physiopathologie du sepsis et prise en charge...l'inflammation • avancées connaissance...
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Physiopathologie du sepsis et prise en charge
Pr Eric Maury Réanimation Médicale Hôpital Saint-Antoine
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• Plusieurs types d’infections • Importance du terrain • Physiopathologie complexe : cascade de
l'inflammation • Avancées connaissance …démenties par
les essais cliniques • Maladie hétérogène +++
Un syndrome et non pas une maladie
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Sepsis: un peu de syntaxe
• Foyer infectieux + SIRS =sepsis
• Sd Réponse systémique inflammatoire =SIRS
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Syndrome de réponse inflammatoire systémique SRIS ou SIRS
• Température > 38.2°C ou < 36°C • Fréquence cardiaque > 90/min • Fréquence respiratoire > 20/min • Polynucléose neutrophile > 12 000 ou <
4000
• 2 ou 3 = SIRS
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Dysfonction d’organe du sepsis sévère
Critères diagnostiques du sepsis; Intensive Care Med 2013;39:165-228
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PAS< 90 mmHg ou diminution de 40mmHg par rapport à la PAS habituelle
• Si absence de correction après remplissage vasculaire
nécessitant catécholamine= choc septique
• Défaillance multiviscérale • Décès
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• Coût annuel 24,3 Milliards US $ • Une maladie pas si rare • Des thérapeutiques nouvelles coûteuses • 300/100 000, mortalité 28.6% Angus 2005 • 81/100 000 Martín 2000 • 134/100 000, mortalité 37,7% Dombrovsky
2003
Crit Care Med 2013 ;41:1167
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Estimations (Etats-Unis)
• 800 000 sepsis en 2014 • 1 600 000 en 2050 alors que la population aura
augmenté de 33% • Sepsis sévères choc septique: 15% admissions • Choc septique 5 à 8% • 25% sepsis => Choc septique • 50à 75% des sepsis sévères => choc septique
Kumar Virulence 2014
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L’endotoxine ou LPS
Gram positif Gram négatif
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Endotoxine
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Taveira da Silva AM et al, NJEM 1993; : 1457-1460
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Taveira da Silva AM et al, NJEM 1993; 328: 1457-1460
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Limulus polyphemus
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Pas de confirmation
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...en fait
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Et pourtant….
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Mira JP , JAMA 1999
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Cytokines et endotoxineintraveineuse
Evolution des taux de cytokines plasmatiques après injection d’endotoxine chez l’animal
Cytokines et endotoxineintraveineuse
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Stegenga, Blood 2008
Sepsis : variabilité dans le temps
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Le chaînon manquant
Pas de domaine intracellulaire
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PAMP
PRR
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Bloquer TLR-4: une bonne idée?
• Récepteur du LPS (N meningitidis) • Souris C3H/HeJ: résistante au LPS • Substitution Pro712-->His • C57Bl/10ScCr : absence de TLR4 (délétion) • Très grande sensibilité aux bactéries • Dose létale bactérienne1000 fois moindre
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Mi-ange mi-démon
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Protéine C
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Protéine C activée (PCa) et sepsis
PCa TNF
NFκB
ICAM-1 E-selectin
VCAM-1
Fractalkine Protéines
d’adhésion ↓Gènes pro-apoptotiques ↑Gènes anti-apoptotiques
C. Endothéliale
En théorie intéressant au cours du sepsis…
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APC: bien plus qu’un anticoagulant
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APC anti apoptotique
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Et pourtant !
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• Timing • Patients hetérogenes • Infections hétérogènes
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Souris KO /MyD88 : annulation production CK: TLR-4, maintien activation de NF-kB:
Induction de:1) gènes inductibles par l’interféron IP-10, CXC Activation du facteur de transcription IRF-3
(IFN regulatory factor)
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NOD: N Oligonucleotid domain NLR:intra cytosolique
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Un médiateur tardif: HMGB-1...
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Administration d’éthyl pyruvate 12h après le début d’un choc endotoxinique
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En 2015 …rien de tout cela…
• Identifier le sepsis sévère • Reanimation circulatoire • Expansion volémique/catécholamine • Antibiothérapie • Thérapeutiques adjuvantes • Corticoïdes • Insulinothérapie
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Signes de sepsis
SRIS
Dysfonction d’organe
microcirculation
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La pression artérielle est basse
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Mortalité
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SI =Fc/SBP??
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• 796 vs 804 patients
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?
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Diurèse?
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-2.5<IC<3.5 L/mn - IC> 4.5 L/mn - SvO2>70%,
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Monnet X CCM 2013;41:1412-1420
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Crit Care Med 2004 ;32:1825C
Same cardiac index between survivors and non survivors
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154 patients 77 esmolol HR 80 and 94/mn
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Macro vs microcirculation
• Macro: BP, cardiac index, CVP..
• Microcirculation: skin, sublingual, gut, brain
• Integrated diuresis
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Lancet 2002; 360: 1395–96
8 patients Stable Nitroglycerin 2mg/h MAP decrease 20 mmHg Corrected by fluids
Macrocirculation vs microcirculation
Sublingual microcirculation
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Macrocirculation
Microcirculation
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Crit Care Med 2004 ;32:1825C
Perfused vessels rate
survivors improved microcirculatory impairment
Sublingual assessment Cytoscan ARII (Cytometrics, Philadelphia, PA)
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Inspectra Tissue oxygenation monitor
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Knee threshold Sto2 of more than 48% Predicts Day 14
survival with a sensitivity of 96% and a specificity of 77%
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Threshold 5s
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La perfusion de PCa améliore la perfusion microcirculatoire indépendamment de l’amélioration des paramètres macrocirculatoires
Protéine C activée et choc septique
De Backer et al., Crit Care Med 2008
% de petits vaisseaux perfusés
Avant PCA Après PCA
Corrélation PAM/perfusion
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Expansion Volémique
• Oui bien sur! • Quel produit? • Cristalloïdes vs Colloïdes? • Coût effets délétères • Quels volumes?
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Intensive Care Med 2013;39:165-228
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• Etude plan 2X2 • Effets de l’insulinothérapie intensive
(<110 mg/dL) vs insulinothérapie conventionnelle (<200 mg/dL)
• Effets d’une expansion volémique par HEA 200 kD PM vs Ringer lactate
• Arrêt prématuré de l’étude
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• Effets délétères des HEA de 200 kD
• Poids moléculaire moindre • Coefficient de substitution moindre • 33 ml/kg dose maximale journalière
• 1200 patients screenés
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Donc pas d’amidon
• Ringer lactate ou serum salé
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Se méfier de l’acidose hyperchlorémique?
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Quel volume?
• Δpp • ΔVES • Picco
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Interaction cœur poumon
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Attention à la dysfonction ventriculaire droite
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Prédiction de la réponse au remplissage
Ne prédit pas le pronostic L’amélioration du débit cardiaque n’entraine pas un meilleur pronostic 30 mL/kg puis vasopresseur +/ - inotrope
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Deux essais randomisés Français Sepsis Study JP Mira: NS ALBIOS L Gattinoni :
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• Corticothérapie courte • Choc septique • Répondeur au test au synacthène
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• Accélère la réversibilité du choc
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Quel vasopresseur?
• La noradrénaline
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Les antibiotiques.. C’est pas automatique
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Retamar 2012 AAC
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Concentration ou temps dépendance
Aminoglycosides Fluoroquinolones Daptomycine
Betalactamines Glycopeptides Linézolide Tygécycline
+++: Effet post-antibiotique:+
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Allonger le temps de perfusion
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Meropenem
• Durée de stabilité de 4 à 6 heures • 2g/8heures pour infections sévères • Injections courtes (30mn) • Injections prolongées (3heures) • Infusion continue • Administration de meropenem réfrigéré
pompe entourée de deux pack de glaçage • 125mg/ (3g) 250 mg/h (6g)
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Meropenem
• Pour souches simples E coli, Klebsielle • Peu d’intérêt à optimiser l’administration
• Pour souches difficiles, CMI élevées « justes »
• Augmentation du temps de perfusion 0.5 à 3h
• Augmente le temps passé au dessus de la CMI de 58 à 73% pour une CMI à 4mg/L
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Céfotaxime 2g> 3g!!
• Céphalosporine • Antibiotique temps dépendant • Population BPCO • 2g en IVSE sur 24h • 1g en bolus /8heures • Temps passé au dessus de la CMI est
plus important avec la dose de 2 G/j
Van Zanten Br J Clin Pharmacol 2007
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PTZ MERO TCC
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CrCl
Daily Dose
> 80 mL/min 50-80 mL/min 10-50 mL/min <10 mL/min CRRT
CAZ 2g q8h 2g q12h 1g q12h 0.5g daily 2g q12h CEF 2g q8h 2g q12h 1g q12h 0.5g daily 2g q12h PIP 4g q6h 4g q6h 4g q8h 4g q12h 4g q8h MERO 1g q8h 1g q12h 0.5g q12h 0.5g daily 1g q12h
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Vd (L/kg) Cmax (µg/mL) CL (mg.h/mL) t ½ (h)
PIP 0.15 425 2.38 1.1 MERO 0.25-0.3 50 3.62 1 CAZ 0.25 165 1.60 2 CEF 0.2 150 1.90 2
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• Augmenter la dose unitaire? • Dose de charge? • Assurez vous que le médicament est bien
dans le malade
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Influence du circuit de perfusion
• Tubulure (175cm) • Dosiflow (45 cm) • Rampe (5 robinets: 20 cm) • Prolongateurs (50 cm) • Raccord avec robinet (45 cm) • 335 centimètres !!!
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Sur la même voie de perfusion
Volume commun de 12,5 millilitres Si le volume administré est faible ou inférieur à 12.5ml « Purge »de la ligne et de tous les produits qu’elle contient
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• Administration en • IVSE? • Pochon?
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Pochon +tubulure
• Volume résiduel quand le soignant estime que le produit a été intégralement administré: 20ml!!!!!!
• Pochon: 500ml,100 ml, 50ml: Quantité trappée: 4%, 20%, 40%
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Près d’un cinquième des produits actifs ne sont pas perfusés au patient
• Perfusion au bloc opératoire à En l’absence de protocole de rinçage
– Antibiotiques : 19% ± 6% de volume non perfusé • Volume moyen de poche de 67 ± 24 mL
– Antalgique (paracétamol) : 10,8% ± 1,4% de volume non perfusé • Volume du flacon de 100 mL
Optimisation des procédures
Bapteste L et al, Ann Fr Anesth Réa. 2008
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Mono bithérapie?
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• 4462 chocs infectieux • Score de propension