INMUNODEFICIENCIAS

Polec Cardona Materna R3 Hospital Universitario Reina SofiaJunio 2015

Definición

� La inmunodeficiencia es un estado patológico en el que el sistema inmunitario no cumple con el papel de protección que le corresponde dejando al organismo vulnerable a la infección. Las inmunodeficiencias causan a las personas afectadas una gran susceptibilidad a padecer infecciones y una mayor prevalencia de cáncer. Mas de 150 síndromes han sido descritos desde entonces.

� Paradójicamente, algunas inmunodeficiencias pueden acompañarse de producción excesiva de IgE, o de autoanticuerpos. Por el uso rutinario de antibióticos, las enfermedades alérgicas o autoinmunespueden ser la primera manifestación de estos cuadros.Tambiénexiste un riesgo aumentado de desarrollar tumores, especialmenteen aquellos con defectos en celulas B y T.

Clasificación

� Primarias(IDP):

Clasificación

� Secundarias (IDS):

IDS: Metabolicas /Geneticas

� Malnutrición calórico proteica

� Deficiencia vitamínica/oligoelementos

� Diabetes mellitus

� Deficiencias enzimáticas

� Enfermedades renales

� Enteropatía perdedora de proteínas

� Trisomia 21

IDS: Infecciosas/Neoplásicas

� Virus: sarampión, EBV, CMV, Herpes, HBV, HAV, HCV,

� influenza, rabia, rubéola, etc.

� Bacterias: Mycobacterium tuberculosis,entero/endotoxinas(SuperAg)

� Hongos: cándida, histoplasma

� Parásitos: histo/hemoparásitos (Tripanosoma cruzi)

� Enfermedades neoplásicas

� TABACO !!! -->Infecciones recurrentes

� Linfoproliferativas: Hodgkin, leucemias

IDS: Fármacos

� Inmunosupresores

� Ciclosporina, tacrolimus, metrotexato,

� Ciclofosfamida

� Corticoides

� AINES

� Otras Drogas: Anticonvulsivantes,

� talidomida, aminoglucósidos, tetraciclinas

Corticoides

Son muy utilizados con propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras muy efectivas y costo-efectivas, pero, al mismo tiempo, pueden causar serios efectos secundarios si no se utilizan de una manera correcta

Inmunodeficinecias Primarias

1- Enfoque del paciente con Infecciones Recurrentes

2- Señales de Peligro

3- Aproximación Clínica

4- Exploración Física

5- Exámenes Complementarios

6- Aproximación Sindromica

7- Actitud Inicial

IDP: Infecciones recurentes

Signos que sugieren IDP

Aproximación Clínica

Aproximación clinica

IDP: Exploración fisica .

IDP: Examenes complementarios

IDP: Exámenes complementarios

Aproximación Sindromica

1- Defectos Ligados al Cromosoma X

2- Defectos autosomicos cuya alteración molecular en conocida

3- Defectos autosomicos cuya alteración molecular en desconocida

4- Déficit del sistema de complemento

DEFECTOS LIGADOS AL CROMOSOMA X

- Agammaglobulinemia de Bruton

- Inmunodeficiencia con hiper IgM

- Déficit de factor nuclear modulador esencial (NEMO)

- Síndrome de Wiskott Aldrich

- Enfermedad linfoproliferativa (Enfermedad de Duncan)

- Síndrome IPEX

- Enfermedad granulomatosa crónica

- Inmunodeficiencia combinada severa ligada a cromosoma X

Agammaglobulinemia de Bruton

� Déficit de la tirosin kinasa (Bruton tirosin kinasa), expresada en niveles elevados en las celulas B. Como resultado un deficit de Inmunoglobulinas.

� Estos pacientes padecen de infecciones recurrentes por patógenos encapsulados ( neumococo, haemophilus).

� EN los primeros meses de vida se observan infecciones mucosas debidas al déficit de IgA. Se observa ademas deficit de todo tipo de inmunoglobulinas, por tanto, las infecciones pueden ser sistémicas (sepsis, meningitis), o bien afectando superficies mucosas (sinusitis, otitis, neumonia, infecciones digestivas), articulaciones o piel.

� Diagnostico:La concentración de todas las inmunoglobulinas son extremadamente bajas, al igual que los linfocitos B. En cambio, la concentración y función de células T y NK son normales.

� Tratamiento: El pronóstico bueno si se instituye precozmente la terapia con inmunoglobulinas es necesario la terapia antibiótica crónica

� Pronostico: desarrollo de neoplasias linfo proliferativas.

Inmunodeficiencia con hiper IgM

� Se caracteriza por infección de germenes encapsulados. Las concentraciones de IgE, IgA, IgG son muy bajas, mientras que la de IgM es normal o elevada.

� Es muy frecuente la formación de auto anticuerpos, con anemia hemolítica, trombopenia y neutropenia.

� Se identifica un numero de cel. B normal, parece que el defecto reside en esta última línea celular.

� Tratamiento: Mal pronostico , el tratamiento de elección es el transplante de médula ósea. El resto del tratamiento es similar al de la enfermedad de Bruton.

Déficit de factor nuclear modulador esencial (NEMO)

� Caracterizado por displasia ectodermica anhidrotica asociada a inmunodeficiencia, debido al déficit de una proteina reguladora denominada NEMO: proteina reguladora relacionada con la producción de TNF-alfa e IL-12

� La displasia ectodérmica afecta el desarrollo de la piel.

� La ausencia o disminución de la sudoración en personas con displasia ectodérmica anhidrótica es causada por la carencia de glándulas sudoríparas.

� Los niños afectados tienen dificultad para controlar fiebres, y las enfermedades leves pueden producir fiebres extremadamente altas por alteración de la sudoración.

Síndrome de Wiskott Aldrich� Caracterizado por : ECCEMA ----PURPURA TROMBOCITOPENICA---- SUCEPTIBILIDAD A

INFECCIONES.

� Alteración de la proteina denominada WASP,: disfunción plaquetaria y de células B y T. Se presenta una concentración variable de Ig. Por lo general existen valores bajos de IgM altos de IgAe IgE y normales o ligeramente general, IgM, IgE, disminuidos de IgG.

� Se presenta clínicamente por sangrado prolongado, diarrea sanguinolenta, además de las infecciones recurrentes. Son frecuentes también la dermatitis atopica, asma bronquial alérgico, como también otros cuadros alérgicos

� Las infecciones son por gérmenes encapsulados, como por gérmenes oportunistas.

� De todas maneras, la supervivencia es rara después de la adolescencia, siendo las causas de muerte las infecciones, las hemorragias y las neoplasias linfoproliferativas.

� Tratamiento: transplante de médula ósea.

Enfermedad linfoproliferativa (Enfermedad de Duncan )

� Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X , por lo cual sólo la desarrollan varones.Respuesta anormal a la infección por el virus de Epstein Bar. Proliferación descontrolada de linfocitos.

� Alteración de la proteína denominada SH2D1A. Su función de esta proteína se relaciona con controlar la proliferación de las células T en respuesta a la infección por EBV.

� Se distinguen 3 fenotipos: mononucleosis infecciosa fulminante (50%), linfomas (20%) e hipogamaglobulinemia (30%). La mononucleosises mortal debido a la extensa necrosis hepática.

� Pronostico: desarrollan linfomas e hipogamaglobulinemia.

Sindrome IPEX� El síndrome de inmunodesregulación - poliendocrinopatía - enteropatía ligada a X

(IPEX). Mutación en el gen que codifica para la proteína FOXP3.

� Auto inmunidad sistémica: bajo la forma de Diabetes tipo 1, enteropatia severa con diarrea acuosa sanguinolienta, dermatitis eccematosa, y la presencia de infecciones recurrentes causadas por Enterococcus y Staphylococcus.

� Foxp3 es una proteina que se expresa en las celulas T reguladoras. El numero de celulas T en estos pacientes es normal, pero no poseen dicha proteína, por lo que su función esta alterada.

Esto demuestra el papel de FOXP3 en el mantenimiento de la propia tolerancia, y la prevención de enfermedades alérgicas y auto inmunitarias.

Enfermedad granulomatosa crónica

� Destrucción intracelular defectuosa de bacterias y hongos. Es una incapacidad de los fagocitos para destruir los microorganismos ingeridos por el fracaso de NADP transformado en NADPH.

� Tipico en la infancia pero se observa casos en edad adulta. Se producen infecciones por bacterias catalasa positivos (staphylococcus, Serratia, Pseudomonas, Salmonella) pero no por catalasa negativos (neumococo y haemophilus) por hongos (Aspergillus) .

� Debido a esta incapacidad, y como consecuencia de una respuesta compensadora por parte de las celulas linfoides, se forman granulomas, particularmente en higado, via urinaria y tubo digestivo.

El tratamiento se basa en el manejo agresivo de las infecciones con antibióticos, juntamente con la terapia crónica con antifungicos.

Inmunodeficiencia combinada severa ligada a cromosoma X

� Déficit en la función de células Ty B, ligada al cromosoma X.

� Alteración en la codificación de una cadena proteica común a diversos receptores de citocinas, entre ellos el de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21.

� Afecta a neonatos con episodios de diarrea, neumonía, otitis e infecciones cutáneas y sepsis. Además, infecciones por gérmenes oportunistas como Candida, Pneumocystis Jiroveci, etc.

� Se aprecia linfopenia, además las concentraciones séricas de inmunoglobulinas casi nulas con la vacunación no existe formación de anticuerpos.

� Emergencia pediátrica. A no ser que se efectúe el transplante de médula ósea, la muerte suele ocurrir antes del primer año de vida.

Defectos autosomicos cuya base molecular es conocida

1- Inmunodeficiencia combinada

2- Inmunodeficiencia común variable (CVID)

3- Síndrome de Di George

4- Síndrome linfoproliferativo autoinmune

5- Síndrome de Chediak Higashi

6- Déficit de adenosin desaminasa

7-Déficit selectivo de IgA

8- Síndrome hiper IgE o de Job

Inmunodeficiencia CombinadaDisfunción de células T, se caracteriza:

� ATAXIA TELANGECTASIA ----DEFICIT DE PURIN-NUCLEOSIDO FOSFORILASA----- HIPOPLASIA PELO-CARTILAGINOSA

� ATAXIA TELANGECTASIA: Ataxia cerebelosa progresiva, telangiectasias oculocutaneas, enfermedad sinopulmonar crónica, inmunodeficiencia humoral y celular y una alta incidencia de tumores malignos (linfomas y adenocarcinomas).

− No tiene un tratamiento definido. El pronóstico es muy malo.

− Las causas más comunes de muerte son las neoplasias linfoides y la enfermedad neurológica progresiva.

Inmunodeficiencia Com ún Variable

� También llamada hipogammaglobulinemia adquirida. Cuadro asociado de manera variable a linfoma intestinal, colitis, atrofia gástrica y timoma .

� Recuento linfocitos B es normal pero no se diferencian en células productoras de inmunoglobulinas. Se pueden producir autoanticuerpos que se relacionan o terminan en LES.

� Se observa que familiares de 1° presnetan déficit de IgA, y que muchos pacientes con este déficit, con el tiempo se tornan panhipogammaglobulinemicos, se sospecha que ambos trastornos pueden tener un origen genético común.

� Tratamiento es con inmunoglobulinas IV, y tratamiento antibiótico crónico.

El pronóstico es razonablemente bueno, salvo que se desarrollen trastornos auto inmunes o neoplasias linfoides.

Síndrome de DiGeorgeResulta de una dismorfogenesis del 3° y 4° arco branquial, lo que lleva a una aplasia o hipoplasia

del timo y glandulas paratiroides.

� Aparte suelen encontrarse otras alteraciones, como úvula bífida y malformaciones cardíacas. Se presenta mas frecuentemente la hipoplasia que la aplasia total, por lo que muchos pacientes no tienen grandes problemas infecciosos y crecen normalmente.

� En general, el diagnóstico se realiza en el período neonatal debido a las convulsiones por hipocalcemia

Síndrome LinfoproliferativoAutoinmune

� Se define como una alteración en la apoptosis de los linfocitos,lo que lleva a su proliferación, con hiperesplenismo y citopenias autoinmunes.

− Alteración en el receptor CD 95 (tambien llamado FAS) , el cual es un mediador de la apoptosis.

� Factores agravantes son la enfermedad autoinmune, el hiperesplenismo y los linfomas.

Síndrome de Chediak Higashi� Se caracteriza por la presencia de albinismo oculocutáneo y susceptibilidad a infecciones

respiratorias recurrentes.

− Existen lisosomas gigantes y presentan dificultad para fusionarse con los fagosomas, por lo que las bacterias ingeridas no pueden ser destruidas.

� El 85% de los pacientes sufren una fase acelerada de la enfermedad, con hepatoesplenomegalia, ictericia, pancitopenia y cambios neurológicos. Mal pronostico a menos de que se efectúe transplante de médula ósea.

Déficit de Adenosin Desaminasa

• Está causada por una mutación localizada en el cromosoma 20 humano que provoca una deficiencia de la enzima adenosina desaminasa. Esta enzima tiene la función de transformar la adenosina en inosina y la desoxiadenosina en desoxiinosina. Se aprecia acumulación de metabolitos de adenina que son tóxicos para los linfocitos impidiendo su multiplicación

• Se observa una inmunodeficiencia combinada severa. Afecta primariamente a las células T.

• El tratamiento recomendado es realizar un trasplante de células madre hematopoyéticas o la terapia de reemplazo enzimático, administrando periódicamente la enzima deficiente. También puede utilizarse la terapia génica.

Déficit Selectivo de IgA

� Inmunodeficiencia más frecuente, con una frecuencia de 1 cada 300-400 dadores de sangre.

� Como cabe esperar, las infecciones se dan preferentemente a nivel de mucosas (respiratoria, digestiva, urinaria). Existe un mayor riesgo de enfermedad autoinmune y neoplasias linfoides.

� Gran porcentaje presentan anticuerpos anti IgA (particularmente IgE anti IgA). Por ello, pueden sufrir reacciones anafilácticas al recibir derivados sanguíneos que contengan IgA. De ahí que deben pre-tratarse los productos antes de transfundirlos,o bien emplear aquellos de otras personas con deficit de IgA.

En algunos niños, se ha visto que el trastorno puede ser transitorio y desaparecer con el tiempo, mientras que en adultos suele ser más bien persistente, y en algunos casos convertirse en una CVID.

Sindrome Hiper IgE� Es una inmunodeficiencia primaria poco frecuente caracterizada por la tríada clínica de:

− IgE sérica elevada (> 2000 UI / ml), abscesos estafilocócicos cutáneos recurrentes y neumonía recurrente con formación de neumatoceles.

� La enfermedad es heterogénea y existen dos formas reconocidas, en una de ellas la trasmisiónen autosómica dominante y en la otra recesiva. Enfermedad rara.

� Se debe a una mutación en el gen STAT3. El STAT3 es una proteína que esta implicada en la transducción de la señal de muchas citocinas, entre ellas IL-6, IL-10 e IL-21.

� Las infecciones afectan particularmente al pulmón, donde con el tiempo se desarrollan neumatoceles; la piel y otras localizaciones. Suelen presentar dermatitis pruriginosa, que no es un eccema atípico típico.

Deficit Del Complemento � Deficit C1q, C1r, C1s, C2 y C4: En estos casos las infecciones son más leves y menos frecuentes que

aquellos con déficit en la vía alternativa. El trastorno más frecuente es el deficit de C2, con una frecuencia de 1 cada 10.000 sujetos. En estos casos pueden ser normales o padecer ,con carácter recurrente, sepsis, meningitis y osteomielitis. Los pacientes con estos déficits pueden tener síntomas que asemejan a lupus discoide o LES. En estos casos, suelen presentar fotosensibilidad y compromiso de la funcion renal a edadesntempranas; los títulos de anticuerpos antinucleares pueden ser negativos.

� Deficit C3: Los déficits en la vía alternativa por lo general conducen a infecciones recurrentes por patógenos encapsulados, provocando neumonia, otitis media y sinusitis. El déficit de C3 puede ser debido a una disminución en su síntesis o a un catabolismo aumentado. La consecuencia de esto es una pérdida del control de la vía alternativa

� Deficit C5 C6 C7 C8: pueden sufrir meningitis recurrente por meningococo e infección gonocócica diseminada.

� Tratamiento: ATB crónica

Actitud Inicial

� Con respecto al manejo, una vez se confirme, según la definición, si se trata de infecciones recurrentes normales, se debe explicar a los padres que es una situación normal benigna pasajera y que se puede hacer el tratamiento modificando factores de riesgo exposicionales, asegurando una adecuada alimentación aparte de una apropiada vacunación. Se pueden utilizar inmunonutrientes, tipo zinc, vitaminas y antioxidantes, que han demostrado disminuir el número de infecciones respiratorias al año.

� Si durante la evaluación se ha confirmado que el niño tiene alguna anormalidad anatómica o fisiológica que condicione la presencia de infecciones recurrentes, debe enviarse al especialista encargado.

� En el caso de diagnóstico de hipogamaglobulinemia o defecto de anticuerpos, se debe tratar con suplencia de inmunoglobulinas endovenosa o subcutánea, cada 3-4 semanas, de por vida.

Actitud Inicial

� La gammaglobulina endovenosa es preventiva y no terapéutica, por lo tanto, los pacientes con inmunodeficiencias de anticuerpos deben recibir antibiótico profiláctico o terapéutico según lo requieran.

� Los defectos celulares y combinados deben recibir, si lo necesitan, solo trasfusiones con sangre irradiada, de pletada de leucocitos y negativa para citomegalovirus. Los pacientes con estos defectos y las personas que conviven con ellos deben evitar vacunas vivas. Se les debe administrar antibiótico profiláctico para Pneumocystis jirovecii. El tratamiento definitivo de los defectos celulares y combinados es el trasplante de médula ósea. Los pacientes con defectos de la inmunidad innata deben recibir también antibiótico profiláctico y terapia con estimulador de colonias de polimorfos nucleares.

� Los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica deben recibir tratamiento antifúngico profiláctico, interferón gamma y trasplante de médula ósea como tratamiento definitivo.

Bibliografia� Chinen J, Shearer WT. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J Allergy Clin Immunol February 2010;125(2 Suppl

2):S195-203.

� Tan HP, Smaldone MC, Shapiro R. Immunosuppressivepreconditioning or induction regimens: evidence to date. Drugs2006;66(12):1535-45

� Cunningham-Rundles S, McNeeley DF, Moon A. Mechanismsof nutrient modulation of the immune response. J Allergy ClinImmunol2005;115(16):1119-28.

� Carlos E. Olmos - Alonso de la Espriella Gaines - Leonardo Escobar Sánchez Inmunodeficineicas Secundarias. Precop SCP

� JESÚS RUIZ-CONTRERAS Sección de Lactantes e Inmunodeficiencias. Hospital Universitario 12 de Octubre.Madrid. España.An PediatrContin 2003;1(3):131-8

� Immunodeficiency overview Yoshikazu Morimoto et al Prim Care Clin Office Pract 35 (2008)159-73

� The international union of immunological societies (IUIS) primary Immunodeficiency diseases(PID) classification committee JACI 2007 October; 120(4):776-94

� From infectious diseases to primary immunodeficiencies Bustamante J et al Immunol Allergy ClinN Am 28(2008) 235-58

� From idiopathic infectious diseases to novel primary immnodeficiencies Casanova JL et al JACI 2006 August ;116(2): 426-30

� Immune dysregulation in primary immunedeficiency disorders Troy R et al Immunol Allergy Clin NAm 28(2008) 315-27 The last 80 yearsin primary immunodeficiency: how far have we come, how far we need to go?Shearer W et al JACI 2008 April ; 748-52

� Al-Herz W. et al. Primary Immunodeficiencies: an update on the classification from the International Unión of Immunological SocietiesExpert Committee for Primary Immunodeficiency- Frontiers in Immunology 2011; vol. 2: article 54

� El protocolo de diagnóstico de ESID publicado por la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias y col.: E. De Vries E et al.: Patient-centred screening for primary immunodeficiencies, a multistage protocol designed for nonimmunologists: 2011 update. Clin Exp. Immunol2012; vol. 167: p: 108-119

� Publicacaciones AEDIP http://www.aedip.com/listado_publicaciones_aedip.php