piracetam stress

8/12/2019 Piracetam Stress

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B 1 9 9 6S t o c k t o nP r e s sA l lr i g h t sr e s e r v e d0 0 0 7 - 1 1 8 8 / 9 6 1 2 . 0 0 S

M o d u l a t i n ge f f e c to f t h en o o t r o p i cd r u g ,p i r a c e t a mon s t r e s s - a n ds u b s e q u e n tm o r p h i n e - i n d u c e dp r o l a c t i ns e c r e t i o ni n m a l e r a t sA . M a t t o n ,S .E n g e l b o r g h s ,F . B o l l e n g i e r ,E . F i n n e L .Va n h a e i s t

D e p t . o f P h a r m a c o l o g y ,F a c u l t y o fM e d i c i n e ,V r i j eU n i v e r s i t e i tB r u s s e l ,L a a r b e e k l a a n1 0 3 ,B - 1 0 9 0B r u s s e l s ,B e l g i u m

1 T h e e f f e c to f t h en o o t r o p i cd r u g ,p i r a c e t a mon s t r e s s -a n d s u b s eq u e n t m o r p h i n e - i n d uc e dp r o l a c t i n( P R L )s e c r e t i o nwas i n v e s t i g a t e di n v i v oi n m a l e r a t s ,b y us e o f a s t r e s s - f r e eb l o o d s a m p l i n ga n d d r u ga d m i n i s t r a t i o nm e t h o db y means o f a permanent i n d w e l l i n gc a t h e t e ri n t h er i g h tj u g u l a r v e i n .2 F o u r d o s e s o f p i r a c e t a mw e r e t e s t e d( 2 0 , 1 0 0 ,2 0 0 a n d 4 0 0 mg k g - ' ) ,b e i n g g i v e n i n t r a p e r i t o n e a l l y1 h b e f o r eb l o o d s a m p l i n g ;c o n t r o lr a t s r e c e i v e ds a l i n ei n s t e a d .A f t e r a f i r s tb l o o d s a m p l e , r a t s weres u b j e c t e dt o i m m o b i l i z a t i o ns t r e s sa n d r e c e i v e dm o r p h i n e ,6 mg k g - , 9 0 m i n l a t e r .3 P i r a c e t a mh a d no e f f e c ton b a s a lp l a s m aPRL c o n c e n t r a t i o n .4 W h i l e i n t h e n o n - p i r a c e t a m - t r e a t e dr a t s , s t r e s s p r o d u c e d a s i g n i f i c a n tr i s e i n p l a s m a PRLc o n c e n t r a t i o n ,i n t h ep i r a c e t a m - p r e t r e a t e dr a t s PRL p e a k s w e r e a t t e n u a t e d ,e s p e c i a l l yi n t h e groupg i v e n1 0 0mg k g ' - p i r a c e t a m ,w h e r e p l a s m aPRL c o n c e n t r a t i o nwas n o t s i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n tf r o mb a s a lv a l u e s .T h e d o s e - r e s p o n s er e l a t i o n s h i ps h o w e da U - s h a p e dcurve ; t h es m a l l e s td o s e h a d a m i n o ri n h i b i t o r ye f f e c ta n d t h eh i g h e s td o s e h a d no f u r t h e re f f e c ton t h ePRL r i s e .5 I n u n r e s t r a i n e dr a t s ,m o r p h i n el e dt o a s i g n i f i c a n te l e v a t i o no f p l a s m aPRL c o n c e n t r a t i o n .A f t e r t h ea p p l i c a t i o no f i m m o b i l i z a t i o ns t r e s si t l o s ti t s a b i l i t yt o r a i s ep l a s m aPRL c o n c e n t r a t i o ni n t h ec o n t r o lr a t s ,b u t n o t i n t h ep i r a c e t a m - t r e a t e dr a t s .T h i s t o l e r a n c ewas o v e r c o m e b y p i r a c e t a mi n a s i g n i f i c a n tmanner b u t w i t h a r e v e r s e dd o s e - r e s p o n s ecurve ; i . e .t h e s m a l l e rt h ed o s e o f p i r a c e t a m ,t h eh i g h e r t h es u b s e q u e n tm o r p h i n e - i n d u c e dPRL p e a k .6 T h e r ei s no s i m p l ee x p l a n a t i o nf o rt h em e c h a n i s mb y w h i c hp i r a c e t a mi n d u c e st h e s ec o n t r a d i c t o r ye f f e c t s .I n t e r f e r e n c ew i t h t h ee x c i t a t o r ya m i n oa c i ds y s t e m , w h i c hi s a l s oi n v o l v e di n o p i a t ea c t i o n ,i sp r o p o s e ds p e c u l a t i v e l yas a p o s s i b l em e d i a t o ro f t h ee f f e c t so f p i r a c e t a m .

K e y w o r d s :P i r a c e t a m ;n o o t r o p i cd r u g ;m o r p h i n e ;o p i o i d ;o p i a t e ;t o l e r a n c e ;i m m o b i l i s a t i o n ;s t r e s s ;p r o l a c t i n

I n t r o d u c t i o n

P i r a c e t a mi s t h ep r ot o t y p e o ft h en o o t r o p i cd r u g s ,w h i c ha r ec l a i m e dt o i m p r o v et h eh i g h e rt e l e n c e p h a l i ca c t i v i t i e si n t h eb r a i na n d t o r e s t o r e d e f i c i e n th i g h e rn e r v o u sa c t i v i t yw i t h o u ta f f e c t i n gs u b c o r t i c a lf u n c t i o n s( G i u r g e a ,1 9 8 2 ) .U n l i k eo t h e rp s y c h o t r o p i cd r u g s ,n o o t r o p i c sd o n o t c a u s e s e d a t i o no r s t i -m u l a t i o na n d a r ec o m p l e t e l yd e v o id o ft o x i ce f f e c t s ,e v e nw h e na d m i n i s t e r e di n v e r yh i g hd o s e s .N o o t r o p i c sw e r e f o u n d t oh a v e b e n e f i c i a le f f e c t so n l e a r n i n ga n d m e m o r y ,e s p e c i a l l yi nt h ec a s eo f c e r e b r a li m p a i r m e n t( B a n f i D o r i g o t t i ,1 9 8 6 ) .A n i m a le x p e r i m e n t sa s w e l la sc l i n i c a lt r i a l si n h u m a ns u b j e c t sh a v e s h o w nt h a tn o o t r o p i c sd i s p l a ya p r o t e c t i v eo r r e s t o r i n ge f f e c ta g a i n s tv a r i o u st y p e so f b r a i ni n s u l t ss u c h a s h y p o x i a( N i k o l o v ae t a l . ,1 9 8 4 ) ,t r a u m a( R i c h a r d s o n ,1 9 7 7 )a n d d r u gi n t o x i c a t i o n( M o y e r s o o n s G i u r g e a ,1 9 7 4 ;f o r r e v i e ws e e

Ve r n o n S o r k i n ,1 9 9 1 ) .E s p e c i a l l yi n t h ec a s eo f s o - c a l l e dd e p r e s s a n td r u g sl i k ea l c o h o l( D e n c k e r W i l h e l m s o n ,1 9 7 8 ) ,b a r b i t u r a t e s( M o y e r s o o n s G i u r g e a ,1 9 7 4 )o r h e r o i n( C h a u d h r ye t a l . ,1 9 9 0 ) ,p i r a c e t a ma t t e n u a t e s t o x i ce f f e c t so rf a v o u r sl e s ss e v e r ew i t h d r a w a ls y m p t o m s .

U p u n t i ln o w , t h em e c h a n i s mo f a c t i o no f t h e s en o o t r o p i cd r u g sh a s n o t b e e n e l u c i d a t e d .T h o u g hp i r a c e t a mi s a c y c l i cd e r i v a t i v eo f y - a m i n o b u t y r i c - a c i d( G A B A ) ,i t d o e s n o t d i s p l a ya n y G A B A - e r g i cp r o p e r t y o r a f f i n i t y .M o r e o v e r ,p i r a c e t a ma n d i t s c o n g e n e r s e . g .o x i r a c e t a m ,a n i r a c e t a m ,p r a m i r -a c e t a m , . . . )d o n o t p o s s e s sa s i g n i f i c a n ta f f i n i t yf o ra n y knownr e c e p t o rb i n d i n gs i t e ( f o rr e v i e w s e eG o u l i a e v S e n n i n g ,1 9 9 4 ) .I t h a s b e e n s h o w nt h a tn o o t r o p i c sc a n p o t e n t i a t ee x -c i t a t o r yn e u r o t r a n s m i s s i o n( S a t o he t a l . ,1 9 8 6 ;M a r c h ie t a l . ,1 9 90 ; P u g l i e s ee t a l . ,1 9 9 0 )a n d e v e ns l o wd e s e n s i t i z a t i o no f t h e

e x c i t a t o r yr e c e p t o r si n v o l v e d( Ta n ge t a l . ,1 9 9 1 ) .O p i a t e s ,l i k e m o r p h i n e ,a n d o p i o i dp e p t i d e ss t i m u l a t e

A u t h o r f o rc o r r e s p o n d e n c e .

p r o l a c t i n( P R L )s e c r e t i o n .S o m et y p e so f s t r e s sa l s oc a u s e an a l o x o n e - r e v e r s i b l er i s e i n PRL r e l e a s e ,s u g g e s t i n ga c t i o nt h r o u g ha n o p i o i ds y s t e m( B r u n ie t a l . , 1 9 7 7 ;V an V u g t e ta l . , 1 9 7 8 ;S i e g e le t a l . , 1 9 8 2 ;S a m s o ne t a l . , 1 9 8 5 ) .I n d e e d ,t h er e l e a s eo f e n d o g e n o u so p i o i d s ,i n p a r t i c u l a rf l - e n d o r p h i n ,may p l a ya m a j o r r o l ei n t h e i n i t i a t i o no f s t r e s s - i n d u c e dPRL s e c r e t i o n( Va n V u g t e t a l . , 1 9 7 8 ;R a g a v a n F r a n t z ,1 9 8 1 ) .

B e c a u s eo f t h ec e n t r a le f f e c t so f p i r a c e t a ma n d i t sb e n e f i c i a li n f l u e n c eo n t h ee f f e c t so f d e p r e s s a n to r a d d i c t i v ed r u g s ,t h i ss t u d yw a s s e t u p t o i n v e s t i g a t ei n r a t st h ei n f l u e n c eo f p i r -a c e t a mo n o p i o i d - m e d i a t e ds t r e s s - i n d u c e dPRL s e c r e t i o na sw e l la s o n t h e t o l e r a n c et o m o r p h i n e - i n d u c e dPRL s e c r e t i o no c c u r r i n ga f t e rs t r e s se x p o s u r e .

M e t h o d s

A n i m a l s

E x p e r i m e n t sw e r e p e r f o r m e do n a d u l tm a l e W i s t a r r a t sw e i g h i n g2 5 0 t o 3 0 0 g ( K U L ,L e u v e n ,B e l g i u m ) .T h e a n i m a l sw e r eh o u s e di n d i v i d u a l l yi nw i r e - b o t t o m e dc a g e sa n d f o o d a n dw a t e rw e r ef r e e l ya v a i l a b l e .L i g h t sw e r eon f r o m0 7 h 0 0m i nt o1 9 h0 0 m i na n d t h eroom t e m p e r a t u r ewas c o n s t a n ta t 2 2 C .A l lb l o o d s a m p l i n gwas p e r f o r m e db e t w e e n 1 3h 0 0m i n a n d1 6h 0 0 m in .

S u r g e r y

F o r i . v . d r u g a d m i n i s t r a t i o na n d s e r i a lb l o o d s a m p l i n g ,ap e r m a n e n ts i l i c o n ee l a s t o m e rc a t h e t e rw a s i m p l a n t e di n t h er i g h tj u g u l a rv e i nu n d e r s o d i u mp e n t o b a r b i t o n e( 6 0m g k g - 'i n t r a p e r i t o n e a l l y )a n a e s t h e s i a ,a s d e s c r i b e dp r e v i o u s l yb yHarms O j e d a( 1 9 7 4 ) .

B r i t i s hJ o u r n a lo fP h a r m a c o l o g y 1 9 9 611 7 ,5 0 2 - 5 0 6


2/5

A .M a t t o ne ta t E f f e c to fp i r a c e t a m o no p i o i d - i n d u c e dp r o l a c t i nr e l e a s e

P h a r m a c o l o g i c a la g e n t s

P i r a c e t a m w a s k i n d l y d o n a t e d b y U CB ( B r a i n e - L ' A l l e u d ,B e l g i u m ) .M o r p h i n e - H C la n d n a l o x o n e - H C lw e r e p u r -c h a s e d f r o m B e l g o p i a ( L o u v a i n - L a - N e u v e ,B e l g i u m ) . A l ls o l u t i o n sw e r e m a d e i n p h y s i o l o g i c a ls a l i n e( 0 . 9 N a C ls o l u t i o n ) .

E x p e r i m e n t a lp r o c e d u r e s

A l le x p e r i m e n t sw e r ec o n d u c t e da t l e as t4 d a y s a f t e rs u r g e r y .On t h e m o r n i n go f t h e e x p e r i m e n ta P E 6 0 t u b i n g(DowC o r n i n g ,M i d l a n d ,M I , U . S . A . )w a s a f f i x e dt o t h ef r e ee n d o ft h ej u g u l a rc a t h e t e ra n d e x t e n d e df r o m t h e a n i m a l t o t h eo u t s i d eo f t h ec a g e , s ot h a tt h er a tc o u l d move f r e e l ya n d w a sn o t a w a r e o fb l o o d s a m p l i n go r d r u g a d m i n i s t r a t i o n ,t h u sa v o i d i n g u n c o n t r o l l e ds t r e s s .T h er a t sw e r el e f tu n d i s t u r b e df o ra b o u t 3 h b e f o r et h ef i r s tb l o o ds a m p l i n g .

B l o o d s a m p l e s ( 0 . 9m l ) w e r e c o l l e c t e d i n t oh e p a r i n i z e dt u b e sb y m e a n s o fa p e r i s t a l t i cp u m p ( G i l s o n ,Vi l l i e r s - l e - B e l ,F r a n c e ) .T h e s a mp l e s w e r ei m m e d i a t e l yc e n t r i f u g e da n d p l a s -m a w a s s t o r e da t - 2 0 ' C u n t i la s s a y e df o rPRL. R e d b l o o dc e l l sw e r e r e s u s p e n d e di n s a l i n ea n d r e i n f u s e da f t e rt h ef o l -l o w i n gb l oo d s a mp l et o m i n i m i z et h ee f f e c to f b l o o d l o s s .

F o r t h e e x p e r i m e n t sw i t h u n r e s t r a i n e dr a t s , m o r p h i n e6 m g k g - 'w a s a d m i n i s t e r e dt h r o u g ht h e c a t h e t e ra f t e ra f i r s tb a s a lb l o o d s a m p l i n g .F o r t h ei m m o b i l i z a t i o ns t r e s se x p e r i -m e n t s , e a c h r a tw a s p l a c e di n a n a r r o wc y l i n d r i c a l g l a s sc a g ea l l o w i n ga lm os t n of r e e d o mo f m o v e m e n t .T h e s t r e s sw a s a p -p l i e da f t e ra f i r s tb a s a lb l o o d s a m p l i n gt i l lt h ee n d o f t h ee x -p e r i m e n t .F o r t h en a l o x o n ee x p e r i m e n t s ,n a l o x o n e3 m g k g - 'w a s a d m i n i s t e r e di . v .t h r o u g ht h ec a t h e t e r ,a f t e ra f i r s tb l o o ds a m p l i n ga n d j u s tb e f o r et h es t r e s sa p p l i c a t i o n .

F o r t h ep i r a c e t a me x p e r i m e n t s ,a l la n i m a l sr e c e i v e da n i . p .i n j e c t i o no f p i r a c e t a m( 2 0 ,1 0 0 ,2 0 0 o r 4 0 0 m g k g - b o d yw e i g h t ) h b e f o r et h ef i r s t( b a s a l )b l o o ds a m p l e .C o n t r o lr a t sr e c e i v e da n i . p .i n j e c t i o no f s a l i n ei n s t e a do f p i r a c e t a m .M o r -

p h i n ew a s a d m i n i s t e r e di . v .t h r o u g ht h ec a t h e t e r ,9 0 m i n a f t e rt h eb e g i n n i n go f t h es t r e s sa p p l i c a t i o n .

H o r m o n ea s s a y a n d d a t a a n a l y s i s

P l a s m as a m p l e sw e r e a s s a y edf o rPRL i n d u p l i c a t eb y d o u b l e -a nt ib od y r a d i o im m u no a s s ay .P r o l a c t i nf o r i o d i n a t i o n(NIADDK-rPRL 1 - 6 )a n d s t a n d a r d (NIADDK-rPRL-RP3)w e r ek i n d l y s u p p l i e db y t h eNIADDK ( T o r r a n c e ,C A ,U . S . A . )a n d t h eN a t i o n a lHormone a n d P i t u i t a r yP r o g r a m( B a l t i m o r e ,MD , U . S . A . ) .T h e f i r s ta n t i b o d y( r a b b i tp o l y c l o n a lrPRL a n -t i b o d y6 - 1 0 / 9 0 )w a su s e da t a f i n a ld i l u t i o no f 1 / 8 0 , 0 0 0a n d h a dh i g h e rs p e c i f i c i t yi n t e r m s o f i t s l o w c r o s s - r e a c t i v i t yw i t ha n t e r i o rp i t u i t a r yh o r m o n e so t h e r t h a n P R L ,c o m p a r e dt o t h eN I A D D Ka n t i s e r u ma n t i - r P R L - S 9 .T h e a s s a y sw e r e r u na c -

c o r d i n gt o t h eN I A D D Kp r o t o c o l .T h eo p t i m a ld e t e c t a b i l i t yi n1 0 0 p 1u n d i l u t e dp l a s m a r a n g e d f r o m 0 . 2 5t o 5 0 n g m l - ' .S a m p l e se x c e e d i n gt h i su p p e rl i m i tw e r ed i l u t e di n a s s a yb u f f e r .I n t r a -a n d i n t e r a s s a yc o e f f i c i e n t so f v a r i a t i o nw e r e l e s st h a n6 a n d 8 r e s p e c t i v e l y .

D a t a w e r e a na ly z edb y m e a n so f t h e E x s t a t i x1 . 0 1p r o -gramme ( S e l e c tM i c r oS y s t e m sI n c . ,Y o r k t o w nH e i g h t s ,N Y ,U . S . A . )o n a n A p p l eM a c I n t o s hc o m p u t e r .ANOVA ( A n a l y s i so f v a r i a n c e )w i t h a n a p o s t e r i o r iS c h e f f et e s tw a s u s e d f o ra n a l y s i so f t h e r e s u l t s .A p r o b a b i l i t yl e v e lo f P


3/5

A .M a t t o ne ta l E f f e c to fp i r a c e t a mo n o p l o i d - i n d u c e dp r o l a c t i nr e l e a s e

V

E

R C

t

N 3 0 9 0

T i m e( m i n )T 1 0 5 1 2 0

F i g u r e1 P l a s m ac o n c e n t r a t i o n so f p r o l a c t i n( m e a n s+ s . e . m e a n )i nr a t s p r e t r e a t e dw i t h s a l i n e( op en c o l um ns ,n = 1 5 ) or p i r a c e t a m2 0mg kg- ( s o l i dc o l u m n s ,n = 1 5 ) ,1 0 0mg k g - ( d i a g o n a l l ys t r i p e dc o l u m n s , n = 1 6 ) , 2 0 0 m g k g - 1( s t i p p l e dc o l u m n s , n = 1 6 ) or4 0 0 m g k g - 1( h o r i z o n t a l l ys t r i p e dc o l u m n s ,n= 1 7 ) i . p . 1 h b e f o r et h e f i r s tb l o o d s a m p l i n g .I m m o b i l i z a t i o ns t r e s s f i r s ta r r o w ) w asa p p l i e da f t e rt h e f i r s tb a s a lb l o o d s a m p l e( t i m e= 0 ) . R a t s r e c e i v e d

6m g k g - l o f m o r p h i n e( s e c o n da r r o w ) a f t e rb l o o d s a m p l i n ga tt i m e = 9 0 m i n . P < 0 . 0 5 c o m p a r e dt o c o n t r o l sa t t i m e = 1 5 m i n( A N O VA + S c h e f f 6t e s t . X P < 0 . 0 5c o m p a r e dt o b a s a lv a l u e s a tt i m e = 0 m i n ( A N O VA+ S c h e f f 6t e s t .t P < 0 . 0 5c o m p a r e dt o c o n t r o l sa t t i m e= 1 0 5m i n ( A N O VA+ S c h e f f l ) . 0 P< 0 . 0 5c o m p a r e dt o c o n t r o l sa t t i m e = 1 2 0m i n ( A N O VA+ S c h e f ft e s t )

t r a t i o n .T h e h i g h e rt h e d o s e o f p i r a c e t a m ,t h e s m a l l e r t h em o r p h i n e - i n d u c e dr i s ei n PRL s e c r e t i o n ,s h o w i n ga t e n d e n c yt o w a r d s a r e v e r s e d d o s e - r e s p o n s ecurve. A l l d i f f e r e n c e sb e -t w e e n groups w e r e s i g n i f i c a n t ,e x c e p t t h e d i f f e r e n c eb e t w e e nt h e1 0 0a n d 2 0 0 mg k g - p i r a c e t a mgroup. T h e s a m e p a t t e r n ,w i t h t h e same s t a t i s t i c a l

s i g n i f i c a n c e ,was o b s e r v e d a t

1 2 0 m i n .When t h em o r p h i n e - i n d u c e dp e a k s i n p l a s m aP RL c o n -

c e n t r a t i o n i n u n r e s t r a i n e d r a t swere c o m p a r e dw i t h t h o s e o ft h er e s t r a i n e dr a t sp r e t r e a t e dw i t h p i r a c e t a m ,t h e p e a k P RLc o n c e n t r a t i o na f t e rm o r p h i n ea d m i n i s t r a t i o n( s e eF i g u r e 1 a t1 0 5 m i n )wa s s i g n i f i c a n t l yh i g h e ri n t h e r a t sp r e t r e a t e dw i th 2 0a n d 1 0 0 mg k g - p i r a c e t a m ;t h e p e a k s i n r a t s t h a t h a d b e e ngiven 2 0 0 a n d 4 0 0 mg k g - p i r a c e t a m ( s e e F i g u r e 1 a t1 0 5 m i n )s h o w e ds i g n i f i c a n td i f f e r e n c e sb e t w e e ne a c h o t h e r b u twere n o t s i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n tf r o m t h e m o r p h i n e - i n d u c e dPRL p e a ki n u n r e s t r a i n e dr a t sw i t h o u tp i r a c e t a mp r e t r e a t m e n t( s e eT a b l e 1 a t t i m e = 1 5 m i n ) .

D i s c u s s i o n

From ou r r e s u l t si t i s c l e a rt h a t p i r a c e t a mh a s no e f f e c tonb a s a l P RL s e c r e t i o n .T h i s c o n t r a s t s w i t h a s t u d yb y N y b i i c ka n d c o w o r k e r s( 1 9 7 9 ) ,wh o c l a i m e d t h a t p i r a c e t a mc an s t i -m u l a t e PR L s e c r e t i o n .H o w e v e r ,t h e d o s e u s e d i n t h i ss t u d y( 5 g k g - 1 ) was e x t re m el y h i gha n d ,a s t h e a u t h o r s mentionedt h e m s e l v e sb u t d i d n o t i n c l u d e i n t h e i rr e s u l t s ,l o w e r d o s e sh adn o e f f e c t .M o r e o v e r ,i t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e i r b a s a l PRLv a l u e s were a b o u t 1 0 t i m e s h i g h e rt h a n o u r s , p r o b a b l yd ue t ot h e i rm e t h o do f b l o o dc o l l e c t i o n( t h er a t sw e r e d e c a p i t a t e dan db l o o d was c o l l e c t e d f r o m t h e c a r c a s s e s ) ,which m a k e s i t d i f f i -c u l tt o c o m p a r e t h e r e s u l t s .

I t i s n o t u n u s u a lf o r n o o t r o p i c st o b e w i t h o u te f f e c ti n b a s a lor n o r m a l c o n d i t i o n s . S e v e r a l s t u d i e s c o n c l u d e t h a t noo-

t r o p i c sp r o b a b l ydo n o t h a v e any a c t i v i t yon t h e i r o w n , butr e q u i r ea s t i m u l u sor ' m a r g i n a ls i t u a t i o n 'i n o r d e r t o e x e r t t h e i re f f e c t s ,e . g . p o t e n t i a t i o nor m o d u l a t i o no f an a l r e a d y p r e s e n ta c t i v i t y( M a r c h ie t a l . , 1 9 9 0 ;N i c k o l s o n Wo l t h u i s , 1 9 7 6 ;G o u l i a e v S e n n i n g ,1 9 9 4 ) .T h i s i s t h e case i n t h e p r e s e n ts t u d y ,s i n c ep i r a c e t a mi n h i b i t e d s t r e s s - i n d u c e dPRL s e c r e t i o n

b u t d i d n o t a f f e c tb a s a lPRL v a l u e s .D e p e n d i n gon t h ed o s eo fp i r a c e t a m ,t h ei n h i b i t i o nwas s t r o n g e r o r w e a k e r ,w i t h a U -s h a p e dr e s p o n s ec u r v e ( s e eF i g u r e1 .

P r o l o n g e dc o n s u m p t i o no f p i r a c e t a mh a s b e e n s h o w nt od e c r e a s ep l a s m af l - e n d o r p h i nc o n c e n t r a t i o n s3 f o l d( Va k u l i n ae t a l . ,1 9 9 0 )i n r a t s .S i n c ef l - e n d o r p h i ni s i n v o l v e di n s t r e s s -i n d u c e d PRL s e c r e t i o n( V an V ug te t a l . , 1 9 7 8 ;R a g a v a n F r a n t z ,1 9 8 1 ) ,t h e s ee f f e c t so f p i r a c e t a mon I J - e n d o r p h i na r e i na g r e e m e n tw i t h o u r f i n d i n g ss h o w i n gan i n h i b i t i o no f t h es t r e s s - i n d u c e de f f e c t s .I n t h e same s t u d y ,Va k u l i n aa n d c o -w o r k e r s s h o w e dt h a tp i r a c e t a mi n c r e a s e dt h e c y c l i cAMPc o n t e n t i n t h er a t b r a i nc o r t e x ;b yc o n t r a s t ,t h eb ul k o fe v i -d e n c es u g g e s t st h a ta c u t e o p i o i dr e c e p t o rs t i m u l a t i o nl e a d st o ad e c r e a s ei nc y c l i cAMP c o n c e n t r a t i o n ,b e c a u s e o fa G - p r o t e i n -m e d i a t e di n h i b i t i o no f a d e n y l a t ec y c l as e ( C h i l d e r se t a l . ,1 9 9 1 ;N e s t l e r , 1 99 2 ) .Two o t h e rs t u d i e sa l s oa t t r i b u t e d' a n t i - o p i a t e 'e f f e c t st o p i r a c e t a m .P i r a c e t a mb l o c k e dt h ea n a l g e s i ce f f e c to ff e n t a n y l( a l s oa n o p i o i ds i - a g o n i s ti nr a t s( K r y l o v ae t a l . ,1 9 8 8 )a n d a n t a g o n i z e dt h ee f f e c t so f m o r p h i n eon r e s p i r a t i o na n dp a i np e r c e p t i o n( C h i c h e n k o ve t a l . ,1 9 9 0 )w i t h o u ti n t e r a c t i o nw i t h t h eo p i o i dr e c e p t o r s .M o r e o v e r ,p i r a c e t a mwas a l s oa b l et o p r e v e n tm o r p h i n e - i n d u c e dc o r t i c o s t e r o n es e c r e t i o ni n r a t s( K o r a n y i E n d r 6 c z i ,1 9 8 3 ) .

T h e U - s h a p e dd o s e - a c t i o nc u r v e o f p i r a c e t a mf o u n d i nt h ep r e s e n t s t u d yi s c o m m o n among n o o t r o p i c s .I n t h el i t -e r a t u r e ,a c o n s i d e r a b l en u m b e ro f s t u d i e sm e n t i o nt h ef a c tt h a tp i r a c e t a mi n l o w e rd o s e se x e r t s a s i g n i f i c a n te f f e c tw h i l ei n h i g h e rd o s e s t h ee f f e c tm ay e i t h e rd i s s i p a t eu n t i li t com-p l e t e l yd i s a p p e a r s( S a t o he t a l . , 1 9 8 6 ;M a r c h ie t a l . , 1 9 9 0 ;P u g l i e s ee t a l . , 1 9 9 0 ;P i z z ie t a l . , 1 9 9 3 )o r r e v e r s e d i r e c t i o n( R a i t e r ie t a l . , 1 9 9 2 ;S p i g n o l ie t a l . , 1 9 8 6 ) ,r e s u l t i n gi n ar e v e r s e dd o s e - r e s p o n s ec u r v e o r a U - o r b e l l - s h a p e dc u r v er e s p e c t i v e l y .

W h i l ep i r a c e t a mi n h i b i t ss t r e s s - i n d u c e dPRL s e c r e t i o n ,i ta p p e a r s t o b e s t i m u l a t o r yon t h es u c c e e d i n gm o r p h i n ea d -m i n i s t r a t i o n .I n c o n t r o lr a t s ,e x p o s u r et o s t r e s se f f e c t i v e l ya b -r o g a t e dt h ei n c r e a s ei n PRL s e c r e t i o ne v o k e db ya s u b s e q u e n t

i n j e c t i o no f

m o r p h i n e( s e eTa b l e

1 .I n a

p r e v i o u ss t u d ywe

d e m o n s t r a t e dt h a tt h ef a i l u r et o r e s p o n dt o m o r p h i n ei s n o td u e t o d e p l e t i o no f PRL s t o r e s ,b u t r e s u l t e df r o m a s t r e s s -i n d u c e d t o l e r a n c eo f p - o p i o i dr e c e p t o rm e d i a t e de v e n t s onw h i c hm o r p h i n ea l s oa c t s ( M a t t o ne t a l . , 1 9 9 1 ) .I n t h ep i r -a c e t a m - p r e t r e a t e dr a t s ,n o s u c h t o l e r a n c et o m o r p h i n ewasa p p a r e n t ( s e eF i g u r e1 , c o n f i r m i n gt h a td e p l e t i o no f PRLc o u l dn o t b e r e s p o n s i b l ef o rt h el a c ko fr e s p o n s e .T h ee f f e c t so fp i r a c e t a mw e r e i n v e r s e l yr e l a t e dt o t h ed o s e ,i . e .t h el o w e rt h ed o s e o f p i r a c e t a m ,t h eh i g h e rt h ePRL p e a ka f t e rm o r p h i n ea d m i n i s t r a t i o n .

S o f a rwe h a v en o e x p l a n a t i o nf o r t h em e c h a n i s mb yw h i c hp i r a c e t a mc a n i n f l u e n c eo p i o i da c t i o n .I t i s c l e a rt h a ti t d o e sn o t i n t e r a c tw i t h a n y o f t h eo p i o i dr e c e p t o r s( B e r i n g M u l l e r ,1 9 8 5 ;G o u l i a e v S e n n i n g ,1 9 9 4 ) .T h u s o t h e rr e c e p t o r sor

n e u r o t r a n s m i t t e rs y s t e m sm i g h tb e i n v o l v e d .A p o s s i b l el e v e lo fi n t e r a c t i o nf o rp i r a c e t a mon o p i o i d - i n d u c e dPRL s e c r e t i o nm i g h tb e u p o nd o p a m i n e r g i cn e u r o t r a n s m i s s i o n ,s i n c ed o p a -m i n ei s t h em a i nr e g u l a t o r yf a c t o ri n PRL s e c r e t i o n( M a c L e o de t a l . ,1 9 8 8 )a n d p i r a c e t a mh a s b e e n s h o w nt o i n f l u e n c e t h et u r n o v e r o f d o p a m i n ei n t h e s t r i a t u m( R a g oe t a l . , 1 9 8 1 .H o w e v e r ,t h i sf a i l st o a c c o u n t f o rt h eo b s e r v e de f f e c t s ,s i n c eb a s a lp l a s m aPRL c o n c e n t r a t i o ns h o u l da l s ob e a f f e c t e di n t h i sc a s e .

A n o t h e rp o s s i b l ee x p l a n a t i o nf o r our f i n d i n g sm i g h tb es o u g h ta t t h e l e v e lo f e x c i t a t o r ya m i n oa c i d( E A A )neuro-t r a n s m i s s i o n .T h e r e i s now f i r me v i d e n c e t h a tn o o t r o p i c sm o d u l a t eEA A m e c h a n i s m s .G l u t a m a t ei s t h em a i n neuro-t r a n s m i t t e ro f e x c i t a t o r yc e l ls i g n a lp r o c e s s e sa n d i t s r e l e a s ea f t e rc e l ld e p o l a r i z a t i o nh a s b e e n s h o w nt o b e p o t e n t i a t e db yn o o t r o p i c s( M a r c h ie t a l . , 1 9 9 0 ) .M o r e o v e r , n o o t r o p i cen -h a n c e n e u r o t r a n s m i s s i o no f t h ed i f f e r e n tt y p e so f g l u t a m a t er e c e p t o r s P u g l i e s ee t a l . ,1 9 9 0 ;Ta n ge t a l . ,1 9 9 1 ;C o p a n ie t a l . ,1 9 9 2 ;Ts u z u k ie t a l . ,1 9 9 2 .S i n c es e v e r a lr e c e n t s t u d i e ss u g g e s tt h a tt h eEA A s y s t e mi s a l s oi n v o l v e di n o p i o i da c t i o n ,b o t ha f t e ra c u t e i m m o b i l i z a t i o ns t r e s s( T o c c oe t a l . ,1 9 9 1 )a n d i n

5 0 4


4/5

A .M a t t o ne ta l E ff e c t o fp i r a c e t a mo no p l o i d - i n d u c e dp r o l a c t i nr e l e a s e 5 0 5

t o l e r a n c ea n d w i t h d r a w a lc o n d i t i o n s( A k a o k a A s t o n - J o n e s ,1 9 9 1 ;A g h a j a n i a ne t a l . ,1 9 9 4 ) ,a n d s i n c eN M D A - a n t a g o n i s t sc a n a t t e n u a t em o r p h i n e - i n d u c e dt o l e r a n c e( M a r e ke t a l . ,1 9 9 1 ;T r u j i l l o A k i l , 1 9 9 1 ;T i s e o I n t u r r i s i ,1 9 9 3 ) ,i t i s p o s s i b l et h a ti t i s t h r o u g h t h i sEA A s y s t e mt h a tp i r a c e t a me x e r t si t se f f e c t so n o p i o i d s t r e s sa n d t o l e r a n c e .H o w e v e r ,n o c o m p l e t ee x p l a n a t i o nc a n s o f a r b e p r o v i d e da n d p o s s i b l ye v e n m o r ec o m p l e xi n t e r a c t i o n sw i t h n e u r o t r a n s m i t t e r s ,s e c o n dm e s s e n -g e r so r i o nc h a n n e l sm i g h tb e i n v o l v e d .

T h ea u t h o r sw i s ht o t h a n k Mr s S . D e M oor f o rh e r s k i l f u lh e l p w i t ht h ep r e p a r a t i o no f t h i sm a n u s c r i p t .A . M .r e c e i v e da g ra nt f r o mt h eN a t i o n a lR e s e a r c hF o u n d a t i o n(NFWO) .

R e f e r e n c e s

A G H A J A N I A N ,G . K . , K O G A N , J . H . MOGHADDAM, B . ( 1 9 9 4 ) .O p i a t e w i t h d r a wa li n c r e a s e sg l u t a m a t ea n d a s p a r t a t e e f f l u xi n t h el o c u s c o e r u l e u s :a n i n v i v o m i c r o d i a l y s i ss t u d y .B r a i n R e s . ,6 3 6 ,1 2 6 -1 3 0 .

A K A O K A ,H . A S T O N - J O N E S ,G . ( 1 9 9 1 ) .O p i a t e w i t h d r a w al - i n d u c e dh y p e r a c t i v i t yo f l o c u sc o e r u l e u sn e u r o n si s s u b s t a n t i a l l ym e d i a t e db y a u g m e n t e de x c i t a t o r ya m i n o a c i d i n p u t .J . N e u r o s c i . ,1 1 ,3 8 3 0 -3 8 3 9 .

B A N F I ,S . D O R I G O T T I ,L .( 1 9 8 6 ) .E x p e r i m e n t a lb e h a v i o u r a ls t u d i e sw i t h o x i ra c e ta mo n d i f f e r e n tt y p e s o f c h r o n i c c e r e b r a l

i m p a i r m e n t .C l i n .N e u r o p h a r m a c o l . ,9 , 1 9 - 2 6 .B E R I N G ,B . MULLER, W. E . ( 1 9 8 5 ) .I n t e r a c t i o no f p i r a c e t a mw i t hs e v e r a ln e u r o t r a n s m i t t e rr e c e p t o r si n t h e c e n t r a ln e r v o u ss y s t e m .A r z n e i m - F o r s c h . ,3 5 ,1 3 5 0 - 1 3 5 2 .

BRUNI, J . F . ,VAN V U G T, D . , M A R S H A L L , S . M E I T E S ,J . ( 1 9 7 7 ) .E f f e c t so f n a l o x o n e ,m o r p h i n ea n d m e t h i o n i n ee n k e p h a l i no ns e r u m p r o l a c t i n ,l u t e i n i z i n gh o r m o n e ,f o l l i c l es t i m u l a t i n gh o r -m o n e , t h y r o i d s t i m u l a t i n gh o r m o n ea n d g r o w t hh o r m o n e .L i f eS c i . ,2 1 ,4 6 1 - 4 6 6 .

C H A U D H RY,H . R . , DE M A H I E U , C . ,J A V A I D ,M . A . C H A U D H RY,M . R .( 1 9 9 0 ) .T h ee f f e c to f p i r a c e t a mi n t h e d e t o x i f i c a t i o no f h e r o i nd e p e n d e n t s .C u r r .T h e r .R e s . ,4 8 ,3 1 3- 3 1 9 .

C H I C H E N K O V,O . N . , K RY L O VA ,I . N . ,B O R O Z D I N , M . I u . POKATI-L O V,D . V. ( 1 9 9 0 ) .[ T h e i n f l u e n c eo f p i r a c e t a mo n t h ee f f e c t so fn a r c o t i ca n a l g e s i c s ] .F a r m a k o l .T o k s i k o l . ,5 3 ,2 2 - 2 4 .

C H I L D E R S ,S . R .( 1 9 9 1 ) .O p i o i dr e c e p t o r c o u p l e ds e c o n dm e s s e n g e rs y s t e m s .L i f eS c i . ,4 8 ,1 9 9 1 - 2 0 0 3 .

COPANI, A . , GENAZZANI, A . A . ,ALEPPO, G . , CASABONA, G . ,CANONICO, P. L . ,SCAPAGNINI, U . N I C O L E T T I ,F . ( 1 9 9 2 ) .N o o t r o p i c d r u g s p o s i t i v e l ym o d u l a t e a - a m i n o - 3 - h y d r o x y - 5 -m e t h y l - 4 - I s o x a z o l e p r o p i o n i ca c i d( A M PA ) - s e n s i t i v eg l u t a m a t er e c e p t o r si n n e u r o n a lc u l t u r e s .J . N e u r o c h e m . ,5 8 ,1 1 9 9 -1 2 0 4 .

DENCKER, S . J . WILHELMSON, G . ( 1 9 7 8 ) .P i r a c e t a m a n dc h l o r m e t h i a z o l ei na c u t e a l c o h o lw i t h d r a w a l .A c o n t r o l l e dc l i n i c a lt r i a l .J . I n t .M e d .R e s . ,6 , 3 9 5 - 4 0 0 .

GIURGEA, C . E .( 1 9 8 2 ) .T h e n o o t r o p i cc o n c e p t a n d i t s p r o s p e c t i v ei m p l i c a t i o n s .D r u gD e v . R e s . ,2 , 4 4 1 - 4 4 6 .

GOULIAEV, A . H . S E N N I N G ,A . ( 1 9 9 4 ) .P i r a c e t a m a n d o t h e rs t r u c t u r a l l yr e l a t e dn o o t r o p i c s .B r a i n R e s . R e v . , 1 9,1 8 0 - 2 2 2 .

HARMS,P. G . O J E D A ,S . R .( 1 9 7 4 ) .A r a p i da n d s i m p l ep r o c e d u r ef o rc h r o ni c c a nn u l a ti o n o ft h er a tj u g u l a rv e i n .L i f eS c i . ,3 8 ,9 8 7 -9 9 2 .

KORANYI,L . ENDROCZI, E . ( 1 9 8 3 ) .P i r a c e t a mm o d i f i e sm o r p h i n ea n d r e l a t e dd r u g - i n d u c e de l e v a t i o no f s e r u m c o r t i c o s t e r o n ec o n c e n t r a t i o ni n r a t s .A c t aP h y s i o l .H u n g . ,6 2 ,7 5 - 8 3 .

K RY L O VA ,I . N . ,D R O Z D , I u . V . ,NAUMOVA, V. I . ,IASNETSOV, V. V. SHASHKOV,V. S .( 1 98 8 ) . [ I n f l ue n c eo f p i r a c e t a mo n t h ee f f e c t so fn a r c o t i ca n a l g e s i c sa n d o p i o i dp e p t i d e s ] .F a r m a k o l .T o k s i k o l . ,5 1 ,4 2 - 4 5 .

M A C L E O D ,R . M . , J U D D , A . M . ,SPANGELO, B . L . ,ROSS, P . C . ,J A R V I S ,W . D . L O G I N ,I . S .( 1 9 8 8 ) .S y s t e m st h a t r e g u l a t ep r o l a c t i nr e l e a s e .I n P r o l a c t i nG e n eF a m i l ya n d i t sR e c e p t o r s .e d .H o s h i m o ,K . N ewYo r k : E l s e v i e rS c i e n c eP u b l i s h e r sB .V. ( Bi o m ed i c a lD i v i s i o n ) .

MARCHI, M . , B E S A N A ,E . R A I T E R I ,M . ( 1 9 9 0 ) .O x i r a c e t a mi n c r e a s e st h er e l e a s eo f e n d o g e n o u sg l u t a m a t ef r o md e p o l a r i s e dr a th i p p o c a m p a ls l i c e s .E u r .J . P h a r m a c o l . ,1 8 5 ,2 4 7 - 2 4 9 .

M A R E K , P . , BEN-ELIYAHU, S . , VA C C A R I N O , A . L . LIEBESKIND,J . S .( 1 9 9 1 ) .D e l a y e da p p l i c a t i o n o f MK-801 a t t e n u a t e sd e v e l o p -m e n to f m o r p h i n et o l e r a n c ei n r a t s .B r a i n R e s . ,5 5 8 , 1 6 3 -1 6 5 .

M AT T O N , A . , B U Y D E N S , P . , FINNE, E . , G O VA E RT S , J . VA N -H A E L S T ,L . ( 1 9 9 1 ) .A n a l y s i s o f t h e r e c e p t o r s p e c i f i c i t yo ft o l e r a n c e i n d u c t i o n i n s t r e s sv e r s u s o p i o i d - r e l a t e dp r o l a c t i ns e c r e t i o ni n r a t s .J . E n d o c r i n o l . ,1 2 8 ,2 8 1- 2 8 5 .

MOYERSOONS, F . GIURGEA, C . ( 1 9 7 4 ) .P r o t e c t i v ee f f e c to fp i r a c e t a m i n e x p e r i m e n t a l b a r b i t u r a t ei n t o x i c a t i o n : EEGb e h a v i o u r a ls t u d i e s .A r c h . I n t .P h a r m a c o d y n . ,2 1 0 ,3 8 - 4 8 .

N E S T L E R ,E . J .( 1 9 9 2 ) .M o l e c u l a rm e c h a n i s m so f d r u g a d d i c t i o n .J .N e u r o s c i . ,1 2 ,2 4 3 9 - 2 4 5 0 .

NICKOLSON,V. J . WOLTHUIS,O . L .( 1 9 7 6 ) .E f f e c to f t h ea c q u i s i t i o n -e n h a n c i n gd r u g p i r a c e t a m o n r a t c e r e b r a le n e r g y m e t a b o l i s m .C o m p a r i s o nw i t h n a f t i d r o f u r y la n d m e t a m p h e t a m i n e .B i o c h e m .P h a r m a c o l . ,2 5 ,2 2 4 1- 2 2 4 4 .

NIKOLOVA,M . ,NIKOLOV, R . MILANOVA,D . ( 1 9 8 4 ) .A n t i - h y p o x i c

e f f e c to f p i r a c e t a ma n d i t si n t e r a c t i o nw i t h p r o s t a c y c l i n .M e t h o d sF i n d .E x p . C l i n .P h a r m a c o l . ,6 , 3 6 7 - 3 7 1 .NYBACK,H . ,W I E S E L ,F . A . S K E T T ,P . ( 1 9 7 9 ) .E f f e c t so f p i r a c e t a m

o n b r a i nm o n o a m i n em e t a b o l i s ma n d s e r u mp r o l a c t i nl e v e l si n t h er a t .P s y c h o p h a r m a c o l o g y ,6 1 ,2 3 5 - 2 3 8 .

P I Z Z I ,M . , FA L L A C A R A , C . ,ARRIGHI, V . ,MEMO, M. SPANO, P. F.( 1 9 9 3 ) .A tt en ua ti on o fe x c i t a t o r ya m i n o a c i d t o x i c i t yb ym e t a b o t r op i c g lu t a m at er e c e p t o r a g o n i s t sa n d a n i r a c e t a m i np r i m a r yc u l t u r e so f c e r e b e l l a rg r a n u l e c e l l s .J . N e u r o c h e m . ,6 1 ,6 8 3- 6 8 9 .

PUGLIESE, A . M . , C O R R A D E T T I , R . , BALLERINI, L . PEPEU, G .( 1 9 9 0 ) .E f f e c to f t h en o o t r o p i cd r u go x i r a c e t a mo n f i e l dp o t e n t i a l so f r a th i p p o c a m p a ls l i c e s .B r .J . P h a r m a c o l . ,9 9 ,1 8 9 -1 9 3 .

RAGAVAN,V. V. FRANTZ, A . G . ( 1 9 8 1 ) .O p i o i dr e g u l a t i o no f PR Ls e c r e t i o n :e v i d e n c e f o r a s p e c i f i cr o l e o f f l - e n d o r p h i n .E n d o c r i n o l o g y ,1 0 9 ,1 7 6 9- 1 7 7 1 .

RAGO, L . K . ,ALLIKMETS, L . H . ZARKOVSKY,A . M .( 1 9 8 1 ) .E f f e c t so f p i r a c e t a mo n t h ec e n t r a ld o p a m i n e r g i ct r a n s m i s s i o n .N a u n y n -S c h m i e d .A r c h . P h a r m a c o l . ,3 1 8 ,3 6 - 3 7 .

R A I T E R I ,M . ,C O S T A ,R . MARCHI, M . ( 1 9 9 2 ) .E f f e c t so f o x i r a c e t a mo n n e u r o t r a n s m i t t e rr e l e a s ef r o m r a t h i p p o c a m p u ss l i c e sa n ds y n a p t o s o m e s .N e u r o s c i .L e t t . ,1 4 5 ,1 0 9- 1 1 3 .

RICHARDSON, A . E . ( 1 9 7 7 ) .E f f e c to f p i r a c e t a m o n l e v e lo fc o n s c i o u s n e s sa f t e rn e u r o s u r g e r y .L a n c e t ,2 6 ,1 1 1 0 -1 1 1 1 .

SAMSON, W. K . , M c D O N A L D , J . K . L U M P K I N , M.D. ( 1 9 8 5 ) .N a l o x o n e - i n d u c e dd i s s o c i a t i o no f o x y t o c i n a n d p r o l a c t i nr e l e a s e s .N e u r o e n d o c r i n o l o g y ,4 0 ,6 8 - 7 1 .

SATOH, M . , ISHIHARA, K . , I WA M A , T . TAKAGI, H . ( 1 9 8 6 ) .A n i r a c e t a ma u g m e n t s ,a n d m i d a z o l a mi n h i b i t s ,t h e l o n g - t e r mp o t e n t i a t i o ni ng u i n e a - p i gh i p p o c a m p a ls l i c e s .N e u r o s c i .L e t t . ,6 8 ,2 1 6 - 2 2 0 .

S I E G E L ,R . A . , CHOWERS, J . , CONFORTI , N . W E I D E N F E L D , J .( 1 9 8 2 ) .E f f e c t so f n a l o x o n e o nb a s a la n d s t r e s s - i n d u c e dp r o l a c t i ns e c r e t i o n ,i n i n t a c t ,h y p o t h a l a m i cd e a f f e r e n t e d ,a d r e n a l e c t o -m i z e d , a n d d e x a m e t h a s o n ep r e t r e a t e dm a l e r a t s .L i f eS c i . ,3 0 ,1 6 9 1 - 1 6 9 9 .

SPIGNOLI, G . ,P E D ATA , F . ,GIOVANELLI , L . ,BANFI, S . ,M O R O N I , F . P E P E U ,G . ( 1 9 8 6 ) .E f f e c to f o x i r a c e t a ma n d p i r a c e t a mo n c e n t r a lc h o l i n e r g i cm e c h a n i s m sa n d a c t i v e - a v o i d a n c ea c q u i s i t i o n .C l i n .N e u r o p h a r m a c o l . ,9 , S u p p l . 3 ,S 3 9 - S 4 7 .

TA N G , C .M ., S H I ,Q . Y. , KATCHMAN, A . LY N C H , G . ( 1 9 9 1 ) .M o d u l a t i o no f t h e t i m e c o u r s e o f f a s tE P S C s a n dg l u t a m a t ec h a n n e lk i n e t i c sb y a n i r a c e t a m .S c i e n c e ,2 5 4 , 2 8 8 - 2 9 0 .

T I S E O ,P. J . I N T U R R I S I ,C . E .( 1 9 9 3 ) .A t t e n u a t i o na n d r e v e r s a lo fm o r p h i n et o l e r a n c eb y t h e c o m p e t i t i v e N - m e t h y l - D - a s p a r t a t er e c e p t o r a n t a g o n i s t L Y 2 7 4 6 1 4 .J . P h a r m a c o l . E x p .T h e r . ,2 6 4 ,1 0 9 0 -1 0 9 6 .

TOCCO, G . , SHORS, T . J . ,B A U D RY, M. T H O M P S O N , R . F. ( 1 9 9 1 ) .S e l e c t i v ei n c r e a s eo f AMPA b i n d i n g t o t h eA M P A / q u i s q u a l a t e

r e c e p t o r i n t h eh i p p o c a m p u si n r e s p o n s et o a c u t e s t r e s s .B r a i nR e s . ,5 5 9 ,1 6 8 - 1 7 1 .


5/5

5 0 6 A .M a t t o ne ta l E ff e c t o fp i r a c e t a mo no p l o i d - i n d u c e dp r o l a c t i nr e l e a s e

T R U J I L L O ,K . A . A K I L ,H . ( 1 9 9 1 ) .I n h i b i t i o no f m o r p h i n et o l e r a n c ea n d d e p e n d e n c eb y t h eNMDA r e c e p t o r a n t a g o n i s t M K - 8 0 1 .S c i e n c e ,2 5 1 ,8 5 - 8 7 .

T S U Z U K I ,K . ,TAKENCHI, T . OZAWA, S . ( 1 9 9 2 ) .A g o n i s t - a n ds u b u n i t - d e p e n d e n tp o t e n t i a t i o no f g l u t a m a t e r e c e p t o r sb y an o o t r o p i cd r u g a n i r a c e t a m .M o l . B r a i n R e s . , 1 6 ,1 0 5 - 1 1 0 .

VA K U L I N A ,O . P. IASNETSOV, V. V. , I S A C H E N K O V,V. A . , K RY L O VA ,I . N . ,T I S H K O VA , I . P. , BRAGIN, E . O . P O P K O VA , E . V.( 1 9 9 0 ) .[ E f f e c t so f p i r a c e t a mo n p a i n s e n s i b i l i t ya n d l e v e l so f f i - e n d o r p h i ni n b l o o d a n d c A M P i n t h e c e r e b r a lc o r t e x o f r a t s ] .B i u l l .E k s p .B i o l .M e d . ,1 0 9 , 1 6 3 - 1 6 5 .

V A N V U G T ,D . A . ,B R U N I ,J . F. M E I T E S ,J . ( 1 9 7 8 ) .N a l o x o n ei n h i b i t i o no f s t r e s s - i n d u c e di n c r e a s ei n PRL s e c r e t i o n .L i f eS c i . ,2 2 ,8 5 - 9 0 .

VERNON,M . W . S O R K I N ,E . M .( 1 9 9 1 ) .P i r a c e t a m .A n o v e r v i e w o fi t sp h a r m a c o l o g i c a lp r o p e r t i e sa n d a r e v i ewo f i t st h e r a p e u t i cu s ei n s e n i lec o g n i t i v ed i s o r d e r s .D r u g sA g i n g ,1 , 1 7 - 3 5 .

( R e c e i v e dM a r c h1 0 ,1 9 9 5R e v i s e dS e p t e m b e r2 8 ,1 9 9 5

A c c e p t ed O c t o b e r4 , 1 9 9 5 )

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