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Populationsrelevanz der Hämochromatoseund klinische Konsequenzen
60. Tagung der DGVSKöln, 15.09.2005
Prof. Dr. med. Manfred Stuhrmann-SpangenbergInstitut für Humangenetik
Medizinische Hochschule Hannover30625 Hannover
• Aus „copyright“-Gründen wurden für die Internetpräsentation dieses Vortrages von mehreren Folien die Abbildungen entfernt.
• Leider sind dem Vortrag somit einige „Schmunzeleinheiten“ abhanden gekommen.
• M.Stuhrmann-Spangenberg, MH-Hannover, Januar 2006
(Bild von G. Jauch)
Wieviele homozygote Anlageträger der Hämochromatose gibt es in Deutschland?
A ca. 2 bis 3,5 Millionen B ca. 20000 bis 35000
C ca. 200000 bis 350000 D ca. 2000 bis 3500ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
(Bild von G. Jauch)
Antwort C (ca. 200000 bis 350000) ist richtig.
Bei 38599* Internisten in Deutschland kommen somit fünf bis neun homozygote Anlageträger der hereditären Hämochromatose auf einen Internisten*BÄK, Stand 31.12.04
Populationsrelevanz der Hämochromatose
In Deutschland sind ca. 90% der Hämochromatose (HH)-Patienten homozygot für die Mutation C282Y in HFE-Gen.
Wie häufig ist C282Y in Deutschland?
Allelfrequenz Heterozygot Homozygot
26/390* 6,7% 13,4% (1/7,5) 0,45% (1/223)
5% 10% (1/10) 0,25% (1/400)*Stuhrmann, Graf, et al., 1998
ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
HFE-Genotypen in verschiedenen Populationen
Aus Graf und Stuhrmann J Lab Med 2000 ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
Verschiedene Formen der vererbbaren Hämochromatose
Typ Gen Erbgang
Typ 1 oder hereditäre HFE Autosomal-rezessiv
Hämochromatose
Typ 2 oder juvenile HAMP Autosomal-rezessiv
Hämochromatose HJV Autosomal-rezessiv
Typ 3 TFR2 Autosomal-rezessiv
Typ 4 SLC11A3 Autosomal-dominant
(Typ 5) H-ferritin Autosomal-dominant
ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
Populationsrelevanz der Hämochromatose
Wie häufig ist Hämochromatose in Deutschland?
Es gibt keine gesicherten Angaben über die Anzahl der Hämochromatose(HH)-Patienten in Deutschland. Es ist allerdings sicher, dass bei deutlich weniger als 200000 Personen die Diagnose Hämochromatose gestellt wurde.
Warum wird nicht bei allen C282Y homozygoten Individuen die Diagnose Hämochromatose gestellt?
Die Penetranz ist vermindert Die Symptome sind zu Beginn
der Erkrankung sehr unspezifisch
ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
Verminderte Penetranz (Durchschlagskraft) des C282Y/C282Y Genotyps
• Beutler et al. 2002: Vollbild der HH bei 1 von 152 Homozygoten
• Bulaj et al. 2000: 52% der Männer und 16% der Frauen über 50 Jahren mit C282Y/C282Y hatten wenigstens ein Erkrankungsmerkmal
• Modellversuch der MHH/KKH: Eisenüberladung bei 21 von 34 (61,8%) unbehandelten Homozygoten. Bei acht dieser 34 Personen (23,5%) lagen zusätzlich klinische Symptome und/oder andere Laborbefunde vor, die im Einklang mit HH waren
ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
Die hereditäre Hämochromatose ist eine multifaktorielleErkrankung mit autosomal-rezessiv vererbbarer Veranlagung
Ob - und wie stark - eine C282Y homozygote Person erkrankt, wird durch
Alter
Geschlecht
andere genetische Faktoren („Modifier“)
„Umwelt“
beeinflusst.
ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
Hepcidin - Schlüsselprotein im Eisenstoffwechsel
ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
Klinische Konsequenzen
Organschädigung durch Eisenüberladung
Therapie / Prophylaxe mittels Aderlass
(Abbildung Aderlass)
(Abbildung Leber)
ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
Klinische Konsequenzen
Wann ist ein HFE-Gentest indiziert ?
Klinischer VerdachtMüdigkeit, Abgeschlagenheit, Haarausfall, ImpotenzChronische Hepatitis, LeberzirrhoseDiabetes, Arthropathie, Kardiomyopathie, graubraunes HautpigmentSymptome nicht vor dem 20. LebensjahrAAA: „Asthenie, Arthralgie, Aminotransferasen
Transferrinsättigung > 50-60%Ferritin > 200 ng/mlSerum Eisen > 180 µg/ml
KonsequenzDiagnosesicherung
gegebenenfalls Verzicht auf invasive Diagnostik (Leberpunktion)
Aderlassbehandlung
ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
Verschiedene vererbbare Formen der HämochromatoseOMIM Klassifikation Typ 1
(adulte Form)Typ 2, Subtyp A(juvenile Form)
Typ 2, Subtyp B(juvenile Form)
Typ 3(adulte Form)
Typ 4(adulte Form)
Gen HFE HJV HAMP TFR2 SLC11A3 (SLC40A1)
Protein HFE Hemojuvelin Hepcidin Transferrin-Rezeptor 2 Ferroportin
ChromosomaleLokalisation
6p21.3 1q21 19q13.1 7q22 2q32
Erbgang Autosomal-rezessiv Autosomal-rezessiv Autosomal-rezessiv Autosomal-rezessiv Autosomal-dominant
Vorkommen in Deutschland
Häufig Selten Selten Selten Selten ?
Hohe Transferrinsättigung Früh Früh Früh Früh Spät
Am stärksten betroffene Organe
Leber, endokrine Drüsen, Herz
Leber, endokrine Drüsen, Herz
Leber, endokrine Drüsen, Herz
Leber, endokrine Drüsen, Herz
Leber, Milz
Überwiegende Zellverteilung der Eisenüberladung
Parenchymatös Parenchymatös Parenchymatös Parenchymatös Retikuloendothelial
Potential für Organschädigung
variabel hoch hoch variabel gering
Mittlerer Zeitpunkt von Organmanifestation
4. – 5. Dekade 2. – 3. Dekade 2. – 3. Dekade 4. – 5. Dekade 4. – 5. Dekade
Wirkung der Aderlasstherapie
Sehr gut; Absinken von Transferrinsättigung und Ferritin; kein Anämierisiko
Sehr gut; Absinken von Transferrinsättigung und Ferritin; kein Anämierisiko
Sehr gut; Absinken von Transferrinsättigung und Ferritin; kein Anämierisiko
Sehr gut; Absinken von Transferrinsättigung und Ferritin; kein Anämierisiko
Gering; Absinken der Transferrinsättigung bei persistiernd hohem Ferritin; Risiko für Anämie
ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH
Detektion der Mutation 88_89del CT im Exon 2 des HFE-Gens
Außer C282Y (und H63D) kommen in seltenen Fällen auch andere Mutationen im HFE-Gen vor.
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Klinische Konsequenzen
Wann ist ein HFE-Gentest indiziert ?
Ohne klinischen Verdacht
Positive Familienanamnese(genetische Beratung; Test nicht bei Kindern)
Screening ?
Aufklärung und Beratung(genetische Veranlagung versus Erkrankung)
Konsequenz
Ferritin, TS kontrollieren
gegebenenfalls prophylaktische Aderlassbehandlung
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Die genetische Beratung: Das ärztliche Angebot zurErläuterung genetischer Testergebnisse
Im Rahmen des Modellvorhabens wurde das Angebot einer genetischen Beratung sehr selten wahrgenommen (11 von 631 Personen).
(Abbildung Loriot)
Anteil genetischer Beratungen:
Homozygote: 3,7%; Heterozygote: 2,9%ManfredManfred StuhrmannStuhrmann, , HumangenetikHumangenetik MHHMHH