pops, salute riproduttiva femminile ed esposizione in...
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Maria Grazia Porpora
First Technical Workshop/National Meeting
Project LIFE08 ENV/IT/000423 “WOMENBIOPOP”Linking Environment and Health:
a Country-based Human Biomonitoring Studyon Persistent Organic Pollutants in Women of Reproductive Age
Roma, 8 - 9 novembre 2010
POPS, salute riproduttiva femminile ed
esposizione in uteroMaria Grazia Porpora, Eliana Fuggetta, Ludovica
Imperiale, Serena Resta, Adele Ticino
DIPARTIMENTO DI SCIENZE GINECOLOGICHE E OSTETRICHE E SCIENZE UROLOGICHE
Maria Grazia Porpora
UOMINI: Disgenesa testicolare, anomalie del liquido seminale, criptorchidismo, ipospadia e cancro del testicoloDONNE: rischio di carcinoma della mammella, pubertà precoce, anomalie del ciclo, ridotta fertilità, poliabortività, endometriosi, PCO, fibromi uterini, menopausa precoce, patologie tiroidee(DDE,PCBs,PCDDs/Fs,PCP, Ftalati)
Anomalie dello sviluppo sessuale (DDT, Dieldrin, PCBs))
Riduzione numero di uova deposte, accoppiamento tra femmine, deformità dell’ embrione, subfertilità (DDE, PCBs, PCDDs/Fs, HCB)
Riduzione della fertilità, ermafroditismo, alterazione della differenziazione sessuale (Lindane, Endrin, PCP, DDT/DDE, HCB)
SpecieSpecie
Poliabortività, infertilità, PCO, cancro, malformazioni, disginesia testicolare nei figli maschi (PCBs,PCP,HCB, PCDDs/Fs, Ftalati)
Inquinanti persistenti e salute riproduttiva
Maria Grazia Porpora
Persistenti Diossine/furani, policlorobifenili, eteri
polibromobifenili, pesticidi organoclorurati, piombo,
composti perfluorurati
Non persistenti Erbicidi (e.g., atrazine), pesticidi
organofosfati, solventi quali il toluene, xilene,
Stirene e percloroetilene, metil mercurio, Ftalati, bisfenolo A, tabacco.
Inquinanti sospetti
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“Interferenti endocrini” (Eds)*:
Influenzano il sistema endocrino agendo come antagonisti o agonisti
“Immunotossici”: Agiscono direttamente o indirettamente sul sistema
immunitario (inibizione, disregolazione)
Interferenza con il sistema riproduttivo
* Definito dalla Commissione Europea come una sostanza esogena o una miscela di sostanze, che altera la funzione del sistema endocrino e di consequenza causa effetti dannosi sulla salute di un organismo, la sua progenie o subpopolazioni.
Possibili meccanismi coinvolti nel danno da tossici ambientali
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Direttosimile ad una molecola
endogena
IndirettoRichiede la conversione metabolica
o interferisce con gli ormoni endogeni
Alterazione dei normali processi cellulari
Anormale crescita, funzione e morte cellulare
Meccanismo di azione degli EDs
Maria Grazia Porpora
Effetti Estrogenici–1.Alta potenza - farmaci
DES (dietilibestrolo) etinilestradiolo
–2.Media potenza- fitoestrogeni fitoestrogeni: isoflavoni e.g. genistein, daidzein,cumestani,
e.g.cumestrolo. lignani–3. Bassa potenza— agenti occupazionali o ambientali
Bisfenolo A Octilfenolo e nonifenolo pesticidi come clordecone, DDT, dieldrin, endosulphan, p,p-
metossicloro, taxafeneEffetti Antiandrogeni p, p’-DDE (il maggior metabolita del DDT) ftalati, e.g. DBP, DEHP pesticidi, come linurano, procimidone, metaboliti del vinclozolino
VARI (estrogenico, anti estrogenico, antiandrogenico, antiprogesterone)
–Diossine, furani , PCBs, Pesticidi (HCH)
INTERFERENZA CON GLI ORMONI SESSUALI
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Gli Eds hanno minore affinità degli ormoni endogeni per i recettori
Necessarie concentrazioni fino a 100,000 volte maggiori degli ormoni endogeni per ottenere lo stesso effetto
L’esposizione è continua per il bioaccumulo nella catena alimentare
L’esposizione cronica bilancia la bassa affinità per i recettori
INTERFERENTI ENDOCRINI Effetti su più organiPolimorfismi genici possono giustificare una diversa sensibilità individualeEsposizione a più POPs può determinare effetti diversi
Maria Grazia Porpora
ESPOSIZIONE A POPS: POSSIBILI EFFETTI SULLA SALUTE RIPRODUTTIVA FEMMINILE
Menarca precoce e Irregolarità mestruali Aborto spontaneoInfertilità e poliabortivitàEndometriosi Effetti sulla gravidanzaEffetti sul feto e nella vita postnatale
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“Diossine” e PCBs in vitro: Aumento attività delle metalloproteasi (MMPs) con maggiore invasività del tessuto endometriosico
Amplificazione dell’espressione genica di CYP1A1 nel tessuto endometriosico
PBDEs: attività antandrogenica PCDDs nel ratto: riduzione del peso dell’ovaio e blocco dell’ovulazione TCCD nel ratto: riduzione dell'espressione genica della 17-α− idrossilasi,Gamma-HCH: immonotossico, effetto estrogenico antiestrogenico e antiprogestinico
l’esposizione in utero a TCCD nel topo crea un fenotipo uterino resistente al progesterone ed è associata a infertilità e parto pretermine nell’età adulta
L' esposizione prenatale a BDE-99 nel ratto provoca oligospermia e alterazioni strutturali dell'ovaio in età adulta
L’esposizione in utero può modificare l’espressione genica che porterebbe alla manifestazione di malattie nell’adulto
Effetti “in vitro” e nell’animale dei POPs
(Kuil CW, 1998; Curry TEl, 2003; Windham , 2005; Bonfinger 2001; Wood , 2002; Ueh , 2003, 2005; Stoker 2005; Brunnberg, 2007: Gao , 1999; Petroff l, 2000, 2001; Valdez 2009; Pathak 2010))
(Bruner-Tran, 2010; Kuryama, 2005; Dolynay DC et al, 2007: Tang WY et al, 2007)
Maria Grazia Porpora
PCB, p,p’-DDE E HCB sono presenti nel fluido follicolare e potrebbero alterare lo sviluppo dell’ovocitaPCDDs e PCDF potrebbero esercitare un effetto stadio-specifico sullo sviluppo embrionale precoceAlti livelli di p,p'-DDE sono correlati ad una diminuzione progesterone durante la fase luteinicaIl p,p'-DDE stimola l’attività dell'aromatasi delle cellule della granulosa esercitando un effetto sinergico con l’FSHAlti livelli di p,p’ DDE nel siero e nel liquido follicolare sono associati a fallimento della fecondazione in vitro
PCBs, DDT, HBC e Riproduzione
(De Felip et al, 2001, Drbohlav et 2005; Meeker et al, 2009; Tsutsumi et al 1998; Younglay et al 2002; Windham et al. 2005; Youglay et al.2004)
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PCBs, p-p'DDE e fecondabilità
PCB153 e Fecondabilità
p,p’ DDE e Fecondabilità
ASSOCIAZIONE TRA FECONDABILITÀ E CONCENTRAZIONE SERICA DI PBDES
Kim G. Harley et al.2010
Harley KG, Marks AR, Chevrier J, Bradman A, Sjödin A, Eskenazi B.Environ Health Perspect. 2010
“TCDD e TIME TO PREGNANCY”
Epidemiology 2010;21: 224–231Association Between Serum TCDD Levels and Time to Pregnancy for 278 women Who Tried to Become Pregnant After the Explosion
Association Between Serum TCDD Levels and Infertility Based on 285 WomenWho Tried to Become Pregnant After the Explosion
In uno studio caso-controllo non è stata riscontrata nessuna associazione significativa tra livelli di PCB, exaclorobenzene e DDE e aborto ricorrente (Sugiura-Ogasawara et al AJRI 2003)
% a
bove
ref
eren
ce
Gerhard I. et al., Environ Health Perspect, 1998
Chlorinated hydrocarbon blood levels in 89 patients with repeated miscarriages
POLIABORTIVITA’ E POPs
Associazione significativa tra livelli di gamma-HCH e polabortività
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E’ stato ipotizzato che l’esposizione a Diossine, dibenzofurani (PCDFs) e policlorobifenili (PCBS) e pesticidi
possa aumentare il rischio di endometriosi
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come intereferenti endocrinicome immunosoppressori
RUOLO DEI POPS NELL’ ENDOMETRIOSI
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STUDIO SOSTANZE DIAGNOSI CASI CONTROLLI ETA’PARITA’/ALLATTAMENTO
AL SENOASSOCIAZIONE
Gerhard,
1992
Most abundant PCBs
GC-ECD
Laparoscopia 28 441 n.r. Mista Si
Mayani, 1997 2,3,7,8-TCDD
("dioxin”)GC-ECD,GC/MSLaparoscopia 44 35 27-40 ??? Si
Lebel, 1998 Most abundant PCBs
GC-ECD
Laparoscopia 86 70 18-50 Mista No
Pauwels,2001 Dioxins, PCBs (CALUX) Laparoscopia 42 27 25-42 ??? No
Donnez, 2004 Most abundant PCBs
GC/HRMS
Laparoscopia 17 10 22-45 Mista Si
Buck Louis,
2005
Some PCBs
GC-ECD
Laparoscopia 32 52 18-40 Mista No
Heilier, 2005 PCDDs/Fs, DL-PCBs
GC-HRMS
Laparoscopia 50 21 23-38 Mista Si
Reddy, 2006 PCBs/phthalate esters Laparoscopia 85 135 30.6 Mista Si
Porpora 2006 PCBs Laparoscopia 4040
18-40 no Si
Niskar, 2009 PCBs/DDE Laparoscopia
solo per i casi
60 64 20-45 no No
Simsa, 2010 dioxin-like compounds
(DLC)
Laparoscopia 96 106 20
-40
??? SI
Inquinanti organoclorurati e endometriosi: studi caso-controllo
1919
STUDIO CASO - CONTROLLOSTUDIO CASO - CONTROLLO ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’
DIPARTIMENTO DI GINECOLOGIA E OSTETRICIADIPARTIMENTO DI GINECOLOGIA E OSTETRICIAUniversita’ “ Universita’ “ SapienzaSapienza” Roma” Roma
Valutazione dei livelli ematici di PCBs,diossine e pesticidi organoclorurati
Valutazione di parametri immunologici
Valutazione di Fattori di suscettibilità individuale (polimorfismi genetici della GSTs)
160 donne in età riproduttiva (Range 18-40)Laparoscopia
Conferma istologica
Porpora MG et al. Environ Health Perspect 117:1070–1075 (2009)
050
100150200250300350400
Livelli serici di PCBs, HCB, p,p DDE
ControlliControlli casicasi
Dioxin-like PCBs: #118, 156 e 167Non dioxin-like PCBs: #138, 153, 170, 180
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La relazione tra i diversi cibi e i livelli di PCBs e p,p’-DDE è stata valutata con un modello di regressione multivariata.
L’ assenza di significatività suggerisce che la DIETA non è la principale responsabile dei livelli di queste sostanze.
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Obiettivi dello studio Analisi di alcune funzioni immunitarie di donne con endometriosi con livelli ematici elevati di PCBs e p,p-DDE rispetto ad un gruppo di controlloAnalisi il possibile effetto “in vitro” di p,p-DDE, PCBs, e una miscela di sostanze su alcune funzioni immunologiche
Quaranta et al, Life Sciences 79 (2006) 491–498
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(p<0.05)
Ridotta attività citotossica delle NKRidotta attività citotossica delle NK ((measured against K562 target cells at measured against K562 target cells at different E/T ratio)different E/T ratio)
Nessuna differenza tra casi e controlli sulla risposta proliferativa e la produzione di immunoglobuline
RisultatiRisultati
P value
Cases Controls
p,p′-DDE) 770 (550 310 (140) 0.021
PCB 118 31 (9.2) 12 (4.4) 0.00003
PCB 138 83 (42) 42 (18) 0.012
PCB 153 170 (86) 72 (28) 0.0054
PCB 180 50(21) 31 (20) 0.071
ΣPCBs 330 (130) 160 (66) 0.0022
Serum p,p′-DDE and PCB concentrations (ng/g, lipid base) in women with (cases) and without (controls) endometriosis
Mean ( DS)
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RisultatiRisultati
p<0.05
(A) Effect of in vitro 118, 138, 153, and 180 PCB congeners, p,p-DDE and MIX exposure on the PHA-induced proliferative response of normal human PBMC.(B) Effect of in vitro 118, 138, 153, and 180 PCB congeners, p,p-DDE and MIX exposure on NK-cell-mediated cytotoxic activity.
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•Attraverso la placenta, il feto riceve ossigeno, acqua, elettroliti, glicidi, lipidi, aminoacidi, vitamine, ormoni e anticorpi ed elimina anidride carbonica, acqua, prodotti del catabolismo ed ormoni.
• Il trasferimento delle sostanze può avvenire tramite diffusione semplice (O2, CO2 e urea), diffusione facilitata (glucosio e lattato), trasporto attivo, endocitosi, esocitosi.
I risultati dei principali studi indicano che la barriera placentare riduce solo parzialmente il trasporto al feto dei POPs esaminati. Alcuni componenti e/o metaboliti possono essere più concentrati nel compartimento fetale per il rallentato metabolismo e/o per la presenza di attività metabolica nel tessuto placentare (HCB, PCBs, PBDE ).I POPS sono presenti nel meconio, nel liquido amniotico e nel sangue del cordone ombelicale.
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Esposizione in utero a POPs
IL liquido amniotico prelevato durante amniocentesi rappresenta il campione biologico ottimale per quantificare l’esposizione in utero agli inquinanti persistenti (Octavio P.Luzardo et al. 2009)
Esiste una correlazione lineare tra livelli dei POPs (PCBs, pesticidi organoclorurati, PCDFS, diossine) nel sangue materno e in quello del cordone (Abballe A, et al 2008 , Murphy V, et al 2006)
1) Ritardo di crescita intrauterina2) Parto pretermine3) Basso peso alla nascita4) Piccolo per età gestazionale (SGA)5) Ridotta circonferenza cranica e lunghezza del neonato. 6) Alla nascita: Malformazioni dell’ apparato genitale
(ipospadia, riduzione distanza ano genitale), diabete, patologie tiroidee, ipoacusia, disordini neurocomportamentali
7) Aumento di patologie durante l’accrescimento e nella vita adulta
EFFETTI SULLA GRAVIDANZA E SUL PRODOTTO DEL CONCEPIMENTO
Gli xenobiotici hanno un potente effetto tossico sul sistema immunitario, nervoso, endocrino e sull’apparato genitale
Fertil Steril 2008;
Fertil Steril 208;
EFFETTI SUL FETO E SUL NEONATO
SISTEMA IMMUNITARIO:asma e allergie, infezioni respiratorie ricorrenti, otite media, atrofia timo
SISTEMA NERVOSO: difficoltà di attenzione, apprendimento e memoria, povertà di linguaggio, ridotto QI, neuropatia periferica
SISTEMA ENDOCRINO: disfunzioni tiroidee, obesità infantile, irregolarità mestruali
APPARATO GENITALE: criptorchidismo, microspadia, ipospadia, fusione labiale, aumento distanza ano-genitale
Crinnion WJ. Maternal levels of xenobiotics that affect fetal development and childhood health. [Journal Article, Review]. Altern Med Rev 2009 Sep; 14(3):212-22.
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“Timing” e intensità di esposizione
Suscettibilità del tessuto bersaglio
Resistenza dell’ospite
L’effetto provocato da queste sostanze può variare in relazione al sesso e all’età
(Pryor et al., 2000; Hallgren and Darnerud, 2002).
FATTORI COINVOLTI NEGLI EFFETTI DEI TOSSICI AMBIENTALI
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E’ possibile che fattori genetici, quali mutazioni dei geni coinvolti nei processi di detossificazione
possano predisporre al danno causato dall’esposizione ai POPs
(Baranova et al, 1996; Baranova et al, 1997; Kennedy 1999, Liu 2006; Yang 2006;)
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Molti POPs interferiscono negativamente sulla salute riproduttiva
Meccanismi di azione ancora poco chiari
Diversa suscettibilità delle varie specie animali
I dati sugli animali possono essere fuorvianti
Fattori genetici responsabili della diversa suscettibilità individuale
Interazione gene- ambiente ancora da chiarire
Periodo di esposizione (feto-bambino adulto) e della dose
L’esposizione a più inquinanti (effetto additivo, sinergismo potenziamento o antagonismo)
L’esposizione intrauterina come fattore di rischio di patologie neonatali o nella vita adulta
Necessari studi clinici a longitudinali
Conclusioni e questioni aperte