polyuriás szindrómák genetikája
DESCRIPTION
Polyuriás szindrómák genetikája. Prof. Dr. Reusz György. egyetemi tanár. Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest. Polyuriás állapotok genetikája. Reusz György I. Sz. Gyermekklinika. Polyuriás állapotok elkülönítése. Polyuria (>3 l/24h).TRANSCRIPT
![Page 1: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/1.jpg)
Polyuriás szindrómákPolyuriás szindrómákgenetikájagenetikája
Prof. Dr. Reusz György Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanáregyetemi tanár
Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, BudapestSemmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest
![Page 2: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/2.jpg)
Polyuriás állapotok Polyuriás állapotok genetikájagenetikája
Reusz GyörgyReusz György
I. Sz. GyermekklinikaI. Sz. Gyermekklinika
![Page 3: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/3.jpg)
Polyuriás állapotok Polyuriás állapotok elkülönítéseelkülönítése
Polyuria (>3 l/24h)
Vizelet osmolaritás<250 mosmol/l >300 mosmol/l
KórtörténetAlacsony se Na
Primér polydipsia
Koncetrálási próbaADH-szint, ADH próba
Centrális DI Nephrogen DI
•Psychogén•Hypothalamus sérülés•Gyógyszer
•Öröklött•AD, AR
•Fejlődési rendell.•Septico-opt. Dyspl.
•Szerzett•Trauma•Tumor, infekció
•Öröklött•X-hez között (V2R)•AD, AR (AQP2)
•Szerzett•Obstruktív uropathia•Kompenzáló polyuria•Hypokalemia•Hypercalcemia•Gyógyszerek
Diabetes mellitus
![Page 4: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/4.jpg)
VázlatVázlat A vasopressin/aquaporin tengelyA vasopressin/aquaporin tengely Diabetes insipidusok formáiDiabetes insipidusok formái
– CentralisCentralis Izolált, örökletes - Izolált, örökletes - AD, AR Egyéb örökletes betegségek részeEgyéb örökletes betegségek része
– RenalisRenalis X-hez között (V2R) AD, AR (AQP2)
Egyéb polyuriával járó örökletes kórképekEgyéb polyuriával járó örökletes kórképek Bartter syBartter sy NephronophtisisNephronophtisis
Speciális klinikai manifesztációkSpeciális klinikai manifesztációk HydronephrosisHydronephrosis CalciumCalcium
Kitekintés: a cilia-betegségekKitekintés: a cilia-betegségek
![Page 5: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/5.jpg)
Molekuláris Molekuláris mechanizmusokmechanizmusok
H2O
AQP3-4H2OLUMEN
![Page 6: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/6.jpg)
Diabetes Insipidus Diabetes Insipidus CentralisCentralis
AVP hiány vagy az elválasztás AVP hiány vagy az elválasztás zavarazavara– ÖrökletesÖrökletes
IzoláltIzolált– ADAD– ARAR
Komplex rendellenesség részeKomplex rendellenesség része
– SzerzettSzerzett Tumor, metasztázis, granulóma, gyulladás, Tumor, metasztázis, granulóma, gyulladás,
traumatrauma
![Page 7: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/7.jpg)
ADH (AVP) szintézis, ADH (AVP) szintézis, szekréciószekréció
Polipeptid prekurzor:Polipeptid prekurzor:– AVP+neurophysin+copeptinAVP+neurophysin+copeptin– „„hajtogatás-csomagolás”hajtogatás-csomagolás”– Transzport az axon menténTranszport az axon mentén
Mutációk: neurophysin ill. AVP Mutációk: neurophysin ill. AVP régióbanrégióban
AD: a mutáció miatt hibás „hajtogatás”AD: a mutáció miatt hibás „hajtogatás”– A felszaporodó granulumok a sejtek A felszaporodó granulumok a sejtek
apoptózisához vezetnekapoptózisához vezetnek– „„negatív domináns” effektusnegatív domináns” effektus
AR: csak az AVP hatás csökken AR: csak az AVP hatás csökken – kisebb receptoraffinitáskisebb receptoraffinitás
![Page 8: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/8.jpg)
ADH (AVP) szintézis, ADH (AVP) szintézis, szekréciószekréció
![Page 9: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/11.jpg)
![Page 12: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/12.jpg)
4é, DI
4é, K
28 é, DI
28 é, K
![Page 13: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/13.jpg)
TerápiaTerápia
DDAVPDDAVP Csecsemőkor?Csecsemőkor?
![Page 14: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/15.jpg)
Diabetes Insipidus Diabetes Insipidus RenalisRenalis
![Page 16: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/16.jpg)
Diabetes Insipidus Diabetes Insipidus RenalisRenalis TünetekTünetek– Öröklődés: Öröklődés:
X-recesszív (90%), X-recesszív (90%), sporadikus, sporadikus,
– AR ill. AD (10%)AR ill. AD (10%)
– ujszülöttkor - csecsemőkor: sulyállás, növekedési ujszülöttkor - csecsemőkor: sulyállás, növekedési zavar, obstipatio, láz, zavar, obstipatio, láz,
– később: polyuria, polydipsia, enuresis nocturna, később: polyuria, polydipsia, enuresis nocturna, mentalis retardatio, görcsök, megacystis, mentalis retardatio, görcsök, megacystis, megaureter, hydronephrosis (relatív alsóhúgyúti megaureter, hydronephrosis (relatív alsóhúgyúti stenosis)stenosis)
LaborLabor– hypernatraemia,hypernatraemia, hyperosmolaris serum, alacsony hyperosmolaris serum, alacsony
vizelet-osmolaritás,vizelet-osmolaritás,
![Page 17: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/17.jpg)
Congenital Nephrogenic Diabetes Insipidus Presented with Bilateral Hydronephrosis: Genetic Analysis of V2R Gene Mutations Tae-Hyun Yoo, et al, Yonsei Medical Journal Vol. 47, No. 1, pp. 126 - 130, 2006
![Page 18: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/18.jpg)
Nephrogen diabetes insipidus 1.
A vasopresszin receptor működészavara
X-hez kötött90%
Erik-Jan Kamsteeg and Bas W.M. van Balkom Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2000, 9:591±595
![Page 19: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/19.jpg)
Nephrogen diabetes insipidus Nephrogen diabetes insipidus 2.2.
Aquaporin 2 csatorna mutációAquaporin 2 csatorna mutáció– Egyazon fehérje (eltérő) mutációi Egyazon fehérje (eltérő) mutációi
(10%)(10%)– ADAD– AR formákAR formák
![Page 20: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/20.jpg)
![Page 21: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/21.jpg)
Nguyen MK,· Nielsen ·S, Kurtz I: Molecular pathogenesis of nephrogenic diabetes insipidusClin Exp Nephrol (2003) 7:9–17
![Page 22: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/22.jpg)
NDI szindróma NDI szindróma részjelenségekéntrészjelenségeként
![Page 23: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/23.jpg)
Nephrogenic Diabetes Insipidus in a Patient With L1 Syndrome: A New Report of a Contiguous Gene Deletion Syndrome Including L1CAM and AVPR2Noel B.B. Knops et alAmerican Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)
![Page 24: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/24.jpg)
Noel B.B. Knops et alAmerican Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)
![Page 25: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/25.jpg)
Terápiás lehetőségekTerápiás lehetőségek
DDAVP hatástalanDDAVP hatástalan
TerápiaTerápia:: Hydroclorothiazid+KaliumHydroclorothiazid+Kalium IndomethacinIndomethacin vagy újabb NSAD vagy újabb NSAD AmiloridAmilorid
![Page 26: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/26.jpg)
Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu · et al: Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817
![Page 27: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/27.jpg)
Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu et al: Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817
Fig. 1 Height (solid line) and weight (dashed line) standard deviationscores of the patient before (up to 17 months of age) and after10 months of COX-2 inhibitor treatment
![Page 28: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/28.jpg)
Long-term growth of children with nephrogenic diabetes insipidusHoracio Lejarraga et al: Pediatr Nephrol (2008) 23:2007–2012
![Page 29: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/29.jpg)
Terápiás lehetőség Terápiás lehetőség mutáns vasopressin mutáns vasopressin receptor működésének receptor működésének javításárajavítására
![Page 30: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/30.jpg)
Rescue of Rescue of Vasopressin V2 Vasopressin V2 Receptor Mutants by Receptor Mutants by Chemical Chemical Chaperones: Chaperones: Specificity and Specificity and MechanismMechanismJ. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. J. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen*Knoers,† and P.M.T. Deen*Molecular Biology of the Cell 17, Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006379–386, 2006
![Page 31: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/31.jpg)
Rescue of Vasopressin V2 Receptor Rescue of Vasopressin V2 Receptor Mutants by Chemical Chaperones: Mutants by Chemical Chaperones: Specificity and MechanismSpecificity and MechanismJ. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen*J. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen*Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006
![Page 32: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/32.jpg)
Terápiás lehetőség Terápiás lehetőség mutáns vasopressin mutáns vasopressin receptor működésének receptor működésének javításárajavítására
A nephrogén diabetes insipidus klasszikus A nephrogén diabetes insipidus klasszikus formáit a V2 receptor hibás működése formáit a V2 receptor hibás működése okozzaokozza
Az esetek nagy részében a hibás működés Az esetek nagy részében a hibás működés oka a fehérje nem megfelelő lokalizációjaoka a fehérje nem megfelelő lokalizációja
A fehérje harmadlagos struktúrájának A fehérje harmadlagos struktúrájának helyreállítása hozzásegíthet a megfelelő helyreállítása hozzásegíthet a megfelelő localizáció eléréséhez és a funkció localizáció eléréséhez és a funkció visszanyeréséhezvisszanyeréséhez
![Page 33: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/33.jpg)
Az aquaporin Az aquaporin expresszió pathológiás expresszió pathológiás állapotokbanállapotokban
![Page 34: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/34.jpg)
Az aquaporin expresszió Az aquaporin expresszió pathológiás állapotokbanpathológiás állapotokban
![Page 35: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/36.jpg)
Aqaporin-2 expreszió Aqaporin-2 expreszió hypercalciuriábanhypercalciuriában
kontroll hypercalciuria
![Page 37: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/38.jpg)
Kitekintés: policisztás vesebetegségek
ARPKD ADPKD
PKHD1PKHD1(carrier frequency 1:70)(carrier frequency 1:70)
1:10,000-20,0001:10,000-20,000Childhood ESRDChildhood ESRDCollecting duct…Collecting duct…
PKD1>PKD2PKD1>PKD21:400-1,000 (1:400-1,000 (5% sporadic)5% sporadic)Fourth cause of ESRDFourth cause of ESRD
ESRD 54 (ESRD 54 (PKD1PKD1)-74 ()-74 (PKD2PKD2) yrs) yrsCollecting duct, distal nephron…Collecting duct, distal nephron…
![Page 39: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/39.jpg)
Fischer, Nature Genetics, 38:21, 2006Singla Science 313:629, 2006
A sejtpolaritás zavaraA sejtpolaritás zavara
Normal PKD
![Page 40: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/40.jpg)
Molekuláris Molekuláris mechanizmusok: cAMP mechanizmusok: cAMP szerepeszerepe
Polycystic Kidney Disease: Polycystic Kidney Disease: Mechanisms and therapeutic insightsMechanisms and therapeutic insights Vicente E. TorresVicente E. Torres, IPNA, Budapest, 2007, IPNA, Budapest, 2007
![Page 41: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/41.jpg)
Model
PCK rat Pkd2WS25/-
mouse
pcy mouse
ÁllatmodellÁllatmodell
Wild type PCK0
1
2
pm
ol/m
g w
et
tis
su
e
Wild type pcy0
1
2
3
4
5
pm
ol/m
g w
et
tis
su
e
Wild type Pkd2-/WS250
1
2
3
pm
ol/m
g w
et
tis
su
e
PCK rats pcy mice Pkd2-/WS25
**
*
* p<0.01 cystic vs wild type
Renal Renal cAMPcAMP concentrations concentrations in PKDin PKD
GattoneGattone Nat Medicine 9:1323, 2003Nat Medicine 9:1323, 2003Torres Nat Medicine 10:363, 2004Torres Nat Medicine 10:363, 2004
Wild type PCK0
1
2
pmol
/mg
wet
tiss
ue
Wild type pcy0
1
2
3
4
5
pmol
/mg
wet
tiss
ue
Wild type Pkd2-/WS250
1
2
3
pmol
/mg
wet
tiss
ue
PCK rats pcy mice Pkd2-/WS25
**
*
* p<0.01 cystic vs wild type
Renal Renal cAMPcAMP concentrations concentrations in PKDin PKD
GattoneGattone Nat Medicine 9:1323, 2003Nat Medicine 9:1323, 2003Torres Nat Medicine 10:363, 2004Torres Nat Medicine 10:363, 2004
Wild type PCK0
1
2
pm
ol/
mg
we
t ti
ss
ue
Wild type pcy0
1
2
3
4
5
pm
ol/
mg
we
t ti
ss
ue
Wild type Pkd2-/WS250
1
2
3
pm
ol/
mg
we
t ti
ss
ue
PCK rats pcy mice Pkd2-/WS25
**
*
* p<0.01 cystic vs wild type
Renal Renal cAMPcAMP concentrations concentrations in PKDin PKD
GattoneGattone Nat Medicine 9:1323, 2003Nat Medicine 9:1323, 2003Torres Nat Medicine 10:363, 2004Torres Nat Medicine 10:363, 2004
cAMP
cAMP
cAMP
Human
ARPKD
ADPKD
NPHP3
![Page 42: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/42.jpg)
Ca2+
Ca2+
PDE
Ca2+
ErbB
Reduced in PKD
Increased in PKDCl–
CFTR
PKA
Ca2+
PC1
PC2
ER
Gq
R
IP3
PLC
PC2
SrcRas
B-Raf
MEK
TSC2/TSC1
Rheb
mTOR
PC1CAML
?
FC
Ca2+
OCSOCOCSOC
Nucleus
ERK
CP1247144-1
CyclinD
GiR V2R
AC-VI
ATP
Vasopressin
cAMP
Gs
Proteintranslation
V2 receptor antagonisták hatása
DDAVP
![Page 43: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/43.jpg)
Wang JASN 16:846, 2005
PKD patkány PKD patkány ttolvaptanolvaptan kezelésekezelése
![Page 44: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/44.jpg)
ÖsszefoglalásÖsszefoglalás
Bár a diabetes insipidus genetikai Bár a diabetes insipidus genetikai formáinak előfordulása ritka, a formáinak előfordulása ritka, a vízvisszaszívás molekuláris vízvisszaszívás molekuláris szabályozásának megismerése új szabályozásának megismerése új terápiás lehetőségeket teremt a terápiás lehetőségeket teremt a sekunder formák kezeléséhezsekunder formák kezeléséhez
Az új gyógyszerek terápiás palettája Az új gyógyszerek terápiás palettája pedig akár túl is mutathat a pedig akár túl is mutathat a vízháztartás zavarainak kezelésénvízháztartás zavarainak kezelésén
![Page 45: Polyuriás szindrómák genetikája](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070411/568147c0550346895db5039d/html5/thumbnails/45.jpg)