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肺動脈性肺高血圧症患者さんの予後改善のために監訳佐藤徹杏林大学医学部循環器内科教授

肺高血圧症協会（PHA）白書執筆者一覧（アルファベット順）Rino AldrighettiPresident, Pulmonary Hypertension Association, USA

David B. Badesch, M.D.Professor of MedicineClinical Director, Pulmonary Hypertension CenterResearch Subject Advocate, CTSIChair, Pharmacy and Therapeutics CommitteeUniversity of Colorado Denver

Karen A. Fagan, M.D.Chief, Division of Pulmonary and Critical Care MedicineUniversity of South AlabamaMobile, Alabama

Gerry FischerPresident, Pulmonary Hypertension Association, Europe

Sean Gaine, M.D., Ph.D.Director, National Pulmonary Hypertension UnitMater Misericordiae University HospitalUniversity College DublinDublin, Ireland

Marius M. Hoeper, M.D.Department of Pulmonary MedicineHannover Medical SchoolHannover, Germany

Prof. Zhi-Cheng Jing, M.D.Department of Cardio-Pulmonary CirculationShanghai Pulmonary HospitalDepartment of PathophysiologyTongji University School of MedicineShanghai, China

Anne Keogh, M.D.Professor in MedicineSenior Heart Transplant Cardiologist, Joint Head ClinicalResearch Victor Chang Research InstituteSt Vincent's HospitalSydney, Australia

Michael McGoon, M.D.Professor of MedicineDivision of Cardiovascular DiseasesMayo Clinic College of MedicineRochester, Minnesota

Noriko Murakami（村上　紀子）Founder and President（理事長）Pulmonary Hypertension Association, Japan

（NPO 法人 PAH の会（PHA Japan））

Toru Satoh, M.D.（佐藤　徹）Professor of Medicine（教授）Division of Cardiology（循環器内科）Kyourin University School of Medicine （杏林大学医学部）Tokyo, Japan

Rogerio Souza, M.D., Ph.D.　　Pulmonary DepartmentHeart InstituteUniversity of São Paulo Medical SchoolSão Paulo, Brazil

Adam Torbicki, M.D., Ph.D.Department of Chest MedicineInstitute of Tuberculosis and Lung DiseasesMedical University of WarsawWarsaw, Poland

概要（はじめに）定義の難しい希少疾患

　危険因子　除外診断　治療　臨床研究患者団体の必要性患者さんの改善を最大限に高めるには PAHの早期診断への行動を起こすには　肺高血圧症協会（PHA）　患者さんおよび介護者　肺高血圧症（PH）非専門医　肺高血圧症（PH）専門医　関連する医療従事者結論（おわりに）

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目次

4　　肺動脈性肺高血圧症患者さんの予後改善のために

概要（はじめに）

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺動脈の狭窄および硬化を特徴とする稀な肺高血圧症（PH）の1 つで、最終的には心不全を引き起こします。PAHは年齢、民族、地域を問わず発症します。PAHを根治する方法はありませんが、有効な治療法の登場や PH 専門治療施設での治療経験の増加により、患者さんの予後は過去 20 年間にわたり大幅に改善されてきました。治療のための手段は現在も増えつつありますが、PAH 患者さんの診断および最適な治療は遅れがちで、PH 専門治療施設への紹介も著しく遅れています。生存率の改善や生活の質（QOL: クオリティーオブライフ）の向上など、患者さんの予後を最大限に高めるためには、こういった遅れが最も大きな障壁として残されています。診断が確定する頃には、多くの PAH 患者さんが仕事を失い、家計を家族に依存するよ

うになります。早期の診断と治療（WHO 機能分類クラス I または IIのうちに診断）により、患者さんが治療期間中も仕事を続け、軽い運動を行い、さらなる自立を維持できるようになります。

この障壁を克服するためには、一般社会および医学界におけるPAH に関する認知を高め、臨床的に PAH が疑われる場合には患者さんを PH 専門医に紹介することが必要となります。この難病の治療は単純でないため、PAH 患者さんの継続的な治療は、主治医と PH 専門治療施設との協力による共同治療となります。患者さん、医師、介護者、医療従事者などの関係者はそれぞれ、患者さんの予後を最大限に高めるために重要な役割を果たすことができ、肺高血圧症協会（PHA）の組織的な活動がこれを可能にします。

PH の予防と根治の道を探り、PH患者さんたちに希望を与えるため、PHA は教育、支援活動および啓蒙活動を通じて患者さんの組織、医師、看護師、研究者、介護者および製薬業界の間に真の協力の精神を生み出し、きわめて大きな組織を構築しました。1990 年以来、PHA は 10,000 名を超える患者さん、介護者、家族、医療の専門家からなる組織へと発展し、PH の疾患に関わる方々の国際的な活動の中心拠点となっています。治療手段の利用が限られ、費用を賄う能力がないために生存率が低下している発展途上国にも、PHAは拡大しているため、世界中の患者さんの生命を守るために重要な役割を果たしています。

肺動脈性肺高血圧症患者さんの予後改善のために　　5

定義の難しい希少疾患

ほとんどの人々は、肺動脈性肺高血圧症という希少疾患について耳にしたことはなく、ましてや症状については何も知らず、この疾患を抱えて生活する患者さんは階段をのぼるだけでも日々大きな困難に直面していることなど理解していません。ヨーロッパ肺高血圧症協会（PHA）会長　Gerry Fischer 氏

肺高血圧症（PH）は、肺血管系に異常な高血圧を引き起こす状態に対して使われる一般的な用語です。PH は、その状態を引き起こす原因に応じて、5 群に臨床分類されています（付録 A：肺高血圧症（PH）の臨床分類）。1 群は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）と呼ばれ、肺動脈を特異的に障害する稀な PH の 1 つで、肺動脈に狭窄と硬化を引き起こします。

肺動脈は全身から戻った血液を肺に運び、そこで血液は新鮮な酸素を受け取ります。動脈が狭窄すると、右心系は動脈を介して血液を肺に送り込むため酷使を強いられますが（図 1、図 2）、この狭窄はさまざまなメカニズムで引き起こされる可能性があります 1。

• 血管収縮動脈壁内の平滑筋が収縮するか、もしくは圧迫される

• リモデリング動脈壁は血管内皮の過剰な細胞増殖により肥厚することがある

• 炎症• 血栓症　

微小な血栓が動脈内で形成されることがある

年齢とともに心臓は衰弱し、全身

への酸素供給を行うことが困難になり、息切れ、疲労、胸痛、めまい、失神などの PAH の症状が引き起こされます 2。治療せずに放置すると、心臓は最終的に機能不全を起こし、動くことができなくなったり、死亡の原因となります3。PAH を根治する方法はありません。ただし、早期に患者さんを治療することにより、長期間にわたってこの疾患を抑制することができます。

危険因子人口 100 万人当たりの PAH 患者さんは 30 ～ 50 例ほどで、この疾患は年齢、人種、地域を問わず発症します 4。過去 30 年間にわたり、PAH の年齢および性別の分布は変化してきました。1980 年代、米国の国立衛生研究所（NIH）が行った患者登録研究（レジストリ）によると、診断時の平均年齢は 36 歳でした 5。現在、フランスと米国のレジストリでは、診断時の平均年齢は50 歳となっています 6。ただし、

中国などの発展途上国では、現在でも診断時の平均年齢は 36 歳のままです 7。また、女性は男性より 4 倍も罹患しやすくなっています。1980 年代中頃、特発性PAH（IPAH）の女性と男性の比率は、NIH レジストリでは 1.7：1でしたが、現在、REVEAL レジストリではその比率は 4.1：1 となっています 8。ただし、これらの比率には地域差があります。例えば、フランスのレジストリでは 2002～ 2003 年の男女比を 1.9：1と報告していますが、中国のレジストリでは 2007 年に 2.4：1と報告しています 9,10。このような差異の理由は不明のままですが、NIH レジストリと REVEALレジストリとの間に米国ではホルモン補充療法の利用が増加していたため、PAH の発病機序においてホルモンの果たす役割が検討の対象となっています 11。


PAH にはいくつかのタイプがあり、それぞれ既知の原因によって分類されています（図 3）12。特発性 PAH（IPAH）は、これまで原発性 PH（PPH）と呼ばれていましたが、家族歴や特定の危険因子を伴わない特発性の疾患であり原因は不明です。遺伝性PAH は、BMPR2（骨形成タンパク質受容体 2 型）、アクチビン受容体様キナーゼ 1 型、エンドグリンなど、TGF-βスーパーファミリーの構成要素をエンコードする遺伝子の遺伝性突然変異によるものです。また、これらの遺伝子内に特定の生殖細胞系突然変異を持たない遺伝性症例もあります 13。遺伝性 PAH 患者さんの 50 ～70% には、BMPR2 遺伝子の突然変異がありますが、BMPR2 は肺の小動脈の血管壁で細胞増殖の調整を補助することが知られています 14。BMPR2 突然変異を持っていて PAH を発症するのは

20% にすぎないため、このような患者さんに PAH が発症するには他の因子も不可欠であると知っておくことが重要です。遺伝子検査を行うか否かは個人で決めるもので、IPAH 患者さんや遺伝性患者さんで必ず実施しなければならない検査ではありません。遺伝子検査を行う場合には、リスクとベネフィットを十分に告知するために遺伝子カウンセリングが必要となります。

一部の食欲抑制剤（例えば、アミノレックス、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン）の使用、毒性菜種油、メタンフェタミン、コカインやアンフェタミン、セイヨウオトギリソウ、化学療法の抗がん剤、および妊娠時の一部の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI；新生児遷延性 PH の原因となる）など、PAH 発症の危険を高める多数の薬物および毒物が特定されています 15。また、PAH は膠原病（例えば、強皮症や全身性エリテマトーデス）、HIV 感染、心臓シャントを伴う先天性心疾患など、他の疾患にも合併します 16。

早期診断には、このような既知の危険因子を有する患者さんのスクリーニングが重要です 17。

除外診断PAH を根治する方法はありませんが、有効な治療法の登場により PAH は急速に進行する致死性の難病から、重篤ではあるものの治療可能な疾患に変わってきました。PAH と診断された患者さんの約 50% は 5 年以内に死亡し

正常な心臓

肺動脈（肺へ）

右心房

右心室

肺

大動脈

肺静脈（肺から）

左心房

左心室左心室肥大

肺動脈の狭窄

健康な肺動脈軽度～中等度の PAH 重度の PAH

図 1 – 正常な心臓と肺高血圧症（PH）患者さんの心臓の比較

図 2 – 肺動脈性肺高血圧症（PAH）に伴う肺動脈の狭窄

肺高血圧症


ます。治療を受けていない PAH患者さんの場合、平均生存期間は約 3 年とわずかであるため、迅速かつ正確な確定診断の必要性が重要事項とされています 18。しかしながら、症状に疾患特有のものがないため、診断はかなり難しいものとされています。症状の発生から右心カテーテル検査（RHC）による確定診断までの期間は平均 2.8 年 19 で、この診断の遅れは過去 20 年間にわたって改善されていません 20。若年（36 歳未満）の患者さんおよび、睡眠時無呼吸症候群や閉塞性気道疾患などの呼吸器疾患の既往がある患者さんは、経験的に診断が遅れる可能性が最も高いです 21。36 歳未満の患者さんは、活動的な生活を送っているため、より早く症状に気付きますが、喘息と診断されることが多いため、診断が大幅に遅れる結果となると考えられています 22。このような患者さんはまた、米国人の中で最も多い無保険層に属しています 23。

肺を血液がうまく流れないと（結果的に酸素をうまく取り込めず）、労作時の呼吸困難、疲労、前

肺動脈性肺高血圧症

1.1特発性PAH1.2遺伝性　　　1.2.1BMPR2　　　1.2.2ALK1、エンドグリン　　　1.2.3不明1.3薬物および毒物誘発性1.4各種疾患に伴うPAH　　　1.4.1膠原病　　　1.4.2HIV 感染症　　　1.4.3門脈圧亢進症　　　1.4.4先天性心疾患　　　1.4.5住血吸虫症　　　1.4.6慢性溶血性貧血1.5新生児遷延性PH図 3 – 第 I 群肺動脈性肺高血圧症（PAH）

かがみの姿勢や咳によるめまい、胸痛、失神、喀血、浮腫などの PAH の症状を引き起こします 24。時間とともに、これらの症状は徐々に悪化し、患者さんのQOL に重大な影響を及ぼし、短い距離の歩行など日々の単純な活動を困難にする可能性があります（図 4）25。このような症状はこの疾患特有のものではなく、しかも PAH はきわめて稀な疾患であるため、一般的にこのような症状を喘息、慢性閉塞性肺疾患

I 度身体活動に制限のない肺高血圧症患者。普通の身体活動では呼吸困難や疲労、胸痛や失神

など生じない。

II 度身体活動に軽度の制限のある肺高血圧症患者。安静時には自覚症状はない。普通の身体活動

で呼吸困難や疲労、胸痛や失神などが起こる。

III 度身体活動に著しい制限のある肺高血圧症患者。安静時には自覚症状がない。普通以下の軽度

の身体活動では呼吸困難や疲労、胸痛や失神などが起こる。

IV 度どんな身体活動もすべて苦痛となる肺高血圧症患者。これらの患者は右心不全の症状を表し

ている。安静時にも呼吸困難および／または疲労がみられる。どんな身体活動でも自覚症状

の増悪がある。

図 4 – 世界保健機関（WHO）機能分類クラス

（COPD）、慢性心不全、肥満および運動不足などによるものと考えてしまいます。その結果、多くの患者さんは最終的に PAH と診断されるまで、平均すると 3 年以上にわたり 3 名の医師を受診する結果となります。残念ながらこの時点までに、ほとんどの患者さんはすでに疾患がかなり進行した状態にあり、診断時には患者さんの約 61％が WHO 機能分類クラスIII、12％が WHO 機能分類クラス IV の状態にあります 26。


医師、研究者、肺高血圧症協会（PHA）および患者さんが長年にわたり培ってきた信頼関係により、多施設共同臨床試験を実施することが可能になりました…患者さんが進んで臨床研究に参加してくれるため、この分野の知識の向上に貢献しています。医師　David Badesch 氏

心エコーや胸部レントゲン撮影（X 線）などの非侵襲的な検査は PAH の発見に有用ですが、カテーテル検査が PAH 診断で最も基準となる検査であり、診断の確定には欠かすことができません（付録 B：肺高血圧症（PH）のための一般的検査）27。カテーテル検査は、頸部または鼠径部から右心系および動脈に細いチューブ（カテーテル）を挿入して肺動脈圧および心拍出量を測定する侵襲的な手技です。PAH は、安静時にカテーテル検査で評価した平均肺動脈圧（mPAP）25mmHg 以上と定義されています。PAH の確定診断を行うためにカテーテル検査は世界中で利用されていますが、すべての国々で同じように利用されているわけではありません。例えば中国では、カテーテル検査の侵襲性および手技の費用負担が理由となり、重度の PAH 患者さんでもカテーテル検査を受ける患者さんはほんのわずかしかいません 28。

治療近年治療の選択肢が増えたことにより、PAH 患者さんの予後はかなり改善されています。可能な限り早期（望ましいのは、まだ WHO機能分類クラス I または II にある

段階）に、患者さんが診断され、治療が開始される場合には、病気の進行を遅らせることが可能で、生存率および QOL に良い影響を及ぼします 29。ただし、PAH 治療は PAH 以外の患者さんには有害となる可能性があるため、治療の開始に先立ってカテーテル検査による PAH の確定診断が不可欠であると知っておくことが重要です。

PAH の治療には、従来の薬物療法（カルシウムチャネル拮抗剤（CCB）、ジゴキシン、利尿剤、酸素、ワルファリン）に加えて、PH に対する特異的治療薬があります。CCB が利用できるのは、血管反応性試験で CCB により肺動脈が著明に拡張する PAH 患者さんのごく一部にすぎません。さらにこのような試験は、治療法決定前のカテーテル検査中に実施しなければなりません。CCB治療が適していない患者さん、あるいは治療を行っているにもかかわらず臨床症状が悪化している患者さんに関しては、PAH 患者さんの肺動脈平滑筋細胞の異常な増殖や収縮に関わる重要な経路を標的にした以下の 3 つに分類される治療薬が現在利用可能です30。


• エンドセリン受容体拮抗剤（ERA）

血管を収縮させる物質であるエンドセリンの作用を阻害する

• ホスホジエステラーゼ 5 阻害剤（PDE-5 阻害剤）

血管の平滑筋細胞を弛緩させる、および抗増殖作用を促す

• プロスタサイクリン誘導体血管の拡張を引き起こす細胞を刺激する

PH の重症度によっては、心臓または肺の移植も選択肢となります。

希少疾患のため患者さんの数は少ないのですが、複雑な問題点があるという点では他の頻度の高い病気と同様です。過去 20 年間に PAH の診断と管理には特筆すべき進展がありました。このような進展の一端は、PHA によって実現されたものです。PHA は患者さん、医師、看護師、研究者、介護者および製薬業界の間に真

の協力の精神を生み出しました。すなわち、PAH 患者さんの組織が、患者さんのために求めている変革を実現するための協力体制を構築したのです。この組織は、治療手段の利用が限られ、費用を賄う能力がないために生存率が低下している発展途上国にも拡大しているため、PHA はこのような患者さんの生命を守るために重要な役割を果たしています。

臨床研究20年前には PAHのための治療法は存在しませんでした。現在では、臨床研究で実現した進歩のおかげで、9 種類の治療法が利用可能となっています。約7,000種類ある既知の希少疾患の中で、FDA は 200 の疾患に対して400 種類の治療法を承認していますが、PAH は血友病と同じくこの最優先リストの第 3 位（白血病と HIV/AIDS がそれぞれ第1 位および第 2 位）に位置づけられています。さらに多くの開発中の治療法もあります。www.clinicaltrials.gov で「pulmonary

arterial hypertension（肺動脈性肺高血圧症）」を検索すると、世界中で進行中の臨床試験が 455件リストアップされます。10 年足らずの間に、PHAの研究プログラムは、米国国立心肺血液研究所

（NHLBI）、米国胸部学会（ATS）および米国心臓協会（AHA）との協力関係を活用して、950 万ドル以上を研究に投じ、また PHAは独自に審査を行った 4 つの最先端研究プログラムを通じて、40名を超える研究者を支援してきました。これらの研究者は PH の早期発見や PH の発症を予防する新しい治療法の研究を進め、最終的にはこの致死性の難病を根治する方法を探しています。

研究への資金提供に加えて、PHA は臨床試験の啓発および被験者募集にも積極的に関わっています。2 年おきに開催されるPHA の国際会議では、健康な人を含めすべての人々に対して臨床研究用の献血を促す催しを開催しています。

患者団体の必要性1985 年、米国内で PAH と判明していた患者さんはわずか187 名でした。Dorothy Olson は、全米希少疾病患者団体（NORD）を通じて、同じ病気を抱える患者さん Theresa Knazik、Shirley Brown、Judy Simpson、Pat Paton と連絡を取り合いました。彼らはともに、最終的に PHA となる最初の PH 支援グループを設

希望がなければ、やめてしまうでしょう。『Pulmonary Hypertension: A Patient's Survival Guide（肺高血圧症　患者の生活の手引き）』著者および PAH 患者 Gail 氏

立したのです。1990 年、フロリダで食卓を囲んで行われた最初の会合以来、PHA は 10,000 名

を超える患者さん、介護者、家族、医療専門家の組織へと発展し、世界中の 50 を超える PH 協会


（付録 C ：世界の肺高血圧症協会一覧）から成る組織の国際的な中心拠点となっています。組織は成長しても、創設者の考え方を支持し続けています。

PHA の強みは、患者さんと医療専門家の間にある強い連帯感と自分達が活動しているという意識にあります。PHA 内のさまざまな利害関係者（患者さん、臨床医、看護師、研究者および製薬業界）の間には同等の役割があり、それぞれの関係者自身が独自に可能な方法で参加します。患者さんは非常に高いレベルで協会の専門的領域への協力を行っています。この連帯感が患者さんに力を与え、自らの病気と闘い、疾患を積極的に管理することを可能にしています。PHA に参加している医師と研究者も、自分たちに対して与えられるものを受動的に受け取るのではなく、積極的に困っている人を助けていくことが重要であることを理解しています。

医師、研究者および患者さんの

間には長年にわたり築き上げてきた信頼関係があり、それによりPHA との協力体制は、PAH の診断と管理の進展に大きく貢献しているとも言えます。この信頼関係により、PAH が希少疾患であるにもかかわらず、多施設共同試験を成功に導くことが可能になっています。事実、患者さんは PHA 内で最も重要な役割を担っており、さまざまな方法で単に組織をどのように動かすかではなく、組織化によって明確で一貫性のある強いメッセージを発することによって、この分野で基礎や臨床をどのように進展させていくかについても方向性を示します。開発されたこの体制は、世界中の他の組織内でも根付き始めています。世界中の協会との協力は、国同士の文化や組織の違いをある面克服することに役立っています。

PHA はまた、学ぶことをやめたら患者さんの生命が止まることも理解しています。そのため、医療専門家、患者さん、介護者、政治家および支援組織のリーダーに対する教育に重点を置いています。多くの支援に基づいた多種多様なPHA の教育プログラムは、PHAが医師と患者さんの組織に対して手を差し伸べる最も重要な方法の 1 つで、本疾患に対する認知、早期診断の改善のための情報を、国際会議や地域ミーティング、

オンライン大学、ニュースレター、医学雑誌、医師生涯教育、肺高血圧症　患者の生活の手引き（図 5）によって、PH 専門治療施設へ紹介しています。

PH 患者さんの組織は、根治方法が発見されるまで、患者さんの予後を改善するためにできることは多いと実感しています。本疾患が希少疾患であることを考えると、生存率の上昇や QOL の改善などの予後を最大限に高めるための最も大きな障壁の 1 つは、早期診断と患者さんへの最適な治療の遅れです。この障壁を克服するためには、人々の認知を高め、臨床的に PAH が疑われる場合には患者さんを PH 専門医に紹介することが必要となります。PHA による組織的な取り組みがこれを可能にします。

図 5 – 肺高血圧症　患者の生活の手引き　第 4 版、2011 年夏

私たちは、肺高血圧症（PH）患者さんが直面する孤立に終止符を打ち、肺高血圧症

（PH）を根治する方法を見出すため、日々活動を継続します。


患者さんの改善を最大限に高めるには

近年では診断および治療のガイドライン 31 の導入により、PAH 患者さんの予後はかなり改善されていますが、症状が疾患に特有のものではないため、依然としてPAH の診断はかなり難しい問題となっています。PAH 患者さんの診断と最適な治療がかなり遅れているのと同様に、PH 専門医への紹介も大幅に遅れています 32。診断に要する時間は過去 20 年間にわたって改善されていません 33。カテーテル検査による診断が行われるまでに、多くの患者さんの状態は悪化してしまうため、仕事を失い、家族に頼らざるを得なくなり、経済状態もきわめて深刻な状態に陥ります。臨床上、早期

（WHO 機能分類クラス I およびII）の診断は、患者さんが治療期間中に仕事を継続できることを意味します。

紹介の遅れに加えて、PH 専門医の手を離れ、一般医家によって中途半端に治療が行われていることを、多くの PH 専門医が認めています。この原因の一端は、PAH 用の経口治療薬の数が増えていることにあり、その結果、PH 非専門医による安易な治療を招いています。医師が患者さんの治療を管理する権限を維持し、他の医師に患者さんを依頼することは気が進まないと考えるのはよくあること

ですが、患者さんの治療は協力して行われることを認識して、このようなことを起こさないようにすることが重要です。この難病の治療は単純でないため、PAH 患者さんの治療はまさに主治医と PH専門治療施設との協力によって治療を行う必要があります（図6）。

PH 専門医は、PAH 患者さんを診察した経験が最も豊富で、CCB、プロスタサイクリン、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ 5 阻害薬など、PAH特有の薬剤に関する専門知識も非常に豊富です。PAH チームは現在実施可能なすでに承認され

ている治療と同時に、新たな代替治療や付加的な PAH 探索治療を提供する臨床試験を実施しています。このような治療にはいずれも PAH に関する専門知識が必要となるため、PH 専門治療施設でのみ治療を開始することが推奨されています。PAH が疑われる患者さんは、PAH を疑っている専門家に診断検査も行ってもらうべきです。患者をみた医師が心エコーまたは呼吸機能検査によって PAH を疑う場合や、カテーテル検査によってPAH を確定した場合でも、PH専門医に患者さんを紹介すべきです。

図 6– 肺高血圧症（PH）専門治療施設との共同治療モデル：初期および継続治療

PH 専門治療施設との共同治療：初期段階

地元医療機関 PH専門治療施設

・鑑別診断・診断カテーテル検査／　　　血管反応性試験・複雑な合併症・薬物治療目標の達成・エポプロステノール開始の検討・併用療法の検討・臨床試験への加入


PH 専門治療施設を離れてからの治療の手薄さが関係して有害な結果を招いた例は多数あります。PH 専門治療施設は臨床試験やレジストリを通じて、PAH 治療や適切な治療法を見出すことに関して、きわめて重要な役割を担います。患者さんが非専門家の治療を受ける場合には、普通はデータベースや臨床試験の情報を利用することができず、有用な臨床試験を受けることはできません。また同じ PAH 患者さんに出会う機会はほとんどなく、PAHについての貴重な支援を逃す可能

性があります。最終的に、非専門医師では PH の鑑別が難しいため、他の分類の PH に罹患している患者さんの中には、誤った分類の診断をされ、誤った治療を受ける可能性があります。例えば、慢性血栓塞栓性 PH では外科治療、肺静脈閉塞性疾患（PVOD）では肺移植のための早期登録などの貴重な機会を失うかもしれません。

PAH に特異的な治療を受けている患者さんの治療には、近医である主治医への受診と PH 専門医を定期的に受診し、両者の協力体制が必要です。受診頻度は患者さんの臨床状態に応じて個別に設定すべきで（3 ～ 6 ヵ月おきを推奨）、患者さんの治療にはご自宅の周辺の心臓専門医または呼吸器専門医にもかかるべきです。

図 6– 肺高血圧症（PH）専門治療施設との共同治療モデル：初期および継続治療

PH 専門治療施設との共同治療：継続治療

・症状の評価・利尿剤の漸増・処方薬のモニター・処方薬変更の必要性・副作用の管理・移植の検討・急性増悪の評価・急性増悪の入院加療・精神的支援

地元医療機関 PH専門治療施設


PAH早期診断への行動を起こすには

患者さんの予後を最大限に高めるためには、臨床研究による根治治療の特定に加えて、確定診断までの時間を短縮し、治療のために患者さんを PH 専門医に紹介することが重要です。この目標を実現するためには、とりわけ一般の人に加えて、主治医／一般開業医、心臓専門医、リウマチ専門医、免疫専門家、産婦人科医を含む医師の間で、本疾患に対する認知を高めることが重要になっています。早期診断の最前線に立っているのが、このような重要な関係者なのです。しかしながら、PAH の早期診断と治療には誰もが貢献できます。各関係者に勧められている事柄の一覧を以下に示します。

肺高血圧症協会（PHA）PHA は私たちの PAH に対する理解を向上させる主な指導者で、教育、研究および認知のための努力は PAH の根治治療が発見されるまで続けなければなりません。

• PAH の認知、早期診断および PH 専門治療施設への紹介を改善することを目的として、多くの支援に基づく多種多様な教育プログラムを継続して提供する

• 一般の人々および PH 非専

門医を対象とした世界的な認知キャンペーンを実施する

• 研究資金調達のための立法議案を前進させる

• 教育プログラムの開発を目標として、患者さん、介護者、医師などのさまざまな組織との話し合いを開始する

患者さんおよび介護者しっかりした患者さんと介護者は、医師と医師の治療方針を先導するものです。この致死性の難病の管理は地域の医師と PH 専門医チームとの共同で行うべき治療であることを、患者さんは気付いていなければなりません。患者さんはさまざまな方法で治療方法の発見と疾患に対する認知向上に貢献することができます。

• 臨床試験への参加• PHA ヘの加入、研究資金

調達のための支援グループおよび支援活動への参加

• PAH に関する一般市民の教育を支援し、PAH への関心を高めるため、地域の集まりを開催する

肺高血圧症（PH）非専門医患者さんは自らの症状をまずはPH 非専門医に訴えます（主治

医、産婦人科医、一般の心臓専門医、呼吸器専門医またはリウマチ専門医）。したがって、PAH 非専門医は PAH という病気について知っていること、患者さんの治療は PH 専門医だけが行うべきであること、また臨床的に PAH が疑われる場合の患者さんの診療法について情報を持っていることが重要です。

• 鑑別診断の 1 つに PAH を挙げることおよび PAHの診断検査（および結果の解釈）を認識している

• PAH を可能な限り早期診断することの重要性を理解する

• 患者さんを紹介できる最も近い PH 専門治療施設（PHAウェブサイト（付録 C）上で公開）を知っておく

• 症状、兆候、または胸部 X線、ECG、心エコーや臨床検査（BNP 値の上昇）の一般的な所見に基づいて、臨床的に PAH が疑われる場合には、PH 専門医へ患者さんを紹介する

• PAH 患者さんの管理ではPH 専門医と協力する

• エビデンスに基づく最新のガイドラインに従う


肺高血圧症（PH）専門医PH 専門医は、地域社会で PH 専門治療施設の認知を高める役割を果たし、患者さんの管理全般について PH 非専門医と協力します。

• PH 非専門医との教育的な症例討論会／座談会を行い、患者さん紹介のための連携をとる

• 非専門医の間で地域の PH専門治療施設の認知を高める

• PHA が開催する患者さんの集まり、非専門医の集まり、看護師のトレーニングに時間を割く

• PH 非専門医を対象とした医師生涯学習プログラムを作成する

• 疾患の管理を患者さんとともに行い、臨床試験の

重要性を強調する• PAH 患者さんの管理では

PH 非専門医のパートナーとなる

• エビデンスに基づく最新のガイドラインの推進および更新

• 医師生涯学習プログラムを通じてこの分野の急速な進歩に遅れないようにする

• 臨床研究やレジストリに積極的に関わり、この分野の知識を高める

関連する医療従事者PH の看護師は患者さんの治療に直接関わっており、患者さんの予後を最大限に高めるための重要な役割を果たすことができます。

• 患者さんに PHA への加入と支援グループへの参加を

勧める• 疾患の管理を患者さんと

ともに行い、臨床試験の重要性を強調する

• PHA が開催する患者さんの集まりに時間を割く

• PAH 患者さんの管理ではPH 非専門医のパートナーとなる

• 治療の忍容性（継続して服用すること）を高める

• 治療の副作用の可能性について患者さんを教育し、観察する

• 医師生涯学習プログラムを通じてこの分野の急速な進歩に遅れないようにする

• 臨床研究やレジストリに積極的に関わり、この分野の知識を高める

結論（おわりに）

近年、PH 専門治療施設での治療経験の増加や治療の選択肢の増加により、PAH 患者さんの予後はかなり改善されています。早期の診断と治療（望ましいのは、まだ WHO 機能分類クラス I または II にある段階）により、病気の進行を遅らせることが可能で、生存率および QOL に良い影響を与えています。したがって、迅速か

つ正確な確定診断をする必要があり、患者さんと医師の双方にとって緊急性の高い課題となっています。PHA は私たちの PAH に対する理解を向上させる主な舵取り役で、教育、研究および認知のための努力は PAH の根治治療が発見されるまで続けなければなりません。PH専門医、医師、患者さん、介護者、関連する医療従事者な

ど、すべての関係者は、この課題を克服するための役割を担っています。私たちは一丸となって、一般市民および医学界でこの疾患に対する認知を高め、根治治療を探る取り組みの中で臨床試験やレジストリを支援することにより、患者さんの予後を改善することができます。


付録 A：肺高血圧症（PH）の臨床分類

1　肺動脈性肺高血圧症（PAH）1.1　特発性 PAH1.2　遺伝性

　　1.2.1　BMPR2　　1.2.2　ALK1、エンドグリン　　1.2.3　不明

1.3　薬物および毒物誘発性1.4　各種疾患に伴うPAH

　　1.4.1　膠原病　　1.4.2　HIV 感染症　　1.4.3　門脈圧亢進症　　1.4.4　先天性心疾患　　1.4.5　住血吸虫症　　1.4.6　慢性溶血性貧血

1.5　新生児遷延性 PH1'　肺静脈閉塞性疾患（PVOD）および／または肺毛細血管腫症（PCH）2　左心疾患による PH

2.1　収縮不全2.2　拡張不全2.3　弁膜症

3　肺疾患および／または低酸素血症による PH3.1　慢性閉塞性肺疾患3.2　間質性肺疾患3.3　その他の拘束型および閉塞型の混合パターンを伴う肺疾患3.4　睡眠呼吸障害3.5　肺胞低換気障害3.6　高所における慢性曝露3.7　成長障害

4　慢性血栓塞栓性 PH（CTEPH）5　原因のはっきりしない多因子の機序による PH

5.1　血液疾患：骨髄増殖性疾患、脾摘出5.2　全身性疾患：サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞ヒスチオサイトーシス：リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎5.3　代謝疾患：糖原病、ゴーシェ病、甲状腺疾患5.4　その他：腫瘍性閉塞、線維性縦隔炎、透析を要する慢性腎不全


画像（非侵襲性）検査胸部 X 線心臓および肺動脈が拡張している場合、また肺に胸水がある場合、肺炎または肺の瘢痕があるかどうかを判断する際に X 線を使用します。

換気／血流（V/Q）スキャンV/Q スキャンは、放射性物質を使用して肺血栓を同定する特別な検査です。通常のスキャンで肺血栓を効果的に検出します。

CT（CAT）スキャンCT スキャンは胸部 X線よりも詳細な画像が得られる全身の特別な X 線検査です。肺および心臓をより詳細に検査する際に使用し、また肺血栓を探す際にも使用することができます。

心臓磁気共鳴画像（MRI）心臓 MRI は右心室の容積と機能を正確に計測することが可能な画像撮影技術です。

心エコー心エコーは心臓の超音波画像を提供します。心筋、心臓弁の画像撮影、および肺動脈圧

（PAP）の測定に利用されます。

侵襲性検査心臓カテーテル検査右心カテーテル検査（RHC）は、PAH の確定診断のための「ゴールドスタンダードとなる」検査です。静脈内にカテーテルを挿入して肺動脈まで進め、心臓および肺の血圧、ならびに心拍出量（心臓が送り出す血液の量）を測定します。

肺血管造影肺血管造影は、肺血栓を検出するための「最も基準となる」検査です。X 線画像撮影時に肺動脈に造影剤が注入されます。

臨床検査血液検査：• 電解質• 腎機能• 肝機能• 甲状腺機能• ANA－抗核抗体、膠原病（自己免疫）が疑われる場合のスクリーニング検査

HIV 検査 BNP脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は心臓によって作られる小さなタンパク質で、濃度が上昇すると右室機能障害の進展または存在が示唆されます。

N-BNPN 末端脳性ナトリウム利尿ペプチドは BNP のもととなるタンパク質で、BNP よりも高い血中濃度で循環しており、濃度が上昇すると肺高血圧症および右室障害が存在する信号となります。

肺機能検査これらは気道（肺）の機能を測定する呼吸検査です。

心電図（EKG）EKG は心臓の電気的活動を非侵襲的に測定するもので、心臓の損傷および／または異常な心拍を調べることができます。

運動試験 6 分間歩行距離試験この試験は 6 分間に人がどこまで歩くことができるかを測定するもので、運動能力を評価するために利用されています。

トレッドミル試験この試験は、速度と傾斜が次第に上がっていくトレッドミルの上を人がどこまで歩くことができるかを測定するもので、運動能力を決定する正式な方法です。

心肺運動負荷試験心機能および肺のガス交換（酸素、二酸化炭素）の測定は、トレッドミルまたは自転車での運動中に実施されます。

付録B：肺高血圧症（PH）のための一般的検査


画像（非侵襲性）検査胸部 X 線心臓および肺動脈が拡張している場合、また肺に胸水がある場合、肺炎または肺の瘢痕があるかどうかを判断する際に X 線を使用します。

換気／血流（V/Q）スキャンV/Q スキャンは、放射性物質を使用して肺血栓を同定する特別な検査です。通常のスキャンで肺血栓を効果的に検出します。

CT（CAT）スキャンCT スキャンは胸部 X線よりも詳細な画像が得られる全身の特別な X 線検査です。肺および心臓をより詳細に検査する際に使用し、また肺血栓を探す際にも使用することができます。

心臓磁気共鳴画像（MRI）心臓 MRI は右心室の容積と機能を正確に計測することが可能な画像撮影技術です。

心エコー心エコーは心臓の超音波画像を提供します。心筋、心臓弁の画像撮影、および肺動脈圧

（PAP）の測定に利用されます。

侵襲性検査心臓カテーテル検査右心カテーテル検査（RHC）は、PAH の確定診断のための「ゴールドスタンダードとなる」検査です。静脈内にカテーテルを挿入して肺動脈まで進め、心臓および肺の血圧、ならびに心拍出量（心臓が送り出す血液の量）を測定します。

肺血管造影肺血管造影は、肺血栓を検出するための「最も基準となる」検査です。X 線画像撮影時に肺動脈に造影剤が注入されます。

臨床検査血液検査：• 電解質• 腎機能• 肝機能• 甲状腺機能• ANA－抗核抗体、膠原病（自己免疫）が疑われる場合のスクリーニング検査

HIV 検査 BNP脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は心臓によって作られる小さなタンパク質で、濃度が上昇すると右室機能障害の進展または存在が示唆されます。

N-BNPN 末端脳性ナトリウム利尿ペプチドは BNP のもととなるタンパク質で、BNP よりも高い血中濃度で循環しており、濃度が上昇すると肺高血圧症および右室障害が存在する信号となります。

肺機能検査これらは気道（肺）の機能を測定する呼吸検査です。

心電図（EKG）EKG は心臓の電気的活動を非侵襲的に測定するもので、心臓の損傷および／または異常な心拍を調べることができます。

運動試験 6 分間歩行距離試験この試験は 6 分間に人がどこまで歩くことができるかを測定するもので、運動能力を評価するために利用されています。

トレッドミル試験この試験は、速度と傾斜が次第に上がっていくトレッドミルの上を人がどこまで歩くことができるかを測定するもので、運動能力を決定する正式な方法です。

心肺運動負荷試験心機能および肺のガス交換（酸素、二酸化炭素）の測定は、トレッドミルまたは自転車での運動中に実施されます。


団体名略称国

Pulmonary Hypertension Association PHA アメリカ

Puerto Rican PH Support Group プエルトリコ

Sociedad Latina de PH SLHP アメリカ

Pulmonary Hypertension Association of Canada PHA Canada カナダ

British Columbia Pulmonary Hypertension Society BCPHS カナダ

Calgary Pulmonary Hypertension Support Group カナダ

Edmonton Alberta Pulmonary Hypertension Support Group カナダ

Edmonton Pulmonary Hypertension Support Group カナダ

Manitoba Pulmonary Hypertension Support Group カナダ

New Brunswick Pulmonary Hypertension Society NBPHS カナダ

PPH Quebec カナダ

Pulmonary Hypertension Society of Ontario カナダ

Toronto Chapter, PHA Canada カナダ

University of British Columbia Pulmonary Hypertension Society UBPHS カナダ

Asociación Mexicana de Hipertensión Arterial Pulmonar AMHAP メキシコ

Fundación de Apoyo para la Hipertensión Pulmonar del Sureste, AC FAHIP メキシコ

付録C：世界の肺高血圧症協会一覧北アメリカおよび中央アメリカ


ヨーロッパ

団体名略称国

Pulmonary Hypertension Association of Austria PHA Austria オーストリア

Pulmonale Hypertensie vzw Belgie Belgium PH vzw ベルギー

HTAP Belgique HTAP Belgique ベルギー

Pulmonary Hypertension Association of Bulgaria PHA Bulgaria ブルガリア

Sdružení Pacientů s Plicní Hypertenzí SPPH チェコ

Pulmonary Hypertension Association of Europe PHA Europe ヨーロッパ

Hypertension Arterielle Pulmonaire France HTAP France フランス

Pulmonare Hypertonie e.V PHeV ドイツ

Pulmonary Hypertension Association of Greece PHA Greece ギリシャ

Pulmonary Hypertension Association of Ireland PHA Ireland アイルランド

Associazione Ipertensione Polmonare Italiana AIPI イタリア

Associazione Malati Ipertensione Polmonare AMIP イタリア

Pulmonary Hypertension Association of Nederland PHA Nederland オランダ

Pulmonary Hypertension Association of Norway PHA Norway ノルウェー

Associação Portuguesa de Hipertensão Pulmonar RESPIRAR-APHP ポルトガル

Asociaţia Hipertensiunea Arterială Pulmonară din România PHA Romania ルーマニア

Asociación Nacional de Hipertensión Pulmonar ANHP スペイン

Fundación contra la Hipertensión Pulmonar FCHP スペイン

Association Suisse Romande contre l’Hypertension ArtériellePulmonaire HTAP Revivre スイス

Schweizer PH-Verein SPHV スイス

Pulmonary Hypertension Association UK PHA UK イギリス


団体名略称国

Saudi Advisory Group on Pulmonary Hypertension SAPH サウジアラビア

Israel Pulmonary Hypertension Association PH Israel イスラエル

Pulmoner Hipertansiyon Derneği PHA Turkey トルコ

中東

団体名略称国

Pulmonary Hypertension Association of Australia PHA Australia オーストラリア

PH New South Wales PHNSW オーストラリア

NZ PAH Trust NZ PAH Trust ニュージーランド

オーストラリア

団体名略称国

Pulmonary Hypertension Association of China PHA China 中国

Pulmonary Hypertension Association of Japan（NPO 法人 PAH の会） PHA Japan 日本

Pulmonary Hypertension Association of Korea PHA Korea 韓国

Singapore PH Support Group シンガポール

Taiwan Foundation for Rare Disorders TFRD 台湾

アジア


南アメリカ

団体名略称国

Hipertensión Pulmonar Argentina HIPUA アルゼンチン

PHA Argentina アルゼンチン

Associação Brasileira de Amigos e Familiares de Portadores de Hipertensão Arterial Pulmonar ABRAF ブラジル

Associação Mineira de Hipertensão Arterial Pulmonar AMiHAP ブラジル

Associação Brasileira de Hipertensão Pulmonar ABRAHP ブラジル

Fundación Colombiana de Hipertensión Pulmonar FCHP コロンビア

Asociación Peruana de Hipertensión Pulmonar APHP ペルー

Fundación Venezolana de Hipertensión Pulmonar FUNDAVHIP ベネズエラ

団体名略称国

Pulmonary Hypertension Association of South Africa PHA South Africa 南アフリカ

アフリカ


参考文献

1 Humbert M, et al . Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S13-S24.19.

2 National Institutes of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. Primary Pulmonary Hypertension. Available at: http://www.medhelp.org/lib/pph.htm. Accessed November 1, 2010.

3 Ibid 4 Gibbs JS. Making a Diagnosis in PAH. Eur Respir Rev 2007; 16:8-12. 5 Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al . Primary pulmonary hypertension. A national prospective study.

Ann Intern Med 1987; 107:216-223. 6 Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al . Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics

from the REVEAL Registry. Chest 2010; 137:376-387. 7 Jing ZJ, Xu XQ, Han ZY, et al . Registry and Survival Study in Chinese Patients with Idiopathic and

Familial Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2007; 132:373-379. 8 Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al . Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics

from the REVEAL Registry. Chest 2010; 137:376-387. 9 Ibid10 Jing ZJ, Xu XQ, Han ZY, et al . Registry and Survival Study in Chinese Patients with Idiopathic and

Familial Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2007; 132:373-379.11 Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al . Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics

from the REVEAL Registry. Chest 2010; 137:376-387.12 Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al . Updated Clinical Classification of Pulmonary

Hypertension. JACC 2009; 54:43-54.13 Ibid14 Ibid15 Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al . Updated Clinical Classification of Pulmonary

Hypertension. JACC 2009; 54:43-54.16 Ibid17 McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al . Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary

arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126:14S-34S.18 American Lung Association. Understanding PAH. Available at: http://www.lungusa.org/lung-disease/

pulmonary-arterial-hypertension/understanding-pah.html. Last accessed July 29, 2011.19 Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al . Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics

from the REVEAL Registry. Chest 2010; 137:376-387.20 Brown LM, et al . Delay in Recognition of Pulmonary Arterial Hypertension: Factors Identified from

the REVEAL Registry. Chest 2011; 140:19-26.21 Ibid

22 Ibid23 Ibid24 Gibbs JS. Making a Diagnosis in PAH. Eur Respir Rev 2007; 16:8-12.25 Galie N, Torbicki A, Barst R, et al . Guidelines on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial

Hypertension. Eur Heart J 2004; 25:2243-2278.26　Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al . Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics

from the REVEAL Registry. Chest 2010; 137:376-387.27 Pulmonary Hypertension Association Scientific Leadership Council. Summary and Explanation

of Common Tests for Pulmonary Hypertension. Available at: http://www.phassociation.org/page.aspx?pid=1257. Last accessed July 29, 2011.

28 Jing ZJ, Xu XQ, Han ZY, et al . Registry and Survival Study in Chinese Patients with Idiopathic and Familial Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2007; 132:373-379.

29 McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in Primary Pulmonary Hypertension. Circulation 2002; 106:1477-1482.

30 Pulmonary Hypertension Association. Treatment. Available at: http://www.phassociation.org/page.aspx?pid=977. Last accessed on July 29, 2011.

31 Galie N, Torbicki A, Barst R, et al . Guidelines on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Eur Heart J 2004; 25:2243-2278.

32 Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al . Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest 2010; 137:376-387.

33 Brown LM, et al . Delay in Recognition of Pulmonary Arterial Hypertension: Factors Identified from the REVEAL Registry. Chest 2011; 140:19-26.

For humanitarian reasons, the Pulmonary Hypertension Association, Inc., has allowed this author to use material from PHA's White Paper, "PAH: Recommendations for Improving Patient Outcomes". PHA did not compile this final project however, and cannot assume responsibility for its accuracy.

肺高血圧症協会（PHA）は、人道的見地から、本白書「PAH: Recommendations for Improving PatientOutcomes」の資料の使用を本冊子の作成者に許可しました。PHA は本翻訳版の作成には関わっておらず、翻訳の正確性に関する責任を負いません。

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