MIOPATII INFLAMATOARE MIOPATII INFLAMATOARE POLIMIOZITA/DERMATOMIOZITAPOLIMIOZITA/DERMATOMIOZITA

20120122

Conf. Dr. Denisa PredeteanuConf. Dr. Denisa PredeteanuClinica de Clinica de MMedicinedicină Internă şi ă Internă şi RReumatologie eumatologie ““Sf. MariaSf. Maria””

U.M.F. “Carol Davila”U.M.F. “Carol Davila”

BucureBucureştişti

DEFINIDEFINIŢŢIEIE

Grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin slăbiciunea musculaturii proximale a membrelor secundară unui procesinflamator cronic al muşchiului sheletic

PM/DM principala MII dobândită caracterizată prin modificări inflamatoare şi degenerative ale muşchiului scheletic şi uneori ale pielii cu evoluţia la atrofii şi contracturi musculare Complex PM/DM-faţete variate ale aceluiaşi proces patologic

CLASIFICARECLASIFICARE

TIP I POLIMIOZITA IDIOPATICĂ A ADULTULUITIP I POLIMIOZITA IDIOPATICĂ A ADULTULUI TIP II DERMATOMIOZITA IDIOPATICĂ A ADULTULUITIP II DERMATOMIOZITA IDIOPATICĂ A ADULTULUI TIP III DERMATOMIOZITA COPILULUITIP III DERMATOMIOZITA COPILULUI TIP IV DERMATOMIOZITATIP IV DERMATOMIOZITA/POLIMIOZITA PARANEOPLAZIC/POLIMIOZITA PARANEOPLAZICĂĂ TIP V POLIMIOZITA ASOCIATĂ CU ALTE BOLI DE COLAGENTIP V POLIMIOZITA ASOCIATĂ CU ALTE BOLI DE COLAGEN TIP VI MIOZITA CU CORPI DE INCLUZIUNETIP VI MIOZITA CU CORPI DE INCLUZIUNE TIPVII ALTELETIPVII ALTELE:: MIOMIOZIZITA OSIFIANTTA OSIFIANTĂĂ MIOZITA EOZINOFILICĂMIOZITA EOZINOFILICĂ MIOZITA GRANULOMATOASĂ MIOZITA GRANULOMATOASĂ

TIPURI DE PREZENTARE insidios: slăbiciune musculară progresivă, simetrică acut: febră, oboseală lent: slăbiciune musculară cu progresie lentă, atrofii musculare

EPIDEMIOLOGIEEPIDEMIOLOGIE

Incidenţă anualăIncidenţă anuală: 2-10 per million: 2-10 per million

PolimiozitaPolimiozita:: Boală a adultului, rar in populaţia sub 20 aniBoală a adultului, rar in populaţia sub 20 ani

DermDermatomiozitaatomiozita:: 2 vărfuri2 vărfuri: 5-10 : 5-10 ani siani si 50 50 aniani F/B – 2:1F/B – 2:1

Miozita cu corpi de incluziuneMiozita cu corpi de incluziune pestepeste 50 ani50 ani

PATOGENIEPATOGENIE

Factori imuniFactori imuni Factori exogeniFactori exogeni

Teren determinat genetic (HLA-DR3/HLA/B8, HLA-DRw52)

AUTOANTICORPI SPECIFICI MIOZITEIANTICORPANTICORP AUTOANTIGENAUTOANTIGEN %% CLINICACLINICA

Anti-Jo-1Anti-Jo-1 Histidil tRNA sintetaza

15-40%15-40%

Anti-PL-7Anti-PL-7 Treonil tRNA sintetaza

<5% FIP, F

FenomenRaynaud Artrita

Mâna mecanicului

Anti-PL-12Anti-PL-12 Alanil-tRNA sintetaza

<5%

Anti-SRPAnti-SRP Signal Recognition Particle

<5% PM acută severă cu manifestari CV

Anti-Mi2Anti-Mi2 Helicaza nuclearăHelicaza nucleară 10%10% DM clasică

Anti-CAD140Anti-CAD140 ?? ?? DM-PM DM-PM paraneoplazicăparaneoplazică

CARACTERISTICI IMUNOHISTOCHIMICE

DMLimfocite B frecventeCelule T helper (CD4)C5-9

Regiunea perivasculară

PMPM//MCIMCILimfocite B rareCelule T citotoxic (CD8)Expresie crescută HLA de clasa I pe

suprafaţa fibrelor musculareEndomisium

Mecanism imun mediat umoral

Mecanism imun mediat celular

MECANISME PATOGENICEMECANISME PATOGENICE-răspunsul imun--răspunsul imun-

Infiltrat inflamator(T, B, Ma, CD)

Dovada unui RI faţă de Ag secretat/moartea celulară

RI este rezultatulinteracţiunii celulare

Iniţierea RI

Perpetuarea RI

MECANISME PATOGENICEMECANISME PATOGENICE-apoptoza--apoptoza-

Blocarea intracelularăa apoptozei mediate FasL/Fas, TNFα/TNF-R1

Expresie crescută a moleculelor antiapoptotice

Inhibiţia caspazelor

MEDICAMENTE ASOCIATE CU MIOPATIEMEDICAMENTE ASOCIATE CU MIOPATIE

CLOROCHINACLOROCHINA COLCHICINACOLCHICINA CORTICOSTEROIZICORTICOSTEROIZI CICLOSPORINACICLOSPORINA DANAZOLDANAZOL HEROINAHEROINA HIDRALAZINAHIDRALAZINA

D-PENICILLAMINAD-PENICILLAMINA PENICILINAPENICILINA PROCAINAMIDAPROCAINAMIDA RIFAMPICINARIFAMPICINA SULFONAMIDE SULFONAMIDE STATINESTATINE VINCRISTINAVINCRISTINA ZIDOVUDINAZIDOVUDINA

MANIFESTMANIFESTĂRI CLINICEĂRI CLINICE

Rash heliotrop

Localizare: periorbitalCaracteristici: roşu, violaceuEvoluţie: fără secheleSemnificaţie: activitatea bolii

MANIFESTMANIFESTĂRI CLINICEĂRI CLINICE

Rash cutanat

Localizare: faţă, cap, torace, gâtCaracteristici: nu respectă şanţul nazo-labialEvoluţie: fără secheleSemnificaţie: activitatea bolii

MANIFESTMANIFESTĂRI CLINICEĂRI CLINICE

Semnul Gottron

Localizare: faţa dorsală a MCF genunchi maleole externeCaracteristici: erupţie eritemto-papularăEvoluţie: atrofii hipo/hiperpigmentareSemnificaţie: activitatea bolii

MANIFESTMANIFESTĂRI CLINICEĂRI CLINICE

Teleangiectazii periunghiale

Localizare: periunghialăCaracteristici: erupţie eritematoasă asociere cu afectarea microvascularăEvoluţie: fără secheleSemnificaţie: activitatea bolii

MANIFESTMANIFESTĂRI CLINICEĂRI CLINICE

Mâna mecanicului

Localizare: faţa palmară a degetelor I-IIICaracteristici: erupţie eritemato-exfoliativă asociere cu afectarea microvascularăEvoluţie: fără secheleSemnificaţie: activitatea bolii

MANIFESTMANIFESTĂRI CLINICEĂRI CLINICE

MANIFESTARI GASTRO-INTESTINALE disfagie (afectarea musculaturii faringiene şi esofagiene 1/3 sup) dureri abdominale (vasculită mezenterică)

MANIFESTARI PULMONARE afectarea muşchilor intercostali şi diafragm FPI (DL co acăzut), disfuncţie respiratorie de tip restrictiv pneumonie de aspiraţie

MANIFESTARI CARDIO-VASCULARE miocardita, tulburări de ritm/conducere fenomen Raynaud

SEMNIFICAŢIA AFECTĂRII PULMONARE SEMNIFICAŢIA AFECTĂRII PULMONARE

Afectarea pulmonară este cea mai frecventă manifestare extra Afectarea pulmonară este cea mai frecventă manifestare extra musculoscheletală în PM/DMmusculoscheletală în PM/DM (40%),(40%), cauz cauzând morbiditate și ând morbiditate și

mortalitate semnificativămortalitate semnificativă

Există multiple patternuri ale afectării pulmonare în PM/DMExistă multiple patternuri ale afectării pulmonare în PM/DM

BPIBPI este cea mai frecventă manifestare pulmonară în PM/DM este cea mai frecventă manifestare pulmonară în PM/DM

Afectarea pulmonară poate fi observată la pacienți fără afectare Afectarea pulmonară poate fi observată la pacienți fără afectare musculară evidentămusculară evidentă

Profilul autoanticorpilor miozitic specificiProfilul autoanticorpilor miozitic specifici ((anti-Jo1, anti-PL7, anti-PLanti-Jo1, anti-PL7, anti-PL 1212) ) cu valoare predictivcu valoare predictivă determină frecvența, evoluția și ă determină frecvența, evoluția și severitatea BPI în PM/DMseveritatea BPI în PM/DM

Noi Noi agageennți biologici sunt disponibile în tratamentul afectarii ți biologici sunt disponibile în tratamentul afectarii pulmonare rezistente din PM/DMpulmonare rezistente din PM/DM

TIPURI DE AFECTARE PULMONARĂTIPURI DE AFECTARE PULMONARĂ

Tip afectare Tip afectare pulmonarăpulmonară

DiagnosticDiagnostic %%

((40-40-65%)65%)

Boala parenchimatoasăBoala parenchimatoasă Pneumonia de aspirațiePneumonia de aspirație

Pneumonia/ infecțioasăPneumonia/ infecțioasă

BPIBPI

BPI indusă de medicamenteBPI indusă de medicamente

HAPHAP

Hemoragie alveolară difuzăHemoragie alveolară difuză

PneumomediastinPneumomediastin

PneumotoraxPneumotorax

17%17%

26%26%

5-65%5-65%

Boala Boala

nonparenchimatoasănonparenchimatoasăInsuficiență ventilatorieInsuficiență ventilatorie <5%<5%

Kalluri M, Oddis CV, Pulmonary Manifestations of the Idiopathic Inflammatory Myopathies, Clin Chest Med 2010, 31Ș 501-502

EXPLORĂRI PARACLINICE

Enzime musculare CKCK ( 10 ori ) ( 10 ori ) LDHLDH TGOTGO ALAL EMG (40%) fibrilaţii sponate (repaos)fibrilaţii sponate (repaos) potenţiale polifazice (voluntar) potenţiale polifazice (voluntar) descărcări pseudomiotonice (E) Sindrom inflamator ( ( VSH, VSH, Fi, PcR)Fi, PcR) Anomalii imune Ac. specifici (Ac. Anti-Jo-1)Ac. specifici (Ac. Anti-Jo-1) Ac. nespecific (AAN, FR, aAc. nespecific (AAN, FR, anti-RNP)RNP) Ig, CICIg, CIC Capilaroscopie modificări distroficemodificări distrofice megamega/microcapilare/microcapilare

Biopsie musculară Faza acută infiltrat inflamator (perivascular, endo-

perimisium) degenerescenţă vacuolară a FMS necroză angiită (muşchi, piele, tract intestinal) cu

tromboze şi microinfarcte) Faza cronică fibrozare (endo-perimisium) atrofie perifasciculară regenerare a fibrelor musculare calcificări musculare

Biopsia cutanată atrofie epidermică, vacuolizarea CB infiltrat inflamator dermic

Alte: videofluoroscopia F-E DL-co Scintigrafia miocardică

ENZIME MUSCULAREENZIME MUSCULARE

CKCK- - izoenzime izoenzime MMMM, , MBMB, , BBBB- nivel seric crescut- nivel seric crescut sursa- necroza / defecte membranare la nivelul sursa- necroza / defecte membranare la nivelul

fibrelor musculare fibrelor musculare specificitate specificitate : injurie hipoxica/ inflamatorie, effort : injurie hipoxica/ inflamatorie, effort

fizic crescut, medicamente, traumatismefizic crescut, medicamente, traumatisme in MII- rol diagnostic, prognostic, monitorizarea in MII- rol diagnostic, prognostic, monitorizarea

tratamentuluitratamentului nivel seric normal: nivel seric normal:

1.1. inhibitor circulant al CKinhibitor circulant al CK

2.2. forme precoce/ tardive ale boliiforme precoce/ tardive ale bolii

3.3. asociere neoplazieasociere neoplazie

EMG

EXPLORĂRI PARACLINICE-biopsia musculară-

EXPLORĂRI PARACLINICE-biopsia musculară-

EXPLORĂRI PARACLINICE-biopsia musculară-

RMNRMN

Documentarea miozitei acuteStabilirea extensiei miozitei acuteDistinctia intre miozita cronica activa si inactivă Stabilirea situsului biopsiei musculare

Coronoral T2

CRITERII DIAGNOSTICECRITERII DIAGNOSTICE-Bohan & -Bohan & PPeter, 1975eter, 1975

Slăbiciune musculară simetrică, cu/fără disfagie sau afectare a muscularurii respiratorii

Biopsie musculară: necroză, regenerareatrofie, infiltrat infl.

Creşterea enzimelor serice musculare (CK, AL, TGO, LDH)

EMG: traseu de tip miopatic

Manifestări dermatologice

FORME CLINICEFORME CLINICE

--AAnti sintetaza (anti- Jo-1)nti sintetaza (anti- Jo-1)

- - AAnti- SRPnti- SRP

-- AAnti- Mi-2nti- Mi-2

PM>DM

Debut relativ acut

Febra, artrita, F.Raynaud,

Rasp.moderat trat.

PM

Debut acut,

Slabiciune musc. severa

Afectare C-V

Rasp. minim la trat.

DM

semne cutanate

Rasp. bun la trat.

CRITERIILE DIAGNOSTICE ALE CRITERIILE DIAGNOSTICE ALE SINDROMULUI ANTI-SINTETAZASINDROMULUI ANTI-SINTETAZA

PrezenPrezențța a unuiunui anticorp anti-tARN sintetaza anticorp anti-tARN sintetaza+2 criterii+2 criterii majoremajore sau 1 criteriu major+ 2 criterii minoresau 1 criteriu major+ 2 criterii minore

Criterii majoreCriterii majore:: BPIBPI (neexplicată prin factori de mediu, factori ocupaționali, (neexplicată prin factori de mediu, factori ocupaționali,

expunere la droguri sau altă boală de bazăexpunere la droguri sau altă boală de bază)) PM/DMPM/DM conform criteriilro Bohan & Peter conform criteriilro Bohan & Peter

Criterii minoreCriterii minore:: ArtritaArtrita Fenomen RaynauFenomen Raynaudd MMâna mecaniculuiâna mecanicului

Solomon J, Swigris JJ, Brown KK, Myositis-related interstitial lung disese and antysynthetase syndrome, J Bras Pneumol 201137(1)Ș 100-109

DERMATOMIOZITA JUVENILADERMATOMIOZITA JUVENILA

- vasculita- vasculita- leziuni necrotice tegumentare, rinichi, leziuni necrotice tegumentare, rinichi, tract gastro- intestinal (vasculita mezenterica), tract gastro- intestinal (vasculita mezenterica), creier (rar)creier (rar)

- calcificari subcutanatecalcificari subcutanate

- llipodistrofieipodistrofie

- contracturi articularecontracturi articulare

----histologic: aspect pregnant de: atrofia histologic: aspect pregnant de: atrofia

perifasciculara si hiperplazia endoteliala cu perifasciculara si hiperplazia endoteliala cu depozite IgM, IgG, complementin perete vasdepozite IgM, IgG, complementin perete vas

PM/ DMPM/ DM ASOCIATE CU NEOPLAZIEASOCIATE CU NEOPLAZIE

- - Neoplazia precede/ concomitent/ succede diagnosticul Neoplazia precede/ concomitent/ succede diagnosticul de PM/DMde PM/DM

- Asociere mai frecventa cu DMAsociere mai frecventa cu DM

Risc :

-necroza epidermala

-vasculita leucocitoclazica cutanata

-DM amiopatică

(anti-CAD 140)

Risc:

-Fibroza pulmonara interstitiala

- autoAc specifici miozitei

- asoc. cu alte boli de tesut conj.

-Substrat patogenic al asocierii:

* factorii de mediu- carcinogeni, triggeri ai inflamatiei

* sdr. Paraneoplazic

* transformare maligna secundara trat. imunosupresor

CARACTERISTICI CLINICOCARACTERISTICI CLINICO/PARACLINICE/PARACLINICE ALE ALE MIOZITEI MIOZITEI CCU CORPI DE INCLUZIUNEU CORPI DE INCLUZIUNE

Afectare a bărbaţilor virstniciAfectare a bărbaţilor virstnici

Implicarea musculaturiiImplicarea musculaturii proximale şi distaleproximale şi distale

Absenţa asociaţiei cu Absenţa asociaţiei cu neoplazianeoplazia sau alte bolisau alte boli ale ale ţesutului vasculo-conjţesutului vasculo-conj

CK normală sau uşor CK normală sau uşor crescută crescută (>5-6 ori normalul)(>5-6 ori normalul)

Modificări EMG mixte de tip Modificări EMG mixte de tip miopaticmiopatic//neuropaticneuropatic

Rezistenţă la corticosteroiziRezistenţă la corticosteroizi

Biopsia muscularBiopsia muscularăă MOMO: : vacuole cu granule vacuole cu granule

bazofilicebazofilice incluziuni tubulo-incluziuni tubulo-

filamentose(ic, in)filamentose(ic, in) MEME: : ββamiloidamiloid

DIAGNOSTIC DIFERENŢIALDIAGNOSTIC DIFERENŢIAL - boli care pot cauza sdr. miopatic - - boli care pot cauza sdr. miopatic -

Miopatii toxicMiopatii toxic//medicamentose: medicamentose: alcool, medicamentealcool, medicamente Miozite infecţioaseMiozite infecţioase bacterii: bacterii: Stafilococ, Streptococ, Clostridium perfringens, Stafilococ, Streptococ, Clostridium perfringens, BbBb viruşi: viruşi: coxsackie, gripal, citomegalic, E-Bcoxsackie, gripal, citomegalic, E-B VHBVHB HTLV-1, HTLV-1, HIVHIV paraziţi: paraziţi: Trichinella, Toxocara, ToxoplasmaTrichinella, Toxocara, Toxoplasma Boli endocrine: Boli endocrine: hipotiroidiahipotiroidia, B. Addison, hipokaliemia, B. Addison, hipokaliemia Boli neuromusculareBoli neuromusculare distrofii musculare: distrofia Duchenne. distrofia Beckerdistrofii musculare: distrofia Duchenne. distrofia Becker boli ale joncţiunii N-M: miastenia gravis, S. Eaton-Lambertboli ale joncţiunii N-M: miastenia gravis, S. Eaton-Lambert boli de denervare: scleroza laterală amiotroficăboli de denervare: scleroza laterală amiotrofică Miopatii metaboliceMiopatii metabolice: boala de stocaj a glicogenului (mio-fosforilaza) : boala de stocaj a glicogenului (mio-fosforilaza) anomalii ale metab. lipidic ( carnitin-palmitoil-transferaza)anomalii ale metab. lipidic ( carnitin-palmitoil-transferaza) malabsorbţia lipidelor ( vitamina D, vitamina E)malabsorbţia lipidelor ( vitamina D, vitamina E) Rabdomioliza:Rabdomioliza: efort fizic excesiv, status epilepticus, sindrom de strivireefort fizic excesiv, status epilepticus, sindrom de strivire Alte boli: Alte boli: Polimialgia reumaticăPolimialgia reumatică Neuromiopatia carcinomatoasăNeuromiopatia carcinomatoasă SarcoidozaSarcoidoza Insuficienţa de organ: uremia, insuficienţa hepatică Insuficienţa de organ: uremia, insuficienţa hepatică

MIOPATIA INFECTIOASAMIOPATIA INFECTIOASA

Borelia Burgdorferi

coloratie argint DieterleTrichineloza- afectare oculara

* Miopatie severa, rezistenta la tratament testare HIV

TRATAMENT

Miopatii responsive la Miopatii responsive la corticoterapicorticoterapiee

Prednison: 1-2mgPrednison: 1-2mg/Kg/zi/Kg/zi

Miopatii refractare la Miopatii refractare la corticoterapiecorticoterapie

MTX (5-15 mg oral) Imuran (2-3 mg/kg/zi)

Ciclofosfamidă(pulsuri)

Miopatii reMiopatii refractarefractare la corticoterapie la corticoterapie şi şi imunosupresieimunosupresie

HidroxiclorochinăHidroxiclorochină

CiclosporinăCiclosporină

IGIV ( Octagam: 2gIGIV ( Octagam: 2g/kg/lun/kg/lună, 3 luni )ă, 3 luni )

Terapia anti-TNF (???)Terapia anti-TNF (???)

Plasmafereză, limfafereză, iradiere totalăPlasmafereză, limfafereză, iradiere totală

EVENIMENTE IMUNOLOGICE IMPLICATE EVENIMENTE IMUNOLOGICE IMPLICATE ÎÎNN PATOGENIAPATOGENIA MIOPATIIL MIOPATIILOROR INFLAMATOARE INFLAMATOARE

- modulare mediată - modulare mediată prinprin IGIV IGIV - -

Interferenţa cu moleculele Interferenţa cu moleculele costimulatoarecostimulatoare

Modularea producţiei de Ac şi Modularea producţiei de Ac şi neutralizarea lor prin Ac anti-neutralizarea lor prin Ac anti-idiotipidiotip

Inhibarea activării C şi a Inhibarea activării C şi a formării complexului de atac formării complexului de atac al complementuluial complementului

Modularea citokinelor şi Modularea citokinelor şi chemochinelor pro şi anti-chemochinelor pro şi anti-inflamatoareinflamatoare

Modularea moleculelor de Modularea moleculelor de adeziuneadeziune

Modularea receptorilor Fc de Modularea receptorilor Fc de pe suprafaţa Ma şi a altor pe suprafaţa Ma şi a altor celule efectoarecelule efectoare

Dalakas MC, Intravenous immunoglobulin in Autoimmune neuromuscular Diseases.JAMA, 2004, 291: 2367-2375

TTRATAMENTUL SINDROMULUI RATAMENTUL SINDROMULUI ANTI-SINTETAZA ASOCIAT CU BPIANTI-SINTETAZA ASOCIAT CU BPI

TratamentTratament MedicamenteMedicamente

Boala medie sau moderataBoala medie sau moderata CS sistemic+ CS sistemic+ ImunosupresoareImunosupresoare

AZA, MTX, AZA, MTX,

Ciclosporina, Tacrolimus, Ciclosporina, Tacrolimus, Micofenolat mofetilMicofenolat mofetil

Boala severaBoala severa CiclofosfamidaCiclofosfamidaRecadereRecadere RTXRTX

Vandenbroucke E, Grutters JC, Altenburg J et al Rituximab in life thretening anti synthetase syndrome Rheumatol Int 2009; 29 (12) 1499-502Ball EM, Savage EM, Pendleton A, refractory anti-synthetase syndrome treated with Rituximab, Rheumatology (Oxford) 2010; 49 (5): 1013