacodynamique) ; soit unediminution de la présence dumédicament (interaction d’ordrepharmacocinétique).

Voici quelques exemples. Unmédicament inducteur enzymatiquediminue l’effet de nombreuxmédicaments par interaction d’ordrepharmacocinétique, par exemple uncontraceptif hormonal. Un anti-in-flammatoire non stéroïdien (AINS)diminue l’effet d’un antihyper-tenseur, quel qu’il soit, en raisond’une interaction d’ordre pharma-codynamique (antagonisme d’effet).

Principe n° 2

Les conséquences cliniques d’uneinteraction se manifestent non seu-lement lors de l’ajout d’un médica-ment, mais aussi lors de son arrêt

Quand on arrête un médicamentqui était à l’origine d’une interactiond’ordre pharmacocinétique, maisavec lequel on avait su trouver unéquilibre, il faut s’attendre à devoirtrouver un nouvel équilibre pour lemédicament restant : diminution dela dose, si on a arrêté un inducteurenzymatique ; augmentation de ladose, si on a arrêté un inhibiteur en-zymatique.

Exemple : lorsqu’un traitementanticoagulant par antivitamine K esten cours et équilibré de façon satis-faisante, l’arrêt d’un inducteur en-zymatique associé entraîne unediminution du métabolisme de l’an-tivitamine K, son accumulation, unesurdose et un risque hémorragiqueaugmenté.

Principe n° 3

Pour prévenir les conséquencesnéfastes des interactions, mieuxvaut éviter les associations à risques

Quand un traitement installé estsatisfaisant, il est rarement justifiéde le déséquilibrer en introduisantun médicament à risques d’interac-tions. Un médicament à risques d’in-teractions peut le plus souvent êtreremplacé par un autre médicamentà moindres risques d’interactions, etayant une activité thérapeutiqueproche.

Choisir une alternative revientalors à faire un compromis entre lesmédicaments les mieux évalués dansune classe et les risques d’interac-tions.

Voici quelques exemples. La rani-tidine n’est pas moins évaluée que la

7 principes pour une bonne pratique face aux risques d’interactions médicamenteuses




cimétidine, et elle expose à moins derisques d’inter actions d’ordre phar-macocinétique. Le dossier d’évalu-ation de la spiramycine est moinsétoffé que celui de l’érythromycine,mais la spiramycine expose à beau-coup moins d’interactions d’ordrepharmacocinétique que l’éry-thromycine.

Principe n° 4

Certaines associations à risquesd’interactions sont acceptables, àcondition de pouvoir organiser lagestion des conséquences cli niques

Une association à risques est envi -sageable à deux conditions.

Il faut tout d’abord s’assurer quel’association est vraiment pertinentesur le plan thérapeutique, car il n’estpas justifié d’exposer un patient àdes risques d’interactions médica-menteuses si les médicaments util-isés n’ont pas de bénéfice tangible.

En outre, les conséquencesdoivent être maîtrisables : symp-tômes avant-coureurs de perte d’ef-ficacité ou d’apparition d’un effetindésirable reconnaissables par le pa-tient informé, ou par le soignant ;et/ou surveillance possible, surveil-lance clinique ou biologique, en par-ticulier dosage de la concentrationplasmatique du médicament con-cerné.

Si le traitement ajouté est untraitement au long cours, il est alorspossible d’adapter les doses du traite-ment déjà installé ou du traitementajouté, de façon à obtenir un nouveléquilibre.

Voici quelques exemples. L’aug-mentation de l’effet anticoagulantdes antivitamine K est repérable parla surveillance de l’INR. L’augmen-tation de l’effet sédatif d’une benzo-diazépine peut être gérée si le patientest prévenu.

Dans les cas où un effet indésirablegrave peut survenir inopinément, etqu’aucune surveillance clinique ouautre ne permet de l’anticiper, il estpréférable de ne pas associer unmédicament à risques d’interaction.

Exemple : l’association d’unmédicament inducteur enzymatiqueà une contraception hormonale ex-pose à une inefficacité contraceptivesans moyen de surveillance pouvantalerter avant la survenue d’unegrossesse ; dans ce cas, il vaut mieuxchoisir une contraception insensibleà l’interaction, ou ajouter une con-traception complémentaire pendantla période de l’interaction, ou utiliserun autre traitement non inducteurenzymatique.

Principe n° 5

Certains patients sont plus àrisques que d’autres

Le contexte du patient influencela prise en charge des conséquencescliniques liées à une interactionmédicamenteuse : les pathologies as-sociées, les capacités du patient et deson entourage à prendre en chargeun éventuel effet indésirable, etc.

Voici quelques exemples. L’apparition d’une somnolence est

acceptable dans la mesure où le pa-tient est informé du risque, et qu’ilpeut surseoir à des activités nécessi-tant une bonne vigilance pendant lapériode d’adaptation du traitement(conduite automobile, conduite demachines, plongée sous-marine,etc.).

Le risque d’hypo glycémie peutêtre géré par un patient diabétiquede type 1 qui a l’habitude de sur-veiller ses glycémies et de réagir auxsymptômes d’alerte ; il ne peut guèreêtre géré efficacement par un patientqui ne ressent pas les symptômes,n’a pas l’habitude de surveiller saglycémie, etc.

Principe n° 6

La durée de la période à risquesn’est pas uniforme

La durée de la période à risquesdétermine l’importance de la sur-veillance du patient.

La durée de la période à risques

dépend du mécanisme de l’interac-tion et des substances en cause.

Les interactions d’ordre pharma-cocinétique par ralentissement del’élimination au niveau rénal survi-ennent, en général, en quelquesjours.

La cinétique de la mise en placed’une interaction est par contre del’ordre de quelques semaines dansle cas d’un inducteur enzymatique.

La durée de la période à risquesdépend aussi de la demi-vie d’élim-ination plasmatique du médicamentconcerné, le délai de stabilisation desconcentrations plasmatiques d’unmédicament nouvellement prisétant de l’ordre de 5 demi-vies.

Exemple : l’amiodarone a unedemi-vie d’élimination plasmatiquede plusieurs semaines ; il faudradonc plusieurs mois pour stabiliserl’INR chez un patient traité par an-tivitamine K, chez lequel on intro-duit ou on arrête l’amiodarone.

Principe n° 7

Les patients doivent être informés

Les patients qui prennent au longcours des médicaments à risquesd’interactions doivent être prévenuset avertis précisément de ces risques.

Leur vigilance est alors la premièregarantie de prévention : y comprisvis-à-vis des prescriptions par unprescripteur nouveau (urgence, etc.)et de l’auto médication. En cas d’as-sociation justifiée mais à risques d’in-teractions, les patients sont aussi enpremière ligne pour surveiller lessignes d’alerte et aider à ajuster lesdoses.

©Prescrire





� La dénomination commune in-ternationale (DCI) est promue de-puis longtemps par la revuePrescrire comme un outil au ser-vice du bon usage du médica-ment. Employée comme langagecommun par les patients et lessoignants, elle libère des pres-sions commerciales et redonne àchacun son rôle : le prescripteurpeut se concentrer sur la prise encharge des patients, le pharma-cien sur l’adaptation et le suivi destraitements médicamenteux, et lepatient sur l’utilisation bien com-prise de médicaments qu’ilconnaît mieux.

Le vrai nom du médicament

La dénomination commune inter-nationale (DCI), c’est tout simple-ment le vrai nom du médicament :le nom de la substance qu’il contient,et dont on attend un effet curatif oupréventif (1).

Parler en DCI, c’est dire amoxicil-line, au lieu de Clamoxyl° ou Hicon-cil°, qui sont des noms commerciauxde cet antibiotique. Connaître laDCI, c’est tout simplement savoirqu’Arestal°, Diaretyl°, Dysentec°,Dyspagon°, Ercestop°, Imodium°,Imossel°, Indiaral°, Nabutil°, Péracel°contiennent tous la même substancecommercialisée comme antidiar-rhéique : le lopéramide.

Adopter la DCI pour parler desmédicaments, c’est refuser d’utiliserun médicament sans savoir ce qu’ilcontient, refuser de se fier simple-ment à un nom commercial et à unslogan publicitaire. Adopter la DCIcomme un langage indépendant,partagé entre patients et soignants,c’est choisir la clarté, pour un usagepertinent de médicaments bien sé-lectionnés.

L’Assemblée mondiale de la santéde 1950 a donné pour mission àl’Organisation mondiale de la santé(OMS) de mettre en place un pro-gramme des DCI dès 1953. L’objectif

était de mettre au point, pourchaque substance employée commemédicament, une dénominationspécifique, reconnaissable et pro-nonçable dans tous les pays dumonde, et qui évite autant que pos-sible les confusions. Il s’agissait dedonner aux patients et aux soignantsdu monde entier un langage com-mun, qui leur permette de s’y re-trouver malgré les multiples nomscommerciaux.

Les DCI sont élaborées par l’OMSselon un code précis, et incorporentsouvent des “segments-clé” permet-tant de reconnaître les substancesd’un même groupe pharmacolo-gique ou chimique : le suffixe “olol”est par exemple commun aux bêta-bloquants (aténolol, propranolol, etc.)em ployés en cardiologie, ou le suf-fixe “azépam” aux benzodiazépines(diazépam, tétrazépam, etc.) em-ployées comme an xiolytiques ou au-tres.

Un outil précieux pour les patients comme pour les soignants

Les DCI sont utiles pour ceux quiprescrivent, dispensent ou conseil-lent les médicaments, et aussi pourceux qui les prennent.

Des professionnels plus disponi-bles. Au lieu d’encombrer leur mé-moire avec de multiples nomscommerciaux, les médecins et lespharmaciens peuvent retenir unnombre restreint de DCI, et consa-crer leur temps au bon usage dessubstances médicamenteuses et àmieux s’occuper des patients. Oncompte en 2005 en France plus de8 000 noms commerciaux de médi-caments, pour seulement 1 700 DCI.

Au lieu de se contenter de la lec-ture de documents publicitaires uti-lisant les noms commerciaux,médecins et pharmaciens peuvent,en connaissant bien les DCI, recouriraux sources d’information indépen-

dantes des firmes et rédigées en DCI.Ces sources comparent les médica-ments entre eux et permettent dechoisir avec discernement parmi lesplus efficaces et ceux qui provoquentle moins d’effets indésirables.

Des patients clairvoyants. Quandun même médicament tel que le tra-madol, certes efficace contre la dou-leur, mais exposant à de nombreuxeffets indésirables (neurologiques,digestifs, phénomène de dépen-dance, etc.), est aujourd’hui venduen France sous des noms commer-ciaux aussi variés que Biodalgic°,Contramal°, Monocrixo°, Takadol°,Topalgic°, Trasédal°, Zamudol°, Zu-malgic° (voire Ixprim°, Zaldiar°, enassociation), il est urgent que les pa-tients connaissent sa DCI. En la re-connaissant sur les boîtes, ilspeuvent éviter de stocker dans l’ar-moire à pharmacie trop de médica-ments similaires, et surtout deprendre plusieurs fois la même chosesans le savoir.

Quand des firmes font la promo-tion directe auprès du public dumême anti-allergique sous des nomsaussi divers qu’Humex rhinite aller-gique°, ou Reactine°, ou Zyrtecset°,il est bon que les patients sachent re-connaître que se cache derrière cestrois noms de la cétirizine, dont l’ef-ficacité est modeste.

Le marché du médicament est de-venu très encombré et concurren-tiel. Les stratégies commerciales desfirmes pharmaceutiques sont di-verses et complexes, et des points derepère tels que la DCI sont plus quejamais nécessaires pour éviter toutessortes d’incidents : erreurs d’admi-nistration par confusion de noms,surdosage par prises concomitantesde la même substance sous différentsnoms, interactions médicamen-teuses par ignorance de la substancecontenue dans un médicament.

Bien se comprendre d’un pays àl’autre. L’emploi de la DCI facilite lavie des personnes qui voyagent et

Priorité à la DCI entre soignants et patients




doivent se procurer un médicamentà l’étranger : les répertoires donnantdes équivalences de noms commer-ciaux entre pays ne sont jamaisexhaustifs étant donné l’évolutiontrès rapide des marchés. À titred’exemple, l’antalgique tramadol,disponible sous une dizaine de nomscommerciaux en France, l’est sousune centaine de noms commerciauxdifférents dans le monde.

Et quand un professionnel desanté passe du temps à chercher quelpeut bien être le médicament que luidemande un patient de passage, il ad’autant moins de temps pour s’oc-cuper de ce patient et des troublesqu’il présente.

Opter pour la DCI, c’est être librede choisir pour mieux soigner etmieux se soigner

Les défenseurs des noms commer-ciaux, alias noms de marque ounoms de fantaisie, avancent pério-diquement une série d’argumentsvisant à démon trer que l’usage de laDCI est impossible.

Selon eux, la DCI serait beaucouptrop complexe pour que les méde-cins, les pharmaciens, et surtout lespatients, la retiennent. En fait, lesDCI ne sont, globalement, ni pluslongues, ni plus complexes que lesnoms commerciaux, et surtout il estplus facile de retenir et d’utiliser unseul mot comme paracétamol plutôtque 17 noms commerciaux aussi di-vers et peu informatifs que Dolitabs°,Expandox° ou Geluprane°.

Selon les défenseurs des nomscommerciaux, les professionnels desanté apprendraient la pharmacolo-gie et la thérapeutique à l’universitéen noms commerciaux et pas enDCI. Si tel est encore le cas, il fautque ces pratiques cessent : les ensei-gnants doivent enseigner les proprié-tés des substances médicamenteusesen utilisant les DCI, sans se préoc-cuper des noms commerciaux.

La création des DCI est apparuecomme une nécessité internationaleil y a plus d’un demi-siècle.

En 2005, le marché du médica-ment est de plus en plus foisonnantet évolutif au gré des restructura-tions industrielles. La publicité di-

recte auprès du public s’intensifie,visant à faire augmenter sans cessela consommation désordonnée demédicaments, même inutiles. L’uti-lisation de la DCI ne relève plus seu-lement du bon sens : il est urgentd’acquérir des repères solides pourrester libre de ses choix.

La DCI bien comprise est unmoyen privilégié de dialogue entrepatients et professionnels de santé,au niveau national et international.C’est un des moyens permettant àchacun d’y voir plus clair, d’utiliserles médicaments avec discernement,d’éviter confusions et accidents, etde diminuer le gaspillage. Le mo-ment n’est pas venu d’oublier la DCI,mais bien de la promouvoir avecénergie.

©Prescrire

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Prescrire Rédaction “Dossier - Penser et prescrireen DCI. Une bonne pratique professionnelle” RevPrescrire 2000 ; 20 (209) : 606-623.





� Au-delà du repérage individuel

des effets indésirables des soins,

leur analyse approfondie, en vue

de déterminer notamment ce qui

était évitable, nécessite parfois la

collaboration de l’ensemble des

soignants impliqués.

� L’analyse collective pluripro-

fessionnelle des événements in-

désirables des soins vise à

améliorer la sécurité des patients ;

elle est un prolongement de l’ap-

titude réflexive individuelle.

� Une “revue de mortalité et de

morbidité” (RMM) est une mé-

thode d’apprentissage collectif

par l’erreur, visant l’amélioration

des pratiques professionnelles et

la qualité des soins.

� Cette méthode est surtout pra-

tiquée en établissements de

soins, mais elle est applicable par

tous les soignants, y compris en

soins de premier recours, selon

des modalités de travail à élaborer

par le groupe de travail concerné.

� L’analyse collective des événe-

ments indésirables permet d’amé-

liorer la communication, le travail

d’équipe et la culture de sécurité

des soignants. Les problèmes de

fond détectés peuvent intéresser

l’ensemble des soignants.

La survenue d’un événement in-désirable jugé a posteriori évitable

place le soignant impliqué dans unprocessus de réflexion dont les en-jeux ont été présentés dans un nu-méro précédent (1). En bref, repérertoute situation de soins où l’on au-rait pu mieux faire, transmettre lemessage, modifier ses comporte-ments, relèvent de l’aptitude ré-flexive du soignant. Cette

compétence individuelle est l’un despiliers de la gestion des risques dansle système de santé et un défi poséà tout soignant (1).

Au-delà du repérage et du signa-lement individuel des effets indési-rables des soins, leur analyseapprofondie, en vue de déterminerce qui était évitable, nécessite par -fois la collaboration de l’ensemble des soignants qui y ont été impli-qués (a).

De l’aptitude réflexiveindividuelle à l’aptitude réflexivecollective

Quelle que soit la gravité avéréeou potentielle d’un événement in-désirable, lorsque des questions seposent sur l’ensemble de la prise encharge du patient, le soignant qui re-père cet événement ne peut pas ré-pondre seul, ne serait-ce qu’enraison de l’importance du biais ditde rétrospection (b)(1). Apparaîtainsi la nécessité d’une analyse col-lective par les soignants impliquésdans la prise en charge d’un patient.

À la démarche individuelle suc-cède une démarche collective de ré-flexion pour la prévention des effetsindésirables des soins. Cette dé-marche collective doit bannir toutce qui s’apparente à la recherche età la stigmatisation d’un coupable(souvent le dernier maillon de lachaîne) (2,3). Il s’agit de faire facecollectivement à l’événement indé-sirable ou à l’erreur, d’acquérir unecapacité réflexive collective, de sur-monter collectivement les freins cul-turels à l’apprentissage par l’erreur,la sienne ou celle des autres, pouréviter que les erreurs se répètent.

Une méthode est nécessaire pourguider la démarche et la réflexioncollectives. Qu’est-ce que l’analysecollective d’événements indésira-

bles ? La méthode de la “revue demortalité et de morbidité” (RMM)est promue en France depuisquelques années par la Haute auto-rité de santé (HAS). Qu’est-cequ’une revue de mortalité et demorbidité ? Quels en sont les objec-tifs et les principes ? Quels sont lessoignants concernés ? Quels en sontles profits pour les patients ?

Voici les principaux éléments deréponse recensés par notre re-cherche documentaire.

Une méthode d’originehospitalière

C’est dans les années 1910, en mi-lieu hospitalier, que s’est développéela notion de résultats des soins et derecherche des causes lorsque les ré-sultats n’étaient pas satisfaisants, àl’initiative de chirurgiens étatsu-niens. Le recensement et l’analysesystématiques des cas graves et desdécès ont été dénommés “morbidityand mortality conference”, traduiten français par “revue de mortalitéet de morbidité” (4).

En France, la revue de mortalitéet de morbidité est fortement pro-mue depuis quelques années par laHAS (5,6). Elle est obligatoire danscertains secteurs (anesthésie-réani-mation, chirurgie, et cancérologie)pour la certification des établisse-ments hospitaliers (7). La HAS aédité en 2010 un fascicule visant àla promouvoir dans le cadre dessoins de premier recours (c)(8).

Rechercher et analyser a poste-riori en équipe les causes d’événe-ments indésirables. L’analysecollective, systémique, du processusde prise en charge des patients, aprèsla survenue d’événements indésira-bles ayant provoqué ou non undommage aux patients, est une mé-

Analyser un événement indésirable : une démarche collective


Analyser un événement indésirable en soinsde premier recours : une démarche collectivedes soignants impliqués


thode d’apprentissage par l’erreur(3,4,9à12).

Elle a pour but de détecter d’éven-tuels dysfonctionnements, d’en ana-lyser les causes ou les facteurs quiinterviennent, pour tenter de les cor-riger et en éviter la répétition. Cetteanalyse collective vise à faire la partentre ce qui relève de la situation cli-nique du patient et ce qui relève dedysfonctionnements évitables liés àdes facteurs humains, à l’organisa-tion, aux modalités de communica-tion, aux procédures de soins, auxéquipements, à l’environnement(5,10,12,13).

Des méthodes telles que la “Revuedes erreurs liées aux médicamentset aux dispositifs associés” (Remed)y sont apparentées (14).

Impliquer tous les soignantsconcernés. Réunissant à l’origine lesmédecins d’un service hospitalier,les revues de mortalité et de morbi-dité portaient sur la pertinence desdécisions et stratégies médicales.

Des revues de mortalité et de mor-bidité ont été ensuite conduites avecd’autres soignants, toutes profes-sions confondues, impliqués dans laprise en charge des patients, permet-tant ainsi de travailler sur les autreséléments de prise en charge d’un pa-tient, les interfaces, et la communi-cation. Parfois aussi avec desspécialistes d’autres disciplines, ex-térieurs au service ou d’autres pro-fessionnels (ingénieurs, techniciens,administratifs), lorsque sont apparusdes problèmes d’équipements ou detype administratif par exemple.

La collaboration pluriprofession-nelle au cours de la revue de mor-talité et de morbidité s’est avéréeessentielle pour une analyse appro-fondie des cas, orientée vers l’ana-lyse du système, et non vers larecherche de responsables. Ainsil’ensemble des dimensions de laprise en charge, organisationnelle etmédicale, a peu à peu été pris enconsidération (3,10à16).

La revue de mortalité et de mor-bidité : une méthode peu codifiée.Faute de standard établi, les moda-

lités de réalisation des revues demortalité et de morbidité ont variéselon les groupes qui ont communi-qué sur leur travail.

Par exemple, les cas présentant unproblème ont été repérés : parfoissur la proposition d’un soignant, mé-decin, pharmacien, infirmier, etc. ;parfois à partir du choix de thèmespréalablement définis ; parfois enfonction soit d’indicateurs particu-liers ou d’événements sentinelles,soit du repérage direct par le soi-gnant, soit de listes de patients ayantsouffert de complications inatten-dues, soit de la sélection dans les dos-siers patients (lorsque le systèmed’information le permet) (5,9à13,16,17,18).

Selon les études, tous les cas repé-rés ont été étudiés, ou seulementceux sélectionnés par tirage au sortou sur des critères définis, notam-ment d’ordre pédagogique, avant oupendant la séance de travail, en lienavec le nombre de cas que le groupesouhaitait étudier par séance. Cenombre était lié à l’importance del’analyse effectuée, et notammentau niveau d’approfondissement dela recherche des dysfonctionne-ments et de leurs causes (5,9à13,16,17,18).

Les modalités de sélection, définiesselon les objectifs et les moyens, ontainsi été nombreuses, et il en a étéde même pour chacune des autresétapes des revues de mortalité et demorbidité qui ont été publiées(5,9à13,16,17,18).

Des étapes de travail à respecter.Sur la base des différentes expé-riences publiées, des étapes de travailont été définies pour tirer collecti-vement les leçons des événementsindésirables et des erreurs. Après saconstitution, un groupe de travaildoit définir sa charte et ses règles defonctionnement, notamment la po-litique de confidentialité. Il doit dé-finir ensuite les modalités derepérage, de sélection, de prépara-tion et de présentation des cas à étu-dier (5).

Le groupe de travail a ensuite à re-constituer pour chaque cas les faits

permettant la description chronolo-gique détaillée de la prise en chargedu patient ; puis repérer les dysfonc-tionnements ou problèmes et enanalyser les facteurs intervenants oules causes, mais relever égalementles points positifs de la prise encharge. Le groupe a à définir si pos-sible des actions d’amélioration, laplanification, la diffusion, la mise enœuvre et le suivi de ces actions. Desoutils sont disponibles pour guiderl’analyse systémique (5,10,11,12,14,15).

Des obstacles pratiques à surmon-ter. Les principaux obstacles à sur-monter pour mettre en place unerevue de mortalité et de morbiditésont le manque de temps et demoyens, les difficultés d’organisa-tion, notamment d’animation desséances, le manque de connaissancesur la méthode, et sur la mise enplace des mesures correctives(10,12,16).

Analyser les événementsindésirables en soins de premierrecours

L’organisation des soins de premierrecours (hormis ceux assurés par descentres ou des établissements desanté) présente des différences fon-damentales avec l’exercice en éta-blissement de soins : les soignants depremier recours sont généralementindépendants les uns des autres



a- Le signalement individuel conduit à étudier les facteurscontributifs d’une erreur, et l’analyse systémique est alorslimitée à un moment donné d’une prise en charge, concer-nant plus particulièrement un soignant. Il s’avère parfoisque des étapes de la prise en charge du patient en amontou en aval de cette erreur nécessitent une analyse impliquantles autres acteurs de cette prise en charge.b- Le biais dit de rétrospection est un écueil à ne pas négli-ger : l’analyse rétrospective d’un événement suppose de seplacer au plus près des conditions qui étaient celles du soi-gnant au moment des faits. La connaissance du résultatconstitue un biais majeur : les observateurs d’événementspassés ont tendance à surestimer la capacité humaine àprévoir et à anticiper. Et lorsqu’ils sont eux-mêmes impli-qués dans ces événements, ils ont tendance à surestimer cequ’ils auraient pu réellement prévoir (réf. 1).c-L’équipe Prescrire a contribué à cette élaboration, notam-ment en soutenant l’importance de réunir tous les soignantsimpliqués dans l’analyse d’un cas, qui est une conditionde la méthode, y compris en soins de premier recours.


sur les plans géographique et or-ganisationnel ; l’organisation des soinset les soignants impliqués varient avecchaque patient pris en charge.

La mise en œuvre d’analyses col-lectives des événements indésirables,sous forme d’une revue de mortalitéet de morbidité, en soins de premierrecours est récente et peu documen-tée. Quelques expériences s’en rap-prochent.

Expérience en soins de premier re-cours pilotée par un service hospi-talier au Canada. Un centre demédecine générale rattaché à un hô-pital universitaire de Montréal a crééun comité de revue de mortalité etde morbidité, regroupant des méde-cins généralistes et des enseignantsen médecine générale. D’autres dis-ciplines médicales étaient représen-tées, mais aucun soignant d’uneautre profession. Le groupe a notam-ment travaillé sur les causes d’hos-pitalisations évitables (19).

Des expériences d’analyse d’évé-nements indésirables entre pairs. EnFrance, des médecins généralistesorganisés en groupes d’analyse depratique entre pairs ont effectué desrevues d’événements indésirables,soit après repérage par les membresdu groupe de « cas morbides inatten-dus » ou de situations à éviter, soitsur un thème défini a priori(17,20,21).

Un groupe de médecins généra-listes à Metz, auquel se sont associésun pharmacien et un médecin hos-pitalier, a fonctionné pendant quatreans à la satisfaction des participants.Des membres du groupe ont soumisà tour de rôle à la réflexion com-mune des cas qu’ils avaient sélec-tionnés. Par exemple : un diagnostictardif d’ulcère gastrique, une throm-bose fémorale survenue après unecascade de défauts de prise en charged’une patiente démente, une sur-dose de fluindione chez une patientedont le traitement anticoagulant au-rait dû être interrompu depuis plusd’un an (20,21).

Deux groupes de médecins géné-ralistes du département de la Loire

ont effectué une revue de cas cli-niques sur un thème défini : la crisesuicidaire (17).

Ces études ont montré l’intérêt detravailler ensemble, de détecter lescas à analyser, de partager des expé-riences sur les événements indésira-bles et de proposer des actionsd’amélioration dans le cadre dessoins de premier recours. Cepen-dant, en l’absence des autres soi-gnants impliqués autour du patient,l’analyse systémique des cas s’avèrepartielle. Elle est davantage centréesur la problématique du soignant quiexpose le cas que sur l’ensemble dela prise en charge du patient et sesdysfonctionnements, et ne corres-pond donc pas à l’objectif d’analysesystémique des événements indési-rables. En revanche, cette approchepeut être une méthode de sélectionde cas qu’il serait utile de proposerà l’analyse collective par tous les soi-gnants impliqués.

Des modalités de collaborationpluriprofessionnelle à développer.En général, les médecins ressententspontanément la nécessité d’un tra-vail collectif autour des événementsindésirables (22). Au-delà de cettevolonté de médecins de travailler en-semble, la participation des autressoignants impliqués dans la prise encharge du cas repéré apparaît lo-gique dès que l’on s’intéresse auxenseignements à tirer des événe-ments indésirables (15,23,24). Parexemple, dans le département duLot, malgré les difficultés d’organi-sation, des soignants de professionsdifférentes ont formé un groupe detravail qui fonctionne à la satisfac-tion des participants. L’analysed’événements indésirables fait partiede leurs méthodes d’amélioration depratiques (25).

L’analyse des événements indési-rables en vue de leur préventions’intègre dans le développementd’initiatives diverses et de nouvellesmodalités de travail en soins de premier recours, orientées vers l’ap-proche collective et pluriprofession-nelle de la prise en charge despatients (26,27,28).

Une démarche d’analysedans l’intérêt des patients

Les méthodes d’analyse collectivedes événements indésirables, sous laforme de revue de mortalité et demorbidité, ont été peu évaluées entermes d’efficacité sur les résultatsdes soins (12,13,16,20).

Une évaluation spécifique difficile.L’évaluation de l’efficacité spécifiqued’une revue de mortalité et de mor-bidité sur les résultats des soins estdifficile à isoler d’une politique plusgénérale de gestion des risques liésaux soins. Les revues de mortalité etde morbidité sont souvent l’un desmoyens mis en œuvre pour l’amé-lioration des pratiques profession-nelles (2,7). Un exemple concret estfourni par la politique d’optimisationde la sécurité anesthésique enFrance, depuis notamment l’appli-cation du décret du 5 décembre1994, qui a été suivi par une dimi-nution significative des événementsindésirables en anesthésie (29,30).

En obstétrique, des résultats favo-rables dans une étude. Des progrèsdans la prévention des morts péri-natales ont été attribués à la mise en œuvre d’une revue de mortalitéet de morbidité en obstétrique à l’échelon du département de laSeine-Saint-Denis. Le “programmepérinatalité” a consisté en la mise enplace à partir de 1989, sur plusieursannées, d’une analyse systématiquedes pratiques professionnelles à par-tir de l’analyse des causes de mortsfœtales. L’analyse, pluriprofession-nelle, visait à détecter les causes évi-tables. Des mesures correctives ontabouti à une réduction de moitié desmorts périnatales non liées à unemalformation congénitale entre1986 et 1993 (31,32).

Dans une autre étude, des revuesde mortalité et de morbidité ont étéconduites dans un réseau de soinspérinatals à l’échelon d’une régioncomportant cinq départements (33).Une prise en charge inadaptée a étéconstatée dans 13 % des décès péri-natals, sans variation significative




sur les trois années de l’étude : no-tamment des défauts de dépistage etde prise en charge maternofœtale encas de retard de croissance intra-uté-rin. Malgré les mesures correctivesproposées, les mêmes erreurs ontpersisté (33).

Les problèmes les plus souventrapportés étaient associés plutôt aunon-respect des protocoles, pourtantvalidés par toutes les équipes du ré-seau. L’absence d’amélioration despratiques a été attribuée à la résis-tance au changement, notammentà la difficulté de modifier les pra-tiques à l’échelon d’un réseau. Ellea conduit à la définition de nouvellesmesures correctives ciblant le dépis-tage et la prise en charge des retardsde croissance intra-utérine, ainsi quedes mesures d’incitation à une meil-leure participation aux revues demortalité et de morbidité, telles quel’indemnisation, la prise en chargedes frais de déplacement des parti-cipants libéraux et la prise en comptedes revues de mortalité et de mor-bidité dans l’évaluation des pratiquesprofessionnelles (33).

Identifier et prévenir les erreursdans une unité d’endoscopie gastro-intestinale. Une étude réalisée dansun centre hospitalier français a éva-lué l’impact d’une revue de mortalitéet de morbidité ciblée sur les com-plications d’endoscopies gastro-in-testinales survenues sur une périodede deux ans. Sept mesures correc-tives ont été mises en place. Le tauxde complications des gastrostomiesendoscopiques percutanées résultantd’une erreur est passé de 4,7 % à1,5 % entre la première et ladeuxième année (différence statis-tiquement non significative). La mé-thode de cette étude ne permetcependant pas de confirmer la rela-tion de cause à effet (34).

Amélioration de la communicationet du travail d’équipe. Des pro-blèmes de communication sont sou-vent en cause dans la survenue desévénements indésirables (35). L’ana-lyse collective contribue à mettre enévidence ces problèmes et à chercher

à les résoudre. L’efficacité de la com-munication et du travail d’équipe estainsi renforcée (10,11,35).

Satisfaction des soignants et amé-lioration de leur “culture de sécu-rité”. Les participants à des revuesde mortalité et de morbidité ont étéle plus souvent satisfaits de la mé-thode et ont estimé qu’elle était ef-ficace pour l’amélioration de lasécurité des soins (10,11, 12,16). Enincitant les professionnels à travaillerde manière systématique sur les évé-nements indésirables, l’analyse col-lective systémique d’événementsindésirables contribue à améliorer leclimat d’apprentissage permanent àpartir des erreurs observées, c’est-à-dire la “culture de sécurité” des soi-gnants (1,2,3,11 32).

En conclusion

À condition d’appliquer une dé-marche méthodique et d’impliquertous les soignants concernés, l’ana-lyse collective des événements indé-sirables est une démarche deprévention des erreurs liées auxsoins, complémentaire des retoursd’expériences, issus notamment dessystèmes de recueil d’événementsindésirables (36,37).

À l’occasion d’une analyse collec-tive d’événements indésirables, desproblèmes de fond intéressant tousles soignants peuvent être détectés.Les équipes effectuant ce travaild’analyse approfondie devraient êtreencouragées à publier leurs résul-tats.

Pour le développement d’une telledémarche en soins de premier re-cours, sa prise en compte dans lecadre du développement profession-nel continu est une incitation bien-venue (8).

©Prescrire




Notre recherche documentaire a reposé surle suivi Éviter l’Évitable mis en œuvre au seindu Centre de documentation Prescrire. Nousavons par ailleurs interrogé les bases de don-nées ABES, BDSP, Cairn info, Cismef, Embase(1996-week 47 2010), Medline (1950-Septem-ber week 3, 2010), Pascal (1984-October 2010)pour la dernière fois le 22 novembre 2010.

Les procédures d’élaboration de cette syn-thèse ont suivi les méthodes habituelles dePrescrire : sélection et analyse des docu-ments par un rédacteur, avec vérification dela sélection et de l’analyse par un autre ; ré-daction de la première version avec contribu-tion de plusieurs rédacteurs ; relectureexterne par plusieurs spécialistes et non spé-cialistes ; prise en compte des commentairesdes relecteurs et analyse d’éventuels docu-ments avec vérification : contrôles de qualitémultiples, dont un nouveau contrôle réfé-rences en main.1- Prescrire Rédaction “Éviter l’Evitable. Le soignant,l’erreur et son signalement” Rev Prescrire 2010 ; 30(320) : 456-460.2- McIntyre N et Popper K “The critical attitude inmedicine : the need for a new ethics” BMJ 1983 ;287 : 1919-1923.3- Szekendi MK et coll. “Using patient safety mor-bidity and mortality conferences to promote trans-parency and a culture of safety” Jt Comm J QualPatient Saf 2010 ; 36 (1) : 3-9.4- Orlander JD et coll. “The morbidity and mortalityconference : the delicate nature of learning fromerror” Acad Med 2002 ; 77 (10) : 1001-1006.5- Agence nationale d’accréditation et d’évaluationen santé “Méthodes et outils des démarches qualitépour les établissements de santé” août 2000 :126 pages.6- Haute autorité de santé “Revue de mortalité etde morbidité” Guide méthodologique Novembre2009 : 58 pages.7- Haute autorité de santé. Direction de l’améliora-tion de la qualité et de la sécurité des soins “Manuelde certification des établissements de santé V2010”2009 : 98 pages.8- Haute autorité de santé “Revue de mortalité etde morbidité (RMM) et médecine générale” Guideméthodologique Janvier 2010 : 4 pages.9- Pierluissi E et coll. “Discussion of medical errorsin morbidity and mortality conferences” JAMA2003 ; 290 (21) : 2838-2842.10- Ksouri H et coll. “Impact of morbidity and mor-tality conferences on analysis of mortality and criticalevents in intensive care practice” Am J Crit Care 2010 ;19 : 135-145.11- David S et coll. “Organisation et modalités defonctionnement des revues de mortalité-morbiditéd’un centre hospitalier universitaire” Risques et Qualité2009 ; VI (4) : 204-210.12- Aboumatar HJ et coll. “A descriptive study ofmorbidity and mortality conferences and their con-formity to medical incident analysis models : resultsof the morbidity and mortality conference improve-ment study, phase 1” Am J Med Qual 2007 ; 22 (4) :232-238.13- Larrazet F et coll. “Bilan de la mise en place derevues de mortalité morbidité au sein d’un établisse-ment hospitalier” Presse Med2006 ; 35(9) : 1223-1230.14- Société française de pharmacie clinique “Revuedes erreurs liées aux médicaments et dispositifs asso-ciés - Remed. Une méthode d’amélioration de laqualité” août 2008. Site www.adiph.org/sfpc/consulté le 13 janvier 2011 : 80 pages.15- Pronovost PJ et coll. “A practical tool to learnfrom defects in patient care” Jt Comm J Qual PatientSaf 2006 ; 32 (2) : 102-108. 16- Bal G et coll. “Intérêt des revues de mortalité etde morbidité pour la formation des médecins etl’amélioration de la qualité et de la sécurité des soins : revue de la littérature” Presse Med 2010 ; 39(2) : 161-168.

Recherche documentaire et méthode d’élaboration


17- Colas CE et coll. “Les revues de morbi-mor-talité sont-elles utilisables en soins primaires ? Pre-mière partie : approche méthodologique d’uneexpé rience” Médecine 2010 ; 6 (1) : 28-30.18- Breaud J et coll. “Improved management of sur-gical paediatric patients by computerised selectionof medical files for analysis in morbidity monitoringstaff meetings” Qual Saf Health Care 2010 ; 19(1 Suppl 1) : A83-A84.19- Yaffe MJ et coll. “Morbidity and mortality audits“How to” for family practice” Can Fam Physician2005 ; 51 : 234-239. 20- Persin A “La revue de morbidité mortalité enétablissement de santé est-elle transposable enmédecine générale ?” Thèse médecine UniversitéHenri Poincaré -Nancy 1 2007 : 125 pages.21- “Groupes d’analyse de morbi-mortalité” sitewww.ammppu.org consulté le 29 novembre 2010 :7 pages.22- Chanelière M “Impact des événements indési-rables sur la pratique des médecinsgénéralistes. Étude qualitative auprès de 15 prati-ciens de la région Rhône-Alpes” Thèse médecine,Université Claude Bernard Lyon 1 2005 : 184 pages.23- Chanelière M “Analyse des événements indési-rables en Soins Primaires. Principes théoriques,aspects pratiques et exemples en Médecine Généraleen France” Mémoire de Master 2 SP Évaluation etrecherche clinique en santé Université Lyon 1 2009 :71 pages.24- Mizziani Ducasse A “La collaboration entre leMédecin Généraliste et le Pharmacien d’Officinedans la prévention des erreurs de prescription enambulatoire : Étude qualitative basée sur des entre-tiens semi-dirigés menés auprès de 16 médecinsgénéralistes de Rhône-Alpes” Thèse médecine, Uni-versité Claude Bernard Lyon 1, 2009 : 328 pages.25- Gréhant M “L’expérience du cercle pluriprofes-sionnel (CPP) de Figeac” Poster Rencontres PrescrireBruxelles Mai 2010. Site www.prescrire.org consultéle 23 décembre 2010 : 1 page.26- Pestiaux D et Vanthuyne D “Médecine générale :apprendre à travailler en pluridisciplinarité” Rev Pres-crire 2009 ; 29 (311) : 703.27- Brami J et Amalberti R “La sécurité du patienten médecine générale” Springer, Paris 2010 : 116pages.28- Prescrire Rédaction “Cercles de qualité méde-cins-pharmaciens suisses : intérêt confirmé” Rev Pres-crire 2008 ; 28 (297) : 542-544.29- Prescrire Rédaction “Rapport sur la sécurité anes-thésique” Rev Prescrire 1996 ; 16 (162) : 397-398. 30- Prescrire Rédaction “Risque anesthésique enbaisse” Rev Prescrire 2004 ; 24 (247) : 111.31- Papiernik É et coll. “Audit des pratiques obsté-tricales : influence sur la mortalité périnatale” BullAcad Nat Med 2005 ; 189 (1) : 71-85.32- Papiernik É et coll. “Amélioration de la sécuritédes patients : réduction des événements indésirablesliés aux soins” Presse Med 2007 ; 36 (9) : 1255-1261.33- Carrabin N et coll. “Impacts des revues de mor-bidité-mortalité. Expérience du réseau Aurore de2005 à 2007” J Gynecol Obstet Biol Reprod 2009 ; 38 :328-334. 34- Denis B et coll. “Two years of mortality andmorbidity conferences in a hospital gastrointestinalendoscopy unit” Gastroenterol Clin Biol 2003 ; 27(12) : 1100-1104.35- Leonard M et coll. “The human factor : the crit-ical importance of effective teamwork and commu-nication in providing safe care” Qual Saf Health Care2004 ; 13 (Suppl 1) : i85-i90.36- Prescrire Rédaction “Sortir du silence” Rev Pres-crire 2007 ; 27 (288) : 721.37- Prescrire Rédaction “Éviter l’Évitable : Pro-gramme de prévention des erreurs liées aux soins”Rev Prescrire 2008 ; 28 (293 Lettre aux Abonnés) : II.



Exemple de situation à démêleren groupe pluriprofessionnel

Un médecin s’est rendu au domi-cile de l’une de ses patientes, lui

a prescrit du Modopar° (lévodopa +bensérazide) pour traiter des tremble-ments (1). Au vu du traitement encours et des symptômes décrits à l’of-ficine, le pharmacien a suspecté unesurdose de lithium :– carbonate de lithium ; lévothyroxinesodique ; olanzapine ; amlodipine/val-sartan ; trospium ; acétylleucine ; trimé-tazidine ; divalproate de sodium ;tropatépine ; budésonide + fumarate deformotérol ; bromazépam ; salbutamol ;montélukast sodique ; paracétamol (lapatiente est également suivie par unautre généraliste, un rhumatologueet un psychiatre).

Le médecin contacté a suivi la pro-position du pharmacien de doser lalithémie. La patiente a été par lasuite hospitalisée. Le traitement desortie ne comportait plus de sels delithium.

Environ deux semaines plus tard,la patiente a été hospitalisée de nou-veau, pendant 15 jours en psychia-trie pour dépression. À la sortie, letraitement ne comportait plus d’an-tihypertenseur. Le carbonate de li-thium avait été réintroduit, à plusfaible dose. Les doses de lévothyroxineet d’olanzapine avaient aussi été di-minuées. La patiente avait toujoursdes tremblements et des vertiges.

Le pharmacien a finalement euconfirmation que la première hos-pitalisation de la patiente était bienconsécutive à une surdose de lithium,la dose de Téralithe° LP 400 mgayant été augmentée à 1 comprimématin et soir sans dosage de la lithé-mie pendant 3 mois.

Environ un mois et demi après ladétection de la surdose de lithium, lapatiente recevait 1/2 comprimé lematin et 1 comprimé le soir de Té-ralithe° 250 mg. La lithémie étaitcontrôlée tous les 15 jours. La pres-sion artérielle était stable sans anti-hypertenseur.

Les questions qui se posent. Le casest complexe et suscite de nom-breuses questions auxquelles lepharmacien n’a pas pu répondreseul.

Ces questions relèvent d’un travailen groupe pluriprofessionnel : plu-sieurs médecins hospitaliers ou desoins de premier recours ont pris encharge la patiente. Chaque médecinétait-il informé des prescriptions desautres ? Le médecin en visite à do-micile avait-il à sa disposition toutesles informations sur le traitement encours de la patiente ? Pourquoi lesuivi régulier de la lithémie n’a t-ilpas été effectué, notamment suite àl’augmentation des doses ? Les mé-dicaments du traitement en coursdispensés par la pharmacie et enre-gistrés dans l’historique médicamen-teux étaient-ils encore tousd’actualité ? Pourquoi plusieurs mé-dicaments atropiniques étaient-ilsassociés ? Tous les médicamentsprescrits sont-ils indispensables, no-tamment ceux qui exposent à destremblements ? La patiente a-t-ellecompris l’ensemble de son traite-ment ? Est-elle en mesure de leprendre seule, ou a-t-elle l’aide né-cessaire ? Quelles actions les soi-gnants pourraient-ils mettre en placepour éviter une telle situation ?

Ce cas résumé n’est qu’un exem-ple, parmi beaucoup d’autres, del’intérêt d’un travail pluriprofession-nel pour répondre aux questions quisont posées par les soins de premierrecours.

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Extrait de la veille documentaire Prescrire.1- Programme Éviter l’Évitable “Signalementn° ee090128152 - observation détaillée” 2 septembre2009 : 1 page.



Au fil des années, l’Atelier condi-tionnement Prescrire a examiné

méthodiquement plusieurs milliersde conditionnements de médica-ments. Sans dresser une listeexhaustive des erreurs repérées,voici quelques pièges qui méritentd’être connus pour être déjoués.

Sur la boîte : mentions omises ou inadaptées

L’absence de certaines mentionsclaires expose aux erreurs de desti-nataire : les mentions des tranchesd’âge des personnes auxquelles lemédicament est destiné (nourris-sons, enfants), ou des personnes de-vant éviter le médicament (femmesenceintes ou en âge de procréer, parexemple) (1à8).

L’incohérence entre des plans deprise suggérés par la présence sur laboîte de 3 cases (matin, midi, soir)et la posologie mentionnée dans lanotice est source d’erreurs de prise,voire source de surdoses. Par exem-ple, les boîtes de certains somnifèrescensés être pris uniquement avantl’endormissement comportent lescases matin, midi, soir (9).

Dispositifs d’administration : gare aux défauts de conceptionet aux méprises

Dans les conditionnements de mé-dicaments buvables, l’absence de dis-positif doseur ou la présence dedispositifs mal conçus sont sourcesd’erreurs de doses, aux consé-quences parfois graves.

Les contenants de petit volume enmatière plastique (ampoules, “do-settes” et autres “unidoses”) sont lar-gement utilisés dans le domaine desmédicaments, mais aussi des pro-duits d’hygiène corporelle, des cos-métiques, voire des produitsd’entretien ménager. Certains se res-

semblent à s’y méprendre. Des er-reurs de voies d’administration, desconfusions de produits ont été signa-lées (10,11). Par exemple une simi-litude entre des unidoses dechlorhexidine destinées à l’antisepsiede la peau et des unidoses contenantun produit pour l’entretien des len-tilles de contact a eu des consé-quences graves sur la vision d’unpatient ayant fait tremper ses len-tilles dans la chlorhexidine (10).

Des conditionnements s’ouvranttrop facilement exposent à des in-gestions accidentelles par des en-fants. Par exemple, plusieurs siropsaromatisés, utilisés comme antitus-sifs, sont vendus en flacons dépour-vus de bouchon-sécurité (6).

Notices : des manques d’information

Les notices rassemblent beaucoupd’informations, parfois mal hiérar-chisées. Les tests de lisibilité régle-mentés en 2004 dans l’Unioneuropéenne ont fait progresser leurcontenu. Elles restent souvent troppeu informatives (en particulierpour l’automédication). Ces noticesne protègent pas assez les patientscontre les interactions médicamen-teuses, les contre-indications, les ef-fets indésirables et les erreurs depréparation (1à6).

Les pièges des gammes ombrelles

Certaines gammes de médica-ments, dites gammes ombrelles,comportent des noms commerciauxquasi identiques, en vue de les fairemémoriser, alors que ces médica-ments sont composés de substancesdifférentes ou en quantités diffé-rentes. Leurs étiquetages (boîtes,plaquettes, flacons) se ressemblentbeaucoup, dominés par un gra-phisme commun, souvent imposant,

qui relève du procédé commercial.Les mentions de la compositionréelle sont mises en retrait, et moinsvisibles (12).

Ces gammes exposent à des mé-prises entre médicaments, entre di-vers dosages (1à6,12).

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Extrait de la veille documentaire Prescrire.1- Prescrire Rédaction “Conditionnement des spé-cialités pharmaceutiques : encore trop de condition-nements à risque, mais plusieurs initiatives positives”Rev Prescrire 2007 ; 27 (280) : 150 (version complètesur le site www.prescrire.org : 11 pages).2- Prescrire Rédaction “L’année 2007 du condition-nement des spécialités pharmaceutiques : du mieux,mais encore beaucoup de dangers” Rev Prescrire2008 ; 28 (292) : 141-144.3- Prescrire Rédaction “L’année 2008 du condition-nement des spécialités pharmaceutiques : tropd’inertie” Rev Prescrire 2009 ; 29 (304) : 144-145.4- Prescrire Rédaction “Médicament en “libre accès” :liste allongée avec des spécialités à écarter” Rev Pres-crire 2009 ; 29 (306) : 257.5- Prescrire Rédaction “Le conditionnement des spé-cialités pharmaceutiques en 2009 : quelques avan-cées” Rev Prescrire 2010 ; 30 (316) : 143-145.6- Prescrire Rédaction “Bilan 2010 des condition-nements : savoir reconnaître les pièges pour éviterles erreurs” Rev Prescrire 2011 ; 31 (328) : 142-145.7- Prescrire Rédaction “Administration des médica-ments aux enfants : erreurs fréquentes” Rev Prescrire2009 ; 29 (313) : 834.8- Prescrire Rédaction “Le risque de confusion avecle pictogramme “enfants” de la firme Ivax est-ilinexistant ?” Rev Prescrire 2006 ; 26 (274) : 556 (ver-sion complète sur le site www.prescrire.org :3 pages).9- Prescrire Rédaction “Plans de prise sur les boîtes :trop souvent source de confusion” Rev Prescrire 2007 ;27 (280) : 100.10- Prescrire Rédaction “Gare aux confusions entreampoules plastiques et autres “dosettes”” Rev Prescrire2007 ; 27 (284) : 432.11- Prescrire Rédaction “Convulsions après confu-sion entre dosettes” Rev Prescrire 2010 ; 30 (326) :905.12- Prescrire Rédaction “Gammes “ombrelles” :confusion et accident vasculaire cérébral” Rev Prescrire2007 ; 27 (290) : 911.


Quelques pièges fréquents du conditionnement des médicaments


Quelques pièges fréquents du conditionnementdes médicaments



«Le jeu en vaut-il la chandelle ? », « Les effets indésirablesdu traitement sont-ils acceptables vu son efficacité ? » :

ces questions méritent toujours d’être posées. Pour yrépondre de façon adaptée à chaque situation, il fautdans chaque situation peser le pour et le contre, enfaisant la balance des bénéfices attendus et des risquesplus ou moins prévisibles. En sachant que les donnéesd’évaluation de l’efficacité sont en général beaucoupplus fournies que les données d’évaluation des risquesauxquels le médicament expose.

Un faisceau de données parcellaires. L’évaluationdes risques auxquels un médicament expose un patientest fondée sur des données souvent très parcellaires(issues des études chez l’Animal, des essais comparatifs,des études épidémiologiques et de la pharmacovigilance),sur des arguments de pharmacologie clinique et sur laprise en compte des particularités propres à chaquepatient.

Ces données sont d’abord issues de l’évaluation cli-nique réalisée avant l’autorisation de mise sur le marché.Mais lors de cette évaluation, force est de reconnaître

que, le plus souvent, on ne connaît pas encore bien lesrisques liés aux médicaments. Ce n’est qu’une fois lemédicament autorisé et commercialisé que le profil d’ef-fets indésirables du médicament va se préciser lente-ment : indirectement, par les retombées de la poursuitede l’évaluation de l’efficacité, et directement, par la phar-macovigilance, dont les moyens humains et financierssont très largement inférieurs aux moyens mis en œuvrepour évaluer l’efficacité.

Dégâts par surestimation de l’efficacité et mécon-naissance de l’ampleur des risques. Trop souvent,par méconnaissance de l’ampleur réelle des risques etsurestimation de l’efficacité, les patients sont exposés àdes effets indésirables disproportionnés, injustifiés, parfoisgraves, voire mortels.

S’informer, informer les patients et les faire participerà l’évaluation de la balance bénéfices-risques d’un trai-tement dans un contexte qui leur est propre contribueà les impliquer dans les décisions qui les concernent.

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Mettre en balance bénéfices et risques et évaluer les risques


� L’évaluation des risques d’un

traitement chez un patient est fon-

dée sur les données disponibles

de l’évaluation de ce traitement,

sur des arguments de pharmaco-

logie et sur la prise en compte des

particularités propres à chaque

patient.

� La connaissance des effets in-

désirables d’un traitement (don-

nées issues des essais, des

études, et de la pharmacovigi-

lance) contribue à l’évaluation des

risques pour les patients exposés.

� Les essais cliniques sont peu

adaptés à l’étude des effets indé-

sirables. Mieux vaut colliger d’au-

tres données (y compris de

pharmacologie ou de physiologie)

pour constituer un faisceau d’ar-

guments suffisamment solide

pour “gérer l’incertitude”.

� Face à un patient, il est néces-

saire de tenir compte de ses par-

ticularités, et d’envisager qu’elles

constituent, elles aussi, des fac-

teurs de risque d’effets indésira-

bles du traitement.

� Informer les patients aussi bien

sur les risques potentiels d’un

traitement que sur ses bénéfices

escomptés, c’est leur donner les

moyens de participer à l’évalua-

tion de la balance bénéfices-

risques du traitement, dans un

contexte qui leur est propre.

Est-ce que le traitement qu’on mepropose comporte des risques ?

Ces risques sont-ils fréquents ? Sont-ils graves ? Le traitement qu’on mepropose est-il susceptible de com-promettre l’effet d’autres traitementsque je poursuis ?

Répondre à ces questions élémen-taires, que formulent plus ou moinsexplicitement les patients, est unedes tâches des professionnels desanté.

Comment évaluer les risques d’untraitement ? Les éléments de ré-ponse sont à tirer des données del’évaluation de ce traitement, tellesque publiées notamment par Pres-crire, mais aussi du principe de pré-caution et d’une réflexion axée surles particularités propres à chaquepatient.

Le texte ci-dessous ne s’appuie passur une recherche documentaire ha-bituelle Prescrire, mais sur la ré-flexion de la Rédaction en termesd’évaluation des risques d’un traite-ment et sur quelques références Pres-crire importantes. Ce texte a pourseul objectif de conduire le lecteur àconstruire sa propre démarche pourévaluer le risque dans le cadre de labalance bénéfices-risques d’un trai-tement (a). Sa portée dépasse lecadre des traitements médicamen-teux.

Colliger les données sur les effetsindésirables d’un traitement etgérer l’incertitude

La connaissance des effets indési-rables d’un traitement (formationsinitiale et continue) contribue gran-dement à l’évaluation des risquespour les patients exposés.

La construction de cette connais-sance ne repose qu’en partie sur lesdonnées d’essais cliniques. D’autressources d’informations sont souventplus utiles.

Les essais cliniques sont peu adap-tés à l’étude des effets indésirables.Au cours des essais cliniques, ce sontgénéralement les effets indésirablesfréquents des traitements qui sont

mis en évidence. Les effets indésira-bles rares, qui peuvent être graves,sont très rarement repérés (1).

Cependant, l’analyse des effets in-désirables bénins mais fréquents, ob-servés dans les essais cliniques,permet de prévoir la possibilité d’une“pyramide” dont la base est faite desnombreux effets indésirables bénins,et le sommet d’un petit nombre d’ef-fets indésirables graves. Par exemple,l’observation dans des essais cli-niques de troubles cutanés béninsfait craindre la survenue d’effets in-désirables cutanés graves, dont dessyndromes de Lyell. Autre exemple,des augmentations des transami-nases font craindre la survenue dequelques hépatites fulminantes.

L’analyse clinique d’événementsgraves survenant chez un petit nom-bre de patients au cours des essaiscliniques laisse penser que leur nom-bre peut devenir problématique àl’échelle de la population générale.

Par ailleurs, les patients inclus dansles essais cliniques sont sélectionnéset ne sont pas représentatifs des pa-tients rencontrés en situation desoins. Les personnes ayant des par-ticularités telles qu’un âge avancé,une insuffisance rénale, une poly-pathologie, une grossesse en cours,sont rarement incluses dans les essaiscliniques, ce qui prive de donnéessur les effets indésirables dans ces si-tuations à risques.

C’est néanmoins sur la base d’es-sais cliniques que les risques de can-cers du sein liés à l’hormonothérapiesubstitutive de la ménopause ou lesrisques cardiovasculaires des coxibsont été mis en évidence (2,3). En-core faut-il que les données issuesdes essais cliniques soient soigneu-sement examinées : les risques car-diovasculaires des coxibs ont


Évaluer les risques d’un traitement

Évaluer les risques d’un traitement : prendre en compte les données cliniques, la pharmacologie, et les particularités du patient

a- Sur les concepts d’évaluation des bénéfices d’un traite-ment, lire la réf. 14.


longtemps été ignorés alors queles données étaient probantes (4).Les auto- et hétéro-agressivités liéesaux antidépresseurs inhibiteurs ditssélectifs de la sérotonine sont long-temps passées inaperçues en raisonnotamment du vocabulaire de co-dage des effets indésirables. Parexemple, les épisodes de violence ouagressivité ont été décrits comme“hostilité” et leur gravité n’avait pasété prise en compte (5).

Quelques observations trou-blantes suffisent souvent à alerter.Les études observationnelles sont su-jettes à de nombreux biais. Mais ellesont un intérêt indicatif car elles sou-lèvent des suspicions lorsqu’un si-gnal apparaît (b).

Les observations faites par des pro-fessionnels de santé ou par des pa-tients, sous forme de publicationsd’observations détaillées ou de no-tifications spontanées auprès des or-ganismes de pharmacovigilance dansle monde, constituent des informa-tions d’un poids important. Lagrande majorité des nouveaux effetsindésirables mis en évidence aprèscommercialisation le sont sur la basede la notification spontanée des pro-fessionnels de santé, et de plus enplus des patients eux-mêmes.

Ainsi, ce sont quelques observa-tions fines de quelques cliniciens quiont alerté sur les effets indésirablesextrapyramidaux de la trimétazidine ;les ostéonécroses des mâchoires oules fractures atypiques liées aux di-phosphonates ; les ulcérations cuta-nées liées au nicorandil ; les atrophiesdes membres liées à l’exposition inutero au thalidomide (6à10).

Ce sont des observations de pro-fessionnels de santé qui ont alertésur les hypertensions artérielles pul-monaires des anorexigènes amphé-taminiques. La réalisation d’étudesépidémiologiques pour confirmer cerisque n’a eu d’autre “avantage“ quede ralentir la décision de retirer cesmédicaments du marché.

Gérer l’incertitude en s’appuyantsur un faisceau d’arguments. Globa-lement, les effets indésirables des

traitements sont moins bien étudiésque les bénéfices. Il existe beaucoupd’incertitude et il manque des don-nées sur les effets indésirables destraitements, particulièrement pourles traitements les plus récents (laminimisation des risques passe aussipar l’utilisation de médicaments an-ciens, mieux connus). Mais, entermes d’effets indésirables, des fais-ceaux d’arguments, même lorsqu’ilssont chacun de faible niveau depreuves, sont souvent suffisantspour être pris en compte, afin de nepas nuire.

Pour les médicaments, tenircompte aussi d’éléments depharmacologie et de physiologie

Pour évaluer les risques d’un mé-dicament, et particulièrement ceuxd’un médicament récent, il est utilede considérer les effets indésirablesconnus d’autres médicaments de lamême classe pharmacothérapeu-tique ou ayant des parentés chi-miques. Ainsi, les dépendances ettoxicomanies à la tianeptine pou-vaient être prévues du fait de la pa-renté de la tianeptine avecl’amineptine, connue pour exposer àces effets indésirables (11). Les hy-pertensions artérielles pulmonaireset les valvulopathies liées au benfluo-rex pouvaient être prévues du fait desa parenté avec la fenfluramine (12).

La connaissance des effets phar-macodynamiques d’un médicamentpermet de déduire une série d’effetsindésirables de mêmes mécanismes :par exemple, des effets atropiniques,amphétaminiques ou des effets sé-rotoninergiques. Ainsi, la connais-sance des effets des anti-inflam-matoires et des cyclo-oxygénaseslaissait prévoir les effets indésirablesdes coxibs (3). La connaissance deseffets pharmacologiques de la zopi-clone et du zolpidem, proches de ceuxdes benzodiazépines, laissait prévoirdes abus et dépendances (13).

Certains mécanismes tels que leshypersensibilités laissent prévoir descaractéristiques d’effets indésirablestels que la possibilité d’atteintes de

multiples organes, ou la progressionrapide des troubles.

Connaître quelques données surle devenir des médicaments dansl’organisme. Quelques éléments dumétabolisme d’un médicament sontà prendre en compte pour en éva-luer les risques. Notamment, l’élimi-nation ou non par le rein, unemétabolisation par les systèmes en-zymatiques saturables, l’interventionde mécanismes de transport expo-sant à des compétitions, les pertur-bations de l’absorption digestive.

Ces données laissent prévoir, parexemple, des accumulations en casd’insuffisance rénale ou hépatique,ou des interactions médicamen-teuses d’ordre pharmacocinétique.

Ainsi l’élimination rénale des hé-parines de bas poids moléculairelaisse prévoir des hémorragies chezles patients insuffisants rénaux ouâgés.

Profil d’effets indésirables : unoutil de base. À partir de faisceauxd’arguments, en considérant leur ni-veau de preuves et la cohérence desdiverses données, on peut dessinerun profil d’effets indésirables d’unmédicament qui correspond à uneliste de ses effets indésirables, hié-rarchisée selon des critères de fré-quence et de gravité.

Le profil d’effets indésirables d’unmédicament permet d’avoir une vuesynthétique de l’ensemble des effetsindésirables connus, facilement mé-morisables et classés. C’est un outilde base pour évaluer les risques aux-quels les patients sont exposés. Leguide Prescrire “Éviter les effets in-désirables par interactions médica-menteuses. Comprendre et décider”est notamment construit sur cesbases de réflexion.

Prendre en compte les caractéristiques des patients :indispensable

Pour évaluer les risques d’un trai-tement, les professionnels de santédisposent surtout de données éparses

Évaluer les risques d’un traitement



issues de grands groupes de patients,et exprimées en “moyenne”.

Face à un patient particulier, il fauttenir compte le plus possible de sescaractéristiques propres. Tel patientest en effet sur tel ou tel point vrai-semblablement différent de la“moyenne” des patients inclus dansles études ou les essais.

Quelles sont les caractéristiques de“ce” patient qui constituent des fac-teurs de risque d’un effet indésirableparticulier ?

Par exemple, le patient a-t-il destroubles cardiaques préexistants quiprédisposent à certains effets indési-rables de certains médicaments ? Lepatient a-t-il une défaillance des organes qui assurent l’éliminationdes médicaments (rein et foie parti-culièrement), l’exposant alors à unrisque accru d’accumulation, etd’augmentation des effets indésira-bles dose-dépendants de certains mé-dicaments (cas des personnes âgéesnotamment) ? Le patient a-t-il untraitement en cours, l’exposant à desinteractions pharmacodynamiquespar addition d’effets ? Le patient a-t-il des particularités physiques oupsychologiques l’exposant à des ef-fets indésirables de telle interventionchirurgicale, ou de telle interventionpsychothérapique ?

En conclusion

À côté de l’évaluation des béné-fices d’un traitement, l’évaluationde ses risques est l’autre élément in-dispensable pour fonder au mieuxune décision thérapeutique. Laconnaissance des effets indésirablesdes médicaments est très parcellaireau moment de leur mise sur le mar-ché. Les données se complètent len-tement au fur et à mesure du reculd’utilisation.

Informer les patients aussi bien surles risques potentiels d’un traitementque sur ses bénéfices espérés, c’estleur donner les moyens de participeractivement à l’évaluation de la ba-lance bénéfices-risques du traite-ment dans un contexte qui leur estpropre.

Savoir ne pas traiter


� Dans une étude britannique,

environ un quart des chimiothéra-

pies cytotoxiques sans but curatif

ont contribué au décès.

Une étude britannique originalea exploité, après un recueil pros-

pectif, les données cliniques et bio-logiques d’environ 600 patientsdécédés au cours des 30 jours sui-vant une chimiothérapie anticancé-reuse cytotoxique (1).

La très large majorité des patientsavaient été traités sans but curatif.

Pour environ un quart des patientsayant reçu une chimiothérapie sansbut curatif, celle-ci est apparue avoircausé ou accéléré le décès.

40 % des patients décédés dans les30 jours après la chimiothérapieavaient subi un effet indésirablegrave du traitement cytotoxique, en-traînant parfois une hospitalisation :infection, trouble de la coagulation,trouble digestif, insuffisance rénale.

Près d’un quart des patients étaienten mauvais état général au momentde commencer la chimiothérapie.

Seuls 16 % des décès ont fait l’ob-jet d’une discussion au cours d’uneréunion de morbimortalité avecl’équipe médicale.

En pratique, savoir ne pas traiterpar chimiothérapie cytotoxique estparfois la meilleure solution pour lespatients. Pour préparer la décision,si possible partagée, d’utiliser ou nondes cytotoxiques en fin de vie,l’équipe soignante a intérêt à prati-quer un examen méthodique et lu-cide des causes des décès des patientsainsi traités.

©Prescrire

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Mort D et coll. “For better, for worse? A reviewof the care of patients who died within 30 days ofreceiving systemic anti-cancer therapy” Nationalconfidential enquiry into patient outcome and death(NCEPOD) 2008 : 149 pages.


C’est leur donner les moyensd’être acteur d’une décision théra-peutique mieux partagée et mieuxadaptée.

Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction,

sans aucun conflit d’intérêts©Prescrire

b- Un signal, au sens de : événement ou dépassement d’unseuil fixé, convenu comme devant attirer l’attention lorsd’une surveillance.

Extraits de la recherche documentaire Prescrire.1- Prescrire Rédaction “Effets indésirables mal rap-portés dans les essais” Rev Prescrire 2001 ; 21 (218) :439.2- Prescrire Rédaction “Traitement hormonal subs-titutif de la ménopause et cancer : attention au sein”Rev Prescrire 2003 ; 23 (235) : 28.3- Prescrire Rédaction “Effets indésirables cardio-vasculaires des coxibs” Rev Prescrire 2002 ; 22 (231) :596-597.4- Prescrire Rédaction “Réagir à la mainmise desfirmes sur les données cliniques” Rev Prescrire 2009 ;29 (303) : 57.


5- Prescrire Rédaction “Antidépresseurs IRS et vio-lence” Rev Prescrire 2008 ; 28 (296) : 431-432.6- Prescrire Rédaction “Syndrome parkinsonienréversible lié à la trimétazidine” Rev Prescrire 2005 ;25 (257): 26.7- Prescrire Rédaction “Ostéonécroses de la mâchoiresous disphosphonate” Rev Prescrire 2004 ; 24 (256) :833.8- Prescrire Rédaction “Diphosphonates : fracturesatypiques ?” Rev Prescrire 2008 ; 28 (299) : 671 +(301) : II de couverture.9- Prescrire Rédaction “Nicorandil : ulcérations cor-néennes aussi ?” Rev Prescrire 2008 ; 28 (301) : 835.10- Prescrire Rédaction “Le thalidomide, trente ansaprès” Rev Prescrire 1991 ; 11 (108) : 303-304.11- Prescrire Rédaction “Toxicomanie à la tianep-tine” Rev Prescrire 2000 ; 20 (211) : 756.12- Prescrire Rédaction “Les “amphétaminiquescachés” : du sevrage tabagique au diabète” Rev Pres-crire 2003 ; 23 (243) : 677-679.13- Prescrire Rédaction “Dépendance aux hypno-tiques : zolpidem et zopiclone aussi” Rev Prescrire2000 ; 20 (210) : 675-676.14- Prescrire Rédaction “Évaluer les bénéfices d’untraitement : d’abord les critères cliniques utiles auxpatients” Rev Prescrire 2008 ; 28 (291) : 69-70.

Savoir ne pas traiter par chimiothérapieanticancéreuse en fin de vie


� Certains effets indésirables

graves d’un médicament ne se ré-

vèlent qu’après la commercialisa-

tion.

� 10 % des nouveaux médica-

ments mis sur le marché aux

États-Unis d’Amérique au cours

des 25 dernières années ont fait

l’objet de retrait du marché ou de

mises en garde majeures à la suite

d’effets indésirables graves par-

fois mortels. On manque de don-

nées pour évaluer le nombre de

patients touchés.

� Il n’est pas justifié de faire cou-

rir un risque aux patients lorsqu’il

existe déjà des alternatives théra-

peutiques ou quand le trouble

traité est bénin.

� La prévention passe par l’aug-

mentation des exigences dans la

qualité des essais cliniques et

dans l’analyse du dossier d’éva-

luation en vue d’obte nir l’AMM, par

l’emploi à bon escient et la surveil-

lance attentive des médicaments

récemment commercialisés, par

l’encouragement à la notification

des effets indésirables, par la

transparence et la qualité de l’in-

formation en pharmacovigilance.

Quand une autorisation de misesur le marché (AMM) a été oc-

troyée à un médicament, on s’attendà ce que la balance bénéfices-risquessoit franchement favorable. Mais enréalité, des effets indésirables gravesd’un médicament ne se révèlent par-fois qu’après une large commercia-lisation.

Mises en garde majeureset retraits du marché

Des auteurs américains ont analyséles 548 nouveaux principes actifs

ayant reçu une AMM aux États-Unisd’Amérique entre 1975 et 1999 (1).Ils ont répertorié les retraits du mar-ché pour raison de pharmacovigi-lance et ils ont recherché dansl’équivalent américain du diction-naire Vidal, le Physicians’ Desk Re-ference, les nouvelles mises en garde.Ils n’ont retenu que les mises engarde majeures, celles qui sont ins-crites en gras et encadrées afin d’êtretrès visibles.

Entre 1975 et 2000, 45 de ces nou-veaux médicaments ont fait l’objetd’une ou plusieurs mises en gardemajeures (8,2 %). 16 ont été retirésdu marché (2,9 %). Pour 5 d’entreeux, le retrait a été précédé d’unemise en garde majeure : la terfénadine(ex-Teldane°), l’astémizole (ex-His-manal°) et le cisapride (Prepulsid°)du fait des troubles du rythme car-diaque à type de torsades de pointesà l’origine de plusieurs dizaines dedécès (a) ; l’encaïnide (un antiaryth-mique non commercialisé enFrance) du fait d’une surmortalitéchez des patients ayant des aryth-mies ventriculaires asymptoma-tiques (b) ; et la troglitazone (unantidiabétique oral non commercia-lisé en France) du fait d’insuffisanceshépatiques mortelles ou ayantconduit à une transplantation(c)(2à9).

Les nouvelles mises en garde ontconcerné le plus souvent un risquecardiovasculaire (17 cas, 21 %), hé-patique (15 cas, 19 %), hématolo-gique (13 cas, 16 %), et un risquependant la grossesse (9 cas, 11 %).Certains médicaments ont fait l’objetde plusieurs mises en garde ma-jeures.

Les mailles trop larges du filet desessais cliniques. Pour les médica-ments qui ne sont pas un véritableprogrès thérapeutique, il n’est pasjustifié d’accepter des risques liés àla méconnaissance des effets indési-rables au moment de la commercia-

lisation (10). La plupart des 16 mé-dicaments retirés du marché appar-tiennent à des classes déjà bienpourvues. On peut citer ainsi 4 anti-inflammatoires non stéroïdiens,2 fluo ro quinolones, 2 antihistami-niques H1.

La moitié des nouvelles mises engarde sont intervenues dans les7 premières années de commercia-lisation. La moitié des retraits dumarché sont survenus dans les 2 pre-mières années de commercialisation.Certains de ces médicaments avaientreçu une AMM malgré l’identifica-tion d’effets indésirables graves dansles essais cliniques (d).

En France ou en Europe, nousavons quelques exemples récents demédicaments retirés du marché peuaprès la commercialisation ou dontla commercialisation a avorté. La tol-capone (ex-Tasmar°), un antiparkin-sonien, a été retirée du marché2 mois après sa commercialisationdu fait d’hépatites parfois mortelles.Le mibéfradil (ex-Posicor°), un inhi-biteur calcique qui avait en Franceune AMM dans le traitement del’hyper tension artérielle et l’angor,n’a pas été commercialisé du faitd’interactions médicamenteusesgraves, observées aux États-Unisd’Amérique. Le lévacétylméthadol (ex-Orlaam°) n’a pas été lancé en Francedu fait de troubles graves du rythmecardiaque (11à15).

Risque mortel : l’ampleurdes dégâts reste mal connue

La sous-notification des effets in-désirables par les professionnels desanté retarde l’alerte sur de nou-veaux effets indésirables. Les auteursont estimé que moins de 10 % deseffets indésirables sont notifiés au-près du système de pharmacovigi-lance américain (1).

La sous-notification en France, trèsimportante aussi, est difficile à éva-

Médicaments récents : se préoccuper des effets indésirables




luer. Ainsi, une étude multicen-trique française conduite entre 1994et 1996 a recueilli 659 réactions pé-riopératoires d’allure anaphylactiquepar an, soit 13 fois plus que le nom-bre de cas notifiés au système depharmacovigilance pendant cettepériode (50 cas par an) (16). Demême, un recueil systématique desatteintes hépatiques liées à un mé-dicament en Bourgogne entre 1997et 2000 a montré une incidence an-nuelle 30 fois supérieure à celle desnotifications auprès du système fran-çais de pharmacovigilance (17).

La prescription de médicamentsrécents est souvent massive, large-ment influencée par la promotiondes firmes. Ainsi aux États-Unisd’Amérique, selon les auteurs del’étude décrite plus haut, 20 millionsde patients ont pris au moins un des5 médicaments retirés du marchéentre septembre 1997 et septembre1998 (1). En France, malgré la faibleévaluation clinique de la cérivastatine(ex-Cholstat°, ex-Staltor°),500 000 patients environ ont ététraités par cette statine, ensuite re-tirée du marché pour raison de rhab-domyolyses mortelles (18,19).

Conclusion pratique :se préoccuper en permanencedes effets indésirables

Le risque de voir reconnus des ef-fets indésirables graves après la com-mercialisation d’un médicament estd’autant plus grand que l’évaluationconduisant à l’AMM est insuffisanteet la mise sur le marché hâtive. Etces effets indésirables sont d’autantplus inacceptables que le progrèsthérapeutique apporté par le médi-cament nouveau est mince.

L’étude américaine met en évi-dence la nécessité d’augmenter le ni-veau d’exigences dans la qualité desessais cliniques et dans l’analyse dudossier d’évaluation en vue d’obte-nir l’AMM. Et comme il faut s’atten-dre à ce que des effets indésirablesrares, inattendus ou retardés sur-viennent malgré tout, les notifica-tions par les professionnels de santé

et la qualité de l’information enpharmacovigilance restent très im-portantes.

L’évaluation des effets indésirableset les décisions qui en découlent nedoivent pas se limiter à des demi-mesures (20). Du point de vue despatients, lorsqu’un médicament en-traîne des effets indésirables gravesalors qu’il existe des alternativesmoins risquées ou que le troubletraité est bénin, il n’y a aucune jus-tification à se contenter de l’ajoutd’une mise en garde sur le résumédes caractéristiques du produit.

©Prescrire

a- En France, le cisapride n’a toujours pas été retiré dumarché mais ses indications ont été très restreintes durantl’été 2000. Il existe pourtant plusieurs alternatives ayantune meilleure balance bénéfices-risques (réf. 4,5,6). b- L’encaïnide comme le flécaïnide (Flécaïne°), a été associéà une augmentation de la mortalité et des arrêts cardiaquesnon mortels dans un essai clinique en double aveugle versusplacebo (essai CAST) en post-infarctus du myocarde(réf. 21,22). c- La troglitazone est voisine de la rosiglitazone (Avandia°)et de la pioglitazone (Actos°) que nous présenterons dansun prochain numéro.d- L’alosétron a été commercialisé aux États-Unis d’Amé-rique dans l’indication “côlon spasmodique” malgré lerisque de colite ischémique ; la grépafloxacine a été autoriséeet lancée sur le marché malgré le risque cardiaque lié àl’allongement de l’intervalle QT (réf. 1).

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Lasser KE et coll “Timing of new black box war-nings and withdrawals for prescription medications”JAMA 2002 ; 287 (17) : 2215-2220.2- Prescrire Rédaction “Torsades de pointes induitespar la terfénadine” Rev Prescrire 1997 ; 17 (174) :427-428.3- Prescrire Rédaction “Arrêt de commercialisationde l’astémizole” Rev Prescrire 1999 ; 19 (198) : 591.4- Prescrire Rédaction “Troubles du rythme car-diaque graves sous cisapride” Rev Prescrire 2000 ; 20(208) : 519-521.5- Prescrire Rédaction “Cisapride et troubles car-diaques, suite“ Rev Prescrire 2000 ; 20 (209) : 599.6- “Courrier À propos du cisapride - Une demi-mesure inexplicable et dangereuse” Rev Prescrire2000 ; 20 (212) : 873.7- “Call to ban troglitazone in US” SCRIP 1998 ;(2357) : 22.8- Graham DJ et coll. “Liver enzyme monitoring inpatients treated with troglitazone” JAMA 2001 ; 286(7) : 831-833.9- Committee on Safety of Medicines “Troglitazone(Romozin°) withdrawn - serious hepatic reactions”Current Problems in Pharmacovigilance décembre 1997.Site internet http://www.mca.gov.uk consulté le 23mai 2002 (sortie papier disponible : 2 pages).10- ISDB “Ce que sont les véritables progrès théra-peutiques dans le domaine du médicament”. Texteintégral dans la Rev Prescrire 2002 ; 22 (225) : 140-145.11- Prescrire Rédaction “Hépatites fulminantes soustolcapone” Rev Prescrire 1998 ; 18 (189) : 767.12- Prescrire Rédaction “tolcapone - Retrait de Tas-mar° 2 mois après sa commercialisation” Rev Prescrire1999 ; 19 (191) : 17.

13-Prescrire Rédaction “mibéfradil - commercialisationavortée en France” Rev Prescrire 1998 ; 18 (188) : 659.14- Prescrire Rédaction “lévacétylméthadol(Orlaam°) plus de risques qu’avec la méthadone”Rev Prescrire 2001 ; 21 (213) : 11-14.15- Prescrire Rédaction “Orlaam° : commercialisa-tion repoussée en attendant une réévaluation” RevPrescrire 2001 ; 21 (214) : 117.16- Prescrire Rédaction “Un exemple de sous noti-fication : les accidents anaphylactiques périopéra-toires” Rev Prescrire 2001 ; 21 (222) : 759.17- Sgro C et coll. “Incidence of drug-induced hepa-tobiliary injuries : a French population-based study”6e congrès annuel de la société française de phar-macologie / 23e journées de pharmacovigilanceRennes avril 2002 : page 6 (abstract O27).18- Prescrire Rédaction “Rhabdomyolyse et cérivas-tatine - suite” Rev Prescrire 2001 ; 21 (220) : 595.19- Agence française de sécurité sanitaire des pro-duits de santé “Rapport sur les conditions de retraitdu marché des spécialités contenant de la cérivasta-tine (Staltor° & Cholstat°) le 08 août 2001 et obli-gations de pharmacovigilance” décembre 2001. Siteinternet http://afssaps.sante.fr consulté le 2 juin2002 (sortie papier disponible : 22 pages). 20- Prescrire Rédaction “Demi-mesures en phar-macovigilance : au bénéfice de qui ?” Rev Prescrire2001 ; 21 (216) : 301-302.21- “Ventricular tachycardia”. In : “Martindale TheComplete Drug Reference“ 33rd ed The Pharmaceu-tical Press, London 2002 : 795.22- Prescrire Rédaction “L’essai CAST en bref” RevPrescrire 1994 ; 14 (144) : 554.






L’ampleur des dégâts causés par les effets indésira-bles des médicaments, et plus généralement dessoins, est globalement peu étudiée, en France

comme ailleurs. Elle motive pourtant très fortement àagir sans tarder.

Environ 20 000 morts en France par an. Quandl’attention est enfin portée méthodiquement sur le pro-blème, les résultats sont convergents, au-delà des écartsobservés selon les études et des marges d’incertitude sta-tistiques : les effets indésirables des médicaments fontun grand nombre de victimes. Ils motivent environ 5 %des hospitalisations et les plus graves touchent environ5 % des patients hospitalisés.

La mortalité liée aux effets indésirables des médica-ments est particulièrement peu étudiée, mais lesquelques données publiées conduisent à estimer que,très approximativement, les effets indésirables des médi-caments sont vraisemblablement la cause d’environ20 000 morts par an en France. Or, d’après les étudesdisponibles, environ la moitié de ces effets indésirablessont évitables.

Certains effets indésirables se manifestant plu-sieurs dizaines d’années après l’exposition. Desleçons sont à tirer de quelques grandes affaires qui ontmarqué l’histoire de la pharmacovigilance, désastreshumains et sanitaires à garder longtemps en mémoirepour tenter d’éviter qu’ils ne se reproduisent et pourjauger les mesures prises ou annoncées ici et là.

Le thalidomide mis sur le marché en 1956 comme hyp-notique et utilisé chez les femmes enceintes a été à l’ori-gine d’environ 5 000 à 10 000 naissances d’enfantssouffrant de phocomélie. Ce désastre a conduit à la créa-tion à la fin des années 1960 des premiers organismesofficiels chargés de la pharmacovigilance, au Royaume-Uni notamment.

Le diéthylstilbestrol (alias DES ; Distilbène°) est un estro-gène de synthèse qui a été utilisé en prévention desavortements spontanés jusqu’à la fin des années 1970,alors que son inefficacité était connue dès lesannées 1950. On découvre encore au 21e siècle desconséquences graves à long terme sur les enfants exposéspendant la grossesse, se manifestant parfois plusieursdizaines d’années après l’exposition : malformations àla naissance, troubles de la fertilité, cancers du vagin,cancers du sein à l’âge adulte, etc.

La pharmacovigilance, la surveillance des effets indé-sirables du médicament, doit être en permanenceouverte à l’inattendu, et à des effets à long, voire à trèslong, terme.

La priorité trop souvent donnée aux intérêts éco-nomiques, avant la protection des patients. L’affairedu benfluorex (Mediator°) a révélé aux yeux de tous degraves défaillances dans l’encadrement du marché dumédicament soumis à de fortes pressions exercées parles firmes pharmaceutiques : une “pharmacosomno-lence” quasi générale, le dénuement de l’informationpublique, l’attitude irresponsable consistant à demanderla démonstration d’un lien de causalité avec le médica-ment au lieu de faire bénéficier le doute à la santé despatients.

L’ensemble a retardé d’au moins une quinzaine d’an-nées en France le retrait du marché de ce dérivé amphé-taminique source de valvulopathies cardiaques etd’hypertensions artérielles pulmonaires. Au prix de cen-taines ou milliers de morts prévisibles, annoncées maisnon évitées.

Le pari dangereux de l’innovation rêvée mais nonprouvée. Le rofécoxib (Vioxx°), un anti-inflammatoirenon stéroïdien (AINS), a été autorisé sans preuve d’unemeilleure efficacité que les nombreux autres AINS déjàsur le marché. Le dossier présenté par la firme pourobtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM)mettait en avant un avantage en termes d’effets indési-rables digestifs, mais avec un faible niveau de preuves,alors que les effets indésirables extradigestifs restaientmal connus.

Des controverses quant au niveau de preuves des don-nées montrant l’excès de risque cardiovasculaire lié aurofécoxib ont été entretenues quelques années. Pendantce temps-là, le médicament a été largement promu etprescrit. Des dizaines de milliers d’accidents cardiovas-culaires, fatals ou non, imputables au rofécoxib, ont étérecensés rien qu’aux États-Unis d’Amérique.

Si les autorités avaient exigé des preuves solides deprogrès thérapeutique, elles n’auraient pas autorisé lamise sur le marché du rofécoxib. Les patients auraienttout simplement continué à utiliser les AINS déjà auto-risés, moins dangereux.

©Prescrire

Épidémiologie et histoire sont pleinesd’enseignements majeurs


En France, depuis la fin des années1990, la fréquence des effets in-

désirables survenant dans des éta-blissements de santé ou à l’origined’une hospitalisation est estimée parles quelques résultats des enquêtesnationales qui ont été publiés.

Cette fréquence a peu évolué, et ilreste nécessaire d’en tirer sérieuse-ment les conséquences.

1997 : une enquête nationale pro-bante. En France, une enquête na-tionale, menée par les Centresrégionaux de pharmacovigilance,dans les hôpitaux français, avait in-clus 2 132 patients hospitalisés en“chirurgie” (y compris en gynéco-obstétrique), en “long séjour” ou en“médecine” (1).

10 % des patients à l’hôpital, unjour donné, présentaient au moinsun effet indésirable (1). Plus de 1 %des effets indésirables recensésétaient la cause probable d’un décès(1). 1,1 % des hospitalisationsétaient motivées par l’effet indésira-ble médicamenteux.

1998 : une étude prospective. En1998, une enquête prospective in-cluant plus de 3 000 hospitalisationsdans plusieurs services médicauxd’établissements publics françaisavait mis en évidence qu’environ3 % des patients étaient hospitaliséspour un effet indésirable médica-menteux.

Les antiarythmiques et les médi-caments stimulants cardiaques(substances non précisées) étaientles plus fréquemment à l’origined’une hospitalisation. 13 % des pa-tients hospitalisés pour effet indési-rable médicamenteux l’étaient pourune hémorragie liée à leur traite-ment anticoagulant. 9 % des pa-tients hospitalisés à cause d’un effetindésirable avaient des saignementsdigestifs provoqués par les AINS (2).

4 % des patients hospitalisés àcause d’un effet indésirable sontmorts à cause de l’effet indésirablemédicamenteux, soit 0,12 % des pa-tients hospitalisés (2).

2004 : étude Eneis. Une “enquêtenationale sur les évènements indé-sirables graves liés aux soins”, aliasétude Eneis, a été réalisée prospec-tivement en 2004 sur 8 754 patientshospitalisés en court séjour d’établis-sements de soins publics ou privés,de médecine et de chirurgie (3,4).

3 % à 5 % des patients avaient étéhospitalisés pour effets indésirablesdes soins. 1,6 % des hospitalisationsavaient été motivées par un effet in-désirable médicamenteux grave.

Un tiers des effets indésirables mé-dicamenteux graves étaient dus à un anticoagulant, souvent un antivita-mine K, résultant d’erreurs de suiviou d’administration dans 30 % descas.

Les personnes âgées étaient appa-rues les plus vulnérables (3,4).

Des erreurs liées au médicamentont été constatées dans la moitié deseffets indésirables causes d’hospita-lisation, et dans un tiers des effetsindésirables survenus au cours d’unehospitalisation.

2007 : étude EMIR. Une enquêtenationale a été menée en France en2007, par les 31 centres régionauxde pharmacovigilance français, dansdes services de 63 centres hospita-liers et centres hospitalo-universi-taires (étude EMIR). 2 692 patientsont été suivis.

3,6 % des hospitalisations ont parudues à un effet indésirable médica-menteux.

Au 7 avril 2009, seuls des résultatsparcellaires sont publiés (5,6).

1 fois sur 2, l’effet indésirable a étéconsidéré évitable ou “potentielle-ment” évitable.


1997-2007 : 4 enquêtes nationales (en France) incontournables

1997-2007 : 4 enquêtes nationales(en France) incontournables

30 % des effets indésirables ont étéimputés à une interaction médica-menteuse.

Les hémorragies et les chutes ontsouvent été à l’origine d’hospitalisa-tions.

Les antivitamine K, les anticancé-reux et les diurétiques ont paru lesclasses de médicaments le plus sou-vent à l’origine d’hospitalisations.

En France, depuis 1997, plusieursenquêtes réalisées dans des établis-sements de santé, ont mis en évi-dence qu’environ 3 % des patientshospitalisés l’étaient pour un effetindésirable médicamenteux, sou-vent une hémorragie liée au traite-ment anticoagulant.

En pratique, en 10 ans, en France,l’incidence des patients hospitaliséspour effets indésirables médicamen-teux n’a pas changé, alors qu’unegrande partie de ces effets indésira-bles semblent évitables. Le systèmede soins n’a pas évolué dans ce do-maine et les leçons n’ont pas été ti-rées des précédents constats.

©Prescrire

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Prescrire Rédaction “Effets indésirables médica-menteux : les résultats édifiants d’une enquête natio-nale dans les hôpitaux publics français” Rev Prescrire1998 ; 18 (184) : 373-375.2- Pouyanne P et coll. “Admissions to hospital causedby adverse drug reactions : cross sectional incidencestudy” BMJ 2000 ; 320 : 1036.3- Prescrire Rédaction “L’étude épidémiologiquefrançaise Eneis approche la part de l’évitable à l’hô-pital et en soins ambulatoires” Rev Prescrire 2005 ;25 (267 Suppl.) : 896-901. 4- Prescrire Rédaction “2005 : les effets indésirablesgraves des soins médicamenteux recensés par l’étudeEneis” Rev Prescrire 2005 ; 25 (267 Suppl.) : 909-910.5- Afssaps “Les matinées avec la Presse - Hospitali-sations dues aux effets indésirables des médica-ments : résultats d’une étude nationale - Point surla nouvelle campagne d’information sur les traite-ments anticoagulants antivitamine K” 25 septembre2008 : 3 pages.6- Afssaps “Compte rendu de la réunion de la Com-mission nationale de pharmacovigilance du 25 mars2008 - Etude EMIR (effets indésirables des médica-ments : incidence et risque) sur les hospitalisationsliées à un effet indésirable médicamenteux” 20 mai2008. Site www.afssaps.sante.fr consulté le 19 sep-tembre 2008 : 21 pages.



� Une étude de la fréquence et de

la gravité des effets indésirables

des soins à l’hôpital a été réalisée

à partir d’un échantillon de l’assu-

rance maladie fédérale étatsu-

nienne Medicare. 1 patient sur 7

(13,5 %) a souffert d’un effet indé-

sirable grave. Aux États-Unis

d’Amérique, la mortalité a été es-

timée à 15 000 décès par mois.

Le ministère étatsunien de la santéa rendu publics fin 2010 des ré-

sultats d’une étude sur la fréquenceet la gravité des effets indésirablesdes soins à l’hôpital, et en particulierdes médicaments (1). Plusieurs deces résultats sont à prendre encompte pour la pratique en Franceet ailleurs.

Une étude étatsunienne. L’étudea été réalisée à partir des données del’assurance maladie fédérale étatsu-nienne Medicare, qui couvre les per-sonnes âgées de 65 ans ou plus, lespersonnes invalides inaptes au travail,et les patients insuffisants rénaux (2).

Un échantillon de 780 bénéfi-ciaires a été désigné de façon à êtrereprésentatif de l’ensemble des bé-néficiaires sortis d’hospitalisation enoctobre 2008.

13,5 % des patients ont souffertd’un effet indésirable. 1 patient sur7 (13,5 %) a souffert d’au moins uneffet indésirable grave, c’est-à-direprincipalement un effet indésirableayant entraîné une prolongationd’hospitalisation, des séquelles, unrisque vital, ou le décès.

Les principales causes ont été :– des effets indésirables médicamen-teux (31 %), dont les conséquencesont été une hémorragie (12 %), uneconfusion ou un trouble mental(7 %), une hypoglycémie (6 %), uneinsuffisance rénale aiguë (4 %), unehypotension artérielle sévère (4 %),un trouble respiratoire (4 %), uneréaction allergique sévère (3 %),etc. ;

– des effets indésirables liés aux soins(28 %), dont les conséquences ontété une surcharge volémique(10 %), une fausse route (8 %), unethrombose veineuse profonde ouune embolie pulmonaire (5 %), uneaggravation d’une affection préexis-tante (5 %), un ulcère cutané dû àla pression, une chute avec blessure(1 %), etc. ;– des interventions chirurgicales ouautres procédures (26 %), dont lesconséquences ont été une hémorra-gie (5 %), une hypotension sévère(4 %), une complication respiratoire(4 %), un pneumothorax (3 %), uniléus (3 %), une rétention urinaire(3 %), un syndrome coronarien aigu(2 %), etc. ;– des infections (15 %).

1,5 % des patients hospitaliséssont morts des suites d’un effet in-désirable. Pour 12 patients décédés,l’effet indésirable a contribué audécès, soit 1,5 % des patients hospi-talisés. Extrapolé à l’ensemble desassurés Medicare, ceci correspond à15 000 décès par mois.

7 des 12 décès étaient liés à un mé-dicament (erreur de médicament ouerreur de dose) ou à la prise encharge inadéquate d’un effet indé-sirable connu. La cause la plus fré-quente de décès lié à un médicamenta été une hémorragie sous anticoa-gulant, soit 5 décès. Un décès a étécausé par une hypoglycémie sous in-suline, un autre par une détresse res-piratoire due à une sédation.

Les causes des 5 décès estimésd’origine non médicamenteuse ontété 2 septicémies, 2 fausses routes(entraînant 1 pneumopathie et1 arrêt cardiaque), et 1 pneumoniesous respirateur.

27 % des patients ont souffertd’effets indésirables en cascade.Dans l’étude, chaque cascade d’effetsindésirables a été comptabiliséecomme un seul effet. 27 % des pa-tients ont souffert d’une telle cascade.6 cascades ont contribué au décès.

Le plus souvent (9 cas), ces cas-cades ont été la conséquence d’uneintervention chirurgicale ou autreprocédure. Par exemple, un patienta saigné après retrait accidentel ducathéter de dialyse rénale avec choccardiocirculatoire. Il a été intubé enunité de soins intensifs. À l’extuba-tion, il a fait une fausse route.

Et en France ? Les quelques don-nées disponibles sur la situation fran-çaise sont cohérentes avec lesrésultats de cette étude étatsu-nienne, mais on manque de donnéesaussi claires sur la mortalité (3). LaFrance étant environ 5 fois moinspeuplée que les États-Unis d’Amé-rique, on peut considérer, très approximativement, qu’environ20 000 patients âgés ou invalides dé-cèdent d’effets indésirables des mé-dicaments chaque année en Franceà l’hôpital (4).

Il reste à évaluer lucidement ce dé-sastre en France. Et y réagir avec dé-termination.

©Prescrire

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Department of Health and Human Services -Office of Inspector General (Levinson DR) “Adverseevents in hospitals : national incidence amongMedicare beneficiaries” novembre 2010. Sitehttp://oig.hhs.gov consulté le 8 février 2011 :81 pages. 2- “Medicare.gov. The official US government sitefor Medicare - what is the difference betweenMedicare and Medicaid” 26 août 2008. Site ques-tions.medicare.gov consulté le 14 février 2011 :1 page. 3- Prescrire Rédaction “Hospitalisations pour effetsindésirables médicamenteux en France” Rev Prescrire2009 ; 29 (308) : 434-435.4- diplomatie.gouv.fr/fr/pays-zones-geo_833/index.html. Site insee.fr consulté le 1er février 2010 :2 pages.


Effets indésirables mortels des soins hospitaliers


Effets indésirables mortels des soins hospitaliers


� L’histoire du thalidomide illustre

de manière caricaturale le caractère

relatif du rapport bénéfices-risques

d’un médicament.

� La mise sur le marché comme

hypnotique d’un médicament té-

ratogène et neurotoxique est un

accident abominable qui eut pour

conséquence dans de nombreux

pays la mise en place de nouvelles

“règles du jeu” pour l’enregistre-

ment des médicaments.

� L’utilisation de ce même médi-

cament dans de rares situations

au cours desquelles aucun autre

traitement n’est efficace est ac-

ceptable pour autant que les rè-

gles de prescription et de

délivrance et les modalités de sur-

veillance qui ont été définies

soient respectées avec une ri-

gueur absolue.

Le thalidomide a été synthétisé en1953 par la firme Ciba qui a ra-

pidement abandonné son dévelop-pement faute de mettre en évidencede propriétés pharmacologiquesutiles (1). Une firme allemande a re-pris la fabrication et, à partir de 1956,le thalidomide a été commercialisé enAllemagne puis dans 46 pays, dontla plupart des pays européens (maispas aux États-Unis d’Amérique ni enFrance) (a).

Indications hasardeuses. La pre-mière indication du thalidomide men-tionnée par une autorisation de misesur le marché (AMM) a été le trai-tement de l’épilepsie (1). L’expé-rience clinique a rapidement montréqu’il n’était pas efficace comme an-tiépileptique, mais qu’il avait despropriétés sédatives. Le thalidomidea dès lors été utilisé sur une largeéchelle, notamment pour les nau-sées-vomissements de la grossesse.Il était considéré comme peu suscep-

tible d’avoir des effets néfastes, surla base d’études de toxicologie ani-male chez le Rat montrant une trèsfaible toxicité aiguë (2).

Tératogenèse inattendue. L’atten-tion sur les effets indésirables du tha-lidomide a d’abord été attirée par descas d’hypothyroïdie décrits en 1958,puis de neuropathies en 1960 (3).En 1961, deux médecins, l’un aus-tralien, l’autre allemand, ont donnél’alerte sur un lien possible entrel’augmentation de l’incidence demalformations des membres chez lesnouveau-nés (phocomélie) et laconsommation de thalidomide durantla grossesse. Ce lien a ensuite étéconfirmé par des études épidémio-logiques.

5 000 à 10 000 nouveau-nés ontprésenté une phocomélie, une mal-formation jusqu’alors très rare. Dèslors, le médicament a été rapidementretiré du marché dans le monde en-tier, et des études épidémiologiquesultérieures ont confirmé la respon-sabilité du thalidomide dans la surve-nue de phocomélies (3).

Pharmacovigilance organisée.L’“af faire” du thalidomide a fait grandbruit à l’époque, et a eu des consé-quences importantes. Elle a conduitau renforcement des exigencesd’études de tératogenèse avant l’oc-troi d’une AMM à un nouveau mé-dicament. D’autre part, elle a attirél’attention du monde médical et desautorités sanitaires de divers pays surles risques potentiels liés aux médi-caments et a conduit à la création, àla fin des années 1960, des premiersorganismes officiels chargés de lapharmacovigilance, au Royaume-Uni notamment.

Effets sur l’immunité. L’histoire duthalidomide aurait pu s’arrêter là si l’at-tention n’avait été à nouveau attiréesur lui en 1964, par la découverte for-tuite de ses effets dans l’érythème

noueux lépreux (4,5). Des études ani-males ont alors mis en évidence despropriétés anti-inflammatoires et im-munomodulatrices, en particulier parle biais d’une inhibition de la synthèsedu TNF-alpha (4,5,6). C’est ainsi qu’àpartir de 1986, le thalidomide a été dis-tribué en France par la PharmacieCentrale des hôpitaux (7). En 1997,le thalidomide s’est vu octroyer uneautorisation temporaire d’utilisation(ATU) de type cohorte pour des indi-cations en rapport avec ces propriétés :réactions lépreuses de type 2, aphtosessévères ; maladie de Jessner-Kanoff ;lupus érythémateux ; réactions chro-niques du greffon contre l’hôte (8).Dans les années 1990, une nouvellepropriété pharmacologique du thali-domide a été mise en évidence chezl’animal : l’effet “anti-angiogénique”,c’est-à-dire une inhibition de la pro-lifération anormale des vais-seaux (5,6).

©Prescrire

a-Une demande d’AMM avait été déposée aux États-Unis,mais elle avait été bloquée par un expert de la Food andDrug Administration (FDA) intrigué par les études chez lelapin qui montraient des atteintes neurologiques chez lesanimaux adultes et des malformations chez les fœtus. Cetexpert avait obtenu que des études complémentaires soienteffectuées avant prise de décision par les autorités sanitaires(réf. 1).

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- “Thalidomide has 37-year history” JAMA 1990 ;263 (11) : 1474.2- Tseng S et coll. “Rediscovering thalidomide : areview of its mechanism of action, side effects andpotential uses” J Am Acad Dermatol 1996 : 35 : 969-979.3- D’Arcy PF et coll. “Thalidomide revisited” AdvDrug React Toxicol Rev 1994 ; 13 (2) : 65-76.4- “Thalidomide”. In : “Martindale The CompleteDrug Reference” 33rd ed., The Pharmaceutical Press,London 2002 : 1670-1671.5- Laphal “Dossier hospitalier Thalidomide Laphal°”janvier 2002 : 23 pages.6- Meierhofer C et coll. “Theorical basis for the acti-vity of thalidomide” BioDrugs 2001 ; 15 (10) : 681-703.7- Prescrire Rédaction “Thalidomide sous ATU” RevPrescrire 1997 ; 17 (172) : 264.8- Prescrire Rédaction “thalidomide-ThalidomideLaphal°. Pour certaines indications bien ciblées” RevPrescrire 1998 ; 18 (182) : 183-188 + (183) : 320.

Tiré de : Rev Prescrire 2003 ; 23 (240) : 417et 1991 ; 11 (108) : 303-304.

Thalidomide


Thalidomide : une histoire richede rebondissements et d’enseignements


� L’ouvrage intitulé “Mediator°

150 mg. Combien de morts ?” a

largement contribué à informer le

public sur l’affaire Mediator° et les

dysfonctionnements du système

de régulation du médicament dont

cette affaire témoigne. Pour les pa-

tients, les soignants, les autorités

sanitaires et les firmes, la prise de

conscience favorisée par cet ou-

vrage a été telle que désormais,

rien ne sera plus comme avant.

Même si les réformes du système

s’avéraient insuffisantes.

Cet ouvrage rapporte l’histoired’un médicament dangereux, et

témoigne de la lutte d’un médecinpour la santé des patients (1).

Observation clinique et attentionpharmacovigilante. L’auteure, pneu-mologue, a déjà été sensibilisée, lorsde son internat en 1990, aux casd’hypertension artérielle pulmonairechez des jeunes adultes, symptômepeu fréquent, liés à la prise de dex-fenfluramine (ex-Isoméride°), médi-cament retiré de ce fait du marchéen 1999.

Des années plus tard, au Centrehospitalier universitaire (CHU) deBrest où elle exerce, cette pneumo-logue s’est étonnée de la coïncidenceentre la prise de benfluorex, commer-cialisé depuis 1976 sous le nom deMediator°, et la survenue de casd’hypertension artérielle pulmo-naire, de valvulopathies cardiaquesgraves et de remplacements prothé-tiques valvulaires. Avec en mémoireles mises en garde lues dans Prescrire,rappelant régulièrement que le ben-fluorex est un dérivé de la fenflura-mine, et qu’il s’agit d’un anorexigèneamphétaminique. C’est un échangeavec Prescrire qui lui a fourni plusd’informations sur la nature chi-mique exacte du médicament, les in-formations sur le sujet étant raresvoire inexistantes ailleurs.

Analyse d’effets indésirables etétudes cas-témoins. Ce médecin estpugnace, et surtout elle ne veut plusvoir des patientes, parfois jeunes, opé-rées des valves cardiaques, et mourirde la prise de benfluorex, comme ellele comprend progressivement. Com-mercialisé depuis plus de trente anscomme « adjuvant au traitement du dia-bète », Mediator° est sans efficacitéprouvée dans cette indication, maislargement prescrit, y compris hors au-torisation de mise sur le marché, pourtenter de faire perdre du poids.

Après avoir recensé et analysétoutes les observations de valvulo-pathies du CHU de Brest, elle a réa-lisé une étude cas-témoins, et aalerté l’Agence française de sécuritésanitaire des produits de santé (Afs-saps) (2). Ni la firme commerciali-sant Mediator°, ni l’Afssaps,pourtant censée protéger les patientset leur santé, ne se sont empresséespour prendre en compte les effets in-désirables graves observés chez despatients sous benfluorex. Les séancesde la Commission de pharmacovigi-lance ou autres comités techniquesde l’Afssaps, décrites dans l’ouvrage,ne sont pas à l’honneur de l’Agence :aucune présentation des partici-pants, encore moins des éventuelsconflits d’intérêts. On ne sait pas quiest qui, personnel de la firme ounon. Et le soignant qui vient exposerses découvertes troublantes n’est pasfranchement bien traité. L’auteureécrit qu’« (…) avec l’Afssaps, on “né-gocie” plus qu’on ne discute ».

Un grand service rendu aux pa -tients. David contre Goliath peut-être, rapport de forces inégal sansdoute (a), mais au final, c’est le soi-gnant soucieux de comprendre et deprotéger les patients qui a gagné, encontribuant au retrait d’un médica-ment trop dangereux (3).

Cet ouvrage montre bien l’intérêtde l’observation et de la curiosité cli-nique pour déceler des effets indé-sirables rares : une incitation à lapharmacovigilance pour chaque soi-

gnant, à l’échelle de sa propre clien-tèle (b).

Un ouvrage qui reflète, avec sim-plicité, le monde du médicamentdans tous ses prolongements et dys-fonctionnements. Il est à conseillerà tous, donc aussi aux patients, quidoivent une fière chandelle à de telssoignants.

©Prescrire

a- Selon le site internet des editions-dialogues.fr : « Le labo-ratoire Servier a attrait en justice les éditions dialogues,éditeur du livre, et demandé que soit retirée de la couverturecette mention : ”Combien de morts ?” [ NDLR : sous-titreinitial de l’ouvrage], au motif qu’elle risquerait de luicauser un préjudice grave. (…) le juge a fait droit à cettedemande. Il écrit notamment :”la défenderesse (les éditionsdialogues) en effet minimise l’impact de l’intitulé de sonouvrage en soulevant le fait que la diffusion du produit estaujourd’hui suspendue, et que le dommage serait en consé-quence peu important. Or cet argument peut être retourné.S’il advenait finalement qu’après analyse la suspensionsoit levée, et la diffusion des produits à base de benfluorexrétablie, le dénigrement provoqué par la mention litigieusese révèlerait alors grandement source de discrédit tant pourle produit que pour le fabricant du produit.”» (réf. 5).[NDLR : la suite des procédures de justice a permis de réta-blir le sous-titre intial].b- Les essais cliniques sont peu adaptés à l’étude des effetsindésirables, et ne suffisent pas à mettre en évidence deseffets indésirables rares, potentiellement graves (réf. 6).

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Frachon I ”Mediator 150 mg : sous-titre censuré”editions-dialogues.fr, Brest 2010 : 148 pages, 15,90 €. 2- Prescrire Rédaction ”Benfluorex : de plus en plusde valvulopathies notifiées” Rev Prescrire 2009 ; 29(314) : 912.3- Prescrire Rédaction ”Benfluorex : AMM retiréesen Europe, enfin !” Rev Prescrire 2010 ; 30 (323) :663.4- Laporte JR ”Pour une pharmacovigilance plusambitieuse” Rev Prescrire 2010 ; 30 (319) : 391-393.5- Kermarec C ”Irène Frachon : Mediator 150 mg”.Site internet editions-dialogues.fr consulté le 8 juillet2010.6- Prescrire Rédaction ”Évaluer les risques d’un trai-tement : prendre en compte les données cliniques,la pharmacologie, et les particularités des patients”Rev Prescrire 2009 ; 29 (312) : 778-780.


Mediator°


Mediator° 150 mg. Combien de morts ?


� Le 28 janvier 2010, l’annonce

des Palmarès Prescrire 2009 a été

précédée par une conférence-

débat. Une intervention a porté sur

le cas du diéthylstilbestrol, alias

DES (Distilbène°), qui mérite une

très grande attention de la part de

tous ceux qui mettent l’améliora-

tion de la qualité des soins en

priorité de leur exercice profes-

sionnel.

Face au doute, le discernement a étémon plus précieux secours !

(C’est la première fois que j’exposepubliquement mon histoire liée auDistilbène°, mais si cela peut servir,j’ai plaisir à vous la partager…)

J’ai 48 ans, je suis née en 1961.J’ai appris à 27 ans, en 1988, il y

a 21 ans, que j’avais un utérus en Taprès 2 ans de Procréation Médica-lement Assistée, et par la suite monexposition fœtale au Distilbène°.

Je suis mariée depuis 26 ans. J’ai fait 6 fausses couches de gros-

sesses spontanées.Autant de tentatives d’insémination

artificielle, de FIV, et de traitementsen tout genre, sans plus de succès.

Mon corps s’est gonflé d’hormoneset de doutes quant à leurs effetsindésirables futurs.

N’est-ce pas un paradoxe que dese faire soigner par des hormones,quand l’une d’entre elles est causede votre problème ?

Dans ces moments-là, il vautmieux se mettre des œillères pourne pas s’affoler !

J’ai vécu mes débuts de grossessesdans la terreur, comptant chaque jourqui passe comme un bagnard qui at-tend la fin de son interminable peine.

Avec un autre type de délivranceque celle espérée au bout du chemin.

Et aussi un nouveau chagrin.J’ai connu une grossesse extra-

utérine qui m’a fait violence à la foisphysiquement et psychiquement :ça commençait à faire trop !

Pourquoi vouloir donner la viequand ceci pouvait être si dangereux !

À quoi bon s’acharner ?Autant faire son deuil et passer à

autre chose !Celle-ci fut suivie un an plus tard

d’une grossesse gémellaire, qui seprésentait, dès son annonce,problématique au vu de la taille demon utérus resté infantile.

La fausse couche aspi rée, moi in-terdite devant tant de cruau té inu-tile, mon utérus fragilisé s’est clospar une synéchie, qui s’est vu percée3 mois plus tard par hystéroscope,sans anesthésie.

J’ai dû traverser autant de parado-xes que de ques tions éthiques : com-ment accepter de faire une FIV quandvous apprenez qu’il pourrait y avoirmodification du génome et transmis-sion à la troisième génération ?

Pourquoi faire rencontrer un teldestin à un de ses enfants quand lesien déjà demande tant de courage ?

Je redoute d’aller chez un gynéco-logue car à chaque fois, cela me faitmal.

Tout finit par devenir agressif :leurs gestes comme leurs paroles etje ne suis pas douillette.

Pinces, piqûres, prises de sang, bio-psies pour les stigmates d’uneadénose liée au DES, explorationsen tout genre dans l’utérus :hystérographies, cœlioscopies, hys -téroscopies, échographies, bilans,hospitalisations, et j’en passe…

Et même si j’ai perdu le combat, jedois encore y retourner : 21 ansd’expérience du DES m’ont enseignéque j’étais née avec une épée de Da-moclès au-dessus de la tête.

Et ce sans doute pour le restant demes jours, car à l’horizon se profilentd’autres inquiétudes : celles que tousces traitements hormonaux pour-raient encore déclencher, sans parlerdu risque d’adénocarcinome à cel-lules claires qui remonte dans les courbes autour de la ménopause, ouencore du cancer du sein…

Je ne vous ai résumé que le voletmédical de mon histoire et je feraiimpasse sur les conséquences quecela eut dans ma relation à ma mère

et dans la gestion de sa culpabilité,dans ma relation à mon mari, à moncouple, à ma famille, à mes amis, àla société…

Impasse sur les différents deuilsque j’ai eus à traverser : celui de mondésir d’enfant et celui des enfantsréels spontanément avortés, jusqu’àcelui de la grand-maternité dans uneprise de conscience beaucoup plusrécente…

Impasse encore sur d’autresépreuves incidentes comme faireface à l’éprouvé de la rivalité frater-nelle ou encore transformer son rap-port à la succession matérielle etsymbolique par cette rupture dansla chaîne des générations …

Sans parler de toutes les culpabi-lités intestines, les « j’aurais su, j’au-rais pu, j’aurais dû… » serinés dansmon corps programmé pour la sur-vie de l’espèce pourtant condamnédans ce combat stérile.

J’ai appris au cours du temps quej’étais porteuse d’un handicap quine se voit pas, ni reconnu, ni homo-logué.

Je suis porteuse d’un syndromequi ne se guérit pas.

Voilà en quelques mots 26 ansd’un vécu décliné pourtant dans sonquotidien.

Le Distilbène° m’a coupée de lamaternité biologique alors quetoutes mes cellules réclamaient cetteex périence de porter la vie en moi.

Le Distilbène° m’a exclue de cetteinitiation dans le devenir femme.

Une femme sans enfant ne reste-t-elle pas au fond une fille ?

Aujourd’hui, tout droit de repro-duction interdit, il ne me reste plusqu’à transmettre cette expérience devie toute relative, car je ne suis pasplus qu’une autre, un cas plus exem-plaire du DES.

Des histoires bien plus douloureu-ses et plus cruelles sont arrivées à tantd’autres, comme avoir un cancer ausortir de la puberté, ou donner nai-ssance à un handicapé à vie par sonaccouchement prématuré ; des hi-stoires graves quand le cancer

Une histoire de DES


Une histoire de DES


arrache à la vie une jeunefemme, ou quand la mort rencontrela naissance d’un enfant si long-temps, si ardemment attendu…

Cela fait 15 ans que j’ai rejoint l’as-sociation.

D’abord pour découvrir à quelleréalité j’avais à faire face, mais aussipour essayer de comprendre ce queje pouvais faire de cela.

J’ai partagé des tas d’histoires à lafois proches et lointaines, le plus sou-vent malheureuses, c’est le lot desassociations.

J’ai entendu des chapelets de trau-matismes répétitifs, cumulatifs, decatastrophes, de rejets, de répudia-tions et d’abandons, …

Et comment pour ceux qui les en-tendent, s’y reconnaître sans s’iden-tifier pour continuer vaillamment laroute, ce chemin fait d’épreuves,d’épines et de rocailles qui vous bles-sent à chaque pas.

La contamination par l’angoisserôde.

C’est normal, nous touchons àl’utérus !

Toutes ces expériences de vie ontréveillé en moi de la colère, de la

révolte, de la peur, du déni, del’impuis sance, du désespoir, de latristesse, de l’incompré hension, desquestions, des espoirs, des désillu-sions…

J’ai ressenti le besoin de rejoindreune association : pour m’informer,car l’expérience du Distilbène° m’amarquée au plus profond de machair, du sceau du doute ; pour m’ac-compagner par exemple dans mesdécisions face aux choix de différen-tes techniques thérapeutiques que jeme voyais proposées : ainsi l’hystéro-plastie d’agrandissement, techniquenon évaluée à l’époque, mais quim’était si facilement proposée…

Et j’ai ressenti le besoin de re-joindre une association : pourl’intérêt de la prévention : car maconviction est qu’un homme avertien vaut deux !

Pour cela, j’ai un immense besoinque des recherches effectives et im-partiales soient menées honnête-ment.

C’est le moins que l’on nous doit !Sinon à qui se fier ?Comment pourrais-je faire confi-

ance aux seuls laboratoires pharma-

ceutiques pour conduire leurs rec-herches ?

Ne voit-on pas souvent chacunmidi à notre porte ?

Je vous ai témoigné un peu demon histoire dans le seul intérêt dedéfendre une éthique de la respon-sabilité.

Car comment et à qui répondrelorsqu’on est juge et partie ?

Que pour rait-on attendre de telsso liloques ?

Je suis profondément indignéecomme citoyenne qu’un tel projetde réforme puisse oser même êtrepensé ; de quoi vous donner la chairde poule…

Pour conclure sur ces derniers pro-pos qui n’engagent que moi-même :

Qu’au moins notre mauvaiseexpérience collective du DES vécuedans notre quotidien puisse serviraux autres et aux générations futu-res et nous invite au discernement.

Merci de m’avoir écoutée.Constance de Champris

©Prescrire


Exposition in utero au DES


Le diéthylstilbestrol (alias DES) estun estrogène de synthèse. Il a été

largement utilisé en préventiond’avortements spontanés, malgrél’absence d’efficacité démontrée (a).Il est encore parfois utilisé en traite-ment palliatif de certains cancers dela prostate (1à6).

Depuis 1971, il est apparu quel’exposition in utero au DES a desconséquences à long terme, ne semanifestant parfois qu’à l’âge adulte.

Chez les femmes... Chez lesfemmes jeunes, cette exposition inutero accroît fortement la fréquencede divers troubles gynécologiques etobstétricaux, souvent graves telsque : cancers du vagin (adénocarci-

nomes à cellules claires), adénosesvaginales, anomalies morpholo-giques utérines (hypoplasies cervi-cales, utérus en T, hypoplasiesutérines), fécondités réduites, gros-sesses extra-utérines, avortementsspontanés, accouchements préma-turés, etc.

Une augmentation du risque decancers du sein à un âge plus avancéa été signalée.

... et chez les hommes aussi. Chezles hommes, l’exposition in utero auDES augmente la fréquence de trou-bles urogénitaux tels que : kystesépididymaires, hypotrophies testi-culaires, cryptorchidies, hypospa-dias, anomalies séminales (sans

Exposition in utero au DES : des effets somatiques à long terme

retentissement sur la fertilité ou surla fonction sexuelle) (1,2,5).

©Prescrire

a- Dans les années 1970, une réanalyse d’un essai com-paratif des années 1950 a même montré un effet inverse àcelui attendu.

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Prescrire Rédaction “Exposition au D.E.S (Distil-bène°) in utero” Rev Prescrire 1991 ; 11 (109) : 359-360.2- “Diethylstilbestrol”. In : “Reprotox” MicromedexHealthcare Series. Site internet www.thomsonhc.com consulté le 7 juillet 2010 : 5 pages.3- “Diethylstilbestrol”. In : “Shepard’s” MicromedexHealthcare Series. Site internet www.thomsonhc.com consulté le 7 juillet 2010 : 4 pages.4- “Diethylstilbestrol”. In : “Teris” MicromedexHealthcare Series. Site internet www.thomsonhc.com consulté le 7 juillet 2010 : 5 pages.5- “Diethylstilbestrol”. In : “Martindale The completedrug reference” The Pharmaceutical Press, London.Site www.medicinescomplete.com consulté le10 décembre 2010 : 10 pages.6- De Champris C ’’Une histoire de DES’’ Rev Prescrire2010 ; 30 (318) : 312-313.



� Le retrait du rofécoxib (ex-

Vioxx°), en septembre 2004, est

une affaire grave. Les patients vic-

times d’effets indésirables graves

voire mortels du rofécoxib se

comptent vraisemblablement par

dizaines de milliers dans le

monde, si ce n’est plus. Comment

éviter une nouvelle affaire de ce

type ? Les pouvoirs publics bien

sûr, mais aussi les soignants, les

patients et les journalistes peu-

vent agir efficacement. C’était le

thème de la conférence de presse

de la cérémonie des Palmarès de

la revue Prescrire, qui s’est tenue

le 20 janvier 2005 dans les locaux

de la revue. En voici les points

principaux.

Le retrait du rofécoxib (ex-Vioxx°)en septembre 2004 est le résultat

prévisible d’une série de travers dusystème actuel d’évaluation des mé-dicaments, de régulation du marchédes médicaments et d’informationsur les médicaments.

Bien comprendre ce qui s’est passé

L’autorisation de mise sur le mar-ché (AMM) a été accordée en mai1999 aux États-Unis d’Amérique (1),puis en novembre 1999 en France(2), principalement pour le soulage-ment symptomatique de l’arthrose.La firme vise un vaste marché : unepartie importante de la populationdes pays riches est touchée par l’ar-throse ; le rofécoxib n’a aucune actioncurative, mais vise seulement à sou-lager de façon passagère ; au total,les patients concernés sont à la foisnombreux et conduits à une priseprolongée.

Le contexte est la promotion in-tense d’un nouveau médicamentprétendument “révolutionnaire’’ parson ‘’innocuité’’ digestive (3). Le prixdemandé aux patients à l’officine,en ville, est très élevé, à savoir, en-viron 10 FF par jour au lieu d’envi-

ron 2 FF pour 1 200 mg d’ibuprofène ;mais à l’hôpital, pour bénéficier del’aura des prescriptions hospitalières,le prix proposé est de 1 centime defranc par jour (4).

Pas de réelle preuve de progrèsthérapeutique. Le dossier met enavant un avantage digestif (2). Maisle niveau de preuves est faible, carles comparaisons ne sont pas perti-nentes : pas de comparaison au pa-racétamol, l’antalgique de base ; pasde comparaison versus ibuprofène àraison de 1 200 - 1 600 mg par jour ;pas de comparaison versus associa-tion AINS+protecteur gastrique(2,5).

Les effets indésirables extradiges-tifs sont encore mal connus, mais lerésumé des caractéristiques (RCP)américain basé sur ce dossier fait déjàétat d’une incidence de l’hyperten-sion artérielle plus élevée sous rofé-coxib que sous les AINS classiquesauxquels il a été comparé (6).

Essai Vigor : excès d’infarctus. Enmai 2000, les premiers résultats del’essai dit ‘‘Vigor’’, dans la polyar-thrite rhumatoïde, sont présentés àun congrès britannique (5). Un sur-croît d’accidents cardiaques apparaît.

En février 2001, une analyse dé-taillée de l’essai Vigor et des donnéescardiovasculaires est effectuée par laFDA à partir des données transmisespar la firme (7). Les résultats globauxde l’essai Vigor ne sont pas en faveurdu rofécoxib. Un avantage en termesd’effets indésirables digestifs gravesapparaît, mais il est annulé par unexcès d’accidents cardiovasculairesgraves.

Controverses et temps perdu. Lafirme avance alors l’hypothèse d’uneffet cardiovasculaire favorable dunaproxène ; mais aucune des donnéesdont la FDA dispose ne soutient cettehypothèse (7).

L’AMM dans la polyarthrite rhu-matoïde est néanmoins accordée,aux États-Unis d’Amérique (1), puis

en France (8). L’argument affiché enfaveur du rofécoxib, par exemple parla Commission de la transparence enFrance, est qu’un surcroît d’effets in-désirables cardiovasculaires n’est pasétabli formellement, notamment dufait que ces effets indésirablesn’étaient pas un critère principal dejugement de l’essai Vigor (9). Les ré-sultats globaux, en particulier lamortalité, sont tout simplement né-gligés, voire écartés.

La controverse continue, lesagences déclarent travailler à l’ana-lyse des données.

Pendant ce temps-là, les ventescontinuent. En France, l’assurancemaladie rembourse en 2002 environ116 millions d’euros pour Vioxx°, et125 millions en 2003 (10,11).

En France, une étude dite post-AMM, l’étude dite Cadeus, centréesur la description des utilisateursd’AINS et en particulier de coxibs,débute en septembre 2003, et les ré-sultats sont annoncés pour mars2005 (a)(12).

Grand écart entre constats et dé-cisions. En avril 2004, l’Agence eu-ropéenne du médicament annonceavoir revu l’ensemble des donnéesconcernant les coxibs, et déclare que,au plan digestif, « les données disponi-bles n’ont pas montré d’avantage gas-tro-intestinal significatif et constant pourles inhibiteurs de la COX-2 par rapportaux AINS conventionnels (…) ». Auplan cardiovasculaire, l’Agenceconstate que « les inhibiteurs de laCOX-2 (…) n’ont aucun effet antipla-quettaire à des doses thérapeutiques. Ence qui concerne le risque cardio-vascu-laire, on peut estimer que les inhibiteursde la COX-2 pourraient présenter unléger désavantage de sécurité par rapportaux AINS conventionnels » (13,14).

Vioxx°


Comment éviter les prochaines affaires Vioxx°

a- Début 2005, le site internet des promoteurs de l’étudeCadeus ne comporte pas le protocole de l’étude, ni sonfinancement. La liste affichée des « partenaires » ne com-porte pas les firmes MSD et Pfizer, qui sont pourtant nom-mées dans l’avis déontologique du Conseil national del’Ordre des médecins au sujet de l’étude, avis disponiblesur le site des promoteurs de l’étude.


Autrement dit, l’Agence constatel’absence d’avantage thérapeutique,et la vraisemblance d’un désavan-tage ; mais les AMM des coxibs nesont pas retirées. Les RCP sont seu-lement modifiés dans le sens d’unrenforcement des mises en garde.

L’Agence française se place dans lesillage de l’Agence européenne, sansapporter d’éléments plus précis. LaCommission de la transparence enFrance considère ainsi que l’apportdu rofécoxib en termes d’effets indé-sirables digestifs est en fait « minime »,mais rappelle qu’elle estime toujoursque le niveau de preuves des résul-tats cardiovasculaires défavorablesde l’essai Vigor est faible (15).

Les pouvoirs publics ne révisentpas à la baisse le prix du rofécoxib (16).

Un autre essai accablant. En sep-tembre 2004, la firme annonce le retrait, au motif de résultats prélimi-naires, d’un essai en prévention descomplications des polypes coliques.Les résultats sont consternants eneffet, avec par rapport au placebo unsurcroît d’environ 7,5 accidents car-diovasculaires graves pour 1 000 pa -tients traités un an ; ce qui est dumême ordre de grandeur que lenombre d’accidents cardiovascu-laires évités par le traitement médicamenteux de l’hypertensionartérielle (17,18).

Une estimation américaine fait étatd’environ 30 000 infarctus et mortssubites imputables aux États-Unis aurofécoxib, sans compter les accidentscérébraux (18).

L’Agence française ne publie au-cune estimation de l’incidence desdégâts cardiovasculaires du rofécoxiben France.

Début janvier 2005, on ne disposetoujours pas de résultat publié en dé-tail de l’essai à l’origine du retrait.

Pour éviter une nouvelle affaireVioxx°, des pouvoirs publicssoucieux de santé publiquedoivent changer de perspectives

Comment éviter une nouvelle af-faire de ce type ? Les pouvoirs publics,

les soignants, les patients et les jour-nalistes peuvent agir efficacement.

Le camp des firmes n’est pas celuides patients ni de la santé publique.Si l’on se place du point de vue despatients, comme l’ont fait la revue Pres-crire et de nombreux bulletins indé-pendants des firmes pharmaceutiquesdans le monde, la question était en-tendue dès 2000 : dans le cas d’uneaffection bénigne, pour laquelle ondispose déjà de divers traitements, iln’y avait pas de raison de prendre desrisques cardiovasculaires en l’absencede progrès établi par ailleurs.

Si les pouvoirs publics avaient ap-pliqué ce principe élémentaire, lesdégâts du rofécoxib dans la populationn’auraient tout simplement pas eulieu.

Exiger des preuves de progrès thé-rapeutique. L’absence d’exigence depreuve de progrès thérapeutiquepour accorder les AMM est une réa-lité ancienne, intégrée de fait dansles pays riches (Europe, États-Unisd’Amérique, Japon).

Depuis des lustres, les exigencesréglementaires sont limitées à la dé-monstration d’une balance béné-fices-risques acceptable, sans preuved’un quelconque progrès thérapeu-tique. Sur cette base, un ensemblede recommandations ont été misesen place sous l’égide de l’Internatio-nal conference on harmonisation(ICH). Cette instance réunit repré-sentants des agences et représen-tants des firmes. L’objectif affiché estde simplifier, uniformiser et surtoutaccélérer la constitution des dossiersde demande d’AMM ; autrement dit,il n’est pas prioritaire d’améliorer laqualité de l’évaluation... En fait, lespremiers bénéficiaires et principauxacteurs ne sont pas les pouvoirs pu-blics, ni la santé publique, mais lesfirmes. Et c’est logiquement, de cepoint vue, que le secrétariat de l’ICHest assuré par l’Association mondialedes firmes pharmaceutiques (Inter-national Federation of Pharmaceu-tical Manufacturers & Associations(Ifpma))(19,20).

Les Agences trop proches desfirmes. De fait, les principaux inter-locuteurs des agences sont les firmes,qui sollicitent les AMM et les varia-tions de celles-ci. Les principaux fi-nanceurs des Agences sont aussi lesfirmes, au-delà de la moitié des res-sources des agences, via les rede-vances liées aux demandes d’AMMet autres (21). Beaucoup d’expertssollicités par les agences se laissentégalement solliciter par des firmes(22,23). Et l’Agence européenne dé-pend, très logiquement dans cetteperspective, de la Direction généraleEntreprises de la Commission, etnon de la Direction Santé et consom-mation.

Faire évoluer cette situation estsans doute difficile. Raison de pluspour s’y attaquer sans tarder.

Accès libre aux données cliniques.Mais sans attendre la moindre évo-lution réglementaire, des agencesréellement soucieuses de santé pu-blique ont dès aujourd’hui toute la-titude de jouer la carte de latransparence.

Les Agences peuvent parfaitementmettre à disposition de la collectivitéles données cliniques dont elles dis-posent. Certes la recherche cliniqueest aujourd’hui financée essentielle-ment par les firmes pharmaceu-tiques, mais les données cliniquesissues de cette recherche n’appar-tiennent pas plus aux firmes qu’auxpatients qui acceptent de participeraux essais, et, au-delà, à la collectivitéqui finance les soins, et qui finale-ment rentabilise les investissementsdes firmes. Il n’y a aucun obstaclemoral ni juridique à la mise à dispo-sition par les agences de l’ensembledes données des essais cliniques pré-sentées par les firmes à l’appui desdemandes d’AMM, et des donnéesde pharmacovigilance recueillies en-suite. La FDA américaine met déjà àdisposition une partie des donnéespour bon nombre de médicamentsaprès AMM. Rien n’empêche réelle-ment les autres agences d’en faire aumoins autant. Mieux, la nouvelle ré-glementation européenne les y en-courage.

Vioxx°



Appliquer la nouvelle réglemen-tation européenne. Ainsi, pourl’Agence française, à partir du 30 oc-tobre 2005, date limite de transposi-tion de la Directive 2004/27/CE,celle-ci devra être appliquée, et no-tamment son article 126 ter qui sti-pule : « En outre, les États membresveillent à ce que l’autorité compétente rendeaccessibles au public son règlement interneet celui de ses comités, l’ordre du jour deses réunions, les comptes rendus de ses réu-nions, assortis des décisions prises, des dé-tails des votes et des explications de vote, ycompris les opinions minoritaires » (24).

Pour l’Agence européenne, depuisle 20 novembre 2004, le règlement(CE) 726/2004 doit s’appliquer, etnotamment son article 73, qui ren-voie au règlement européen généralsur l’accès aux documents en stipu-lant : « (...) L’Agence constitue un regis-tre (…) afin de rendre disponibles tousles documents accessibles au publicconformément au présent règlement. (...)Les décisions prises par l’Agence en ap-plication de l’article 8 du règlement (CE)n° 1049/2001 peuvent donner lieu à l’in-troduction d’une plainte auprès du Mé-diateur ou faire l’objet d’un recoursdevant la Cour de justice » (24).

Si les agences ne se sentent pas detaille à être plus exigeantes vis-à-visdes firmes, ni même à faire les syn-thèses pertinentes des données, ellespeuvent au moins laisser les équipesindépendantes des firmes travaillerà partir de ces données.

Après mise sur le marché : phar-macovigilance active, valorisée ettransparente. Les pouvoirs publicspeuvent facilement développer lasurveillance des effets indésirablesdes médicaments pour mieux encerner la balance bénéfices-risques.

Pour ce qui est de la France, despouvoirs publics réellement sou-cieux de santé publique ont tout in-térêt à financer le développementdes centres régionaux de pharmaco-vigilance, à valoriser et publier lar-gement leurs travaux, à encourageret motiver la notification des profes-sionnels au-delà de la simple obliga-tion réglementaire, à organiser lerecueil et le traitement intelligent

des notifications directes par les pa-tients, à valoriser les travaux effec-tués à partir des données régionalesde l’assurance maladie, à financer etvaloriser des études épidémiolo-giques.

Ainsi, en 2003, le rapport annueld’activité de l’Agence française faitétat de subventions à ces centres pour3,5 mil lions d’euros (22) ; à compareraux 125 millions dépensés cettemême année par l’assurance maladiepour rembourser les assurés sociauxayant acheté du rofécoxib (11).

Ce même rapport 2003 fait étatde : 322 rapports périodiques de sur-veillance des effets indésirables d’unmédicament (PSUR) transmis àl’agence française, dont aucun n’aété rendu public ; 45 dossiers pré-sentés en Comité technique, dontaucun n’a été rendu public ; 19 dos-siers présentés en Commission na-tionale, dont seules quelques bribesconcernant le vaccin hépatite B ontété présentées au public (22,25).

Les pouvoirs publics ont là ausside vastes possibilités de quitter rapi-dement et facilement le camp deceux qui ont des choses à cacher.

Pour éviter une nouvelle affaireVioxx°, les professionnels de santé réellement soucieuxde soins de qualité doiventexercer en toute indépendance

Les firmes pharmaceutiques sontévidemment mal placées pour dif-fuser une information objective surles médicaments dont elles tirentleurs revenus.

L’affaire Vioxx° montre à quelpoint actuellement les agences dumédicament sont davantage sensi-bles au point de vue des firmes,qu’elles côtoient à longueur detemps, que du point de vue des pa-tients ou de la santé publique. Lesdécisions de restriction d’emploi mo-tivées par les effets indésirables desmédicaments sont des demi-mesuresretardées de plusieurs années, pen-dant lesquelles des soignants restentexposés au risque de mauvaise pres-cription, et les patients au risque d’ef-

fet indésirable grave (26). En France,durant la dernière décennie, on aainsi connu le lent recul de l’Atrium°(fébarbamate + difébarbamate + phéno-barbital), du Prepulsid° (cisapride), duTeldane° (terfénadine), etc.

L’AMM protège les firmes et lesagences, pas les prescripteurs. En secontentant de suivre les firmes phar-maceutiques qui les flattent, en sereposant sur les AMM trop facile-ment accordées, en négligeant lalenteur des agences à réagir auxalertes de pharmacovigilance, les soi-gnants risquent fort de ne pas pro-poser le meilleur choix aux patients.Ils s’exposent alors à devoir faireface, seuls, aux revendications légi-times de patients victimes des effetsindésirables de médicaments pres-crits mal à propos.

Pour éviter cela, les soignants ontintérêt à mettre en priorité l’intérêtdes patients, sans compromis avecles firmes, à exiger des preuves deprogrès thérapeutiques pour intégrerdes nouveautés dans leur liste demédicaments, et à s’informer auprèsde sources indépendantes pourétayer leurs décisions.

Dire fermement « Non, merci... ».Les soignants ont également intérêtà dire « Non, merci... » au finance-ment de la formation professionnelleinitiale et permanente par les firmes,et à refuser l’omniprésence desfirmes autour d’eux à l’hôpital et aucabinet. Ils ont intérêt, comme beau-coup le font déjà, à s’organiser pourassurer cette formation en toute li-berté (27à30).

Pour éviter une nouvelle affaireVioxx°, les patients doivent avoirl’esprit critique et agircollectivement

Les patients ont intérêt à savoirqu’en l’état actuel des règles du jeu,la grande majorité des nouveaux mé-dicaments n’apportent pas de progrèsthérapeutique, et parfois sont mêmedes régressions thérapeutiques. Ils ontintérêt à savoir que les nouveaux

Vioxx°



médicaments exposent à davan-tage d’inconnu que les anciens, dontcertains, très bien évalués, restentpendant très longtemps des référencesnon dépassées (31).

Ils ont intérêt à savoir que la pro-motion des médicaments utilise lesmêmes recettes publicitaires que d’au-tres marchandises, avec mise en avantde “leaders d’opinion’’ sous l’influencedes firmes, et utilisation de médiaségalement sous influence (32à35).

Ils ont intérêt à savoir que lesagences du médicament sont trèslentes à réagir aux alertes de phar-macovigilance, et sont capables delaisser pendant des années sur lemarché des médicaments dont la ba-lance bénéfices-risques n’est pas fa-vorable.

Et pour contrer tout cela, ils ontintérêt à préférer les professionnelsde santé qui choisissent une forma-tion professionnelle indépendantedes firmes pharmaceutiques ; et à seregrouper pour exiger plus efficace-ment la transparence des agences, lefinancement d’une recherche cli-nique pertinente, etc.

Pour aider les patients, les journa-listes soucieux de ne pas apparaîtrecomplices de désinformation ont in-térêt à contre-balancer soigneuse-ment les affirmations des firmes ; àmettre la nouveauté en perspectiveavec les connaissances déjà acquisesdans le domaine ; à éclairer lesconflits d’intérêts ; à signaler leszones d’ombre ; à être exigeants au-près des agences du médicament ; àrecouper leurs informations aveccelles de sources indépendantes desfirmes ; etc. (34,36,37,38).

Conclusion : chacun peut agir

Au total, après l’affaire cérivastatine,l’affaire Vioxx° montre les limites desrègles du jeu actuelles de l’AMM : lemanque d’exigence des pouvoirs pu-blics laisse la recherche clinique s’es-souffler dans des domaines nonprioritaires du point de vue de lasanté publique, et laisse les patientsexposés aux dégâts de nouveaux

médicaments dont la balance béné-fices-risques est encore mal cernée,même dans des domaines où on dis-pose déjà de nom breux médica-ments acceptables.

L’affaire Vioxx° montre une fois deplus le décalage entretenu par lespouvoirs publics entre la réalité desdonnées et la lenteur de réaction desagences du médicament en matièrede pharmacovigilance. Décalage quise mesure en années.

L’affaire Vioxx° montre les dégâtsauxquels conduisent les pouvoirspublics quand ils entretiennent ladéconnexion entre le prix du médi-cament et la réalité du progrès thé-rapeutique apporté.

C’est pourquoi une prévention ef-ficace des affaires du type Vioxx°passe bien plus par un changementdes critères d’AMM, que par le dé-veloppement des études après misesur le marché.

Dans l’immédiat, les agences dumédicament réellement soucieusesde santé publique gagneraient beau-coup à quitter le camp des firmes etdu secret, pour choisir celui des pa-tients et de la transparence. Elles ga-gneraient en crédibilité et enefficacité de santé publique, alorsque leur opacité génère la suspicion.

©Prescrire

Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- US Food and Drug Administration - Center forDrug Evaluation and Research “Vioxx (rofecoxib)”.Site internet http://www.fda.gov consulté le 9 janvier2005 : 1 page. 2- Commission de la transparence ‘’Avis de la com-mission - Vioxx’’ 30 août 2000 : 8 pages.3- Duperrin A avec le syndicat des rhumatologues“Arthrose - Enfin un anti-inflammatoire qui épargnel’estomac” Notre temps août 2000 : 40. 4- Prescrire Rédaction “Vioxx° à un centime le com-primé !” Rev Prescrire 2001 ; 21 (215) : 193. 5- Prescrire Rédaction “rofécoxib-Vioxx°. Un antal-gique AINS décevant” Rev Prescrire 2000 ; 20 (208) :483-488.6- “Vioxx°”. In : “Physicians’ Desk Reference’’ MedicalEconomics, Montvale 2000 : 1912-1915. 7-US Food and Drug Administration “Memorandum- Consultation NDA 21-042, S-007. Review of car-diovascular safety database” 1er février 2001 : 37 pages. 8- Prescrire Rédaction “rofécoxib-Vioxx° et polyar-thrite rhumatoïde. Nouvelle indication : pas mieuxqu’un autre AINS” Rev Prescrire 2003 ; 23 (235) : 11-13. 9- Commission de la transparence “Avis de la com-mission - Vioxx” 3 avril 2002 : 5 pages.10- Caisse nationale d’assurance maladie des travail-leurs salariés “Les médicaments remboursés par le


Vioxx°


régime général d’assurance maladie au cours desannées 2001 et 2002” Juillet 2003 : 114 pages. 11- Caisse nationale d’assurance maladie des travail-leurs salariés “Médicaments remboursables : une étudede l’assurance maladie pour comprendre les princi-pales évolutions de l’année 2003” : 16 pages. 12- Site internet http://www.etude-cadeus.com13- The European Agency for the Evaluation of Medi-cinal Products “Committee for Proprietary MedicinalProducts (CPMP) opinion following an article 31 refer-ral for all medicinal products containing celecoxib,etoricoxib, parecoxib, rofecoxib, or valdecoxib” et“Scientific conclusions”. Site internet :http://www.emea.eu.int consulté le 1er juillet 2004(sortie papier disponible : 7 pages).14- Prescrire Rédaction “Coxibs : pas mieux que lesautres AINS” Rev Prescrire 2004 ; 24 (253) : 589. 15- Commission de la transparence “Avis de la com-mission - Vioxx” 16 juin 2004 : 23 pages. 16- Prescrire Rédaction “Coxibs : remboursez !” RevPrescrire 2004 ; 24 (253) : 579. 17- Prescrire Rédaction “Rofécoxib : arrêt de com-mercialisation (suite)” Rev Prescrire 2004 ; 24 (256) :835.18- Graham DJ “Risk of acute myocardial infarctionand sudden cardiac death in patients treated withCOX-2 selective and non-selective NSAIDs” 30 sep-tembre 2004. Site internet http://www.fda.govconsulté le 03 novembre 2004 (sortie papier disponi-ble : 22 pages). 19- Site http://www.ich.org consulté le 12 janvier2005. 20- Site http://www.ifpma.org consulté le 12 janvier2005. 21-Prescrire Rédaction “Redresser le cap de la politiquedu médicament (suite)” Rev Prescrire 2002 ; 22 (230) :540-547. 22-Agence française de sécurité sanitaire des produitsde santé “Rapport annuel 2003” 140 pages. 23-Agence française de sécurité sanitaire des produitsde santé “Les déclarations d’intérêts des membres desconseils, commissions et groupe de travail 2003” : 141pages. 24-Prescrire Rédaction “Innovation en panne et prisesde risques” Rev Prescrire 2005 ; 25 (258) : 139-148.25- “Vaccins contre l’hépatite B : résumé des débatsde la Commission Nationale de pharmacovigilancedu 21 septembre 2004” : 4 pages. 26- Prescrire Rédaction “Demi-mesures en pharma-covigilance : au bénéfice de qui ?” Rev Prescrire 2001 ;21 (216) : 301-302.27- Marien G “De l’apprentissage du médecin auconditionnement du prescripteur” Rev Prescrire 2005 ;25 (257) : 71. 28- Becel B “Vioxx°” Rev Prescrire 2001 ; 21 (215) :232. 29- Prescrire Rédaction “No free lunch” Rev Prescrire2003 ; 23 (239) : 388. 30- Prescrire Rédaction “Non merci... aux partenariatsinfantilisants avec les firmes pharmaceutiques et àleur “solidarité” à sens unique” Rev Prescrire 2004 ; 24(248) : III de couverture.31- Prescrire Rédaction “Hypertension artérielle del’adulte” Rev Prescrire 2004 ; 24 (253) : 601-611 +2005 ; 25 (257) : II de couverture. 32- Prescrire Rédaction “Non merci !” Rev Prescrire2003 ; 23 (244) : III de couverture.33- Prescrire Rédaction “Attention à l’information despatients par les firmes pharmaceutiques !“ Rev Prescrire2004 ; 24 (246) : III de couverture.34- Prescrire Rédaction “Au moins c’est clair” Rev Pres-crire 2004 ; 24 (256) : III de couverture.35- Prescrire Rédaction“Non merci… au “rabattage”en salle d’attente et en officine” Rev Prescrire 2005 ; 25(258) : III de couverture.36- Prescrire Rédaction “Trop de “scoops’’ médicauxsans valeur” Rev Prescrire 2004 ; 24 (248) : 223.37- Prescrire Rédaction “Gare aux “scoops” sur les“innovations médicales”” Rev Prescrire2004 ; 24 (256) :857-858.38- Prescrire Rédaction “Sibutramine : une dépêchesymptomatique” Rev Prescrire 2005 ; 25 (257) : 76.



Les grands services rendus par des médicamentséprouvés, et utilisés à bon escient, justifient large-ment de mobiliser beaucoup plus de moyens

qu’aujourd’hui pour connaître et faire connaître les effetsindésirables des médicaments.

Les affaires DES, benfluorex (Mediator°), rofécoxib(Vioxx°), etc., permettent de dessiner, en miroir, les qua-lités attendues d’un système de régulation du médica-ment efficace au service des patients.

Mais sans attendre les progrès nécessaires dans cedomaine, chacun peut contribuer à son niveau aux pro-grès de la pharmacovigilance et de la connaissance deseffets des médicaments.

Notification des effets indésirables effectuéepar les soignants mais aussi les patients. La notifi-cation des suspicions d’effets indésirables des médica-ments par les soignants auprès ces centres régionauxde pharmacovigilance est la base d’une pharmacovigi-lance efficace.

Pour en savoir plus et plus vite sur ces effets indésira-bles, il faut aussi encourager la notification par lespatients : les informations apportées sont complémen-taires de celles des observations des professionnels desanté.

Il faut aussi exploiter les bases de données cliniques (àl’hôpital et en ville) et de données de l’assurance maladiepour faire émerger des signaux difficiles ou impossiblesà percevoir à l’échelon individuel, que l’on soit patientou soignant.

Pensée critique face aux comptes rendus desessais, et aux autorisations de mise sur le marché.Les publications de comptes rendus d’essais cliniques demédicaments sont souvent incomplètes en matière d’ef-fets indésirables, y compris dans les périodiques médicauxréputés.

D’ici à ce que les responsables de ces périodiquesobtiennent de meilleurs textes à publier, et face à lamasse des essais déjà publiés, il faut lire entre les ligneset surtout ne pas prendre pour argent comptant lesquelques informations disponibles.

De même, d’ici à ce que les agences du médicamentassurent pleinement leur mission de protection sanitaire,les résumés des caractéristiques des médicaments (RCP)liés à l’autorisation de mise sur le marché (AMM) doiventêtre lus à la loupe et avec esprit critique pour en tirer lemaximum d’informations et pour protéger au mieuxles patients.

©Prescrire

Exploiter et mettre en perspective les informations


� Plusieurs expériences pro-

bantes en France pour l’améliora-

tion du recueil des effets

indésirables en pharmacovigi-

lance et de la connaissance des

médicaments.

Les effets indésirables des médica-ments altèrent la qualité de vie des

patients, multiplient ou prolongentles séjours à l’hôpital, et augmententla mortalité (1). La surveillance deseffets indésirables des médicamentsaprès autorisation de mise sur le mar-ché et commercialisation, reposebeaucoup sur la notification sponta-née par les professionnels de santé.La sous-notification est en généraltrès importante (1).

4 initiatives visant à augmenter lerecueil de données d’effets indésira-bles menées par 2 centres régionauxde pharmacovigilance ont été présen-tées aux Journées de pharmacovigi-lance : repérer systématiquementtous les effets indésirables des patientsconsultant aux urgences ; utiliser leprogramme de médicalisation dessystèmes d’information (PMSI) ; mo-biliser un assistant de recherche cli-nique (ARC) (2à5).

15 % des patients d’un serviced’urgences. Le Centre régional depharmacovigilance (CRPV) de Tou-louse a étudié tous les dossiers mé-dicaux de patients admis dans unservice d’urgences du 1er novembre2008 au 30 avril 2009 (2). 103 pa-tients sur 653 (15,8 %) ont subi183 effets indésirables, impliquant179 médicaments. L’effet indésirableétait présent avant l’hospitalisationdans 88 % des cas (2).

Les troubles d’origine médicamen-teuse les plus fréquents avant hos-pitalisation ont été des confusions,des désorientations (7 %), des hy-potensions artérielles (7 %), deschutes (6 %), des nausées, des vo-missements (5,5 %).

Les médicaments les plus souventimpliqués ont été des antibiotiques(11 %), des antidépresseurs (10 %),des antalgiques (10 %), des inhibi-teurs de l’enzyme de conversion(9,3 %). Dans 14 % des dossiers, unesurdose a été mise en évidence, leplus souvent avec des antivitamineK ; dans 17 % des dossiers une in-teraction médicamenteuse a été àl’origine de l’effet indésirable.

Une quarantaine de morts en unan dans un autre service d’urgences.Le Centre régional de pharmacovi-gilance de Rouen a sensibilisé lesmédecins urgentistes à la pharma-covigilance. Ensuite, l’équipe depharmacovigilance a recueilli les no-tifications d’effets indésirables iden-tifiés par les soignants des urgencesdu Centre hospitalo-universitaire(CHU) du 1er juillet 2008 au 30 juin2009 (3).

174 cas d’effets indésirables gravesont été repérés, chez 77 femmes et97 hommes âgés de 21 ans à 92 ans.Dans 87 % des cas, il s’agissait d’hé-morragies (59 intracrâniennes,44 digestives ; 17 hématomes pro-fonds ; 13 saignements périphé-riques, avec anémie dans 6 cas).

44 patients sont morts, avec unerelation possible ou probable avecl’effet indésirable (3).

35 % de cas en plus grâce à l’ex-ploitation du PMSI. Le PMSI a été uti-lisé pour identifier des effetsindésirables chez des enfants en 2008au CHU de Toulouse (4). 135 codesde la classification internationale desmaladies relatifs à des effets indésira-bles médicamenteux ont été sélec-tionnés, en excluant les codes “fièvre”et “agranulocytose après traitementpar chimiothérapie” sans admissionen soins intensifs. Les données ont étécomparées à celles de la base natio-nale de pharmacovigilance.

Le PMSI a permis d’identifier13 autres dossiers d’enfants ayant

subi un effet indésirable (dont 85 %d’effets graves) en plus des 38 dossiersexistant dans la base de pharmacovi-gilance pour la même population etla même période : soit 35 % de dos-siers supplémentaires (4).

Deux fois plus de notificationsgrâce à un assistant de recherche cli-nique. Un assistant de recherche cli-nique (ARC) a été recruté poursolliciter la notification des effets in-désirables, d’abord dans des hôpi-taux généraux dans 2 départementsde Midi-Pyrénées, puis dans 3 autresdépartements de Midi-Pyrénées (5).Le taux de notifications spontanéesde base et après intervention de l’as-sistant rapporté au nombre de litsd’hospitalisation a été comparé entre2 périodes (1 an avant le début del’étude et de 2006 à fin 2009).

Au total, l’assistant de rechercheclinique a recueilli 688 notificationsdont 2 décès. Le nombre brut des si-gnalements a été multiplié par 2, defaçon statistiquement significative,entre 2007 et 2008. L’augmentationa persisté après la fin de l’étude (5).

En pratique : une pharmacovigi-lance active pour une meilleureconnaissance des effets indésirables.Ces 4 initiatives montrent que di-verses techniques simples augmen-tent efficacement le recueil dedonnées et la connaissance des effetsindésirables des médicaments. Dequoi améliorer la qualité des soins.

Et cela sans financement par lesfirmes pharmaceutiques.

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Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Prescrire Rédaction “Écouter les patients enrichitla pharmacovigilance” Rev Prescrire 2008 ; 28 (297) :506-507.2- Castel M et coll. “Incidence of adverse drug reac-tions in a post emergency department of an univer-sity hospital“ 31es journées de pharmacovigilance,Bordeaux : 23-25 mars 2010. Fundamental Clin Phar-macol 2010 ; 24 (suppl. 1) : 73 (abstract 351) : versioncomplète 1 page.



Des techniques efficaces pour augmenter le recueilde données d’effets indésirables

Augmenter le recueil des données


Notification par les patients


Intérêt de la notification par les patients

� Deux études ont montré qu’en

France aussi la notification des ef-

fets indésirables par les patients

apporte des données complémen-

taires à celles des professionnels

de santé.

En Europe, en 2010, seulementquelques pays prévoient la pos-

sibilité pour les patients de notifierdirectement les effets indésirables,alors que plusieurs études menéesaux Pays-Bas et au Royaume-Uniont montré une complémentarité dela notification par les patients et lesprofessionnels de santé (1,2,3).

Des effets indésirables non recen-sés par les médecins. Le Centre ré-gional de pharmacovigilance (CRPV)de Toulouse a comparé des déclara-tions de patients aux dossiers médi-caux (4). L’étude a été menée chez100 patients, dont 79 % de femmes,âgés en moyenne de 55 ans, ayantconsulté en médecine interne entrele 1er février 2009 et le 30 juillet2009. Un questionnaire complétépar le patient a été comparé au dos-sier médical.

75 % des patients ont signalé aumoins un effet indésirable. 38 % deseffets indésirables avaient été notésdans le dossier médical. Selon lesmédecins du service, dans 2 % descas ces effets indésirables auraientdû être signalés aux centres régio-naux de pharmacovigilance.

Les effets indésirables rapportéspar les patients et les médecins ontété différents. Les médecins onttendu à rapporter davantage les ef-fets indésirables gra ves (4).

Un interrogatoire dirigé pour aiderles patients à signaler les effets in-désirables. Le service de pharmaco-logie de Toulouse a mené une étudechez des malades traités pour unemaladie de Parkinson. 98 patientsdont 60 hommes, de 67 ans d’âgemoyen, ont été recrutés dans les ser-vices de neurologie des centres hos-pitalo-universitaires de Toulouse etde Bordeaux (5). Chaque malade ad’abord été invité à décrire les effetsindésirables qu’il a ressentis. Puis uninterrogatoire dirigé a utilisé uneliste prédéfinie d’effets indésirablesconnus des médicaments antipar-kinsoniens.

64 % des effets indésirables iden-tifiés par l’interrogatoire dirigén’avaient pas été rapportés sponta-nément lors de l’entretien libre. Lespatients atteints récemment de lamaladie de Parkinson ont davantagerapporté spontanément des effetsindésirables, de façon statistique-ment significative, que les patientsatteints depuis longtemps. La sé-vérité de l’effet indésirable n’apas entraîné davantage de décla-rations spontanées (5).

En pratique. Ces études mon-trent la complémentarité de lanotification par les patients et lesmédecins.

D’une part, une faible partieseulement des effets indésirablessignalés par les patients sont prisen compte par les médecins ;d’autre part, les médecins ten-dent à rapporter davantage leseffets graves et identifient des ef-fets indésirables que les patientsne signalent pas spontanément.

Ces études confirment aussi quedes moyens simples permettent demieux recueillir le point de vue despatients.

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Extraits de la veille documentaire Prescrire. 1- Prescrire Rédaction “Écouter les patients enrichitla pharmacovigilance” Rev Prescrire 2008 ; 28 (297) :506-507.2- Prescrire Rédaction “Écouter les patients” RevPrescrire 2008 ; 28 (298) : 578.3- Prescrire Rédaction “Effets indésirables : la noti-fication directe par les patients est utile” Rev Prescrire2004 ; 24 (253) : 621-622.4- Debordeaux F et coll. “Characteristics of adversedrug reactions reported by patients : which differ-ences with doctor’s reports“ 31es journées de phar-macovigilance, Bordeaux : 23-25 mars 2010.Fundamental Clin Pharmacol 2010 ; 24 (suppl 1) : 90(abstract 433). 5- Perez-Lloret S et coll. “Do Parkinson’s diseasepatients disclose adverse drug reactions sponta-neously“ 31es journées de pharmacovigilance, Bor-deaux : 23-25 mars 2010. Fundamental Clin Pharmacol2010 ; 24 (suppl. 1) : 5 (abstract 24) : version com-plète 12 pages.


3- Gaillon G et coll. “One year surveillance of drugsadverse effects in the adult emergency department(ed) of an university hospital“ 31es journées de phar-macovigilance, Bordeaux : 23-25 mars 2010. Fun-damental Clin Pharmacol 2010 ; 24 (suppl. 1) : 77(abstract 368). 4- Ramjaun Z et coll. “Use of the hospital medicalinformation system database (PMSI) to identify

adverse drug reactions in a pediatric university hos-pital“ 31es journées de pharmacovigilance, Bor-deaux : 23-25 mars 2010. Fundamental Clin Pharmacol2010 ; 24 (suppl. 1) : 78 (abstract 375) : versioncomplète 1 page. 5- Gony M et coll. “How to improve reporting ofadverse drug reactions from hospitals : the results ofthe pilot study of the French PharmacoMIP over a

three-year period“ 31es journées de pharmacovi -gilance, Bordeaux : 23-25 mars 2010. FundamentalClin Pharmacol 2010 ; 24 (suppl. 1) : 81 (abstract391) : version complète 1 page.



Les Centres régionaux de pharma-covigilance de Limoges et de

Marseille ont présenté en 2007 desanalyses fouillées de résumés des ca-ractéristiques (RCP) de médicamentsversion dictionnaire Vidal (1,2).

Les insuffisants rénaux maltraités.L’équipe de Limoges a analysé lesRCP de médicaments pour lesquelsune adaptation posologique est pré-conisée chez les patients insuffisantsrénaux. De nombreuses incohé-rences entre RCP ont été relevées,notamment pour le valaciclovir(Zelitrex°) et l’aciclovir (Zovirax° ouautre), les aminosides, les bêtablo-quants, les inhibiteurs de l’enzymede conversion, etc. Pour certains, lesajustements sont proposés en fonc-tion de la clairance rénale de la créa-tinine, et pour d’autres en fonctionde la concentration plasmatique encréatinine. Selon les cas, les patientssont exposés à un surdosage ou àune inefficacité (1).

Effets indésirables omis. L’équipede Marseille a recensé 228 médica-ments qui n’avaient, selon les RCPversion dictionnaire Vidal, aucuneffet indésirable. Il s’agit de médica-ments topiques, de collyres, de vei-notoniques, de vitamines, demédicaments de phytothérapie, etc.L’équipe de Marseille a dénombré,dans la base française de données depharmacovigilance, 354 notifica-tions d’effets indésirables pour les-quelles le seul médicament concernéétait un de ces 228 médicaments (2).

Service rendu défaillant. Ces tra-vaux confirment ce que chacunconstate au fil des numéros de larevue Prescrire, ainsi que le bilan2003 du travail d’“infovigilance’’ duCentre national hospitalier d’infor-mation sur le médicament (3).

Les insuffisances des agences dumédicament en matière de RCP sontchroniques. Elles déprécient en per-

Sources lacunaires

RCP des médicaments : trop d’incohérences et de lacunes

Une équipe française a recensé lesessais cliniques comparatifs ran-

domisés ayant évalué des traitementsmédicamenteux ou non dans la po-lyarthrite rhumatoïde ou l’arthrosede la hanche ou du genou, et publiésentre janvier 1999 et janvier 2005, àpartir de la base de données biblio-graphiques Medline et du registre desessais cliniques Cochrane (1).

193 publications ont été analysées,dont 61,7 % concernaient des trai-tements médicamenteux et 38,3 %des traitements non médicamen-teux. 55 publications, soit 28,5 %des comptes rendus, ne rapportaientpas les effets indésirables : 13,5 %des essais cliniques de médicaments,versus 52,7 % des essais cliniquesd’autres traitements (p < 0,001).

La méthode de recueil des effetsindésirables n’a pas été rapportéedans 51,3 % des comptes rendus, les

arrêts de traitements liés à un évé-nement indésirable n’ont pas étérapportés dans 32,6 % des comptesrendus, la gravité dans 57 %.

En rhumatologie comme ailleurs,l’évaluation de la balance bénéfices-risques est faussée quand les auteursde comptes rendus des essais cli-niques favorisent l’exposé de béné-fices statistiquement significatifs, ettronquent l’exposé du recueil et del’analyse des effets indésirables (2).

Les patients et les soignants méri-tent pourtant mieux.

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Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Ethgen M et coll. “Reporting of harm in rando-mized, controlled trials of nonpharmacologic treat-ment for rheumatic disease” Ann Intern Med 2005 ;143 (1) : 20-25. 2- Prescrire Rédaction “Effets indésirables mal rap-portés dans les essais” Rev Prescrire 2001 ; 21 (218) :439.


Extraits de la veille documentaire Prescrire.1- Laroche ML et coll. “Heterogeneity of the infor-mation for drug adjustement in renal impairmentaccording to the French drug compendium specifi-cations” 28es journées de pharmacovigilance, Tou-louse : 11-13 avril 2007. Fundamental Clin Pharmacol2007 ; 21 (suppl 1) : 59 (abstract 291) : 1 page.2- Rodor F et coll. “Does drugs without adverseeffects really exist ?” 28es journées de pharmacovi-gilance, Toulouse : 11-13 avril 2007. FundamentalClin Pharmacol 2007 ; 21 (suppl 1) : 68 (abstract337) : 1 page.3- Prescrire Rédaction “Résumés des caractéristiquesdes médicaments : gare aux incohérences !” Rev Prescrire 2004 ; 24 (246) : 65.4- Prescrire Rédaction “Centre belge d’informationpharmacothérapeutique (CBIP)” Rev Prescrire 2003 ;23 (245 suppl.) : 923.5- Prescrire Rédaction “Electronic British NationalFormulary” Rev Prescrire 2003 ; 23 (245 suppl.) : 922.6- Prescrire Rédaction ‘’Formulaire MRS 2007’’ RevPrescrire 2007 ; 27 (287) : 709-710.

manence le service rendu par lescompilations de RCP comme le dic-tionnaire Vidal.

Pour une pratique quotidienne fia-ble, les professionnels de santé ontgrand intérêt à ne pas s’en tenir audictionnaire Vidal et aux RCP, et àutiliser des sources d’information in-dépendantes et comparatives sur lesmédicaments, telles que le Réper-toire commenté des médicaments duCentre belge d’information pharma-cothérapeutique, le British NationalFormulary, le Formulaire MRS, etc.(4,5,6).

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Effets indésirables mal rapportésdans les essais (suite)


Pour une pharmacovigilance plus ambitieuse


� Le 28 janvier 2010, l’annonce

des Palmarès Prescrire 2009 a été

précédée par une conférence-

débat. Voici une version conden-

sée de l’intervention de Joan-

Ramon Laporte, pharmacologue.

Tous les médicaments, en tant quesubstances étrangères pour l’or-

ganisme, peuvent être à l’origined’effets indésirables, non souhaités.Selon le médicament utilisé, les ef-fets indésirables peuvent être dessymptômes plus ou moins gênants(troubles du goût, perte de cheveux,somnolence, etc.), ou de nouvellesmaladies (accident cardiovasculaire,diabète, cancer, etc.).

Les effets indésirables des médica-ments sont la cause de 5 à 10 % deshospitalisations et de 5 à 10 % desconsultations en médecine de ville(1à4).Globalement, dans les pays in-dustrialisés, ils seraient la 4e causede décès (a)(5).

D’où l’importance de la pharma-covigilance en termes de protectionde la santé publique.

Connaissance versus ignorance :un défi nécessitant une réellevolonté politique

En pratique, la connaissance surles effets indésirables des médica-ments se heurte encore à de nom-breux obstacles (6).

On peut notamment citer :– la sous-notification des effets in-désirables par les professionnels desanté et les patients (7,8) ;– l’opacité des fabricants concernantles effets indésirables des produitsqu’ils commercialisent, voire la dis-simulation de ces données, parcrainte que ces informations gênentla promotion des médicaments etfassent diminuer leurs ventes (b) ;– la lenteur des prises de décisionsdes autorités de santé, et leur opacitéconcernant les données de pharma-covigilance qu’elles détiennent (c).

Par ailleurs, depuis une quinzained’années, il y a une forte tendanceà des autorisations de mise sur lemarché (AMM) de plus en plus pré-coces. Ces AMM précoces sont sou-vent basées sur une évaluationmoins approfondie des médica-ments avant commercialisation, cequi peut être la cause de plus de dé-couvertes d’effets indésirables inat-tendus une fois que le médicamentest utilisé par l’ensemble de la po-pulation (9).

La connaissance et la préventiondes effets indésirables des médica-ments passent par le renforcementde l’organisation existante, maisaussi par le développement d’unepharmacovigilance plus proactive.Pourtant, en discussion au Parle-ment européen dès le 1er trimestre2010, les récentes propositions de laCommission européenne sur l’orga-nisation de la pharmacovigilance enEurope, risquent d’aggraver encorela situation (10,11).

Notifications spontanées : piliers de la pharmacovigilance

Dès la naissance de la pharmaco-vigilance, dans les années 1960, laméthode de détection des effets in-désirables des médicaments qui a étéprivilégiée a été la notification spon-tanée (d).

Les notifications spontanées per-mettent de déceler de nombreux ef-fets indésirables. En effet, une petitesérie de cas correctement documen-tée suffit souvent à alerter et à jus-tifier des décisions rapides deprotection des populations (12).

La principale limite des notifica-tions spontanées est la sous-notifi-cation, puisqu’elles reposent sur lamotivation de l’observateur (méde-cin, autre professionnel de santé, pa-tient). Les notifications spontanéesne fournissent pas non plus l’infor-mation quant au nombre de per-sonnes traitées avec le médicament,ni quant au pourcentage des per-

sonnes traitées qui subissent l’effetindésirable étudié.

En outre, les évènements rares etnouveaux attirent plus l’attentiondes professionnels et font donc l’ob-jet de notification préférentielle. Parconséquent, depuis 40 ans, les re-traits du marché de médicamentsont été le plus souvent motivés parla découverte d’effets indésirablescorrespondant à des maladies peufréquentes.

Pour une pharmacovigilance plus proactive

L’analyse des faits marquants depharmacovigilance de 2004 à 2009montre que l’analyse des notifica-tions spontanées est une stratégie devigilance nécessaire, mais insuffi-sante. Cela oblige à repenser les stra-tégies de la pharmacovigilance (13).

En effet, c’est grâce à des étudesde suivi de personnes traitées(études observationnelles) et auxanalyses des résultats de plusieursessais cliniques (méta-analyses) quele rôle des médicaments dans la ge-nèse de plusieurs maladies ou évè-nements délétères fréquents a étédécouvert, et que leur incidence apu être évaluée.

Ces études ont par exemple permisde découvrir les méfaits des théra-peutiques utilisant les substancessuivantes :– traitement hormonal substitutif(THS) (14 à 16) ;– anti-inflammatoires non stéroï-diens (AINS) (17,18) ;– antidépresseurs inhibiteurs dits“sélectifs” de la recapture de la séro-tonine (IRS) (19,20) ;– neuroleptiques utilisés chez dessujets âgés ou déments (21) ;– époétines à haute dose (22) ;– anticholinergiques inhalés (23) ;– ézétimibe, médicament pour le cho-lestérol (24) ;– antiépileptiques pour des indica-tions pour lesquelles ils ne sont pasautorisés (25) ;



– nouveaux médicaments utiliséspour le traitement du diabète (glita-zones) (26) ;– bisphosphonates (27) ;– oméprazole et autres inhibiteurs dela pompe de protons (29) ;– et plusieurs études ont confirméque chaque année les AINS, les an-ticoagulants et les antiagrégants pla-quettaires sont à l’origine dansl’Union européenne de dizaines demilliers de cas d’hémorragies gastro-intestinales, et que 2 à 5 % des pa-tients qui en sont victimes enmeurent (31).

En termes de santé publique, cespathologies sont si fréquentesqu’elles suscitent peu de curiositéquant à leur cause, et ne font para-doxalement généralement pas l’ob-jet de notification spontanée !

Le mandat de protection de lasanté publique des agences du mé-dicament doit les obliger à élargirleurs activités, et à mettre en placedes stratégies complémentaires à lanotification spontanée.

Recommandations pratiques pour une pharmacovigilance plus ambitieuse

La première recommandation à ef-fectuer pour mieux protéger les pa-tients des effets indésirables desmédicaments est d’exiger qu’unnouveau médicament apporte unprogrès thérapeutique pour qu’ilpuisse obtenir l’autorisation d’êtrecommercialisé. C’est-à-dire que lesautorités devraient exiger que lenouveau médicament soit plus effi-cace ou moins dangereux que le trai-tement de référence (32). Cetteexigence d’un progrès thérapeutiqueest aussi un moyen efficace de ré-orienter la recherche vers les mala-dies négligées (33).

La plupart des effets indésirablesdécouverts entre 2004 et 2009 grâceaux études observationnelles et àl’analyse des essais cliniques sont deseffets dits de type A :– liés à l’action et à l’effet pharma-cologique attendus du médicament ;– d’incidence et de gravité dépen-

dantes de la dose et des caractéris-tiques du patient qui reçoit le médi-cament.

La prévention de ces effets passed’abord par une prescription plus ra-tionnelle des médicaments, d’oùl’importance d’une information thé-rapeutique et d’une formation conti-nue indépendantes et de qualitépour les professionnels de santé etles patients.

La rationalité de l’usage des médi-caments dépend aussi des prioritéset de l’organisation du système desanté et de la régulation du marchépharmaceutique.

Les effets indésirables sont subispar les patients : ils ont lieu dans lasociété et sont généralement détec-tés par les professionnels de santé,et confirmés ou non par les Centresde pharmacovigilance de proximitéqui les analysent en tenant comptedes circonstances cliniques et desconnaissances pharmacologiques. Lapharmacovigilance s’inscrit ainsi aucœur du système de santé. Lesagences nationales ont la responsa-bilité indéniable de développer lesactivités de vigilance dans leurs pays.Ces activités doivent notamment in-clure :– l’amélioration de la formation ini-tiale et continue des soignants etl’amélioration du retour d’informa-tion des autorités sanitaires aux dé-clarants ;– le développement de l’expertiseindépendante en pharmacovigi-lance ;– le suivi de l’usage des médica-ments en termes quantitatifs et qua-litatifs ;– la collaboration avec des centresuniversitaires ;– un processus de décision plustransparent et plus réactif.

Ces activités doivent être menéesen toute indépendance vis-à-vis desfirmes pharmaceutiques afin d’enassurer la crédibilité. La transparencedes données sur les effets indésira-bles des médicaments et du proces-sus de décision est une obligationéthique vis-à-vis des patients et indispensable pour restaurer laconfiance des citoyens.

Au niveau communautaire, le ré-seau European Network of Centresfor Pharmacoepidemiology andPharmacovigilance (ENCePP), encours de constitution et comprenantplus de 90 centres de pharmacovigi-lance, a un rôle important à jouerpour :– développer les stratégies épidémio-logiques complémentaires à la noti-fication spontanée ;– pour créer un observatoire euro-péen de l’utilisation des médica-ments ;– et pour construire un système de pharmacovigilance résolumentorienté patients. Proactivité, indé-pendance, mise en place de straté-gies mutuellement complémentairesde pharmacovigilance, coopérationet transparence totale devront enêtre les fondements.

Joan-Ramon Laporte,Directeur de l’Institut Catalan de

PharmacologieSans aucun conflit d’intérêts

a- Après l’infarctus, l’accident vasculaire cérébral et lecancer, avant le diabète, la maladie pulmonaire obstructivechronique et les accidents de la route.b- Les procès qui ont lieu aux États-Unis d’Amérique per-mettent d’avoir accès aux notes internes des firmes.Elles montrent que, très souvent, les firmes ont connaissancedes effets indésirables de leurs médicaments, mais tententde les dissimuler le plus longtemps possible (réf. 34 à 36).c- Par exemple, l’Agence Européenne du Médicament(EMA) sera, en 2010, financée à plus de 80 % par lesredevances des firmes pharmaceutiques (pourcentage enconstante augmentation), ce qui la met en position de pres-tataire de service pour les firmes (réf. 37).d-De nombreux États membres ont mis en place des Centresrégionaux de pharmacovigilance (Espagne, France, Italie,Pays-Bas, Pologne, Portugal, Royaume-Uni) ou disposentd’un Centre national de pharmacovigilance, souvent ausein de l’Agence du médicament (Belgique, Croatie, Estonie,Grèce, Luxembourg, etc.). Les patients peuvent aussi notifierles effets indésirables directement aux autorités au Dane-mark, en Italie, aux Pays-Bas, au Royaume-Uni, en Suède,etc. (et, hors Europe, en Australie, au Canada, en Nou-velle-Zélande, etc.) (réf. 38).

Références. Les références sont détaillées dans la version com-plète de ce texte mise en ligne sur www.prescrire.org





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Je règle par prélèvement automatique annuel. Je bénéficie ainsi chaque année d’une économie de 25 €

sur mon tarif d’abonnement et je peux résilier mon abonnement à tout moment, sur simple demande par courrier. Je renseigne l’autorisation de prélèvements ci-dessous dans son intégralité, à laquelle je joins un relevé d’identité bancaire (RIB).

Signature :

CHOIX1

CHOIX2

2

1999

_12W

PM

LRP

25 € d’économie

par an

À compléter et à retourner à : Prescrire - Équipe Relations Abonnés - 83 bd Voltaire 75558 PARIS CEDEX 11 - FRANCE

BULLETIN D’ABONNEMENT

L’abonnement inclut chaque année les 12 nu mé ros mensuels, l’édition annuelle du Guide Prescrire “Interactions mé di camenteuses” (464 pages pour l’édition 2012) et un accès en ligne à tous les textes que Prescrire a publiés.

NB : Tarifs au 1er novembre 2011. Frais de port inclus.

(1) La formule d’abonnement Tranquillité est une formule d’abonnement à durée libre, destinée aux titulaires d’un compte bancaire domicilié en France. (2) Paiement direct par l’abonné(e), un tiers individuel, une association à but non lucratif, un centre hospitalier ou tout autre unité de soins, une université ou un service de médecine du travail.Le paiement par un tiers industriel n’est pas accepté.

Je m’abonne à Prescrire IMPORTANT : merci d’indiquer dans ce tableau votre choix d’abonnement et le tarif s’appliquant à votre situation

(en fonction de votre activité principale)

FORMULE D’ABONNEMENT

CHOIX 1 CHOIX 2

1 AN Tranquillité (1)(par an)

Tarif NORMAL (2) 282 € 257 €Tarif Réduit (2) : Médecins ou pharmaciens installés depuis moins de 5 ans ; pharmaciens adjoints ; préparateurs en pharmacie ;médecins remplaçants ; médecins scolaires ; médecins de PMI ; assistants des hôpitaux ; chefs de cliniques ; praticiens hospitaliersà temps partiel et praticiens adjoints contractuels ; infirmiers ; sages-femmes ; conjoints d’abonnés ; retraités. Sur justificatif, merci.

214 € 189 €

Tarif Étudiants(2) : Étudiants non thésés ; internes des hôpitaux (ou faisant fonction d’internes) ; résidents ; demandeurs d’emploi ;congés parentaux d’éducation. Sur justificatif, merci. 156 € 131 €

Tarif institutions : Entreprises ; administrations ; organismes de sécurité sociale ; etc. 632 € 607 €

petit manuel de pharmacovigilance et pharmacologie clinique · directeur éditorial : bruno...

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