pneumopathie à staphylococcus aureus producteur de … · les staphylococcus aureus producteurs de...

CNU 45-03, 15/04/2010

Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM)

INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire de Rennes

Department of Infectious Diseases, University of California, San Francisco (UCSF)

Pneumopathie à Staphylococcus aureus producteur de la leucocidine de

Panton-Valentine (toxine PVL)

Les Staphylococcus aureus producteurs de la toxine PVL (leucocidine de Panton-Valentine) sont :

1. le plus souvent résistants à la méticilline

2. le plus souvent d’acquisition communautaire

3. émergents en France

4. liés à la consommation d’antibiotiques

5. essentiellement isolés lors de pneumopathies nécrosantes et hémorragiques

La proportion de souches de Staphylococcus aureus qui produisent la toxine PVL est de :

1. 0-5%

2. 5-10%

3. 10-15%

4. 15-20%

5. 20-25%

Le SARM communautaire européen ST-80 est habituellement sensible à:

1. doxycycline

2. acide fusidique

3. ofloxacine

4. érythromycine

5. ceftaroline

Le SARM communautaire américain USA-300 est habituellement sensible à:

1. doxycycline

2. acide fusidique

3. ofloxacine

4. érythromycine

5. ceftaroline

Quels sont les principaux facteurs pronostiques des pneumopathies sévères à S. aureus PVL+ ?

1. hyperleucocytose

2. hémoptysie

3. leucopénie

4. immunodépression

5. la résistance à la méticilline

Quels traitements sont probablement importants dans les 1ères heures face à une suspicion de pneumopathie sévère à S. aureus PVL+ ?

1. oxacilline

2. clindamycine

3. IgIV

4. gentamicine

5. vancomycine

VIGNETTE CLINIQUE

Adolescent, 17 ans, aucun antécédent �  Sd grippal (toux + fièvre) depuis 4 jours �  Tt par paracétamol

Aggravation brutale dans la nuit �  Fièvre à 40° �  Détresse respiratoire avec cyanose => SAMU => réa

A l’arrivée �  Détresse respiratoire marquée �  Opacités alvéolaires bilatérales �  Sd inflammatoire bio (CRP 200) + Leucopénie �  Oseltamivir / céfotaxime / lévofloxacine �  Intubation

Hémoptysie massive à l’intubation SDRA avec hypoxémie réfractaire Décès à H12 Autopsie

�  Aspect de pneumonie nécrosante diffuse �  Hémocultures + aspi trachéale + prélèvements autopsiques ⇒  culture pure de S. aureus Méti-S


�  Aspect de pneumonie nécrosante diffuse �  Hémocultures + aspi trachéale + prélèvements autopsiques ⇒  culture pure de S. aureus Méti-S

Qu’est-ce qui s’est passé ?

INTRODUCTION – Staphylococcus aureus

¢ Pathogène majeur pour l’homme �  Prévalence colonisation = 1/3 de la population en bonne santé �  Mortalité 80% si bactériémie (Boston, 1940) �  Nombreux facteurs de virulence finement régulés �  Capacités d’adaptation

¢  Environnement, antibiotiques ¢  Transferts horizontaux d’éléments génétiques mobiles

Chambers, EID 2001; Lowy, NEJM 1998; Diep et al. Annals 2008

Quorum sensing et accessory gene regulator (agr)

Gordon, Clin Infect Dis 2008

Colonisation : Croissance exponentielle

Adhésines (MSCRAMM)

Infection : Croissance stationnaire Exotoxines

MSCRAMM = Microbial Surface Component Recognizing Adherence Matrix Molecules

Rappel : Facteurs de virulence de S. aureus Communs à toutes les souches Présents chez un nombre limité de souches

Superan<gènes Exfolia<nes Panton-‐Valen<ne Leucocidin ou PVL

Lyse des tissus (matrice et cellules) -Hémolysines

-Hyaluronidase, DNAse

-Coagulase thrombus Vaisseaux sanguins :

Lyse du caillot : septicémie Emboles septiques

poumons, os, cerveau, coeur, rein, endocarde… -Fibrinolysine (staphylokinase)

Historique des SARM 1961: Commercialisation de la méticilline 1962: Apparition de la résistance à la méticilline

¢  Codée par un gène porté par une cassette chromosomique (SCCmec) ¢  Résistance à toutes les béta-lactamines (sauf ceftaroline/ceftobiprole) ¢  Impact fort (prescriptions, pronostic)

1962-1993: SARM confinés aux structures de soins (‘hospitalier’) ¢  Émergence progressive, très liée à la consommation d’antibiotiques ¢  Dissémination mondiale de quelques clones (5 lignées ou CC) ¢  Multi-résistance associée à un coût (‘fitness cost’)

1993-2000: Premières épidémies de SARM ‘communautaire’ ¢  Australie, Europe, Amérique du Nord ¢  Multi-résistance rare ¢  Clones indépendants entre eux et vis-à-vis des SARM hospitaliers

Lowy, JCI 2003; Miller et al, NEJM 2005; Gillet et al, CID 2005

S. aureus résistant à la méticilline (SARM)

Lesions cutanées primitives suppuratives, + récidivantes, + transmissibles si S. aureus PVL+

Lina G et al. CID 1999

L’émergence Mondiale des SARM communautaires

Diep and Otto, Trends in Microbiol 2008

Moran, NEJM 2005; Klevens, JAMA 2007; Miller, Clin Infect Dis 2008

2000-2005 : Le raz-de-marée USA300 �  Apparition en 2000 �  2004

¢ 57% des infections cutanées vues aux urgences USA = SARM ¢ dont 97% = USA300

�  2005 : ‘Les SARM causent plus de décès aux USA que VIH, tuberculose et hépatites virales réunis’ (CDC)

Quand évoquer une infection à SARM communautaire en France ?

Contexte �  Pas de FDR classiques de SARM traditionnels �  Populations défavorisées (foyers) �  Provenance zone d’endémie (Amérique du Nord, Maghreb)

Forme clinique �  Infections cutanées suppuratives récidivantes et transmissibles �  Pneumopathie nécrosante et hémorragique

Antibiogramme �  Sensibilité aux fluoroquinolones

¢ USA300 : S à doxy, cotri, clinda ¢ ST80 (clone européen) : R à kana tétra fuci

Confirmation = Toxine PVL (PCR)

Recommandations Françaises du Groupe ‘SARM-co’, 2010

Quel est le rôle de la leucocidine de Panton-Valentine (PVL) dans

l’émergence et dans la virulence des infections à SARM communautaires ?

PVL = Leucocidine de Panton et Valentine �  Toxine synergohyménotropique �  Première description 1894 �  Publication princeps 1932 (SASM PVL+)

Lien épidémiologique fort PVL-SARM communautaires �  Les 5 principaux groupes clonaux de SARM-co sont 100% PVL + �  versus ~2% c/o SARM non communautaires et SASM

Corrélation étroite avec certains tableaux cliniques �  Lésions cutanées primitives suppurées récidivantes

transmissibles �  Pneumopathie communautaire nécrosante et hémorragique

Lina et al. CID 1999; Gillet et al. CID 2005; Miller et al. NEJM 2005

Leucocidine de Panton-‐Valen0ne (PVL) = ‘Signature’ SARMco

Boyle-Vavra, Lab Invest 2007

*

Pathogénie : addi<on de 3 facteurs 1°) Souche productrice de toxines

< 5% des souches de S. aureus

+ 2°) Condi<ons locales propices

-‐ fort inoculum -‐ croissance sta<onnaire

+ 3°) Hôte récep<f ???

-‐ absence d’immunité ? -‐ expression récepteur ?

Croissance sta0onnaire = toxines

Diep et al. Lancet 2005

Robinson D, Lancet 2005; Boyle-Vavra, Lab Invest 2007

1999 : 1er lien entre PVL et pneumonie

‒  172 souches issues du CNR des staphylocoques de 85 à 98 ‒  27 cas de pneumonie ‒  22 pneumonies PVL + / 8 cas analysables

•  Sujets jeunes sans antécédents •  Formes sévères (6 cas fatals / 8) •  Lésions nécro<ques et hémorragiques

Lina G et al. CID 1999

Comparaison des pneumonies à S. aureus en fonc<on de la présence ou non de la leucocidine de Panton-‐Valen<ne

Résultats

‒  52 pa<ents analysés ‒  36 cas PVL néga0fs ‒  8 nouveaux cas PVL+ poolés avec les 8 cas précédents

‒  Caractéris<ques cliniques PVL – (n = 36)

PVL + (n = 16)

P

Age médian 70,1 14,8 0.001

Pathologies associé (%) 20 (55) 0 (0) 0.0001

Sd pseudo grippal ini0al (%) 3 (8) 12 (75) <0.0001

Signes de détresse vitale (%) 5 (14) 9 (56) < 0.0001

Hémorragie des voies aériennes (%) 1 (3) 6 (38) 0.005

Radiologie et biologie

‒  Radiologie ‒  Similaire à l’admission : infiltrats alvéolaires bilatéraux ‒  Évolu0on : SDRA chez 7 cas PVL+ vs 3 contrôles (p = 0.02) ‒  appari0on d’un épanchement pleural : 4 cas vs 0 (p= 0.006)

‒  Données biologiques ‒  Leucopénie ini0ale pour 12 des 16 cas

‒  Nadir leucocytes = 1.85 G/L si PVL+ vs 7.4 G/L (p=0.001) ‒  Hypoxémie plus sévère

‒  PaO2/FiO2 médiane = 41 mmHg vs 150 (p< 0.001)

Mortalité

‒  Globale ‒  75% vs 47% (p=0.11)

‒  En l’absence d’antécédents ‒  75% vs 36% (p= 0.05)

‒  Durée médiane de survie ‒  4 jours vs 25 jours (p=0.005)

Anatomopathologie

Larynx ‒  Ulcéra0ons muqueuses

Trachée ‒  Nécrose muqueuse

Poumons ‒  Nécrose des alvéoles ‒  Hémorragie alvéolaire

S. aureus

Staphylococcie pleuro-‐pulmonaire du nourrisson

‒  « épidémie » dans les années 50-‐60

‒  Enfants < 1an

‒  P. « bulleuses » mul0focales

‒  Aheinte pleurale (pyopneumothorax)

Facteurs associés à la gravité des pneumonies nécrosantes à S. aureus producteurs de PVL

Résultats comparés 2002 -‐ 2007

1ère étude (16 pa<ents) The Lancet 2002

2e étude (50 pa<ents) Clinical Infec4ous Diseases 2007

Age médian 14,8 ans 14,5 ans

ATCD furoncles 18,7% 23,5%

Sd pseudo grippal ini0al 75% 67,3%

Pneumonie bilatérale 75% 79%

Erup0on cutanée 12,5% 10%

Hémorragie voies aériennes 38% 44%

Médiane nadir des leucocytes 1,85 G/L 3,9 G/L

Médiane nadir PaO2/FiO2 41 mmHg 69 mmHg

Mortalité 75% 56%

Facteurs associés à la mortalité

‒  Non spécifiques ‒  Scores de gravité généraux

•  PRISM II •  SAPS II

‒  Recours à une ven0la0on invasive / inotropes ‒  SDRA

‒  Plus spécifiques de la pneumonie nécrosante ‒  Hémoptysie (p <0,001) ‒  Leucopénie (p <0,001)

Influence de la leucopénie sur la survie

n=12 n=11 n=12 n=12

Etude du rôle de PVL dans les pneumopathies nécrosantes à

SARM-communautaire

CONTEXTE ¢ Modèle murin naturellement résistant à la PVL

¢ Pas de modèle de pneumopathie à S. aureus chez le lapin 1. Inoculation intra-trachéale

�  Randomisation USA300 vs USA300Δpvl �  LukS-PV, LukF-PV, LukS + LukF

2. Evaluations (en insu du groupe de randomisation)

�  Courbe de survie 0-48 h �  Aspect macroscopique poumons (score, photos) �  Poids poumon (œdème lésionnel) – Histologie �  LBA post-mortem (protéines, IL-8, PVL) + GDS, lactates

Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010

Mise au point du modèle

Epilogue

P=0.001 P=0.015

Rôle de la toxine PVL dans le modèle de pneumopathie nécrosante à SARM du lapin


Dans ce modèle, les SARM PVL+ entraînent o  Pneumopathie hypoxémiante (pO2 = 33 mmHg) et hémorragique o  Choc septique (lactates = 15 mmol/L) o  Oedème pulmonaire massif

9 h post infection

SARM PVL+ et pneumopathie nécrosante


Immunopathologie des SARM PVL+ dans les pneumopathies o  Secrétion locale et systémique d’IL-8 o  Afflux massif de PNN avec multiples débris cellulaires

Rôle direct de PVL dans les pneumopathies nécrosantes

o  PVL est secrétée in situ

o  La croissance bactérienne intra-pulmonaire est indépendante de PVL


CNU 45-03, 15/04/2010

Lapins ‘normaux’

neutropenic rabbits neutropenic

rabbits Lapins

normaux

La toxine PVL purifiée reproduit le tableau de pneumopathie nécrosante

Cet effet est dépendant des PNN Lapins neutropéniques

[ ] bactérienne élevée è PVL

Diep, PNAS 2010


PVL active macroφ. & PN è Cytokines è Chimiotactisme PNN

Diep, PNAS 2010



PVL détruit PNN èLibération protéases èLibération oxydants

Diep, PNAS 2010



PVL détruit PNN èLibération protéases èLibération oxydants

Nécrose épithéliale Œdème pulmonaire Diep, PNAS 2010

Intérêt des IgIV dans les PNP nécrosantes PVL+

Rôle de la résistance à la mé<cilline dans la sévérité des pneumonies nécrosantes à S aureus PVL +

Résultats Augmenta<on apparente de l’incidence des SARM

‒  161 pa0ents dont 124 mé0S (77%) et 37 mé0R (24%) ‒  SARM-‐co en France = clone européen ST80

‒  Confirma<on des caractéris<ques ‘PVL’ (133 pa<ents)

‒  Facteurs lié à la mortalité (analyse mul< variée)

‒  Leucopénie (p=0,001) ‒  Hémorragie des voies aériennes (p=0,004) ‒  Absence de traitement « an<toxinique » (p=0,002)

SASM (n=104) SARM (n= 29) p

Age médian 22 ans 22,5 ans 0,717

Absence d’antécédents (%) 88,5 75,9 0,111

Sd pseudo grippal 59,8 65,5 0,669

Hémoptysie (%) 44,2 24,1 0,056

Leucopénie < 3 G/L (%) 36,9 44,8 0,580

Mortalité (%) 39,4 37,9 0,884

Pneumopathies nécrosantes et hémorragiques à S. aureus PVL +:

Les ques<ons résolues

Une pathologie nouvelle ? Pneumonies staphylococciques hémorragiques décrites depuis un siècle !

‒  Lors de la pandémie grippale de 1918 (Camp Jackson) Chickering, JAMA 1919

‒  Dans les séries autopsiques des années 30-‐40 Mc Gregor, Arch Dis Child 1936 // Wollenman, Am J pathol 1943

‒  « Staphylococcie suraiguë du grand enfant » en 1970 Lambertz, Pédiatrie 1971

Lien avec la PVL non établi ‒  Non recherché… ‒  La toxine existait déjà

Une en<té spécifiquement liée à la PVL ?

Une seule étude clinique compara<ve PVL+/PVL-‐ ‒  Épidémiologie propre

•  Jeune âge •  Absence d’antécédents

‒  Symptomatologie par<culière, en lien avec la PVL et avec la sévérité •  Fréquence des hémoptysies •  Leucopénie ini0ale •  Lésions nécrosante (pneumatocèles)

Données issues d’autres études ‒  Nombreux « case report » depuis 2002 ‒  Séries de cas (USA) Hageman EID 2006 // Kallen ann emerg med 2009 ‒  Pneumopathies à S. aureus PVL moins graves si endocardite

du cœur droit ?!?

Voie aérienne vs voie hématogène

•  Atteinte diffuse via l’arbre bronchique

•  Atteinte des zones d’échange gazeux

•  Lésions plus localisée

•  Atteinte du tissu de soutien (abcès)

Rôle de la grippe et des virus ?

Rôle de la grippe Aspects cliniques

‒  Syndrome pseudo-‐grippal dans les jours précédents (75%) ‒  Majorité des cas en hiver ‒  Peu de données virologiques

Lien épidémiologique ‒  Lien grippe / S. aureus établi depuis 1918

•  Pandémies & grippes saisonnières •  Pas d’étude avec la PVL

‒  Lien évoqué lors d’études récentes •  ì surinfec0ons S. aureus = ì décès (Finelli, Pediatrics 2008) •  Pandémie A(H1N1) 2009 : S. aureus = 1ere cause de

décès par surinfec0on de grippe (Rice, Crit care med 2010 ; Randolph, Pediatrics 2011)

Collaboration virus grippal et S aureus PVL +

(Niemann, JID 2012)

1- Influenza v.

2- S. aureus PVL+

Afflux de PNN

Lyse des PNN à Destruction de l’épithélium

Traitement des pneumopathies à S. aureus PVL+

Le problème

‒  Gillet CID, 2007

Les causes ‒  lésions nécro0ques à fort inoculum

=> Problème de diffusion au site de l’infec0on ‒  effet inducteur de certains ATB sur la PVL (lyse bactérienne)

An<bio<ques et toxines ATB inducteurs ou ATB inhibiteurs ?

les an0bio0ques « an0toxine »

Lincosamides Oxacilline

Rifampicine Vancomycine

Induction de la production de l’hémolysine

Effet inhibiteur de la Lincosamide

Diapo empruntée au Dr P. Bidet, Bactériologie, H Robert Debré Paris

Objec<fs du v an< infec<eux

Réduire l’inoculum ‒  Drainage précoce de tout ce qui est drainable ‒  An0biothérapie bactéricide à bonne diffusion pulmonaire

Inhiber la produc<on de toxine ‒  Au moins un an0bio0que « an0toxine » ‒  Associé à une molécule bactéricide

Limiter les effets « systémiques » de la PVL ‒  U0lisa0on des Immunoglobulines polyvalentes ‒  Efficacité démontrée in vitro (Gauduchon JID, 2004) ‒  Spectaculaire chez le lapin (Diep B et al.) ‒  Quelques observa0ons troublantes

Et les SARM ???

Vancomycine ‒  Tt de référence ‒  Bactéricide lente

Linezolide ‒  Bonne ac0vité an0toxine ‒  Bactériosta0que ‒  Cytopénie

Daptomycine ‒  Ac0vité inhibée par le surfactant pulmonaire

Clindamycine ‒  Le meilleur an0 toxine in vitro ‒  Problème de bactéricidie ‒  Problème des résistances induc0bles (souches Ery R)

Rifampicine ‒  Bonne ac0vité an0 toxine ‒  Ahen0on : fort inoculum => résistance rapide

Tigécycline ‒  Pas dans les pathologies sévères

Cezaroline ‒  Pas d’étude ‘pneumopathies PVL’ chez l’homme ‒  Promeheur chez le lapin…

Indica<on théoriques

Tableau évocateur sévère, avant documenta<on ‒  Drainage si épanchement ‒  Transfert réa/USC ‒  Bactéricidie: C3G + Vanco (ou cezaroline seule) ‒  ATB an<-‐PVL: Clinda (enfant) ou Linézolide (adulte) ⇒ Sans oublier couverture intra-‐cellulaires, PCQ (+/-‐ grippe)

Pneumopathie communautaire à S aureus Mé< S ‒  Péni M + Clinda ou Péni M + Linezolide ‒  Ne pas oublier les drainages ‒  Apyrexie lente, Stérilisa0on idem

Pneumonie communautaire à SARM ‒  Vanco ou cezaroline + Clinda si EryS ‒  Vanco ou cezaroline + Linezolide ‒  Relais linezolide seul ? ‒  durée 3 semaines (empirique…) ‒  Intérêt de la Rifampicine après diminu0on inoculum ?

Place des immunoglobulines D’emblée

‒  Si signes associés à la mortalité •  Leucopénie profonde •  SDRA sévère •  Hémoptysie massive +++

‒  Si choc toxinique associé (choc + rash cutané) Deuxième inten<on

‒  Evolu0on péjora0ve (aggrava0on) Posologie ?

‒  2 g/kg en une perf ou 1 g/kg/j x 2 j

Les Staphylococcus aureus producteurs de la toxine PVL (leucocidine de Panton-Valentine) sont :

1. le plus souvent résistants à la méticilline

2. le plus souvent d’acquisition communautaire

3. émergents en France

4. liés à la consommation d’antibiotiques

5. essentiellement isolés lors de pneumopathies nécrosantes et hémorragiques

La proportion de souches de Staphylococcus aureus qui produisent la toxine PVL est de :

1. 0-5%

2. 5-10%

3. 10-15%

4. 15-20%

5. 20-25%

Le SARM communautaire européen ST-80 est habituellement sensible à:

1. doxycycline

2. acide fusidique

3. ofloxacine

4. érythromycine

5. ceftaroline

Le SARM communautaire américain USA-300 est habituellement sensible à:

1. doxycycline

2. acide fusidique

3. ofloxacine

4. érythromycine

5. ceftaroline

Quels sont les principaux facteurs pronostiques des pneumopathies sévères à S. aureus PVL+ ?

1. hyperleucocytose

2. hémoptysie

3. leucopénie

4. immunodépression

5. la résistance à la méticilline

Quels traitements sont probablement importants dans les 1ères heures face à une suspicion de pneumopathie sévère à S. aureus PVL+ ?

1. oxacilline

2. clindamycine

3. IgIV

4. gentamicine

5. vancomycine

VIGNETTE CLINIQUE

Adolescent, 17 ans, aucun antécédent �  Sd grippal (toux + fièvre) depuis 4 jours �  Tt par paracétamol

Aggravation brutale dans la nuit �  Fièvre à 40° �  Détresse respiratoire avec cyanose => SAMU => réa

A l’arrivée �  Détresse respiratoire marquée �  Opacités alvéolaires bilatérales �  Sd inflammatoire bio (CRP 200) + Leucopénie �  Intubation


�  Aspect de pneumonie nécrosante diffuse �  Hémocultures + aspi trachéale + pvts autopsiques ⇒  culture pure de S. aureus Méti-S

Hémoptysie massive à l’intubation SDRA avec hypoxémie réfractaire Ig IV, céfotaxime, clindamycine ECMO Sortie de réanimation J30 TDM et EFR quasi-normalisés à 6 mois !

Remerciements

Christian Michelet, Rennes

Françoise Perdreau-Remington Henry Chambers Binh Diep

Yves Gillet, Lyon

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