plasma legato libero metaboliti tessuti legato libero distribuzione biotrasformazione escrezione
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PLASMA
legato ↔ libero
metaboliti
TESSUTI
legato ↔ libero
DISTRIBUZIONEDISTRIBUZIONE
BIOTRASFORMAZIONEESCREZIONE
DISTRIBUZIONE: processo mediante il quale il farmaco diffonde dal plasma
nei vari compartimenti tissutali, raggiungendo il sito d’azione
►L’intervallo tra l’assorbimento e la distribuzione determina la rapidità di
comparsa dell’effetto
► i farmaci sono trasportati nel plasma da proteine: l’albumina è la più
importante proteina circolante capace di legare molti farmaci acidi; l’1-
glicoproteina acida lega i farmaci basici
► Solo la quota libera del farmaco (NON legata alle proteine plasmatiche) ed
elettricamente neutra si distribuisce ai tessuti:
il legame farmaco-proteine plasmatiche condiziona la frazione di
farmaco biologicamente attivo
la competizione per i siti di legame è clinicamente importante per i
farmaci con basso indice terapeutico (es., warfarin).
► La perfusione ematica dei tessuti condiziona la velocità di distribuzione
LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHELEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
albumina
LEGAME CON
ALBUMINA (farmaci acidi)
LEGAME CON
1-2, 1-2, (farmaci basici)
Bilirubin, Bile acids, Fatty Acids,Vitamin C, Salicylates, Sulfonamides,Barbiturates, Phenylbutazone,Penicillins, Tetracyclines, Probenecid
Adenisine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin, Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain,
Coumarin
LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHELEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
farmaco libero ↔ farmaco legato
►Solo la quota di farmaco libero è capace di distribuirsi ai tessuti
►Un elevato legame con le proteine rallenta il metabolismo
el’eliminazione del farmaco
►La competizione tra farmaci per il legame alle proteine raramente può
causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti (es. warfarin
e FANS)
Quantità di farmaco nel corpo all’equilibrio di distribuzioneVd = __________________________________ Concentazione plasmatici del farmaco
volume apparente di distribuzione: volume (ipotetico) di liquido necessario per
contenere la quantità totale di farmaco nell’organismo alla stessa concentrazione di
quella nel plasma. E’ calcolato in condizioni di equilibrio, sulla base del rapporto
tra farmaco presente nell’organismo e concentrazione plasmatica.
VOLUME
(L/70 Kg di peso)
COMPARTIMENTO VOLUME
DI DISTR.
(L/70Kg di peso)
FARMACO
3 PLASMA 3, 5-7 Eparina, warfarin
atenololo
12 FLUIDI EXTRACELL 14-28
28-49
Tubocurarina
teofillina
42 ACQUA TOTALE 49-140
140-350
>700
Etanolo, paracetamolo
Nitroglicerina
clorochina
METABOLISMO DEI FARMACIMETABOLISMO DEI FARMACI
Prima di essere eliminati, la maggior parte dei farmaci viene
metabolizzata (inattivazione)
Il fegato è l’organo maggiormente implicato MA non l’unico
I farmaci sono trasformati in molecole più idrosolubili, facilmente
eliminabili
Il metabolismo di un farmaco può servire alla sua attivazione
(enalapril)
Gli enzimi deputati al metabolismo sono presenti in varie isoforme e la
loro espressione può essere regolata
Ridotta espressione di un enzima deputato al metabolismo: tossicità
inaspettata per un farmaco; Aumentata espressione di un enzima:
perdita di efficacia per un farmaco (fenomeno di resistenza) induzione
enzimatica
REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE I: ossidazione, REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE I: ossidazione, Riduzione, idrolisi e reazioni misteRiduzione, idrolisi e reazioni miste
OSSIDAZIONE:
La maggior parte delle reazioni di ossidazione dei farmaci è catalizzata dal
sistema enzimatico dipendente dal citocromo P450 delle ossidasi a funzione mista
presenti nel reticolo endoplasmatico del fegato (rene, polmone, intestino).
Il citocromo P450 fa parte di ossidasi a funzione mista. Esistono molte isoforme,
costitutive ed inducibili.
Generalmente: processo di idrossilazione del substrato in presenza di O2, NADPH
P-450
redu
ttas
i
RH R-OH
H2OO2
SUBSTRATI DEL CYP-3A4
CYP3A4
Ciclosporina A
Eritromicina
Felodipina
Lidocaina
Midazolam
Nefazodone
Nifedipina
Triazolam
Verapamil
Warfarin
Lovastatina Atorvastatina Cerivastatina Simvastatina
ESEMPI DI DIFETTI GENETICI RESPONSABILI DI VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA AI FARMACI
FATTORE GENETICO FARMACI RISPOSTA ANOMALA
POLIMORFISMO
CYP2D6
-bloccanti
Codeina
Antidepressivi
triciclici
Tossicità per ridotta inatti-vazione epatica
POLIMORFISMO
CYP2C9
warfarin Tossicità per ridotta inatti-vazione epatica
POLIMORFISMO
CYP3A4
Eritromicina
triazolam
Tossicità per ridotta inatti-vazione epatica
RIDUZIONE:
A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dall’O2. Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano radicali liberi
IDROLISI:
A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dall’O2. Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano radicali liberi
OCOCH3
COCH COCH
OH
COOH
O
GLUCURONATO
FARMACO DERIVATO CONIUGATOFase I Fase II
OssidazioneDealchilazioneIdrossilazioneidrolisi
coniugazione
aspirinaacido
salicilico
REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II: REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II: Reazioni di biosintesiReazioni di biosintesi
Un metabolita che deriva dalla FASE I si lega, di solito covalentemente, con
Una molecola endogena dando luogo ad un prodotto coniugato.
Esempi:
glicuronoconiugazione
Glicosilazione
Metilazione
Sulfatazione
Coniugazione con glutatione
Paracetamolo: metabolizzato da ossidasi a funzione mista dipendenti dal P450 (FASE I)FASE II: coniugazione con glutatione. Se le scorte finiscono si accumulano intermedi tossici (epossidi)
ELIMINAZIONEELIMINAZIONEAvviene attraverso i reni, il fegato, i polmoni per mezzo di urine, bile ed aria espirata. Alcuni farmaci vengono eliminati anche con latte materno e sudore L’escrezione renale dipende dalla filtrazione e secrezione. Filtrazione: quota libera da farmaci di piccole dimensioni e idrofili viene filtrata e passa dai capillari al tubulo prossimale del rene: soprattutto farmaci coniugati con acido glucuronico. Secrezione: farmaci non filtrati vengono secreti direttamente dall’arteriola efferente ai tubuli mediante 2 meccanismi di trasporto, uno per gli acidi (ASA, penicillina) ed uno per le basi (morfina). E’ un trasporto mediato da proteine particolari con bassa specificità di substrato competizione tra farmaci (probenecid- farmaco uricosurico per gotta – riduce l’escrezione di penicilline)
Con
cen
traz
ion
e p
lasm
atic
a
eliminazione
distribuzione
Farmaco Il processo di escrezione può essere contrastato da quello di riassorbimento: fenomeno influenzato dal pH urinario e dalla pKa (acidificazione o alcalinizzazione delle urine è utilizzata per aumentare l’escrezione di un farmaco nelle intossicazioni. Es: barbiturici e ASA)
tempo