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Pharmakologie von AntihypertensivaUniv.‐Doz. Dr. René R. WenzelPrimarius der Abt. für Innere MedizinTauernklinikum – Zell am See
Fortgeschrittenenkurs der ÖGH– Saalfelden 8.‐9. September 2017
PharmakodynamikPharmakodynamik
PharmakokinetikPharmakokinetik
von der Verschreibung zur Wirkung
Verschriebene DosisVerschriebene Dosis
Verabreichte DosisVerabreichte Dosis
Konzentration am WirkortKonzentration am Wirkort
Intensität der WirkungIntensität der Wirkung
ComplianceFehler (Verschreibung/ Verabreichung)
ResorptionKörpermasse & ‐ZusammensetzungVerteilungsvolumenPlasma‐ & GewebebindungEliminationsrate
Physiologische VariabilitätPathophysiologische EinflüsseGenetische FaktorenInteraktionen mit anderen PharmakaToleranzentwicklung
Wirkstoff‐Rezeptor‐InteraktionFunktionaler StatusPlacebo‐Effekt
ResorptionResorption
VerteilungVerteilung
WIRKORTWIRKORT
WIRKUNGWIRKUNG NEBENWIRKUNGNEBENWIRKUNG
SpeicherungSpeicherung
ExkretionExkretion
TransformationTransformation
PharmakokinetikPharmakokinetik
PharmakodynamikPharmakodynamik
Pharmakologischer EffektPharmakologischer Effekt
© by René R. Wenzel 09/2017
„LINK“
LeberinsuffizienzInteraktionenNiereninsuffizienzKontraindikationen
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AUFGABE 1:Optimieren Sie die Therapie dieses PatientenPatient mit art. Hypertonie:
Ramipril 10 mg & HCT 25mg, Amlodipin 10mg, Doxazosin 4mgBD 166/95 mmHg, HF 50/minSchwindelig, erniedrigte Belastbarkeit, Unwohlsein
Comorbiditäten:Behandelte Tuberkulose
Rifampicin, INH
Niereninsuffizienz St. G3b A1ProstatahypertrophiePneumonie bakteriell und Candida:
Clarithromycin, Fluconazol)
Intermittierendes Vorhofflimmern (CHADS2=3)Marcoumar (INR 2.8), Sotalol (3x80 mg)
Diabetes mellitus Typ 2: Metformin 2x 1000 mg
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Elimination
Renal:Glomerulär filtriert bei MG <15.000Tubulär sezerniert (ionisierte Säuren/Basen)Tubulär resorbiert (Lipidmembran)
Hepatisch:Mindestmolekülgröße (>500)durch Konjugation Vergrößerung des MG
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Extrarenale Elimination:Q0
1 ‐ Qo = Bioverfügbarer Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion, der renal eliminiert wird Qo = Extrarenal ausgeschiedener bioverfügbarer Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion
© by René R. Wenzel 09/20170 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
TelmisartanIrbesartanNebivololFelodipin
NisoldipinCarvedilol
IsradipinNitrendipin
PropranololNifedipinPrazosin
NimodipinDoxazosin
LosartanLabetalolDiltiazem
AmlodipinAcebutololVerapamil
TimololTorasemid
UrapidilValsartan
FosinoprilBisoprolol
ClonidinCandesartan
CaptoprilMoxonidinFurosemidPerindopril
NadololLisinoprilQuinaprilRamipril
SotalolAtenololEnalapril
HCTBenazepril
Quelle: www.dosing.de
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Pharmakodynamik
Erhöhtes Risiko beischnell einsetzender und kurz andauernder Wirkung (Insult, Infarkt, Sudden Death)
Moderne Anforderungen an Antihypertensiva:Sanfter WirkungseintrittLange Wirkungsdauer
Senkung der Blutdruckvariabilität
ESH Guidelines, Journal of Hypertension 2003Staessen JA et al.,, Task force IV: clinical use of ABPM, Blood Press Mon 1999
HINT study, Br Heart J 1986, TRENT (Wilcox RG et al), BMJ 1986, SPRINT II, Harefuah 1989
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AUFGABE 2:Optimieren Sie die Therapie dieses Patienten76‐jährige Patientin mit art. Hypertonie:
Fosinopril/HCT 10/12.5 mg, Atenolol 2x50 mg, Verapamil 2x60 mg ret.BD 135/75 mmHg, HF 47/minSchwindelig, erniedrigte Belastbarkeit, Unwohlsein
Comorbiditäten:Niereninsuffizienz St. G4 A1
Chronisches Vorhofflimmern (CHA2DS2‐Vasc‐Score=3):Dabigatran 2x150 mg/dDigoxin 0.2 mg/d
Altersdepression:Johanniskraut‐Tabletten 500 mg/d
Osteoporose:Alendronat 10mg/d
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MERKE!„jedes Heilmittel ist ein Gift!“NiereninsuffizienzLeberinsuffizienzInteraktionen
www.dosing.dewww.uptodate.comwww.epocrates.comwww.hochdruckliga.at
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Zusatzfolien mit Pharmaokologischen Details antihypertensiver Substanzen
RAS
ENDOTHEL
SNS
NO
Ang IIAng II
NANA
ET-1ET-1
ZentraleSympathikolytika
CalciumantagonistenVasodilatatoren
Betablocker
Diuretika
ACE-HemmerAT1-Rezeptor-Blocker
R.R.Wenzel, A. Mitchell, Th. Philipp, in: Art. Hypertonie, Springer-Vlg. 2003
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Zentrale SympathikolytikaName HWZ
(h)Bioverf. barkeit
%
Metabolismus Kumulation bei Niereninsuff.
Info
Alpha‐Methyl‐DOPA
12 h(?) 25 Decarboxylation zu a‐M‐Noradrenalin
(ZNS), Kumulation bei NI
Dosis‐Intervall 8 ‐> 12‐> 24 h) Crea‐Cl >50/<50/<10)
2‐Agonist (ZNS), BeiSchwangerschaft‐
Hypertonie
Clonidin 6‐10 h 75‐90 H & R Verdoppelung der HWZ 2‐Agonist postsynaptisch (ZNS)
Moxonidin 12 60 H, R Reduktion der max. Dosis
I1‐Agonist (ZNS)
Urapidil 3 78 H (20% R) Dosisreduktion Postsynapt. 1‐Blocker, schwache ß1‐Blockade& Stimulation von 5‐
HT1A‐Serotoninrezeptoren
(ZNS)
© by René R. Wenzel 09/2017 Brislow M R, et al., Clinical Cardiology, Vol. 21, No 12, Dec 1998
2. Generation2. Generation ß1-selektivß1-selektiv AtenololAtenolol
MetopropolMetopropol
BisopropolBisopropol
BetaxololBetaxolol
z.B.z.B.
1. Generation1. Generation nicht selektivnicht selektiv PropranololPropranololz.B.z.B.
3. Generation3. Generation CarvedilolAlpha-BlockadeCarvedilolAlpha-Blockade
NebivololNO-FreisetzungNebivololNO-Freisetzung
nicht selektivnicht selektivß-Blockade +Vasodilatationß-Blockade +Vasodilatation
ß1-selektivß1-selektiv
Klassifikation von Betablockern
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Betablocker
Name ß1/ß2 Bioverf. Lipophil Elimin./Q0 HWZ Wirkdauer
Metoprolol + 50% + H/0.8 2‐5 8‐15
Propranolol 0 30% +++ R, H/1.0* 2‐5 8‐15
Atenolol + 50% 0 R/0.12 4‐12 15‐24
Bisoprolol ++ 90% + R, H/0,48 4‐12 15‐24
Carvedilol 0 25% ++ R, H/1.0 4‐12 15‐24
Nebivolol +++ 90% ++ H/>0.95 24 20‐40
*frgl. renal eliminierte aktive Metaboliten
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Betablocker: Interaktionen
Antiarrythmika (AV‐Block, Bradykardie)Digitalis (Bradkardie)Antidiabetika (Hypoglykämie‐Sensitivität)ß2‐Mimetika (Abschwächung)
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ACE‐Hemmer
Name Pro‐drug Bioverf. Elimin./Q0 Dosis‐anpassung bei GFR
Wirk‐beginn Wirkdauer
Captopril ‐ 70 N/.045 <60 15 min 3h
Enalapril + 40 N/0,2 <60 2h 11h
Benazepril(at) + 40 N, H/0.05 <30 1h 10‐11h
Cilazapril + 70 N/0.2 <60 2h 12h
Fosinopril + 35 N, H/0.5 ‐ 1h 11h
Lisinopril ‐ 25 N/0.2 <60 1h 12h
Perindopril + 30 N/0.27 <60 2h 3‐10h
Quinapril + 60 N/0.2 <60 2h 11‐17h
Ramipril + 70 N/0.3 <60 2h 13h‐5d
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ACE‐Hemmer: Interaktionen
Allopurinol, ImmunsuppressivaZytostatika (BB‐Veränderungen, Verstärkung einer Anämiedurch EPO‐Reduktion und –Wirkung)
NSAR (Hemmung PG‐Synthese, Na‐ und H2O‐Retention)
K+‐sparende Diuretika (Hyperkaliämie)
Insulin, orale Antidiabetika (Wirkungsverstärkung)
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AT1‐Rezeptor‐Antagonisten
Name Bioverf.barkeit
%
Aktive Metab.
HWZ(h)
Elimination Q0 Wirkungsbeginn‐Max. Wirkung
Losartan 25‐33 E3174 1.5‐2 h (6‐9h)
14% H & 86% R 0.95 6 h1 h (3‐4h)
Valsartan 25 NEIN 6 70% H, 30% R 0.7 2 Wochen2‐4 h
Candesartan 42 JA 5‐11 40% H, 60% R 0.4 2‐3 h6‐8 h
Eprosartan 15 NEIN 6 90% H, 10% R 0.9 1‐2h
Olmesartan 26 JA 13 60% H, 40% R ? 1‐2h
Telmisartan 45 NEIN 20‐24 98% H 1.0 1‐2h0.5‐1h
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AT1‐Rezeptor‐Antagonistenmax. WirkspiegelWirkdauer
HWZ CYP450-Interaktion
Leberinsuff. KI bei Niereninsuff.(ml/min/1.73)
Losartan 1 Std.(E3174: 3-4Std)9-13 Std. (?)
1.5 - 2 Std.(E-3174: 6-9 Std.)
RELEVANT:2C9-Substrat2C8/9-Inhibitor
SCHWACH: CYP1A2/2C19/3A4-Inhibitor
ø < 30
Eprosartan 1-2 Std.(?)
5-9 Std. RELEVANT:Ø
SCHWACH: CYP2C8/9-Inhibitor
n.b. <30
Valsartan 2-4 Std.>24 Std.
6 Std. RELEVANT:Ø
SCHWACH: CYP2C8/9-Inhibitor
Reduktion(< 80 mg/d)
<10
Candesartan 6-8 Std.>24 Std
9 Std. RELEVANT:Ø
SCHWACH: 2C8/9-Substrat 2C8/9-Inhibitor
Reduktion(AUC-Anstieg auf 145%)
<20
Irbesartan 1-2 Std.>24 Std.
11-15 Std. RELEVANT:2C8/9-Inhibitor
SCHWACH: 2C8/9-Substrat 2D6/3A4-Inhibitor
Nein ø
Olmesartan 1-2 Std.(?)
11-15 Std. KEINE ø < 20
Telmisartan 0.5 - 1 Std.ca. 24 Std.
24 Std. RELEVANT:Ø
SCHWACH: 2C19-Inhibitor
Ø (?) <20
Austria Codex 2007, Uptodate, 2013
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3Na/Ca‐Antiport‐Carrier‐> Ca++
R.R. Wenzel, Der Nephrologe, 4:177-191, 2009
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Diuretika
Diuretika bei Kardiorenalen Syndromen: Update 2013In: Der Nephrologe, Springer‐Verlag 2013
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Diuretika
Diuretika bei Kardiorenalen Syndromen: Update 2013In: Der Nephrologe, Springer‐Verlag 2013
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Diuretika bei Niereninsuffizienz
Diuretika bei Kardiorenalen Syndromen: Update 2013In: Der Nephrologe, Springer‐Verlag 2013
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Diuretika: Interaktionen
Kortison, Insulin, ACTH, Amphotericin, CarbenoxolonLaxanzien (K+ )Lithium (dessen Spiegel)Beeinflussung von AntidiabetikaCave Digitalis (Elektrolytveränderungen)Allopurinol, Amantadin (deren NW )Zytostatika (deren Toxizität )Cholestyramin (Resorption des Hydrochlorothiazid )Ca2+ (Hyperkalzämie)Methyldopa (selten hämolytische Anämie)NSAR (Hydrochlorothiazid Wirkung)
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Calcium Antagonisten
Name HWZ(h)
Bioverf. barkeit Metabolismus Q0 Max. Plasmaspiegel/Wirkung
Nifedipin 2‐4 40‐90 H 1.0 5‐20 min
Felodipin 9‐16 20% (nach FPE)
H(CYP4A)
1.0 2‐5 h
Amlodipin >24 ‐36 64‐90 H 1.0 6‐12 h
Verapamil 5‐12h 20‐40 H, R 0.96 1‐2 h>8h
Diltiazem 3‐5 h 70‐80 H >0.9 2‐4 h>5‐7 h
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CCB: InteraktionenALLE: Alpha‐Blocker, Carbamazepine, Cyclosporin, Barbiturate
Nifedipin: Substrat von CYP2D6 (schwach), 3A4 (stark); Inhibitor von CYP1A2 (mässig), 2C9, 2D6, 3A4 (schwach)
Felodipin: Substrat von CYP3A4 (stark); Inhibits CYP2C8 (mässig), 2C9, 2D6, 3A4 (schwach)
Amlodipin: Substrat von CYP3A4 (stark); Inhibits CYP1A2 (mässig), 2A6 (weak), 2B6 (weak), 2C8 (weak), 2C9 (weak), 2D6 (weak), 3A4 (weak)
Verapamil: Substrat von CYP1A2 (minor), 2B6 (minor), 2C9 (minor), 2C18 (minor), 2E1 (minor), 3A4 (major); InhibitsCYP1A2 (weak), 2C9 (weak), 2D6 (weak), 3A4 (moderate)
Diltiazem: Substrat von CYP2C9 (minor), 2D6 (minor), 3A4 (major); Inhibits CYP2C9 (weak), 2D6 (weak), 3A4 (moderate)
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Vasodilatatoren
Name Wirkung Q0 NW Besonderheit
Dihydralazin Starke periphere Vasodilatation
0.85 OrthostatischeDysregulation
Hoher First Pass Effekt Schwere SNS‐Aktivierung –
ReflextachykardieCAVE medik. Induz.
Lupus!
Minoxidil RESERVEMITTEL bei resistenter Hypertonie!
Stärkster Dilatator Kalium‐Kanal‐Öffner (VSMC)
Plasma‐HWZ 3‐4h, Wirkdauer 24‐72 h!
0.9 OrthostatischeDysregulation
Hypertrichose
Nur in Kombination mit Schleifendiuretika!
Nitroprussid‐Natrium
Lichtempfindlich!Stärkeste antihypertensive
Substanz ‐> nur unter Intensivüberwachung!
? Cyanid‐Entstehung!(Kombination mit Na‐Thiosulfat)