podstawy farmakokinetyki...

Podstawy farmakokinetyki

klinicznej

dr n.med. Monika Żurawska-Kliś

FARMAKOLOGIA

nauka o leku

• FARMAKOKINETYKA

– wpływ organizmu na lek

• FARMAKODYNAMIKA

– wpływ leku na organizm

Procesy farmakokinetyczne

UWALNIANIE (liberation) L

WCHŁANIANIE (absorption) A

DYSTRYBUCJA (distribution) D

METABOLIZM (metabolism) M

WYDALANIE (excretion) E

ELIMINACJA


L – UWALNIANIE (liberation)

A – WCHŁANIANIE (absorption)

D – DYSTRYBUCJA (distribution)

M – METABOLIZM (metabolism)

E – WYDALANIE (excretion)

UWALNIANIE

Rozpad postaci, w której lek został

wprowadzony (np. tabletki lub kapsułki),

uwolnienie jego cząsteczek i ich

rozpuszczenie w płynach ustrojowych

Przebieg tych procesów zależy głównie od

czynników technologicznych

WCHŁANIANIE

Procesy związane z przejściem leku z

miejsca podania do krążenia ogólnego

WCHŁANIANIE

TKANKI I NARZĄDY

Najczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym

żyła wrotna

żyły wątrobowe

EFEKT PIERWSZEGO

PRZEJŚCIA

Efekt pierwszego przejścia

Intensywność metabolizowania leku w czasie pierwszego przepływu przez wątrobę

Może wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana

dożylnie

drogi podania: – doustna

– do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej

– doodbytnicza (częściowo)

Efekt pierwszego przejścia

Przykłady leków o dużym efekcie pierwszego przejścia:

propranolol, metoprolol, acebutolol

nifedypina, werapamil

nitrogliceryna

ASA, paracetamol

petydyna, morfina

lidokaina

WCHŁANIANIE

Pozostałe drogi podania leku: dożylna

podskórna

domięśniowa

doodbytnicza (stopień wchłaniania ograniczony, duże różnice międzyosobnicze

wchłaniania, częściowe ominięcie efektu pierwszego przejścia)

donosowa (uwaga na działanie ogólne)

podjęzykowa (łatwość wchłaniania przy dobrym ukrwieniu, niewielka powierzchnia)

wziewna

na skórę (uwaga na większy stopień wchłaniania u niemowląt i osób starszych)

do worka spojówkowego (uwaga na działanie ogólne)

WCHŁANIANIE

Czynniki warunkujące wybór drogi podania

leku:

- właściwości fizykochemiczne leku

- oczekiwany początek działania leku

- docelowe miejsce działania leku

- stan ogólny pacjenta

- wiek pacjenta

Przechodzenie leków przez

błony biologiczne

Dyfuzja bierna, ułatwiona, przez pory – rozpuszczalność w tłuszczach

– pH

– wielkość cząsteczki

Transport aktywny za pośrednictwem nośników

Pinocytoza

Dostępność biologiczna (F)

(biodostępność)

Ułamek dawki substancji leczniczej, który

dostaje się w formie aktywnej

farmakologicznie do krążenia ogólnego

po podaniu pozanaczyniowym oraz

szybkość, z jaką ten proces zachodzi

Czynniki warunkujące

dostępność biologiczną:

droga podania (po podaniu dożylnym = 1 (100%)

właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku

(rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze)

stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby)

efekt pierwszego przejścia

interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania

Oceniane parametry

farmakokinetyczne

Cmax - stężenie maksymalne

T- Cmax - czas do osiągnięcia

stężenia maksymalnego

Stężenie leku

w osoczu

Czas ~

AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi

zależne od czasu

T- Cmax

Cmax

AUC

Oceniane parametry

farmakokinetyczne

Stężenie leku

w osoczu

Czas ~

Cmax

MTC – Minimal Toxic Concentration

(minimalne stężenie toksyczne)

MEC – Minimal Effective Concentration

(minimalne stężenie terapeutyczne)

MTC

MEC

zakres stężeń terapeutycznych

Dostępność biologiczna

Bezwzględna

porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo

EBA =

Względna

porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o

znanej dostępności biologicznej

EBA =

EBA - Extend of Bioavailability

D iv. x AUC po.

D po. x AUC iv.

Ds x AUCb

Db x AUCs

s – preparat standardowy b – preparat badany

DYSTRYBUCJA

Proces rozmieszczania leku w

płynach i tkankach organizmu

Czynniki warunkujące dystrybucję:

• szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki

(pojęcie kompartmentu)

• szybkość transportu przez błony biologiczne

• wiązanie z białkami

Kompartment

Zespół tkanek, płynów ustrojowych lub

narządów, w których lek i jego metabolity

rozmieszczone są równomiernie

Modele farmakokinetyczne

Model jednokompartmentowy

lek niezwłocznie po podaniu zostaje równomiernie rozmieszczony w dostępnej przestrzeni dystrybucji

Model dwukompartmentowy

rozmieszczanie leku do przestrzeni dystrucyjnych zachodzi z różną prędkością

Kompartment

Kompartment centralny

osocze oraz tkanki i narządy dobrze ukrwione (wątroba, płuca, nerki, mózg, serce, gruczoły wydzielania wewnętrznego)

Kompartment obwodowy (tkankowy)

tkanki i narządy gorzej lub słabo ukrwione (tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, tkanka kostna)

Objętość dystrybucji (Vd)

Hipotetyczna objętość płynów

ustrojowych, w której lek w stanie

stacjonarnym miałby podobne stężenie jak

we krwi

Vd bezwzględna - wyrażana w litrach

Vd względna – wyrażana w litrach/kilogram

Objętość dystrybucji (Vd)

Vd =

A – ilość leku w organizmie (mg)

C – stężenie leku we krwi (mg/l)

A

C

Objętość dystrybucji (Vd) znaczenie praktyczne

Vd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi

Vd = 10-20l - przenikanie leku do ECF

Vd = 25-35l - przenikanie leku do ICF

Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach

organizmu

Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach

Objętość dystrybucji (Vd) wykorzystanie praktyczne

Obliczanie dawki nasycającej

Ld =

Ld – Loading dose

Ct – stężenie terapeutyczne

BW – masa ciała w kg

F – dostępność biologiczna

Vd x Ct x BW

F

Wiązanie leku z białkami

Odwracalny proces powstawania kompleksu

lek-białko

Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy

stopień wiązania leku

z białkami jest większy niż 80%


Lek związany z białkami:

- jest nieaktywny farmakologicznie

- nie może przechodzić przez błony biologiczne

- nie ulega metabolizmowi

- nie może się wydalać

Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje:

wzrostem siły działania leku

skróceniem czasu działania leku


Czynniki warunkujące stopień wiązania z białkami:

stężenie leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla

salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu)

powinowactwo leku do miejsc wiążących

stężenie białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia itp...)

obecność substancji egzogennych (leki, trucizny środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony)

pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)


Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami:

Pochodne kumaryny

Fenylobutazon

Salicylany

Sulfonamidy

Penicyliny

METABOLIZM

Szereg procesów biochemicznych, których

głównym celem jest unieczynnienie leku

oraz ułatwienie jego eliminacjI z

organizmu

METABOLIZM

Podstawowe miejsce

Pozostałe:

- jelita

- nerki

- śledziona

- skóra

- płuca

- osocze

- mięśnie

WĄTROBA

Metabolizm

Procesy I fazy: - Utlenianie (przy udziale cytochromu P-450)

- Redukcja

- Hydroliza

Procesy II fazy: - Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym i

glicyną

- Acetylacja

- Metylacja

Metabolizm

Procesy I fazy prowadzą do: - inaktywacji leku macierzystego

- aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci

(enalapril)

- powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie

(imipramina)

- powstania metabolitu toksycznego (paracetamol)

Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie

Czynniki wpływające na

metabolizm

Wiek pacjenta: - Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny

- Małe dzieci – przyspieszony metabolizm

- Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów mikrosomalnych

Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej)

Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby)

Interakcje lekowe

Czynniki genetyczne

Izoenzymy cytochromu P-450

Najważniejsze: CYP 1A2

CYP 2C9

CYP 2C19

CYP 2D6

CYP 2E1

CYP 3A4

Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów:

- polimorfizm genetyczny

- indukcja i inhibicja

Wpływ leków na izoenzymy

cytochromu P-450

Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji

zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków

Indukcja:

→ osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych

→ wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych

→ możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

Wpływ leków na izoenzymy

cytochromu P-450

Inhibitory

Cymetydyna

Propranolol

Erytromycyna

Doustne leki antykoncepcyjne

Ciprofloksacyna

Sok z grapefruita

Induktory

Alkohol etylowy

Barbiturany

Nikotyna

Rifampicyna

WYDALANIE

Procesy związane z usuwaniem leku z

organizmu

Wydalanie

Przez nerki (większość leków)

Z żółcią (makrolidy, glikozydy)

Ze śliną (fenytoina)

Z powietrzem wydychanym

(alkohol, środki znieczulenia ogólnego)

Z potem (witamina B1)

Wydalanie przez nerki

Wydalanie przez nerki obejmuje:

przesączanie kłębuszkowe (brak wpływu rozpuszczalności leków)

wydzielanie kanalikowe (proces czynny)

wchłanianie zwrotne (silne wchłanianie leków lipofilnych)

Wydalanie przez nerki

Poprzez zmianę pH moczu można wpłynąć na proces wydalania leków przez nerki

Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych kwasów

(ASA, barbiturany, sulfonamidy)

Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych zasad

(kodeina, morfina, chinina)

Klirens leku

Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z

leku w jednostce czasu przez narząd

eliminujący ten lek z organizmu

Pozwala dostosować dawkę leku

do określonej sytuacji klinicznej

Cl = K x Vd Cl = D

AUC

Cl – klirens leku K – stała eliminacji

Stała eliminacji

Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania

Pozwala ustalić wielkość dawki podtrzymującej

K =

K – stała eliminacji

Cl – klirens leku

Vd – objętość dystrybucji

Cl

Vd

Stężenie stacjonarne

Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do organizmu i przez niego

wydalanego.

Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz klirens leku.

Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!!

Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania

pierwszej dawki

Biologiczny okres półtrwania (t½)

Czas, po upływie którego stężenie leku we

krwi zmniejsza się o połowę

Pozwala określić odstępy dawkowania leków

t½ = t½ = 0,693

K

0,693 x Vd

Cl

Biologiczny okres półtrwania

Czynniki warunkujące biologiczny okres

półtrwania:

czynniki genetyczne

płeć

wiek

wydolności układu krążenia, wątroby i nerek

stan enzymów mikrosomalnych wątroby

Farmakokinetyka

Liniowa - szybkość procesów

farmakokinetycznych jest proporcjonalna

do stężenia leku

Nieliniowa - szybkość procesów

farmakokinetycznych zmienia się wraz ze

zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy

Farmakokinetyka liniowa

Stężenie leku

w osoczu

Podana dawka

leku

zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki

D1 D2

C1

C2

Farmakokinetyka liniowa

Szybkość procesów

farmakokinetycznych

Stężenie leku

w osoczu

zależność szybkości procesów farmakokinetycznych

od stężenia leku w osoczu

Charakterystyka procesów

przebiegających według

kinetyki liniowej

t½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki

AUC jest proporcjonalne do dawki

stężenie w stanie stacjonarnym jest

proporcjonalne do dawki

Farmakokinetyka nieliniowa

Stężenie leku

w osoczu

Podana dawka

leku

zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki

D1 D2

C1

C2

Farmakokinetyka nieliniowa

Szybkość procesów

farmakokinetycznych

Stężenie leku

w osoczu

zależność szybkości procesów farmakokinetycznych

od stężenia leku w osoczu

wysycenie enzymów i

białek transportujących!!!

Charakterystyka procesów

przebiegających według

kinetyki nieliniowej

szybkość procesów eliminacji nie jest

proporcjonalna do stężenia leku

t½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki

AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest

proporcjonalne do ilości leku

Zagrożenia wynikające z


! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić

do ujawnienia działania toksycznego

! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego

mogą wydłużać się w sposób nieoczekiwany

Leki podlegające prawom


Salicylany

Fenytoina

Prednizolon

Dikumarol

Teofilina

Winkrystyna

TLPD (po przedawkowaniu)

Działania niepożądane

leków

dr n.med. Monika Żurawska-Kliś

Niepożądane działanie leku

Adverse Drug Reaction (ADR)

Szkodliwy, niezamierzony skutek leku

obserwowany w dawkach, które służą

zapobieganiu, diagnozie lub leczeniu

Definicja WHO z1973 roku

Zdarzenie niepożądane

Adverse Drug Event (ADE)

Wszystkie objawy rejestrowane podczas

przyjmowania leku przez pacjenta, bez

skojarzeń, że to ten lek jest za nie

odpowiedzialny

Możliwe konsekwencje ADR

Konieczność modyfikacji dawki

Konieczność przerwania leczenia i zmiany leku

Konieczność dodatkowego leczenia

Wydłużenie okresu zdrowienia

Konieczność hospitalizacji

Komplikacja diagnozy

Pogorszenie rokowania

Uszkodzenie ciała, inwalidztwo, zgon

Czynniki sprzyjające

wystąpieniu ADR

błędy leczenia

terapia wielolekowa

wiek

różnice farmakokinetyczne

różnice genetyczne

Grupy chorych wymagające

wnikliwej obserwacji

dzieci

pacjenci w wieku podeszłym

kobiety w ciąży i karmiące piersią

Ciężka reakcja niepożądana

zgon pacjenta

zagrożenie życia

konieczność hospitalizacji lub jej przedłużenie

trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu

wady rozwojowe płodu

inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy

uzna za ciężkie

Konieczność zgłaszania w ciągu 15 dni kalendarzowych

Podział działań niepożądanych

wg Rawlinsa

Typ A

Typ B

Typ A działań niepożądanych

wg Rawlinsa

farmakologicznie przewidywalne

zależne od dawki

wysoka zapadalność

zwykle niska umieralność

zwykle są przewidywalne na podstawie

rezultatów badań fazy II i III

Typ B działań niepożądanych

wg Rawlinsa

niespodziewane

często paradoksalne

często udokumentowane genetyką

wszystkie reakcje alergiczne

rzadko zależne od dawki

niska zapadalność

wysoka umieralność

rozpoznawane w fazie IV

Rejestr działań niepożądanych

Światowy System Monitorowania Działań Niepożądanych

(Szwecja, Uppsala)

Polska współpracuje od 1972 roku

Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych w ramach Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych w Warszawie

Regionalne Ośrodki Monitorowania Działań Niepożądanych we

Wrocławiu, Poznaniu i Krakowie

Zgłaszanie działań

niepożądanych

Zgłoszenia spontaniczne od przedstawicieli

zawodów medycznych

Okresowe raporty firm farmaceutycznych

dotyczące bezpieczeństwa produktu leczniczego

Zgłaszanie spontaniczne

działań niepożądanych

Zgłoszenia spontaniczne lekarze

stomatolodzy

mgr farmacji

lekarze weterynarii

pielęgniarki

położne

Obowiązkowe zgłaszanie działań niepożądanych produktów leczniczych !!!

artykuł 45a Ustawy z dn. 5.12.1996r. – O zawodzie lekarza;

Dz.U. Nr 21 z dn. 13.03.2002r.

Zgłaszanie spontaniczne

działań niepożądanych

do podmiotu, który uzyskał pozwolenie na obrót danym preparatem (droga zalecana)

do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych)

do Regionalnych Ośrodków Monitorowania Działań Niepożądanych

Okresowe raporty firm

dotyczące bezpieczeństwa

(PSUR – Periodic Safety Update Report)

Przez pierwsze 2 lata – co 6 miesięcy

Przez następne 3 lata – co 12 miesięcy

Następnie ewentualnie co 5 lat przy odnowieniu

rejestracji

Formularze zgłoszeń ADR

Załącznik nr 1 do rozporządzenia Ministra Zdrowia –

tzw. „żółta karta”

Załącznik nr 2 do rozporządzenia Ministra Zdrowia –

formularz CIOMS

(CIOMS – Council for International Organizations of Medical Sciences)

Informacje na stronie internetowej: www.urpl.gov.pl

Formularze można wysyłać faksem, pocztą lub drogą internetową

http://www.urpl.gov.pl/

podstawy farmakokinetyki...

Documents