pil kb pd pcos
DESCRIPTION
patologi reproduksi wanitaTRANSCRIPT
1
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Hampir setiap pasangan di dunia menginginkan untuk mempunyai seorang
anak, tetapi tidak setiap perkawinan dianugerahi keturunan. Terdapat 10%-15%
pasangan mengalami infertilitas, keadaan tersebut dimulai saat wanita tidak
mampu untuk hamil. Salah satu penyebab seorang wanita mengalami keadaan
infertil yaitu Polycystic Ovary Syndrom (PCOS). Pada tahun 1935, Irving Stein
dan Michael Leventhal menggambarkan adanya penderita gangguan kesuburan
disertai dengan pembesaran ovarium berikut sejumlah kista kecil di dalamnya.
PCOS merupakan gangguan endokrin yang paling umum diderita oleh wanita
yang mempengaruhi sekitar 5%-10% dari semua wanita dan 4%-6% dari remaja
perempuan serta perempuan muda. Penyebab PCOS tidak diketahui secara
pasti, namun diperkirakan sangat dipengaruhi oleh genetik. Bila dalam satu
keluarga terdapat penderita PCOS, maka 50% wanita dalam keluarga tersebut
akan menderita PCOS pula.
Polycystic Ovary Syndrom (PCOS) merupakan kelainan kompleks
endokrin dan metabolik yang ditandai dengan adanya anovulasi kronik dan atau
hiperandrogenisme yang diakibatkan oleh kelainan dari fungsi ovarium dan
bukan oleh sebab lain. Pertama kali diperkenalkan oleh Stein dan Leventhal
(1935) dalam bentuk penyakit ovarium polikistik (polycyctic ovary
disease/Ovarium polikistik/Stein-Leventhal Syndrome), dimana gambaran dari
sindroma ini terdiri dari polikistik ovarium bilateral dan terdapat gejala
ketidakteraturan menstruasi sampai amenorea, riwayat infertil, hirsutisme,
retardasi pertumbuhan payudara dan kegemukan. Sindroma ini dicirikan dengan
sekresi gonadotropin yang tidak sesuai, hiperandrogenemia, peningkatan
konversi perifer dari androgen menjadi estrogen, anovulasi kronik, dan ovarium
yang sklerokistik dengan demikian sindroma ini merupakan satu dari penyebab
paling umum dari infertilitas (Maharani, 2002).
1
2
Diagnosis dan terapi SOPK masih menjadi kontroversi. Pada pertemuan
European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) and the
American Society for Reproductive Medicine (ASRM) di Rotterdam pada tahun
2003 telah ditetapkan poin diagnostik untuk menegakkan SOPK yaitu adanya
oligomenorrhea atau anovulasi, tanda-tanda hiperandrogenisme secara klinis
maupun biokimia, polycystic ovarian morphology (sonography), setidaknya
didapatkan 2 dari 3 kriteria tersebut maka seorang wanita dapat ditegakkan
diagnosis SOPK (Hadibroto, 2005).
Oleh karena SOPK sering menunjukkan beragam manifestasi klinis maka
pemahaman gejala klinis sangat penting sehingga diagnosis dapat ditegakkan
seakurat mungkin, dengan demikian penatalaksanaan yang diberikan dapat
serasional mungkin dan bermanfaat baik secara medikamentosa ataupun
operatif (Maharani, 2002).
1.2 Tujuan
1.2.1 Tujuan Umum
Mengetahui peranan pil KB kombinasi sebagai terapi pada kasus polycystic
ovary sindrome (PCOS).
1.2.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui konsep dasar polycystic ovary sindrome (PCOS)
2. Mengetahui konsep pil KB kombinasi sebagai terapi pada kasus polycystic
ovary sindrome (PCOS).
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
3
2.1 Konsep Polyicistic Ovary Syndrome (PCOS)
2.2.1 Definisi
Sindroma ovarium polikistik merupakan serangkaian gejala yang
dihubungkan dengan hiperandrogenisme dan anovulasi kronik yang
berhubungan dengan kelainan endokrin dan metabolik pada wanita tanpa
adanya penyakit primer pada kelenjar hipofise atau adrenal yang mendasari.
Anovulasi kronik terjadi akibat kelainan sekresi gonadotropin sebagai akibat
dari kelainan sentral dimana terjadi peningkatan frekuensi dan amplitudo
pulsasi GnRH dengan akibat terjadi peningkatan kadar LH serum dan
peningkatan rasio LH/ FSH serta androgen. Hiperandrogenisme secara klinis
dapat ditandai dengan hirsutisme, timbulnya jerawat (akne), alopesia akibat
androgen dan naiknya konsentrasi serum androgen khususnya testosteron dan
androstenedion. Sedangkan kelainan metabolik berhubungan dengan timbulnya
keadaan hiperandrogenisme dan anovulasi kronik (Duarsa, 2004).
2.2.2 Prevalensi
Penelitian tentang prevalensi SOPK masih terbatas. Di Amerika Serikat
prevalensinya berkisar 4-6%. Menurut Leventhal sindroma ini terjadi 1% - 3 %
dari semua wanita steril, 3%-7% wanita yang mempunyai pengalaman ovarium
polikistik serta 15-25% wanita usia reproduksi akan mengalami siklus yang
tidak berovulasi. Sebanyak 75% dari siklus yang tidak berovulasi itu
berkembang menjadi anovulasi kronis dalam bentuk Ovarium polikistik (OPK).
Telah ditemukan bahwa 80% dari kelainan ovarium polikistik ini secara klinis
tampil sebagai Penyakit Ovarium Polikistik (POPK). Pada 5-10% wanita usia
reproduksi, Penyakit Ovarium polikistik ini akan bergejala lengkap sebagai
Sindroma Ovarium polikistik (SOPK) (Maharani, 2002).
2.2.3 Etiologi
Etiologi PCOS sampai saat ini masih belum diketahui. Akan tetapi adanya
peningkatan fakta yang melibatkan faktor genetik. Sindroma ini di kelompokan
3
4
dalam keluarga, dan rerata prevalensi nya dalam first-degree relative adalah 5
sampai 6 kali lebih tinggi dari pada populasi secara umum (Amato & Sompson,
2004). Walaupun kebanyakan kasus ditransmisikan secara genetik, akan tetapi
faktor lingkungan juga dapat terlibat karena PCOS juga dapat didapatkan
dengan adanya eksposur terhadap androgen yang berlebihan pada saat tertentu
dalam masa fertil. Pada masa ini terdapat peningkatan penemuan tentang
hipotesa etiologi yaitu adanya eksposur terhadap androgen yang berlebihan
pada fetus wanita didalam kandungan dapat menyebabkan PCOS. Walaupun
sumber dari kelebihan androgen in utero tidak diketahui, percobaan pada hewan
percobaan menunjukan bahwa eksposur pada fetus terhadap kelebihan androgen
menunjukan manifestasi PCOS pada fetus betina (Abbott et al., 2005). Yen dkk
mengajukan hipotesa klasik yang di dasarkan atas dua konsep besar yaitu
hiperandrogenism dan resistensi terhadap insulin. Hormon androgen ini
mengalami aromatisasi di jaringan perifer menjadi estrogen, menyebabkan
ketidakseimbangan sekresi luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating
hormone (FSH) pada tingkat pituitary yang menyebabkan hipersekresi
endogenous LH. LH ini sangat kuat menstimulasi produksi androgen didalam
ovarium. Insulin seperti juga LH menstimulasi langsung biosintesis hormon
steroid di ovarium, terutama androgen ovarium. Lebih lanjut, insulin
menyebabkan menurunnya produksi sex hormone binding globulin (SHBG) di
dalam hati, yang menyebabkan meningkatnya kadar androgen bebas. Dengan
demikian kedua jalur diatas akan menstimulasi theca sel dari ovarium sehingga
terjadi peningkatan produksi androgen dari ovarium yang menyebabkan
terganggunya folliculogenesis, kelainan siklus haid dan oligo/anovulation
kronik
2.2.4 Patofisiologi
Terdapat 4 kelainan utama yang terlibat dalam patofisiologi dari PCOS
(Hoburg, 2008) yaitu :
5
1. Morfologi ovarium yang abnormal
Lebih kurang enam sampai delapan kali lebih banyak folikel pre-antral
dan small antral pada ovarium polikistik dibandingkan dengan ovarium
normal.12 Folikel ini tertahan pertumbuhannya pada ukuran 2-9 mm,
mempunyai rerata atresia yang lambat dan sensitive terhadap FSH eksogen.
Hampir selalu terdapat pembesaran volume stroma yang menyebabkan
volume total dari ovarium > 10 cc. Penyebab kelainan dari morfologi ini
diduga disebabkan oleh adanya androgen yang berlebihan. Androgen
merangsang pertumbuhan folikel primer sampai dengan stadium folikel pre-
antral dan small antral, dan proses ini dipercepat dengan adanya androgen
yang berlebihan dibandingkan dengan ovarium yang normal. Faktor lain
yang ditemukan pada PCOS yang ikut berpengaruh pada morfologi ovarium
adalah kelebihan beberapa faktor yang menghambat kerja dari FSH endogen
(seperti follistatin, epidermal growth factor dll), kelebihan factor anti-
apoptotic (BCL-2) yang dapat memperlambat turnover dari folikel yang
terhambat ini. Kombinasi dari faktor-faktor tersebut yang menyebabkan
morfologi ovarium yang karakteristik pada ovarium polikistik.
2. Produksi androgen ovarium yang berlebihan
Produksi androgen ovarium yang berlebihan adalah penyebab utama
dari PCOS. Hampir semua mekanisme enzymatic pada PCOS yang
6
merangsang produksi androgen meningkat. Peningkatan insulin dan LH,
baik secara sendirian ataupun kombinasi akan meningkatkan produksi
androgen. Adanya single gene dengan kode cytochrome P450c17a, enzym
ini memediasi aktifitas 17a-hydroxylase dan 17-20- desmolase pada tingkat
ovarium.
3. Hiperinsulinemia
Hiperinsulinemia yang disebabkan oleh resistensi insulin terjadi pada
lebih kurang 80% wanita dengan PCOS dan obesitas sentral, dan juga pada
lebih kurang 30-40% wanita dengan PCOS yang berbadan kurus. Hal ini
disebabkan oleh kelainan pada post-receptor yang berefek pada transport
glukosa, dan ini adalah kelainan yang unik pada wanita dengan PCOS
(Dunaif, 1997). Resistensi insulin secara bermakna di eksaserbasi oleh
obesitas, dan merupakan faktor utama dalam patogenesa anovulasi dan
hyperandrogenism. Kelainan fungsi dari sel beta pancreas juga ditemukan
pada PCOS.
7
4. Kadar serum LH yang berlebihan
Kadar serum LH yang berlebihan dapat diditeksi pada sample darah
pada satu kali pemeriksaan dalam lebih kurang 40-50% wanita dengan
PCOS. Tingginya kadar LH lebih banyak terdapat pada wanita dengan berat
badan yang kurus dibandingkan dengan yang obesitas. Walaupun kadar
serum FSH dalam batas normal, tetapi didapatkan penghambatan intrinsic
pada kerja FSH. Kadar prolactin pun mungkin sedikit meningkat.
2.2.5 Resistensi Insulin
Pada tahun 1921, Achard dan Thiers pertama kali melaporkan suatu
hubungan patofisiologi antara hyperandrogenism dan metabolisme insulin
dalam deskripsi mereka pada ”diabetes des femmes ả barbe” (diabetes pada
wanita yang berjanggut). Selanjutnya pada tahun 1976, Kahn dkk
mendeskripsikan virilisasi yang signifikan pada gadis-gadis muda dengan
resistensi insulin berat, hal ini mengarahkan pada suatu eksplorasi lebih lanjut
tentang sekresi insulin pada wanita dengan hiperandrogen (Taylor, 1998).
Resistensi insulin didefinisikan sebagai penurunan kemampuan insulin
untuk menstimulasi pemasukan glukosa kedalam jaringan target, atau
berkurangnya respon glukosa pada pemberian sejumlah insulin sebagai respon
8
kompensasi terhadap resistensi jaringan target maka terjadilah hiperinsulinemia.
Beberapa mekanisme telah di usulkan untuk menjelaskan resistensi insulin,
termasuk resistensi jaringan perifer target, penurunan pembersihan di hepar,
atau peningkatan sensitivitas pankreas. Penelitian dengan menggunakan teknik
euglycemic clamp mengindikasikan bahwa wanita hyperandrogenic dengan
hiperinsuliemia mempunyai resistensi insulin perifer dan penurunan rerata
pembersihan insulin yang disebabkan oleh penurunan ekstraksi insulin di hepar
(Poretsky, 1999).
Resistensi insulin perifer pada PCOS adalah bersifat unik disebabkan
kelainan diluar aktifasi dari receptor kinase, yang disebut sebagai penurunan
tyrosine autophosphorylation dari reseptor insulin (Ben-Haroush et al., 2004).
Serine residue phosphorylation yang berlebihan pada reseptor insulin
menurunkan transmisi signal, dan hal ini telah diusulkan untuk menjelaskan
juga hyperandrogenism oleh serine phosphorylation pada saat yang bersamaan
dari enzyme P450c17 pada kelenjar adrenal dan ovarium, yang mana dapat
meningkatkan aktifitas 17,20- lyse dan produksi androgen. Resistensi insulin
mungkin dapat dihubung-sebabkan pada aktifitas yang lebih dari cytochrome
P450c17, yang merupakan enzyme kunci utama pada biosintesa androgen di
ovarium dan kelenjar adrenal (Zhang et al., 1995). Insulin sendiri, bekerja
melalui reseptornya, memperlihatkan suatu rangsangan biosintesa androgen
pada ovariun dan kelenjar adrenal, meningkatkan produksi luteinizing hormone
(LH)-induced androgen oleh sel theca sehingga menyebabkan
hiperandrogenemia (Willis et al., 1998). Perbaikan hiperinsuliemia secara
dramatik akan menurunkan sirkulasi androgen pada kadar yang normal.
Hiperinsulinemia mungkin juga meningkatkan regulasi reseptor insulin-like
growth factor-I (IGF-I), yang merupakan suatu stimulator yang kuat dari sintesa
LH-induced androgen, dan meningkatkan bioavailability dari IGF-I yang
disebabkan oleh supresi pada produksi IGF-binding protein I oleh hati. Sebagai
tambahan, insulin mungkin meningkatkan potensi respon dari steroidogenesis
kelenjar adrenal pada adrenocorticotropic hormone (ACTH), dan meningkatkan
9
ekspresi dari hyperandrogenism oleh efek inhibisinya pada produksi sex
hormone binding globulin (SHBG) hepar, sehingga meningkatkan bioavailbility
dari androgen (Willis et al., 1998).
Walaupun banyak penelitian mengindikasikan bahwa androgen dapat
menginduksi hiperinsuliemia, tetapi banyak kenyataan yang mendukung bahwa
hiperinsulimemia adalah faktor primer yang menyebabkan hyperandrogenism.
Keduanya wanita yang kurus ataupun obesitas dengan PCOS mungkin
mempunyai resistensi insulin (Willis et al., 1998). Wanita PCOS yang kurus
mempunyai bentuk resistensi insulin intrinsic yang masih sulit untuk
dimengerti, dan wanita yang obesitas mungkin mempunyai bentuk ini sebagai
tambahan pada resistensi insulin yang disebabkan oleh kelebihan berat badan.
Penemuan klinik yang menunjukan adanya resistensi insulin dan
hiperinsulinemia termasuk body mass index (BMI) > 27 kg/m2 , waist to hip
ration > 0.85, waist > 100 cm, acanthosis nigricans, dan beberapa
achrochordons (skin tags) (Murray et al., 2000). Akan tetapi, menurut
10
American Diabetes Association Consensus Conference 1998 belum ada metode
yang sesuai untuk menentukan resistensi insulin dalam praktek klinikal. Tidak
ada satu pun pemeriksaan, seperti fasting insulin, glucose, atau glucose-to-
insulin ratio, yang menunjukan kegunaannya dalam memprediksi respon
ovulasi pada obat-obat insulin-sensitizing. Walaupun fasting glucose-to-insulin
ratio (<4,5) berkorelasi dengan sensitivitas insulin seperti yang ditentukan oleh
insulin-glucose clamp, hal ini tidak pernah diujicobakan sebagai prediktor dari
respon pada pengobatan dengan insulin-sensitizing.
Mekanisme Resistensi Insulin pada PCOS: Insulin terikat pada
transmembrane reseptor insulin, mengaktivasi beberapa kegiatan termasuk
tyrosine autophosphorylation dari reseptor insulin, yang mengaktivasi reseptor
dan selanjutnya phosphorylation dari intermediary proteins (seperti insulin
receptor substrate 1), hal ini sebaliknya akan mengaktivasi mobilisasi dari
glucose transporter proteins dan pengambilan glukosa ke dalam sel. Penelitian
pada wanita dengan PCOS memperlihatkan bahwa reseptor insulin nya normal
dan tidak ditemukan mutasi genetic. Dalam respon terhadap stimulasi insulin,
adipocytes dari wanita dengan PCOS juga mempunyai insulin binding yang
normal. Akan tetapi kegiatan seperti aktivasi glucose transporter proteins dan
pengambilan glukosa ke dalam sel ditemukan menurun, dan hal ini menunjukan
adanya kelainan pada tingkat postreceptor. Dunaif dkk menemukan bahwa lebih
kurang separuh dari wanita PCOS dengan obesitas mempunyai kelainan pada
autophosphorylation dari reseptor insulin. Pada wanita ini reseptor insulin yang
belum terstimulasi sudah mempunyai phosphorylation yang signifikan,
sehingga tidak terjadi phosphorylation ketika insulin terikat pada reseptornya.
Terdapat kemungkinan bahwa dasar phosphorylation yang tidak terstimulasi ini
terjadi pada serine residues dan terjadi penurunan tyrosine phosphorylation
yang normal.
11
12
2.2.6 Gambaran Klinis
1. Gangguan menstruasi dan infertilitas
Penderita SOPK sering datang dengan keluhan gangguan menstruasi
dapat berupa oligomenorea, amenorea dan infertilitas. Hal ini disebabkan
oleh adanya anovulasi kronik dan hiperandrogenemia (Melissa, 2010).
2. Hirsutisme
Keadaan dengan pertumbuhan rambut yang berlebihan pada kulit
ditempat yang biasa, seperti kepala dan ekstremitas. Keadaan ini terjadi
akibat pembentukkan androgen yang berlebihan akibat kerusakan enzim 3
betahidroksisteroid dehidrogenase (Hadibroto, 2005).
3. Obesitas
Wanita dengan berat badan yang berlebihan, 4-5 kali lebih sering
terjadi gangguan fungsi ovarium. Wanita yang gemuk menunjukkan
aktivitas kelenjar suprarenal yang berlebihan, peningkatan produksi
testosteron, androstenedion serta peningkatan rasio estron/estradion 2,5.
Selain itu dikemukakan pula penurunan kadae SHBG serum. Androgen
merupakan hormon yang diperlukan oleh tubuh untuk menghasilkan
estrogen. Enzim yang diperlukan untuk mengubah androgen menjadi
estrogen adalah aromatase. Jaringan yang dimiliki kemampuan untuk
mengaromatisasi androgen menjadi estrogen adalah sel-sel granulosa dan
jaringan lemak (Hadibroto, 2005).
Perubahan androstenedion menjadi E1 terjadi terutama di jaringan
lemak, dan tingkat perubahan ini berhubungan dengan jumlah jaringan
lemak. Pengurangan berat badan pada wanita gemuk berhubungan dengan
pengurangan kadar androgen dan estrogen terutama estron serum.
Hiperestronemia dan hiperinsulinemia adalah 2 hal yang berhubungan
dengan kegemukan yang berperan dalam patogenesis ovarium polikistik
(Duarsa, 2004).
13
4. Akne, seborrhoe, pembesaran klitoris , pengecilan payudara.
Keadaan ini terjadi akibat pembentukkan androgen yang berlebihan
Hadibroto, 2002).
2.2.7 Diagnosis
Diagnosis dapat ditegakkan dengan :
1. Data-data subjektif dan objektif :
Infertilitas, gangguan haid, perubahan suara kelaki-lakian, jerawat,
hirsutisme, hipertropi klitoris, hipertropi otot, obesitas (+/-), gambaran USG
dan gangguan hormonal.
2. Temuan penunjang :
Ultrasonografi: pemeriksaan USG transabdominal untuk pemeriksaan
ovarium polikistik mempunyai spesifitas yang tinggi, tetapi kurang sensitif
terutama pada wanita gemuk. Tetapi kelemahan ini dapat diatasi dengan cara
USG transvaginal.
Beberapa kriteria diagnositik ovarium polikistik dengan USG :
Tabel 2.1 : Perbandingan SOPK dari pemeriksaan USG
Cara USG Parameter USG Kriteria untuk SOPK
Trans abdominal Volume ovarium
Folikel dengan ukuran 5-8 cm
> 10 cm 3
> 5
Trans vaginal Volume ovarium
Folikel dgn ukuran >6 mm
Ukuran folikel rata-rata
Stroma ovarium mening-kat
> 8 cm 3
> 11
< 4 mm
50% atau > 7,6 cm2
3. Pemeriksaan hormonal :
Pemeriksaan hormonal yang digunakan untuk mendiagnosis adanya
penyakit ovarium polikistik adalah kadar : progesterone, LH, testosteron,
14
androstenedion, nisbah LH/FSH, nisbah testosteron/SHBG, nisbah gula
darah puasa/insulin puasa.
Tabel 2.2 Pemeriksaan penunjang pada SOPK beserta tujuan pemeriksaannya
Pemeriksaan Nilai normal Tujuanβ-hCG <> Menyingkirkan
kehamilanTSH 0,5-4,5 μU/mL (0,5-4,5
mU/L)Menyingkirkan gangguan tiroid
Prolaktin <> Menyingkirkan hiperprolaktinemia
Testosteron (total) <> Menyingkirkan tumor yang menghasilkan androgen
Testosteron (bebas) 20-30 tahun: 0,06-2,57 pg/mL (0,20-8,90 pmol/L)
40-59 tahun: 0,4-2,03 pg/mL (1,40-7,00 pmol/L)
Menegakkan diagnosis atau monitoring terapi
DHEAS 600-3.400 ng/mL (1,6-9,2 μmol/L)
Menyingkirkan tumor yang menghasilkan androgen
Androstenedione 0,4-2,7 ng/mL (1,4-9,4 nmol/L)
Menegakkan diagnosis
17α-hydroxyprogesterone Fase folikuler <> Menyingkirkan NCAH
Glukosa puasa 65-119 mg/dL (3,6-6,6 mmol/L)
Menyingkirkan diabetes tipe 2 atau intoleransi glukosa
Rasio glukosa puasa : insulin
≥ 4,5 Menyingkirkan resistensi insulin
Kolesterol (total) 150-200 mg/dL (1,5-2 g/L) Monitor perubahan gaya hidup
Kolesterol HDL 35-85 mg/dL (0,9-2,2 mmol/L)
Monitor perubahan gaya hidup
Kolesterol LDL 80-130 mg/dL (2,1-3,4 mmol/L)
Monitor perubahan gaya hidup
Diagnosis SOPK ditegakkan dengan menyingkirkan penyebab lain oligomenorea atau hiperandrogenisme. Pemeriksaan-pemeriksaan lain mungkin berguna untuk monitoring terapi
15
Tabel 2.3 Perbandingan akurasi diagnostik uji hormonal
No Uji
Akurasi Diagnostik
Sensitivita
s
(%)
Spesifisitas
(%)
Positif
(%)
Negatif
(%)
1 Progesteron 92 82 94 78
2 LH 60 82 97 46
3 LH/FSH 54 82 100 44
4 Testosteron 60 100 100 49
5 Testosteron/SHBG 96 100 96 83
6 Androstenedion 71 88 92 50
7 Gula darah puasa 95 84 87 94
4. Resistensi insulin
Ada beberapa cara pengukuran untuk menentukan adanya resistensi insulin,
antara lain :
a. Uji Toleransi Glukosa Oral
b. Uji toleransi insulin
c. Infus glukosa secara berkesinambungan
d. Tehnik klem euglikemik, ini merupakan baku emas untuk mengukur
sensitivitas jaringan terhadpa insulin.
e. Nisbah gula darah puasa / insulin puasa.
Tabel 2.4 keuntungan dan kerugian uji RTI
No. Uji Keuntungan Kerugian
1 Toleransi glukosa
oral
Mudah dikerjakan Dipengaruhi oleh
penyerapan gluko-sa
pada usus
2 Toleransi insulin Dapat menunjukkan in-
deks aktivitas insulin
Dapat terjadi hipo-
glikemik
16
3 Infus glukosa secara
berkesi-nambungan
Dapat menunjukkan ker-
ja insulin
Tergantung dari
validitas dari tera
4 Tehnik klem
euglikemik
Dapat mengukur secara
kuantitatif kerja insulin
Mahal dan sulit
5 Gula darah puasa /
insulin puasa
Mudah dikerjakan Dipengaruhi kon-
sentrasi kadar gula darah
sewaktu
Menurut kesepakatan National Institute of Health – National Institute of
Child Health and Human Development NIH-NICHD untuk mendiagnosa SOPK
ditetapkan Kriteria mayor (Hestiantoro, 2009).
- Anovulasi
- Hiperandrogenemia
- Tanda klinis hiperandrogenisme
- Penyebab lainnya dapat disingkirkan
Kriteria minor :
- Resistensi insulin
- Hirsutisme dan obesitas yang menetap
- Meningkatnya perbandingan rasio LH-FSH
- Anovulasi intermiten yang berhubungan dengan hiperandrogenemia
- Bukti secara ultrasonografi terdapat ovarium polikistik
Terdapat dua kriteria mayor untuk mendiagnosis SOPK: anovulasi dan
adanya hiperandrogenisme yang ditetapkan secara klinis dan laboratorium.
Adannya dua kelainan ini cukup untuk mendiagnosis SOPK tanpa adanya
penyakit primer pada kelenjar hipofise atau adrenal yang mendasari seperti
neoplasma adrenal atau ovarium, sindrom Cushing, hypogonadotropic atau
gangguan hypergonadotropic, hyperprolactinemia, dan penyakit tiroid.
Dibutuhkan 1 kriteria mayor yaitu anovulasi dan 2 kriteria minor yaitu rasio
17
LH/FSH > 2,5 dan terbukti adanya ovarium polikistik secara USG. USG dan
atau laparoskopi merupakan alat utama untuk diagnosis. Dengan USG, hampir
95 % diagnosis dapat dibuat. Terlihat gambaran seperti roda pedati, atau
folikel-folikel kecil berdiameter 7-10 mm. Baik dengan USG, maupun dengan
laparoskopi, ke dua, atau salah satu ovarium pasti membesar.
Wanita SOPK menunjukkan kadar FSH, PRL, dan E normal, sedangkan
LH sedikit meninggi (nisbah LH/FSH>3). LH yang tinggi ini akan
meningkatkan sintesis T di ovarium, dan membuat stroma ovarium menebal
(hipertikosis). Kadar T yang tinggi membuat folikel atresi. LH menghambat
enzim aromatase. Bila di temukan hirsutismus, perlu diperiksa testosteron, dan
umumnya kadar T tinggi. Untuk mengetahui, apakah hirsutismus tersebut
berasal dari ovarium, atau kelenjar suprarenal, perlu di periksa DHEAS. Kadar
T yang tinggi selalu berasal dari ovarium (> 1,5 ng/ml), sedangkan kadar
DHEAS yang tinggi selalu berasal dari suprarenal (> 5-7ng/ml). Indikasi
pemeriksaan T maupun DHEAS dapat di lihat dari ringan beratnyapertumb
uhan rambut. Bila pertumbuhan rambut yang terlihat hanya sedikit saja
(ringan), maka kemungkinan besar penyebab tingginya androgen serum adalah
akibat gangguan pada ovarium, berupa anovulasi kronik, sedangkan bila terlihat
pertumbuhan rambut yang mencolok, maka peningkatan androgen kemugkinan
besar berasal dari kelenjar suprarenal, berupa hiperplasia, atau tumor.
18
Diagnosis PCOS menurut NIH (1990), Rotterdam (2003), dan AE-PCOS
Society (2006):
2.2.8 Diagnosis Banding
Diagnosis banding termasuk variasi yang luas dari sejumlah gangguan lain
yang berakibat pada abnormalitas pelepasan gonadotropin, anovulasi kronik,
dan ovarium yang sklerokistik. Ovarium yang sklerokistik merupakan ekspresi
morfologi yang nonspesifik dari anovulasi kronik pada pasien-pasien
premenopause, dan dapat disertai :
1. Lesi adrenal, misalnya sindroma Cushing, hiperplasia adrenal kongenital,
dan tumor-tumor adrenal virilisasi.
2. Gangguan hipotalamus-pituitari primer
3. Lesi-lesi ovarium yang memproduksi jumlah yang berlebihan dari
estrogen atau androgen, termasuk tumor-tumor sex-cord stromal, tumor-
tumor sel steroid dan beberapa lesi nonneoplastik seperti hiperplasia sel
Leydig dan hipertekosis troma.
19
Ovarium sklerokistik juga terjadi pada pasien-pasien dengan ooforitis
autoimun, setelah penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang, berhubungan
dengan adhesi periovarium, setelah terapi androgen jangka panjang pada wanita
agar menjadi pria transeksual dan ditemukan normal pada individu-indivudi
prespubertas.
2.2.9 Penatalaksanaan
Sindroma ovarium polikistik adalah sekelompok masalah gangguan
kesehatan akibat gangguan keseimbangan hormonal. Seringkali SOPK
menyebabkan gangguan pada pola haid dan menimbulkan kesulitan untuk
mendapatkan kehamilan (Murfida, 2001).
Olahraga secara teratur, konsumsi makanan sehat, serta menghentikan
kebiasaan merokok dan mengendalikan berat badan merupakan kunci utama
pengobatan SOPK. Alternatif pengobatan lainnya adalah dengan menggunakan
obat untuk menyeimbangkan hormon.
Tidak terdapat pengobatan definitif untuk SOPK, namun pengendalian
penyakit dapat menurunkan resiko infertilitas, abortus, diabetes, penyakit
jantung dan karsinoma uterus (Maharani, 2002).
1. Penatalaksanaan Awal
Pengendalian dan penurunan berat badan
Dapat menurunkan resiko terjadinya diabetes, hipertensi dan
hiperkolesterolemia.9 Penurunan berat badan yang tidak terlalu drastis dapat
mengatasi kadar androgen dan kadar insulin serta infertiliti. Penurunan berat
badan sebesar 5 – 7% dalam waktu 6 bulan sudah dapat menurunkan kadar
androgen sedemikian rupa sehingga ovulasi dan fertilitas menjadi pulih pada
75% kasus SOPK (Hadibroto, 2005).
- Penurunan berat badan . Memperoleh berat badan yang ideal akan
memperbaiki kesehatan penderita dan dapat mengatasi masalah kesehatan
jangka panjang. Meningkatkan aktivitas dan makan makanan sehat merupakan
kunci pengendalian berat badan.
20
- Olah raga . Penderita diharap untuk menjadikan olah raga teratur sebagai
bagian penting dalam kehidupannya. Berjalan kaki merupakan aktivitas yang
paling baik dan sederhana yang dapat dengan mudah dikerjakan.
- Makanan sehat dan gizi seimbang yang terdiri dari kombinasi buah dan
sayuran, produk makanan kecil berkalori rendah yang dapat memuaskan nafsu
makan dan menngatasi kebiasaan makan kecil.
- Pertahankan berat badan yang sehat.
- Hentikan kebiasaan merokok
2. Terapi Medikamentosa
Pengobatan tergantung tujua pasien. Beberapa pasien membutuhkan terapi
kontrasepsi hormonal, dimana yang lainnya membutuhkan induksi ovulasi.
Kebanyakan pasien dengan SOPK mencari pengobatan untuk hirsutisme dan
infertilitasnya. Hirsutisme dapat diobati dengan obat antiandrogen yang
menurunkan kadar androgen tubuh. Infertilitas pada SOPK sering berespon
terhadap klomifen sitrat (Melissa, 2010).
1) Kontrasepsi Oral
Kontrasepsi oral kombinasi menurunkan produksi adrenal dan
androgen, dan mengurangi pertumbuhan rambut dalam 2/3 pasien
hirsutisme. Terapi dengan kontrasepsi oral memiliki beberapa manfaat,
antara lain :
1. Komponen progestin menekan LH, mengakibatkan penurunan
produksi androgen ovarium
2. Estrogen meningkatkan produksi hepatik SHBG, menghasilkan
penurunan testosteron bebas.
3. Mengurangi kadar androgen sirkulasi.
4. Estrogen mengurangi konversi testosteron menjadi dehidrotestosteron
pada kulit dengan menghambat 5α-reduktase (Maharani, 2002).
Pasien dengan SOPK terjadi anovulasi yang kronis dimana
endometriumnya distimulasi hanya dengan estrogen. Hal ini menjadi
21
endometrium hiperplasia dan dapat terjadi endometrium carcinoma pada
pasien SOPK dengan anovulasi yang kronis. Banyak dari kasus seperti ini
dapat dikembalikan dengan menggunakan progesteron dosis tinggi, seperti
megestrol asetat 40-60 mg/hari untuk 3-4 bulan (Melissa, 2010).
Ketika kontrasepsi oral digunakan untuk mengobati hirsutisme,
keseimbangan harus dipertahankan antara penurunan kadar testosteron
bebas dan androgenisitas intrinsik dari progestin. Tiga progestin senyawa
yang terdapat dalam kontrasepsi oral (norgestrel, norethindrone, dan
norethindrone asetat) diyakini merupakan androgen dominan. Kontrasepsi
oral yang berisi progestin baru (desogestrel, gestodene, norgestimate, dan
drospirenone) memiliki aktivitas androgenik yang minimal. Terdapat bukti
yang terbatas bahwa terdapat perbedaan dalam hasil uji klinis yang
ditentukan oleh perbedaan-perbedaan ini secara in vitro dari potensi
androgenik (Maharani, 2002).
2) Medroksiprogesteron Asetat
Penggunaan medroksiprogesteron asetat secara oral atau intramuskuler
telah berhasil digunakan untuk pengobatan hirsutisme. Secara langsung
mempengaruhi axis hipofise-hypothalamus oleh menurunnya produksi
GnRH dan pelepasan gonadotropin, sehingga mengurangi produksi
testosteron dan estrogen oleh ovarium. Meskipun penurunan SHBG, kadar
androgen total dan bebas berkurang secara signifikan. Dosis oral yang
direkomendasikan adalah 20-40 mg per hari dalam dosis terbagi atau 150
mg diberikan intramuscular setiap 6 minggu sampai 3 bulan dalam bentuk
depot. Pertumbuhan rambut berkurang sebanyak 95% pasien. Efek samping
dari pengobatan termasuk amenorea, hilangnya kepadatan mineral tulang,
depresi, retensi cairan, sakit kepala, disfungsi hepatik, dan penambahan
berat badan (Maharani, 2002).
3) Agonis Gonadotropin releasing Hormone (Gn-RH)
22
Penggunaan GnRH agonis memungkinkan diferensiasi androgen
adrenal yang dihasilkan oleh ovarium. Ini ditujukan untuk menekan kadar
steroid ovarium pada pasien SOPK. Pengobatan dengan leuprolid asetat
yang diberikan intramuskular setiap 28 hari mengurangi hirsutisme dan
diameter rambut pada hirsutisme idiopatik atau pada hirsutisme sekunder
pada SOPK. Tingkat androgen ovarium secara signifikan dan selektif
ditekan. GnRH agonis dapat diberikan dengan dosis tunggal, 3 mg pada
hari ke 8 siklus haid, atau dengan dosis ganda setiap hari 0,25 mg mulai
hari ke 7 siklus haid. Penambahan kontrasepsi oral atau terapi penggantian
estrogen untuk pengobatan agonis GnRH dapat mencegah keropos tulang
dan efek samping lainnya dari menopause, seperti hot flushes dan atrofi
genital. Supresi hirsutisme tidak menambah potensi dengan terapi
penambahan estrogen untuk pengobatan agonis GnRH (Maharani, 2002).
4) Ketokonazol
Ketokonazol, agen antijamur yang disetujui oleh US Food and Drug
Administration, menghambat kunci sitokrom steroidogenik. Diberikan
pada dosis rendah (200 mg / hari), dapat secara signifikan mengurangi
tingkat androstenedion, testosteron, dan testosteron bebas (Maharani,
2002).
5) Flutamide
Flutamid merupakan antiandrogen nonsteroid yang dilaporkan tidak
mempunyai aktivitas progestasional, estrogenik, kortikoid, atau
antigonadotropin. Pada banyak studi, kadar perifer T dan T bebas tidak
berubah, meskipun beberapa dilaporkan modulasi produksi androgen.
Flutamid mempunyai efikasi yang serupa dengan spironolakton dan
cyproteron. Obat ini telah digunakan untuk mengobati kanker prostat pada
laki-laki. Obat ini diguakan secara umum dalam dosis 125-250 mg dua kali
sehari. Efek samping yang umum ialah kulit kering dan meningkatkan
nafsu makan.
6) Cyproterone Acetate
23
Cyproterone asetat adalah progestin sintetis poten yang memiliki sifat
antiandrogen kuat. Mekanisme utama cyproterone asetat ialah menginhibisi
secara kompetitif testosteron dan DHT pada tingkat reseptor androgen.
Agen ini juga menginduksi enzim hepatik dan dapat meningkatkan laju
metabolisme plasma clearance androgen. Formulasi Eropa dengan
cyproterone ethinyl estradiol plasma acetate mengurangi kadar testosteron
dan androstenedion secara signifikan, menekan gonadotropin, dan
meningkatkan tingkat SHBG. Cyproterone asetat juga menunjukkan
aktivitas glukokortikoid ringan dan dapat mengurangi tingkat DHEAS.
Diberikan dalam rejimen berurutan terbalik (cyproterone asetat 100 mg /
hari pada hari ke-5 - 15, dan ethinyl estradiol 30-50 mg / hari pada siklus
hari ke-5 - 26), jadwal siklus ini membuat perdarahan menstruasi yang
teratur, membuat kontrasepsi yang sangat baik, dan efektif dalam
pengobatan hirsutisme dan bahkan jerawat yang parah.
Efek samping cyproterone asetat ialah kelelahan, meningkatnya berat
badan, penurunan libido, perdarahan tak teratur, mual, dan sakit kepala.
Gejala ini terjadi lebih jarang ketika ethinyl estradiol ditambahkan
(Maharani, 2002).
7) Spironolactone
Spironolacton merupakan diuretik hemat kalium yang menginhibisi
pertumbuhan rambut dengan menghambat aktivitas 5α-reduktase dan
mengikat secara kompetitif terhadap reseptor intraseluler dari DHT. Dosis
pemberian spironolakton adalah 2x50 mg/hari. Dosis yang lebih besar
mengganggu aktivitas sitokrom P-450, yang mengurangi jumlah total
androgen sintesis dan sekresi. Efek samping spironolakton ialah menstruasi
yang ireguler, mual dan lemah dengan dosis yang lebih tinggi. Disebabkan
spironolakton merupakan diuretik hemat kalium, wanita dengan
hiperkalemia harus diobservasi dengan hati-hati atau sebaiknya diberikan
alternatif obat lainnya (Duarsa, 2004).
8) Insulin Sensitizers
24
Karena hiperinsulinemia memainkan peran dalam SOPK terkait
anovulasi, pengobatan dengan insulin sensitizers dapat menggeser
keseimbangan endokrin terhadap ovulasi dan kehamilan, baik penggunaan
sendiri atau dalam kombinasi dengan modalitas pengobatan lain.
Metformin direkomendasikan didalam International Guidelines
sebagai terapi utama untuk diabetes mellitus tipe 2 karena mempunyai
profil yang baik dalam pengontrolan metabolism glukosa. Akan tetapi
sampai saat ini belum ditemukan regimen dosis yang tetap sehingga
dianjurkan untuk disesuaikan secara individu dengan dasar efektifitas dan
toleransi dan tidak melebihi dosis maksimal yang direkomendasikan yaitu
2250 mg untuk dewasa dan 2000 mg untuk anak-anak dalam sehari. Untuk
meminimalisir efek samping, terapi metformin dimulai pada dosis yang
rendah yang diminum saat makan, dan dosis ini ditingkatkan secara
progresif. Pasien-pasien diberi metformin 500 mg sekali/hari diminum saat
makan besar, biasanya makan malam selama 1 minggu kemudian
ditingkatkan menjadi 2kali/sehari, bersama sarapan dan makan malam,
selama 1 minggu kemudian dosis dinaikkan 500 mg saat sarapan dan 1000
mg saat makan malam selama 1 minggu dan akhirnya dosis ditingkatkan
menjadi 1000 mg 2kali/hari saat sarapan dan makan malam. Tidak terdapat
penelitian mengenai kisaran dosis metformin pada sindrom ovarium
polikistik, tapi penelitian kisaran dosis pada pasien diabetes menggunakan
kadar hemoglobin glikase sebagai pengukur outcome, menunjukkan bahwa
dosis 2000 mg per hari sudah optimal (Maharani, 2005).
Dosis dan jangka waktu yang optimal untuk pemberian metformin
pada penderita SOPK dengan insulin resisten sampai sekarang belum
ditemukan suatu konsensus. Beberapa peneliti memberi pengobatan 4
sampai 8 minggu dengan dosis 500 mg tiga kali sehari sebagai pengobatan
awal sebelum diberikan clomiphene citrate, tetapi banyak pasien yang
merasa tidak nyaman dan sering menemukan efek samping dengan
pemberian 4 sampai 8 minggu tersebut, sehingga banyak yang tidak
25
melanjutkan pengobatan. Untuk mempersingkat waktu dan meningkatkan
kepatuhan dalam pengobatan, banyak peneliti mencoba pemberian
metformin yang lebih singkat. Hwu dkk memberikan metformin dengan
dosis 500 mg tiga kali sehari untuk 12 hari sebelum dimulai pengobatan
dengan clomiphene citrate. Pada penelitian tersebut ovulasi ditemukan
pada 42.5% dibandingkan hanya 12.5% pada kelompok kontrol. Khorram
dkk memberikan metformin 500 mg tiga kali sehari dimulai dari hari
pertama withdrawal bleeding (setelah pemberian medroxy-progesterone
acetate 10 mg perhari selama 10 hari) dan pemberian clomiphene citrate
pada hari ke lima sampai hari ke sembilan. Pada penelitian tersebut
ditemukan 44% dan 31% dibandingkan hanya 6.7% dan 0% pada
kelompok kontrol yang ovulasi dan keberhasilan untuk hamil.
9) Clomiphene citrate
Clomiphene citrate merupakan estrogen lemah sintetis yang meniru
aktivitas antagonis estrogen bila diberikan pada dosis farmakologi khas
untuk induksi ovulasi. Fungsi hipofise-hipotalamus-ovarium axis
diperlukan untuk kerja klomifen sitrat yang tepat. Lebih khusus lagi,
clomiphene sitrat diperkirakan dapat mengikat dan memblokir reseptor
estrogen di hipotalamus untuk periode yang lama, sehingga mengurangi
umpan balik estrogen normal hipotalamus-ovarium. Blokade ini
meningkatkan jumlah GnRH di beberapa wanita yang anovulatoir.
Peningkatan kadar GnRH menyebabkan peningkatan sekresi hipofise
gonadotropin, yang memperbaiki perkembangan folikel ovarium.
Clomiphene citrate juga dapat mempengaruhi ovulasi melalui tindakan
langsung pada hipofisis atau ovarium. Sayangnya, efek antiestrogen
clomiphene sitrat pada tingkat endometrium atau serviks memiliki efek
yang merugikan pada kesuburan pada sebagian kecil individu.
Obat ini adalah suatu antagonis estrogen yang bekerja dengan
mengadakan penghambatan bersaing dengan estrogen terhadap
hipotalamus sehingga efek umpan balik estrogen ditiadakan. Dengan
26
demikian hipotalamus akan melepaskan LH-FSH-RH yang selanjutnya
akan rnenyebabkan hipofisis anterior meningkatkan sekresi FSH dan LH.
Dengan demikian akan terjadi pertumbuhan dan pematangan folikel serta
ovulasi.
Dosis diberikan 50 mg satu kali pemberian perhari dengan dosis
maksimal perhari dapat ditingkatkan menjadi 200 mg. Penggunaan
clomiphene sitrat untuk induksi ovulasi memiliki hasil yang sangat baik.
Bahkan, pada beberapa populasi, 80% hingga 85% wanita akan berovulasi
dan 40% akan hamil (Maharani, 2005).
3. Terapi Pembedahan
Terapi pembedahan kadang-kadang dilakukan pada kasus infertilitas akibat
SOPK yang tidak segera mengalami ovulasi setelah pemberian terapi
medikamentosa. Melalui pembedahan, fungsi ovarium di pulihkan dengan
mengangkat sejumlah kista kecil (Hadibroto, 2005)
Alternatif tindakan :
“Wedge Resection” , mengangkat sebagian ovarium. Tindakan ini
dilakukan untuk membantu agar siklus haid menjadi teratur dan ovulasi
berlangsung secara normal. Tindakan ini sudah jarang dikerjakan oleh
karena memiliki potensi merusak ovarium dan menimbulkan jaringan parut.
“Laparoscopic ovarian drilling” , merupakan tindakan pembedahan untuk
memicu terjadinya ovulasi pada penderita SOPK yang tidak segera
mengalami ovulasi setelah menurunkan berat badan dan memperoleh obat-
obat pemicu ovulasi. Pada tindakan ini dilakukan eletrokauter atau laser
untuk merusak sebagian ovarium. Beberapa hasil penelitian memperlihatkan
bahwa dengan tindakan ini dilaporkan angka ovulasi sebesar 80% dan
angka kehamilan sebesar 50%. Wanita yang lebih muda dan dengan BMI
dalam batas normal akan lebih memperoleh manfaat melalui tindakan ini.
2.2 Konsep Pil KB Kombinasi Sebagai Terapi PCOS
2.2.1 Definisi
27
Pil oral kombinasi (POK) merupakan pil kontrasepsi yang berisi hormon
sintesis estrogen dan progesteron (Handayani, 2010). Estrogen bekerja primer
untuk membantu pengaturan hormon releasing factors di hipotalamus,
membantu pertumbuhan dan pematangan dari ovum di dalam ovarium dan
merangsang perkembangan endometrium. Progesteron bekerja primer menekan
dan melawan isyarat-isyarat dari hipotalamus dan mencegah pelepasan ovum
yang terlalu dini/prematur dari ovarium, serta juga merangsang perkembangan
dari endometrium (Hartanto, 2004). Dasar dari pil kombinasi adalah meniru
proses-proses alamiah. Pil akan menggantikan produksi normal estrogen dan
progesteron oleh ovarium. Pil akan menekan hormon ovarium selama siklus
haid yang normal, sehingga juga menekan releasingfactors di otak dan akhirnya
mencegah ovulasi (Hartanto, 2004).
2.2.2 Jenis Pil KB Kombinasi
Terdapat 3 jenis pil kombinasi, yaitu:
1) Monofasik Pil jenis ini adalah jenis pil yang paling banyak digunakan
(Everett, 2008). Pil yang tersedia dalam kemasan 21 tablet mengandung
hormon aktif estrogen/progestin (E/P) dalam dosis yang sama, dengan 7
tablet tanpa hormon aktif (Prawirohardjo, 2006).
2) Bifasik Pil yang tersedia dalam kemasan 21 tablet mengandung hormon aktif
estrogen/progestin (E/P) dengan 2 dosis yang berbeda, dengan 7 tablet tanpa
hormon aktif (Prawirohardjo, 2006, pp.MK-28). Biasanya pil ini diberi kode
dengan warna yang berbeda, misalnya BiNovum (Everett, 2008).
3) Trifasik Pil yang tersedia dalam kemasan 21 tablet mengandung hormon
aktif estrogen/progestin (E/P) dengan tiga dosis yang berbeda, dengan 7
tablet tanpa hormon aktif (Prawirohardjo, 2006).
Selain ke-tiga jenis pil diatas, terdapat 2 jenis POK, yaitu (Everett, 2008):
1) Pil ED (every day) Yaitu pil monofasik atau trifasik tetapi merupakan pil 28
hari. 21 pil berisi estrogen dan progesteron, dan tujuh pil lainnya adalah pil
tidak aktif yang tidak berisi hormon.
28
2) Tricycling Tricycling bermakna tiga siklus pil monofasik diminum dalam
satu urutan tanpa terputus. Minggu bebas pil adalah pada akhir bulan ke-3,
yang kemudian diikuti oleh 3 paket pil berikutnya. Tipe ini mengurangi
jumlah minggu bebas pil yang dimiliki wanita, sehingga jika memiliki
kelainan pada minggu bebas pil (misalnya sakit kepala), tipe ini akan
mengurangi jumlah sakit kepala yang dialami dalam satu tahun. Namun,
tipe ini bukan praktik yang rutin dilakukan dan biasanya diresepkan pada
situasi tertentu.
Tabel Kandungan estrogen dan progesteron pada Pil KB Kombinasi
2.2.3 Konsep Terapi Pil KB Pada PCOS
Fungsi pil KB kombinasi pada terapi PCOS secara umum untuk
merangsang timbulnya siklus haid yang teratur, mengurangi sekresi LH dan
mengurangi produksi androgen. Komponen estrogennya dapat meningkatkan
protein pengikat homon streoid sehingga mengurangi androgen bebas.
Sedangkan komponen progestinnya melindungi endometrium dari reaksi
hiperplasia (Nader et al., 2008).
29
Pil KB kombinasi memiliki kandungan estrogen dan progesteron yang
memiliki efek:
Estrogen Menekan FSH Stabilisasi endometrium Potensiasi progesteron Menekan pembentukan folikel
dominan Meningkatkan sex hormone-
binding globulin Menurunkan androgen bebas
Progesteron Menekan LH Menghambat LH surge Unreceptive endometrium Mengentalkan lendir servik Menurunkan sekresi androgen
ovarium Kemungkinan sebagai androgen-
blocking effect
Berdasarkan komponen progestin pada Pil KB kombinasi memiliki efek
antagonis pada reseptor androgen atau menghambat aktivitas 5-α reduktase. Pil
KB kombinasi dapat menginduksi siklus menstruasi, menurunkan sekresi LH
dan menurunkan produksi androgen ovarium, meningkatkan SHBG sehingga
menurunkan androgen bebas. Estrogen dapat menurunkan kejadian kista
ovarium dan anovulatory-bleeding. Komponen progesteron melindungi
endometrium dari hiperplasia sehingga mengurangi kemungkinan terjadinya
kanker endometrium yang meningkat pada wanita dengan PCOS (Nader et al.,
2007).
Pasien dengan SOPK terjadi anovulasi yang kronis dimana
endometriumnya distimulasi hanya dengan estrogen. Hal ini menjadi
endometrium hiperplasia dan dapat terjadi endometrium carcinoma pada pasien
SOPK dengan anovulasi yang kronis. Banyak dari kasus seperti ini dapat
dikembalikan dengan menggunakan progesteron dosis tinggi, seperti megestrol
asetat 40-60 mg/hari untuk 3-4 bulan.
30
Pada penelitian Goshland, 1996 menunjukkan pil KB kombinasi
berhubungan dalam penurunan toleransi glukosa, hiperinsulinemia, dan
resistensi insulin. Estrogen memilik respon tersebut, tetapi progestin dapat
memodifikasi efek tersebut dengan mengubah waktu paruh insulin sehingga
menunda metabolisme estrogen. Progestin terutama yang bersifat lebih
androgenik dapat secara langsung menginduksi resistensi insulin. Penggunaan
pil KB kombinasi dosis rendah pada tes toleransi glukosa menunjukkan
menunjukkan sedikit penurunan (Petersen et al., 1999), studi lain menunjukkan
tidak ada perubahan pada sensitivitas insulin pada pengguna cyproterone
(Scheen et al., 1993) dan studi lain menunjukkan terdapat penurunan
sensitivitas insulin pada penggunaan pil KB yang mengandung desogestrel atau
gestodene (Perseghin et al., 2001). Pengaruh pil KB kombinasi pada
metabolisme lipid pada populasi umum menunjukkan peningkatan pada
trigliserida, terutama pada yang mengandung androgenik yang rendah (Van
Rooijen et al., 2002). High density lipoprotein (HDL) dapat meningkat dengan
pil KB kombinasi yang mengandung androgenik yang rendah dan mungkin
menurun dengan pil KB dengan kadar androgen yang tinggi.
Berdasarkan responnya terhadap pil KB kombinasi, PCOS dibagi menjadi
beberapa kuartil, yaitu:
31
1. Kuartil 1: memiliki sensitifitas insulin yang normal secara genetik, bertubuh
kurus, hanya memiliki masalah hiperandrogen. Terapi dengan pil KB
kombinasi membantu dalam metabolisme karbohidrat dengan mengurangi
kadar androgen
2. Kuartil 2: memiliki kelainan sensitifitas terhadap insulin yang ringan secara
genetis, berat badan normal atau sedikit overweight, terdapat hiperandrogen.
Pil KB kombinasi juga memperbaiki toleransi glukosa dengan mengurangi
kadar androgen.
3. Kuartil 3: menderita kelainan sensitifitas insulin secara genetik yang sudah
moderat, berat badan overweight, terdapat hiperandrogen dan kelainan
pubertas. Terapi pil KB kombinasi pada kelompok ini akan menyebabkan
toleransi glukosa, sehinga kelainan yang ditimbulkannya lebih berat
daripada efeknya dalam mengurangi kadar androgen.
4. Kuartil 4: kelainan sensitifitas insulin yang berat secara genetik, terdapat
obesitas, hiperandrogen dan kelainan pubertas. Terapi dengan pil KB
kombinasi akan memperparah penyakit diabetes mellitus yang dideritanya
(Nader et al., 2008).
Menurut Legro, 2013 dalam Diagnosis and Treatment of PCOS (An
Endocrine Society Clinical Practice Guideline) kontrasepsi hormonal
direkomendasikan sebagai first-line management dalam kelainan
menstruasi, hirsutism, dan acne pada PCOS tetapi dengan skreening untuk
menentukan kontraindikasi. Selain itu, tidak direkomendasikan
menggunakan satu kandungan hormon sebagai terapi.
32
33
Pemberian pil KB pada PCOS memiliki resiko 2 kali lipat mengalami
tromboemboli dibandingankan dengan wanita PCOS tanpa pil KB mengalami
1,5 lipat terjadi tromboemboli. Keadaan ini dapat meningkatkan faktor resiko
penyakit kardiovaskular dan penyakit subklinis vaskular (Bird et al., 2012).
Sehingga skrining untuk pemberiannya harus benar-benar diperhatikan.
Pada remaja perempuan yang mengalami PCOS, pil KB kombinasi
direkomendasikan sebagai firs-line management untuk mengatasi acne,
hirsutism, gejala anovulatory, atau untuk mencegah kehamilan). Tetapi, terapi
life-style tetap merupakan saran yang utama dan pertama pada kelebihan berat
badan, selain itu metformin juga diberikan untuk mengatasi kemungkinan
sindrom metabolik. Untuk premenarche yang mengalami gejala klinik dan
biochemical hiperandrogen boleh mulai diberikan kontrasepsi oral apabila
terdapat perkembangan pubertas (perkembangan payudara/ Tanner stage > IV)
(Legro et al., 2013).
Kontrasepsi oral digunakan untuk mengobati hirsutisme pada PCOS
dengan menurunnya androgen bebas, pertumbuhan rambut dan pertumbuhan
terminal rambut mengalami penurunan. Hal ini membutuhkan waktu 6 – 9
bulan. Pada terapi 3 – 6 bulan, infeksi jerawat menurun 30 – 60% pada 50 –
90% wanita dengan PCOS (Nader et al., 2007).
34
BAB 3
KESIMPULAN
3.1 Sindroma ovarium polikistik (SOPK) merupakan kelainan kompleks endokrin dan
metabolik yang ditandai dengan adanya anovulasi kronik dan atau
hiperandrogenisme yang diakibatkan oleh kelainan dari fungsi ovarium dan bukan
oleh sebab lain. Prevalensi terjadinya SOPK sekitar 1% - 3 % dari semua wanita
steril, 3%-7% dari wanita yang mempunyai pengalaman ovarium polikistik
3.2 Etiologi SOPK tidak diketahui secara pasti, namun diperkirakan sangat
dipengaruhi oleh genetik.
3.3 SOPK menyebabkan infertilitas dan bersifat hiperandrogenik, di mana terjadi
gangguan hubungan umpan balik antara pusat (hipotalamus-hipofisis) dan
ovarium sehingga kadar estrogen selalu tinggi yang mengakibatkan tidak pernah
terjadi kenaikan kadar FSH yang cukup adekuat.
3.4
3.5 Terapi pemberian Pil KB kombinasi memiliki tujuan menurunkan produksi
steroid ovarium dan produksi androgen adrenal, meningkatkan seks hormon-
binding globulin (SHBG), menormalkan rasio gonadotroin dan menurunkan
konsentrasi total testosteron dan anrostenedione di dalam sirkulasi.
3.6 Pemberian pil KB kombinasi pada PCOS meningkatkan kejadian tromboemboli
dan faktor resiko pada penyakit krdiovaskular sehingga diperlukan skrining
sebelum memberikannya.
3.7 Pemberian pil KB kombunasi sebagai terapi PCOS pada remaja premenarche
dimulai setelah terdapat pertumbuhan kelamin sekunder (Tanner stage > 4)
dengan terapi utama tetap menjaga life-style khususnya yang mengalami
kelebihan berat badan dan resiko penyakit metabolik.
34
35
DAFTAR PUSTAKA
Abbott D. H, Barnett D. K, Bruns C. M et al. 2005. Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome? Hum Reprod Update 2005;11:357-74.
American Diabetes Association. 1998. In: Consensus Development Conference on lnsulin Resistance; Diab. Care 1998;21:310-14.
Anonym. 2010. Ovarium polikistik Sindrom - Penyebab, Gejala dan Metode Pengobatan. (Diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://id.hicow.com/polikistik-ovarium-sindrom/kehamilan/hormon772734.html
Duarsa, M.A. 2004. Pendekatan Medisinalis Dan Bedah Pada Penanganan SOPK. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://digilib.unsri.ac.id/jurnal/health-sciences/pendekatan-medisinalis-dan bedah-pada-penanganan-sopk/mrdetail/914/
Dunaif, A. 1997. Insulin Resistance and The Polycystic Ovary Syndrome: Mechanisms and Implication for Pathogenesis. Endocr Rev l997;18:774-800.
Hadibroto, B.R. 2005. Sindroma Ovarium Polikistik. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://repository.usu.ac.id/bitstream /123456789/15588/1/mkn-des2005-%20%2811%29.pdf
Hestiantoro, A. 2009. Sindroma ovarium polikistik, penyebab gangguan haid. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://botefilia.com/index.php/archives/2009/04/10/sindroma-ovariumpolikistik-penyebab-gangguan-haid/
Homburg, R. 1996. Polycystic ovary syndrome - from gynaecological curiosity to multi system endocrinopathy. Hum Reprod 1996;1:29-39.
Legro, RS., Arslanian SA., Ehrmann DA., Hoeger, KM., Murad, MH., Pasquali R., and Welt, CK. 2013. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism December 2013 JCEM jc. 2013 – 2350.
Maharani, L. Wratsangka R. 2002. Sindrom Ovarium Polikistik: Permasalahan Dan Penatalaksanaannya. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://www.univmed.org/wp-content/ uploads/2011/02/Dr._Laksmi.pdf
Melissa Conrad Stöppler. William C. Shiel Jr. 2010. Polycystic Ovarian Syndrome. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://www.medicinenet.com/polycystic_ovary/article.htm
35
36
Murfida, L. 2001. terapi metformin pada sindrom ovarium polikistik. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://digilib.unsri.ac
Nader S., Diamanti-Kandarakis, E. 2008. Polycystic Ovary Syndrome, Oral Contraceptives and Metabolic Issues: New Perspectives and A Unifying Hypothesis. Human Reproduction.
Poretsky L. On the paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistant states. Endocrinol Rev 199
Taylor A. E. Understanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implications. Am J obstet Gynecol 1998
Willis D. S, Watson H, Mason H. D et al. Premature response to luteinizing hormone of granulosa cells from anolulatory women with polycystic ovary syndrome: relevance to mechanisrn of anovulation. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3984-91.
Zhang L, Rodriguez H, Ohno S et al. Serine phosphorylation of human P450c17 increases 17,20-lyase activity: implications for adrenarche and the polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:106-19