Policisztás petefészek szindróma serdülőkorban

Dr. Várbíró Szabolcs PhDSemmelweis Egyetem ÁOK II. Sz.

Szülészeti És Nőgyógyászati Klinika

A petefészek működés indulása

• 1. évtől a GnRH pulzatilis kiválasztása gátolt a serdülőkorig.

• Pubertas körül alvás alatti GnRH emelkedések

• LH emelkedés még nincs – anovulatios ciklusok

• Szabályos ovulációs ciklusok általában a 3.-5. évtől

FSH és LH szintek

Thelarche (Tanner)

Pubarche

A hüvely fejlődése• Újszülöttkorban kb. 4 cm hosszú

• Gyermekkorban alig nő, vékony hám• 8-9 évesen kezd nőni, a menarche idejére eléri a 10-11

cm-t• Baktériumflórája átalakul, tejsavbaktériumok telepszenek

meg.

• A méh: corpus cervix arány 1:2-ről 2:1-re változik kisgyermekkorban

HypothalamusGNRH

Hypophysis

Ovarium

FSH LH

Aromatáz expresszió ↑

Folliculusérés

(recruitment)

Theca interna

Granulosa sejt

Lamina basalis

Koleszterin

Progeszteron

Koleszterin

Androszténdion

LH FSH

LDL

LHTesztoszteron

cAM

P

cAMP

Ösztrogének(E1,E2,E3)

AndroszténdionTesztoszteron

Antrumar

omat

áz

Inhibin,Follistatin

-

+ E2, FSH

PCOS patomechanizmusa

A kóros reguláció útjai– GnRH pulzus amplitúdó és

frekvencia nő –következtében az LH is

– Theca interna proliferáció »»granulosa

– Alacsony FSH – min. aromatizáció, granulosa prolif.

– Saját tüszőn belül is hyperandrogén közeg

– P alacsony – GnRH pulzust növeli

– Magasabb 5αreduktáz –hirsutismus (hiperinzulinemia?)

– Endometrium (AR,ER nő, αvβ integrin csökken)

– Ovarialis stroma/teljes ov.>0,34

Theca interna

Granulosa sejt

Lamina basalis

Koleszterin

Progeszteron

Koleszterin

Androszténdion

LH FSH

LDL

LHTesztoszteron

cAM

P

cAMP

Ösztrogének(E1,E2,E3)

AndroszténdionTesztoszteron

Antrumar

omat

áz

Inhibin,Follistatin

-

+ E2, FSH

PCOS definíciója• Rotterdami kritériumok (2003, ESHRE, ASRM konszenzus:

2/3):– Oligo- és/vagy anovulatio– Hyperandrogenismus klinikai és/vagy laboratóriumi jelei– Policisztás ovarium UH képe.

• Primer ok kizárása után PCOS-nak tekintjük:– Hypothalamicus amenorrhoea (hypothalamus/hypophisis eredetű

amenorrhoeák: LH,FSH, OE normál tartomány alatt – WHO I.)– Hyperprolactinaemia– Azonosítható okú hyperandrogén állapotok (ovarium, mellékvese

tumorok, exogén adagolás)– Elsődleges ovarialis elégtelenség (POF)–emelkedett gonadotropin

(WHO3)– Cushing szindróma– Congenitális adrenális hyperplasia (CAH)– Hypo-/hyperthyreosis– Súlyos inzulinrezisztencióval járó egyéb szindrómák (pl.:

Hyperandrogenic Insulin Resistant Acanthosis Nigricans)– Cahexia (bulimia, anorexia nervosa, krónikus betegséghez

kapcsolódó), obesitas

PCOS fenotípusok

• I. Komplett PCOS fenotípus

• II. Ovulációs fenotípus• III. Nem

hyperandrogenaemiás fenotípus

• IV. fenotípus

Komplett (súlyos) PCOS

IV. fenotípusú PCOS

Ovulációs PCOS

Nem hyperandrogén (enyhe) PCOS

Vérzések rendszertelen rendszertelen rendszeres Rendszertelen Petefészek UH kép

Policisztás normális policisztás Policisztás

Androgénszintek magas magas magas Kissé emelkedett v. norm.

Inzulinszintek emelkedett emelkedett emelkedett Normális Kockázat (CV, 2TDM)

Hosszú távú Hosszú távú Nem ismert Nem ismert

PCOS-n belüli gyakoriság

61% 7% 16% 16%

Ferriman – Gallway score

Etiológia gyermekkorban

• Intrauterin, perinatalis tényezőkSGA , catch-up growth, intrauterin androgén hatás

• Prepubertasadrenarche pracox

• Környezeti faktorokobesitas (esetek 50%)

PCOS-ás tünetek

Korai menarcheIrreguláris mensesEnyhe kémiai HAEnyhe hirsutismusAcneTúlsúlyMetabolikus eltérések

(hyperinsulinaemia)HirsutismusKifejezett, perzisztáló acneElhízásAlopeciaKifejezett HAOligo-amenorrheaPCO morfológiaInfertilitásMetabolikus eltérések

(lipid- és szénhidrtáanyagcsere)metabolikus szindrómaDM2T

reproduktívéletszakaszok gyermekkor serdülő fiatal felnőtt menopauza postmenopauza

PCOS – nőgyógyászati kivizsgálás

• Kivizsgálás oka: – Meddőség: gyakorisága miatt érdemes a

kivizsgálás elején kizárni– Tünetek: a tüneti terápia előtt együttműködő

betegnél célszerű kivizsgálni a hormonális hátteret

– Rutin szűrésnél felvetett gyanú: fenotípus alapján!

Menstruációs zavar, hirsutismus

PCOS gyanúja

Hormonvizsgálatok Rutin laborvizsgálatok Ultrahang Nőgyógyászati vizsg.

policisztás ovariumok

pozitív

további vizsgálatok az alapbetegség tisztázására

vércukor (OGTT, inz)

koleszterin

triglicerid

HDL-koleszterin

LDL-koleszterin

kreatinin

gamma-GT

kálium

nátrium

kalcium

foszfát

albumin

FSH

LH

prolaktin

TSH

kortizol

17-OH-progeszteron

DHEAS

androsztendion

össz-tesztoszteron

szabad-tesztoszteron

25-OH-kolekalciferol

hypogonadotrop hypogonadismus

hyperprolactinaemiahypothyreosisCushing sy. (kór)

CAH

androgén túlsúlyt

okozó kórképek

IFG, IGT, DM2T

hyperlypidaemia

vesebetegség

ioneltéréssel járó kórképek

kalcium anyagcsere zavarai

negatív

mellékvese adenoma

Minden egyéb betegség kizárva

Androgént nem kap vagy hyperandrogenismust okozó gyógyszert nem szed

PCOS

D vitaminhiány

• Anovuláció• Csökkent petesejt / embryo minőség• Endometrium felépülés és receptivitás zavarai• Terhesség alatti fokozott kockázati tényezők

– Magasabb vetélési kockázat– Magasabb GDM, majd DM-2 kockázat– Magasabb terhességi hypertonia és praeeclampsia

kockázat– Kedvezőtlenebb neonatális kimenetel

A csökkent fertilitás okai PCOS-ban

Egyéb nőgyógyászati eltérések

• Endometrium carcinoma:– Anovuláció → P-nal nem ellensúlyozott OE

hatás → endometrium proliferáció → hyperplasia → endometrium carcinoma

• I. típus (Klasszikus Stein – Leventhal) – az EC-val azonos rizikófaktorok: anovulatio, obasitas, progeszteron hatás hiánya

Bőrgyógyászati eltérések• Hirsutismus

– PCOS 2/3-3/4-ében– Differeciál dg.: idiopathiás, CAH, gyógyszer MH, paraneoplasia,

hypeprolactinaemia• Androgén alopecia

– PCOS 70-75%-a; frontális hajvonal megtartott, hajválaszték szélesedik először

• Acne Vulgaris– Hyperkeratinisatio, desquamatio, propionibacterium acnes –

antibiotikum (lokális / szisztémás), benzoil peroxid, lokális retinoidok, isotretinoind

• Acanthosis nigricans– Hajlatokban, nyakon szürkésbarna bársonyos felrakódások,

verrucosus papulák, fibromák– Hyperinsulinaemia jele (IGF1-R)– Diff.dg.: DM, gyógyszer MH, endokrin szindrómák, paraneoplasia

Gyógyszeres kezelés I. - Hyperandrogenismus• Kalóriaszegény étrend, mozgás, fogyás (-5-10%)• OAC (antiandrogén gesztagénnel - sz.e. cyproteron acetát) –

ciklusrendezés, pszichés stabilitás.• Lokális kezelések

– Kozmetikai– Lézer elektrolízis önmagában vagy eflornitin krémmel

(Vaniqa 11,5%)– Androgén alopecia esetén – 2-5% minoxidil oldat-kenőcs

(Regaine 2%-os oldat)• Egyéb belgyógyászati eltérések keresése és

rendezése– Inzulin rezisztencia (fogyást segít + antiandrogén is)– D-vitamin hiány (inzulin szenzitivitást is javítja)– Flutamid (50mg)1, spironolacton (50mg)2 – indikáción túli

alkalmazás! 1Gambineri et al., 2Ganie et al.

OAC választás PCOS-ban• Legkisebb hatékony dózis elve

– Cyproteron acetát / isotretinoin mellékhatás profilja, teratogenitása (KIR, szív, nagyér malformációk) miatt mérlegelendő

• Egyéb készítmények antiandrogén effektusa– Dienogest (CypAc - 40%)– Drospirenon (30%)– Egyéb vegyületek - enyhébb esetekben

(dezogesztrel, levonorgesztrel, stb.)• Post pill amenorrhoea

– Cyproteron acetát / sürgősségi OAC után induló PCOS

Gyógyszeres kezelés II. - Meddőség• Clomiphen citrát

• a PCOS-os anovulaciós nők ovuláció indukciójának első vonalbeli gyógyszere a clomiphen citrát (75-80%-ban reagálnak).

• Hatás: centrális negatív feedback↓, FSH↑, LH↓• a clomiphen citráttal kezelt betegek kiválasztásánál figyelembe

kell venni a testsúlyt (BMI), életkort, és egyéb meddőséggel összefüggő faktorokat.

• a clomiphen kezdő dózisa 50 mg/nap (5 napon keresztül), sikertelenség esetén maximum 150-200 mg/nap-ra emelve.

• a ciklusok monitorizálása nem kötelező, de a szükséges dózis beállításáig célszerű: az ultrahanggal (cél: 13. napon 1-2 érő / domináns tüsző) és a lutealis szakban mért progeszteron szintekkel a sikeresség igazolható.

• ha sikerül ovulációt elérni, akkor ciklusonként– a terhességi siker ráta az irodalom szerint 20-25 %– Inseminatio előtt 36 órával 5-10.000 NE choriogonin – ovulatio időzítése– Aromatázinhibitor (letrozol): OE szint↓ (vékony endometrium, cervixnyák,

túlstimuláció kivédésére, sz.e.)

Oligo/anovuláció+

PCOSFogyókúra

± metformin

Clomiphene citrát6 cikluson keresztül

(sikertelenség esetén)

+ metformin

FSH indukció6 cikluson keresztül

(sikertelenség esetén)

IVF Laparoscopos drilling(± clomiphen vagy FSH)

terhesség

terhesség

terhesség

Gonadotropinok

- Kívülről bevitt FSH-val direkt ovarium stimuláció - OHSS↑- a javasolt kezdő indukciós dózis 50 E/nap. Step up / down protokollok.- 14 napos kezelés során nagyobb hiperstimuláció az első ciklusban

nem várható.- az FSH dózisok 50%-os emelése ritkán okoz hiperstimulációt.- a gonadotrop stimuláció 6 ciklusnál többször nem javasolt.- a petefészkek gyakori ultrahangos ellenőrzése elengedhetetlen

feltétele az indukciónak.- a többes terhességek elkerülésére és a hiperstimulációs szindróma

megelőzésére nincs kialakult javaslat – progeszteron (+?)/ choragont ne- a GnRH agonista hatása mellett végzett stimuláció szóba jön, de általában

nincs számottevő előnye PCOS-ban.

- a laparoscopos petefészek műtét segítségével egy tüsző érik meg és az ikerterhesség aránya minimális, a hiperstimuláció veszélye nem fenyeget.

- nem szükséges a tüsző érésének gyakori monitorizálása.- a clomiphen rezisztens nők kezelésének egyik alternatívája a laparoscopos

ovarium drilling a gonadotrop indukció helyett.- a műtét után nem szükséges (de célszerű) a gyakori ultrahang ellenőrzés (távol lakók).- a laparoscopos műtét csak egyszeri beavatkozás. - a laparoscopos drilling műtéti kockázata minimális, az adhesiok és az egészséges

petefészek állomány károsodása ritka.-nem meddőségi indikációval nem javasolt a petefészek drilling műtétje.- vagy spontán is ovulál, vagy clomiphennel indukálhatóvá válik a beteg.

Ovarium drilling / ékrezekció helyett

Take home message

• A PCOS kompex anyagcsere betegség markáns nőgyógyászati tünetekkel.

• Célszerű a nőgyógyászati kezelés előtt az egyéb anyagcsere eltérések rendezése és ezt követően a megfelelő nőgyógyászati kezelés felépítése.

KÖSZÖNÖMA

FIGYELMET!