PIOGLITAZONA

CURSO ALAD LA HABANA CUBA, NOVIEMBRE 2014

DRA ALMA ROSA MONTERROSA.

PIOGLITAZONA

AGENDAGeneralidadesMecanismo de acciónEficacia clínicaEfectos adversosSeguridad Cardiovascular y RenalConclusión

I n c r e a s e dH G P

H y p e r g l y c e m i a

E T I O L O G Y O F T 2 D M

D E F N 7 5 - 3 / 9 9 D e c r e a s e d G l u c o s eU p t a k e

I m p a i r e d I n s u l i nS e c r e t i o n I n c r e a s e d L i p o l y s i s

Aumento enAumento enPHGPHG

Hiperglucemia

IncrementoLipolisis

Efecto incretinaEfecto incretina Efecto Efecto

antiincretinaantiincretina

Islote célula

Aumento enAumento enSecreciónSecreciónglucagonglucagon

DisfunciónNeurotransmisores

IncrementoIncrementoen la reabsorción en la reabsorción

de de GlucosaGlucosa

La complejidad de la Diabetes

Disminución en captaciónde glucosa

Disminución Secreción insulina

TZD

TZD

TZD

TZD

Historia natural de la diabetes tipo 2

Glucosa

En relación a lo normal

-10 -5 0 5 10 15 20 25 300

100

200

50

150

Resistencia a la insulina

Niveles de insulina

Años

En riesgo de diabetesFalla de la célula Beta

250

Adaptado de International Diabetes Center

100

200150

300250

350 Glucosa post prandial

Glucosa de ayunomg/dL

(%)

Resistencia a insulina – una respuesta reducida de los tejidos encargados de la circulación de insulina

Glucosa (G)

Secreción defectuosade insulina

Liberación excesiva de ácidos grasos

Capturareducida de glucosa

Producción excesivade glucosa

Carbohidrato

Resistencia a la acción de la insulina

Insulina (I)

G

G

GG

G

G

G

G

G

I

I

I

I

I

I

I

1Asociación Americana de Diabetes. Diabetes Care 1998; 21:310–314; 2Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:1714–1721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216–231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:473–

486.

¿Qué es resistencia a la insulina?

Una respuesta biológica dañada a la insulina1

Defecto principal en pacientes con diabetes tipo 22

Un fuerte predictor de diabetes tipo 23

Implica un grupo de factores de riesgo cardiovasculares conocidos en conjunto como Síndrome de resistencia a la insulina4

Patogénesis genética y ambiental

MECANIISMO DE ACCION

MECANISMO DE ACCIONDE LOS PPARs (PIOGLITAZONA)

Los PPARs ( Receptores activados por proliferadores de peroxisomas), son receptores nucleares que funcionan como factores de transcripción, es decir;regulan la expresión de varios genes en respuesta a la unión de un ligando. El ligando natural de los PPARs son los acidos Grasos y ciertas Prostaglandinas.

La familia de receptores PPAR

PPAR- PPAR- PPAR-

Síntesis de lípidos

Metabolismo deCarbohidratros

Expresión deLipoproteínas

Proliferación dePeroxisomas

PPAR: Receptor del proliferador activado del peroxisomaPPAR: Receptor del proliferador activado del peroxisoma

PPAR:Distribución y Efectos

Subtipo Distribución Intervención Fisiológica

Hígado, Riñón Catabolismo de los Lípidos PPAR α Corazon, Intestino y oxidación Gluconegenesis Musculo Esqueletico Tejido Adiposo Diferenciación de Adipositos Cicatrización de Heridas PPAR β/,Ϫ ᵀᴹ Omnipotente ¿Crecimiento Celular y Metabolismo

de grasas ? Tejido Adiposo Captación de glucosa y ácidos grasos Intestino Grueso Gluconeogénesis PPAR ϒ Células Hematopoyéticas Lipogenésis Riñon, Higado Glucogénesis Mucosa Intestinal Diferenciación de Adipocitos Maduración del Macrófago Modulación de la Inflamación

Braissant O, et al. Endocrinol 1996;137:354-366

Kersten S, et al. EXS 2000;89:141-151. Desvergne B et al. Endocrin Rev 1999;20:649-88

MECANISMO DE ACCION PIOGLITAZONA

Las Tiazolidindionas disminuyen la resistencia a la insulina uniéndose y activando al PPAR gamma,PIOGLITAZONA se une al PPAR alfa con menor afinidad. Los PPAR gamma son principalmente expresados en el Tejido Adiposo, el blanco principal de la acción de las Tiazolidindionas es el tejido Adiposo

Lipasa de Lipasa de lipoproteínaslipoproteínas

Proteína Proteína transportadora de transportadora de AGAG

Acyl CoA sintetasaAcyl CoA sintetasa

GLUT, otras GLUT, otras proteínasproteínas

PPARPPAR RXRRXRTZD

TranscripciTranscripciónón

Aumento de Aumento de la acción la acción

de la insulinade la insulina

Aumento de Aumento de la acción la acción

de la insulinade la insulina

TGTG AGLAGL

InsulinaInsulina

GlucosaGlucosa

AgonistAgonista a

retinoicretinoicoo

Agonistas de los receptores nucleares

MECANISMO DE ACCION

Al activar a los PPR gamma induce dimerización con el RXR, las Tiazolidindionas activan la expresión de varios genes:

GLUT4(>cap de glucosa) INHIBE:LPL (hidroliza trigliceridos) -PEPCK (regula la

gluconeogénesis)

FAT(acelera el ingreso de AA ). -Ap2 (Promueve la Respuesta

inflamatoria y antagoniza la

acción de la Insulina).

FABP (moviliza los AA al interior de la Cel.)

ADIPONECTINA (favorece la acción de la Insulina y tiene efecto antiaterogénico)

MECANISMO DE ACCION

Mayor sensibilidad a la Insulina (captación de glucosa en el tejido adiposo.

Mayor secreción de Adiponectina(mejora la sensibilidad a la insulina en hígado, y por ende mayor propiedades antiinflamatorias y antiaterogénicas.

Menor liberación de A.Grasos libres,disminuye la Insulinoresistencia en músculo e hígado y reduce la lipotoxicidad sobre cel. Beta .

Acumulación de Trigliceridos en tejido Adiposo y ganancia de peso.-

Estructura de las TZDs

Thiazolidine-2-4-dione

Troglitazona (Rezulin®)

Pioglitazona HCl (ACTOS™)

Rosiglitazona (Avandia®)

O

OO

NH

S

SO

ON O

NH

N N

Me

O O

O

NH

S

O

EFICACIA CLINICA

Farmacocinética

La Pioglitazona alcanza concentraciones para una dosificación de una vez al día

No hay interacciones con los medicamentos usados mas comunmente en pacientes con diabetes

Sin efecto apreciable en la farmacología por:EdadAlimentosRazaDaño renal moderado a graveDaño hepático moderado

Thiazolidinediones enhance β-cell function (insulin secretion/IR index) in new-onset, drug-naïve T2DM patients and in long-standing, sulfonylurea-treated T2DM individuals (69). *P <

0.01.

Figure 4- Thiazolidinediones enhance β-cell function (insulin secretion/IR index) in newonset, drug-naïve T2DM patients and in long-standing, sulfonylurea-treated T2DM individuals

Cambio en la GSA en todos los pacientes

GSA inicial: placebo 268 mg/dL, actos 263.2 - 275.5 mg/dL* p0.05 vs placebo Estudio 001

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

0 2 4 6 10 14 18 22 26

S e m a n a s

-27.5

-39.1 -41.2

-65.3

-90

-70

-50

-30

-10

Dosis diaria de actos

7.5 mg (n = 80)

15 mg (n = 79)

30 mg (n = 84)

45 mg (n = 77)Placebo (n = 80)

G

SA

la

sem

an

a 2

6

(mg

/dL)

G

SA

la

sem

an

a 2

6

(mg

/dL)

**

*

Cambio vs placebo al final del estudio

**

*

Cambio en la HBA1C en todos los pacientes

HbA1C inicial: placebo 10.41%, actos 10.04-10.34%† cambio contra placebo a la visita final* p 0.05 contra placebo

Estudio 001

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

0 2 6 10 14 18 22 26

Placebo (n = 79) 7.5 mg (n = 80) 15 mg (n = 79)30 mg (n = 85) 45 mg (n = 76)

semanas

H

bA

1C

(%

)

-0.54

-1.01 -1.01

-1.60

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

H

bA

1C

(%

)*

*

*

Cambio en la GSA:Actos combinado con Metformina

Estudio 027Análisis de los pacientes que completaron el estudioGSA inicial: Placebo + metformin 248.9 mg/dL, actos + metformin 246.7 mg/dL* p0.05 vs Placebo + metformin

Placebo + metformin (n = 110) ACTOS 30 mg + metformin (n= 139)

G

SA

vs

base

lin

e

(mg

/dL

)

-50

-40

-30

-20

-10

0

S e m a n a s

8 120 164

-39.8

-50

-40

-30

-20

-10

0

Cambio vs placebo + metformin al final del estudio

-1.4

-1.2-1.0

-0.8

-0.6-0.4

-0.20.0

0.2

Cambio en HbA1C vs valor inicial:

Actos combinado con insulina

Estudio 014

HbA1C inicial Placebo + insulina 9.71%, actos + insulina 9.69-9.80%† cambio vs placebo + insulina al final del estudio* p0.05 vs placebo + insulina

semanas

Placebo + insulina(n = 164)

ACTOS 15 mg +insulina (n = 161)

ACTOS 30 mg +insulina (n = 172)

8 120 16

-0.98†*

H

bA

1C

(%

)vs v

alo

r in

icia

l

-0.78†*

Efecto de Pioglitazona sobre la glucosa, metabolismo de lípidos y la presión arterial

Maruyama et al. Diabetes 2001; 50 (suppl 2): 503-P

2

4

6

8

10

12

Glucosa en ayunas HbA1c Colesterol

**

*

mm

ol/

L (

para

glu

cosa

y c

ole

stero

l)m

mol/

L

1

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

1.7

Triglicéridos

*

* p<0.05

70

80

90

100

110

120

130

140

PS sistólica PS diastólicam

m H

g

*

*

pioglitazona 15 mg al día

por 12 semanas

Basal Punto final

PROactive: cambio en las presiones sistólica y diastólica

Med

ian

a d

e

Pre

sión

(m

m H

g)

Pioglitazona Placebo

–2.0

–1.0

–6

–5

–4

–3

–2

–1

0

Presión Sistólica Presión Diastólica

Pioglitazona Placebo

–3.0 mm HgP = 0.033

–1.0 mm HgP = 0.133

–3.0

0.0

http://www.proactive-results.com

Thiazolidinediones produce a sustained long-term reduction in HbA1c in eight of eight double-blind or placebo- or active-comparator controlled studies.

Figure 1—Thiazolidinediones produce a sustained long-term reduction in HbA₁c in eight of eight double-blind or placebo- or active-comparator controlled studies. (See text for a more detailed discussion) Reprinted with permission from DeFronzo (61)

PIOGLITAZONA NASHEl NASH es común en la DMt2. Esta

asociada con RI hepato/muscular y acelerada aterogénesis La Pioglitazona moviliza grasa del hígado y disminuye el daño hepático. Hay mejoría histoló- gica de la Fibrosis/Inflamación.

Pioglitazona disminuye la grasa del hígado y la RI en pacientes con Lipodistrofia.

. Bajaj et al. Pioglitazona reduces hepatic fat content and augments splachnic glucosaUptake in patiens with type 2 Diabetes.Diabetes 2003;52.1364-1370.Aithal GP et al. Randomized ,placebo-controlled trial of Pioglitazona in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008;135:1176-1184

EFECTOS ADVERSOS

PIOGLITAZONA

GANANCIA DE PESO: Aumento de peso es de

2-3 kg/año( Estimulo de PPAR gamma en el centro del apetito en el hipotálamo ). Redistribución de la grasa es de depósitos viscerales a subcutáneo donde es metabólicamente benigna.

Mayasaki et al. Effect of pioglitazona on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in tipo 2 diabetic patients. J Clin. Endocrinol.Metab2002;87:2784-2791

Figure 3—Body fat distribution in T2DM patients and its redistributions with thiazolidinediones (TZD). (See text for a detailed discussion.) TG, triglyceride. Reprinted with permission from DeFronzo and colleagues (79).

PIOGLITAZONA RETENCION DE LIQUIDOS E ICC El Edema ocurre 3-5% de los pacientes y es

relacionada con la dosis. Esto ocurre por vasodilatación periferica y por estímulo sodio epitelial en los canales de los ductos colectores.

responde bien a diuréticos y ha reducción de dosis de Pioglitazona.En PROactive incidencia de

ICC fue 6%. Sin embargo la mortalidad y los eventos cardiovasculares fueron menores en el grupo de pacientes tratados con PIO que desarrollaron ICC.

Pioglitazona mejora la función Endotelial.-

Pioglitazona: Edema observado en los estudios clínicos controlados con placebo en los EE.UU.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Monoterapia Con SU Con metforminaCon insulina

placebopioglitazona

%

Actos® Product Monograph, Eli Lilly Canada

PIOGLITAZONA SEGURIDADFRACTURAS OSEAS: Hay aumento del

riesgo de Fracturas óseas en miembros superiores e inferiores partes distales. El riesgo de Fracturas es de 0.8 fx por 100 pacientes por año(1.9 TX PIO vs. 1.1 en TX Comparador). Este riesgo es mayor en mujeres en postmenopausia y no en

la premenopausia o en hombres.

Bodmer et al.Risk of Fractures with glitazonas:a critical review of The evidencia to date.Drug Saf 2009;32:539-547

SEGURIDAD RENAL CARDIOVASCULAR Y CANCER

Disminución del 47% de Stroke secundario en pacientes con previo Stroke (PROactive)

Disminución de la Reducción de CIMT (Engrosamiento de la Intima media de la Arteria Carótida. (CHICAGO)

Disminución del 28% de Re-infarto en pacientes con previo IM(Proactive).

Disminución del 37% de Síndrome Coronario Agudo después de IM Previo.(Proactive).

Stop de la Progresión de la Arterio esclerosis Coronaria(PERISCOPE)

Disminución del IM, Stroke y Muerte en Pacientes con CKD (Proactive)

Disminución de la Micro Albuminuria(QUARTET)

Disminución del 51% en Incidencia de Mortalidad en Pacientes con Hemodiálisis (USA).

Reducción de la Necrosis e Inflamación en NASH.(Steatohepatitis NO Alcohólica)

Disminución del 50% del riesgo de CA Hepatocelular.

Diabetes Care, Volume 36, Suplemento 2, Agosto 2013, 156

A: Kaplan-Meier plot of time to MACE end point (mortality, MI, stroke) in T2DM patients treated with pioglitazone (PIO) or placebo (Plc) in PROactive.

Figure 6– A: Kaplan –Meier plot of time to MACE end point (mortality, MI, stroke) in T2DM patients treated with pioglitazone (PIO) o (plc) in PROactive. Redrawn with permission from Dormandy et al. (106). B: Pioglitazone reduces recurrent MI in diabetic patients with a MI in PROactive. Redrawn with permission from Erdmann et al. (142). C: Pioglitazone reduces recurrent stroke in diabetic patients with a stroke or PROactive. Redrawn with permission from Wilcox et al. (143). D: Meta-analysis of all published studies (excluding PROactive) the effect of pioglitazone versus placebo or active comparator on cardiovascular events is examined. Redrawn with permission from Lin (145).

PIOGLITAZONA y SEGURIDAD RENALLas TIAZOLIDINDIONAS reducen el volumen de la

matriz mesangial ( marcador de la nefropatía diabética) disminuye la excreción de proteínas por la orina y evita la falla renal.

En PROactive , Pioglitazona redujo MACE como punto final en pacientes con o sin daño de FGR.

Hay reducción de todas las causas de Mortalidad en los

pacientes tratados en Hemodiálisis.

Miyasaki Y, De Fronzo et al. Rosiglitazona decrease Albuminuria en tipo 2 Diabetic patients

Kindey Int. 2007;72: 1367-1373.

Schneider CA et al. Effect of Pioglitazona on Cardiovascular outcome in diabetes and chronic kidney

Disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19:182-187

PIOGLITAZONA SEGURIDAD CANCER: En PROactive la incidencia fue similar en PIOGLITAZONA (3.7% y Placebo (3.8%). Pero hubieron más casos de Ca de Vejiga en el Grupo de PIO ( n= 16) vs.Placebo (n =6). Dos Expertos externos adjudicaron que 11 casos no estaban

relacionados al TX. Así 6 casos fueron tratados con PIO y 3 con placebo (P=0.309).

. En Cáncer de Mama hubo menos en el grupo de PIO vs. Placebo (3 vs. 11 ) P = 0.034).

. La FDA requirió un estudio de Seguridad y después de un seguimien-

to de 4 años ,193,099 pacientes ( cohorte longitudinal) la Pioglitazona

no estuvo asociada con aumento de riesgo de Cáncer de vejiga (HR 1.2(95% CI 0.9-1.5).

Dormany JA. Et al.PROactive investigators. (PROspective pioglitazona Clinical Trial in macroVascular Events): Lancet 2005;366:1279-1280

PIOGLITAZONA COMUNICACIÓN DE SEGURIDAD DE LA FDA

Cinco años de toma de datos del Plan de salud permanente del KAISER del Norte de California, indica no aumento significativo en el riesgo de CA de Vejiga con Pioglitazona .

HR (1.2,95% CI 0.95% a 1.15)

Normalmente el riesgo podría aumentar significativamente cuando se usa más de 2 años (HR1.4,95% CI 1.03 a 2.0).

No debería usarse Pioglitazona en pacientes con CA activo de vejiga y debe usarse con precaución en pacientes con historia previa de CA de vejiga.

FDA,Communication, June 2011, http://wwwFDA.goy/Drugs/Drug Safety/com 259150

CONCLUSION DE PIOGLITAZONA

Tiazolidinedionas:Raciocinio en tratamiento de

DM2

Características probadasAtacan la resistencia a la insulinaMejoran el control glucémicoNo causan hipoglucemia

Beneficios potencialesMejoría en el riesgo cardiovascularPreservación de la función de las células Prevención de la progresión de intolerancia a

DM2

PIOGLITGAZONA

Probablemente el mejor fármaco para

disminuir la grasa ectópica. Disminución de la HbA1C lenta pero de

mayor durabilidad. Mejora el pérfil lipídico Edema, Fracturas, Aumento de peso dosis

dependiente. No indicado en IC NY clase > II

PIOGLITAZONA

Con el genérico el precio no es el factorEn combinación con Metformina el aumento de peso

es limitado.Pro-Active y Act-now nos dan confianza en su uso.El estudio de Terapia Triple de DeFronzo

(Met/Pio/Exatidina) con la mayor durabilidad.Indicado como segundo fármaco en casos de

deposición de grasa ectópica.

MUCHAS GRACIAS !!!!!!!!