Portrait of George Frederick Still (from the painting by Gerald Kelly, RA), reproduced with permission from Corporate and Legal Services, Kings College Hospital NHS Trust.

Farrow S J Rheumatology 2006;45:777-778

© The Author 2005. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

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Dixon A Rheumatology 2003;42:1025-1027

© British Society for Rheumatology

Sepsis seudoalérgica de

WisslerFanconi

Enfermedad de Still del adulto • Es poco frecuente y de diagnóstico tardío• La constelación de síntomas clínicos y pruebas de

laboratorio son sugestivos• Existen criterios útiles para el diagnóstico• Tiene 3 formas evolutivas y el pronóstico es bueno• El tratamiento se basa en :

– Antiinflamatorios no esteroides– Glucocorticoides– Metotrexate– Biológicos

Hoja de ruta• Historia y concepto• Etiología y patogenia• Clínica y laboratorio• Diagnóstico • Criterios• 5 perlas clínicas • Curso y pronóstico• Tratamiento

Definición• Enfermedad reumática sistémica y inflamatoria

caracterizada por fiebre diaria en agujas, odinofagia, artritis y exantema evanescente

Demografía• Incidencia:

– 0´16 casos por 100.000 (Francia)

– 1/1 millón ( Finlandia);– 6´8/100000 (Noruega)

• Distribución similar:♀ /♂• Afecta cualquier edad• Bimodal: 15-25 y 36-46• Puede afectar a ancianos

Ann Rheum Dis1995;54:587; J Intern Med 1996;240:81;Scand J Rheumatol 2006;35:48

Frecuencia a traves de Pubmed

05000

100001500020000250003000035000400004500050000

AR LES OA SS Still deladulto

Búsqueda realizada : 30/03/2012

Etiología• Desconocida• Genéticos: HLA B17,B18,B35, y DR2• Casos familiares muy poco frecuentes• Síndrome autoinflamatorio?• Infecciones

– Virales – Bacterianas :Mycoplasma pneumoniae, Yersinia

enterocolitica

Tormentacitoquínica

Fiebre• Causa de la consulta• Diaria: 1 o 2 picos• Cuando los picos ceden,

la fiebre puede permanecer (20%)

• Coincide con el exantema• Causa de FOD

Fiebre de origen desconocido

• Enfermedades tejido conectivo: 22%– Arteritis temporal– Enfermedad de Still del adulto

• Infección: 16%• Cáncer: 7%• Miscelánea : 4%• Sin diagnóstico : 51 %

Bleeker-Rovers et al Medicine (Balt) 2007;86:26

Musculoesquéleticas

• Mialgias, artralgias y artritis• Al principio: Artritis patrón migratorio • Después Poliartritis febril simétrica• Afecta: Muñecas, rodillas,tobillos, codos, interfalángicas

proximales y hombros• Líquido sinovial : inflamatorio. • Radiografía: normal al inicio, característica después

Clin Exp Rheumatol 2011;29:331-6

Radiología

Radiología

• Fusión del carpo– Carpometacarpo– Carpo

• No se afectan las art MTCF y IFP

• 40% de pacientes

Cheshire cat

Exantema• Evanescente y

asalmonado• Macular o maculopapular• Tronco y extremidades• Típico en zonas de

presión• Dermografismo:

Fenómeno de Koebner• ”El rash del residente”• Se confunde con

toxicodermia• Papel de la biopsia

Laboratorio• Reactantes de fase aguda

– VSG y PCR– Fibrinógeno– Plaquetas

• Leucocitosis neutrofílica• Anemia NN• Hiperferritinemia• Alteración enzimas hepáticos• Pruebas autoinmunidad negativas

Diagnóstico• De exclusíon• Se sustenta con la clínica y el laboratorio• Se utilizan criterios clasificatorios

– Cush– Yamaguchi– Fautrel

Criterios de Clasificación de Yamaguchi

Criterios majores

• Fiebre >39º de >1 semana

• Artralgias/itis de > 2 semanas

• Exantema típico

• Leucos >10.000 mm3(>80% N)

Criterios menores• Odinofagia

• Linfadenopatía y/o esplenomegalia

• Alteración enzimas hepáticos

• FR y ANA negativos

Exclusión : infecciones, neoplásias, enfermedades reumáticas

Diagnóstico: 5 criterios (al menos 2 mayores)

Sensibilidad 96% Especifidad 92´1%

Yamaguchi M et al. Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J Rheumatol. 1992;19: 424-30

Criterios de Clasificación de Fautrel

Criterios mayores

• Fiebre en agujas >39º

• Artralgias

• Eritema transiente

• Faringitis

• Neutrofilia >80%

• Ferritina glicosilada <20%

Criterios menores• Rash típico

• Leucocitosis > 10.000mm3

Exclusión : Ninguna

Diagnóstico: 4 criterios mayores o 3 mayores y 2 menores

Sensibilidad: 80´6% Especifidad: 98´5%Fautrel et al . Proposal for a new set of classification criteria for of adult Still’s disease. Medicine (Balt) 2002,81.194-200

Diagnóstico diferencial• Infección

– Sistémica– Localizada

• Neoplasias: – Sólidas– Linfoma

• Enfermedades autoinflamatorias• Síndrome de Schnitzler• Vasculitis• Reacciones hipersensibilidad a fármacos

1 perla: Formas de presentación

• Reumatólogo: poliartritis febril con exantema• M de cabecera: faringitis febril resistente• Hematólogo: linfoma y hiperferritinemia• Medicina interna : Fiebre origen desconocido• UCI: Fallo multiorgánico y/o síndrome macrofágico• Cardiología: pericarditis con o sin tamponada• Nefrología: síndrome nefrótico

2 perla : Gestación• Puede aparecer durante gestación• Paciente con Still que queda gestante

– Mantener los fármacos a las dosis mínimas– Si esta con AINE (AAS) mantenerlo– Si esta con glucocorticoides mantenerlo– Si esta con Anakinra mantenerlo– No se aconseja lactancia con Anakinra– Experiencia

Clin Exp Rheumatol 2011;29:331

3 perla :Nefropatía• Si un paciente con enfermedad de Still del adulto tiene

proteinuria, existen dos posibilidades:

– Amiloidosis AA• Forma de presentación• Durante su curso

– Glomerulonefritis colapsante– Otras

4 perla :Sde hematofagocítico• 10-15%• Forma de presentación • Fiebre, pancitopenia,

megalias, coagulo-encefalopatía

• Ferritina↑,triglicéridos↑,↓fibrinógeno

• Criterios diagnósticos• Cortis,Ig,biológicos y

inhibidores calcineurina Ann Rheum Dis 2006;65:1596Medicine (Balt) 2010;89:37

• AOSD is responsible for 10 to 15% of cases. There is considerable overlap between the features of AOSD and those of secondary hemophagocytic syndrome, and the possibility of hemophagocytosis should be considered in any patient with AOSD in whom cytopenias develop.

7 June, 2012

5 perla :Still y dolor en la cadera

• Preguntarse siempre si toma glucocorticoides:– Necrosis avascular– Fractura cuello fémur o ramas isquiopubianas

• Preguntarse siempre si puede tratarse de una coxitis:– Poco frecuente– Instauración rápida y destructiva– Dolor intenso y inflamatorio– Uni o bilateral

Coxitis

• Diagnóstico rápido• Ingreso y tratamiento

– Tracción– Infiltración– Biológicos

Curso y pronóstico• Patrones

– Monofásico– Intermitente– Crónico

• Predictores– Poliartritis en el inicio– Afectación de

hombros y caderas– Dos años con

glucocorticoides • 90 % clase funcional I

Tratamiento • Basado en experiencia• No hay trabajos aleatorizados

y placebo control• No hay guías• Evidencia : 2C• El tratamiento debe estar

basado en la extensión de la enfermedad y la gravedad de la afectación orgánica sistémica

• “Cada Still merece un traje”

Tratamiento• AINE• FAME: MTX y CyA• Glucocorticoides• Biológicos

– Anakinra– Tozilimumab– Antagonistas TNFα– Rituximab– Abatecept

Antiinflamatorios no esteroides• Respondedores: 20% • Usar en enfermedad leve• Si hepatopatía cautela:

Pueden precipitar un Sde hematofagocítico

• AINES– AAS (3-4 g), – Indometacina (150 mg/24h)– Ibuprofeno (800 mg/6 h)– Naproxen (500 mg/12h)

Glucocorticoides• La mayoría de pacientes

los requieren• Responden : 70%• Prednisona (vo) 0´5 mg-1

mg/kg/día• 20% “cortis” siempre• Pulsos de metilpred 500-

1000mg/24 h/3 días – Manifestaciones

sistémicas– Sde hematofagocítico

AINES

Prednisona

FAME: MTX

Anakinra

OtrosBio

FAME • Se usan al no responder

a AINE, glucocorticoides o si presentan efectos 2º

• No dar sales de oro o sulfasalacina: Sde hematofagocitico

• Los mas usados:– MTX: hasta 20

mg/semana– CyA: 3-5 mg/kg/24

horas

AINES

Prednisona

FAME:MTX

Anakinra

OtrosBio

Anti-IL1 Anakinra

• IL-1 está muy ↑

• Anakinra ↓ los marcadores

• Produce una gran respuesta de las manifestaciones clínicas sistémicas y locales.

• La respuesta a anakinra puede ser por la ↓ de IL-1

• Es eficaz en pacientes con ESA y en R a tratamiento con “cortis” , MTX y incluso anti-TNF-α

TNFα

RituximabAnakinra

Abatecept

TZM

Anti-IL1 Anakinra

• Mas de 145 casos comunicados con respuesta positiva

- Laskari K. Efficacy and long term follow up of anakinra in AOSD: a case series study. Arthritis Res Ther 2011;13:R91

- Treatment of refractory AOSD with anakinra: a randomized study. J Rheumatol. 2012;39:2008-2011

Anti-IL-6: Tocilizumab

– La IL6 está elevada en la fase activa

– IL-6 induce:• Fiebre l

• Leucocitosis

• ↑ REA

• Resorción ósea

– AOSD : 26 / respuesta en 23

Puechal X .TZM in refractory AOSD. Arthritis Care Res:2011;63:155-9

TNFα

RituximabAnakinra

Abatecept

TZM

Puechal X .TZM in refractory AOSD. Arthritis Care Res:2011;63:155-9

Antagonistas del TNFα

• Etanercept

– Abierto 6 meses.12 pacientes con artritis crònica poliarticular (3 afectación sistémica)

– R a AINE, cortis y MTX

– Abandonos: 2. Aumento dosis (75mg/sem): 4

– Mejoría : Articular:7 (67% en articulaciones D y T:63%. Sistémica:1

Husni.. Arthritis Rheum 2002 May: 46(5):117-6

TNFα

Rituximab

Abatecept

Antagonistas del TNFα

• Infliximab y Etanercept

– Multicentrico

– 20 pacientes R a “cortis” y MTX

• Poliarticular 15

• Sistémico 5

• 10IFX/ 5 ETA/5 IFX+ ETA

– Remisión: • completa: 5 (1ETA, 4 IFX)

• parcial: 16 (7 ETA, 9 IFX)

• fracaso: 4 –

Fautrel B et al.. Ann Rheum Dis. 2005;64:262-6

TNFα

Rituximab

Abatecept

Antagonistas del TNFα

• Infliximab

– Ineficacia: 1

– Mejoría :8

– Enfermedad resistente a “cortis” y FAME

– Clínica / biològica: 7

• Remision – a largo plazo : 5

– remisión parcial :1

TNFα

Rituximab

Abatecept

Abatecept y Rituximab

• Abatecept– Ostrowsky RA et al.

Refractory AOSD succesfully treated with Aba .J Clin Rheumatol 2011;17:315-7

– Quartuccio L et al. Efficacy of Aba in a refractory case of AOSD: Clin Exp Rheumatol 2010;28:265-7

• Rituximab– Ahmadi-Simab K et

al.Succesful treatment of refractory AOSD with rituximab.Ann Rheum Dis 2006;65:1117-18

– Bartoloni E.Succesful tratment of refractory AOSD with antiCD20 monoclonal antibody.Clin Ex Rheumatol 200;27:888

Tratamiento: Still amenazante

• Pulsos metilprednisona (500-1000mg) • Inmunoglobulinas ev (2g/kg);2-5 días• Inhibidores calcineurina

– Ciclosporina (3-5 mg/kg/día)– Tacrolimus (niveles plasmáticos)

Enf. de Still del adulto • Es poco frecuente y de diagnóstico tardío• La constelación de síntomas clínicos y pruebas de

laboratorio son sugestivos• Existen criterios útiles para el diagnóstico• Tiene 3 formas evolutivas• El pronóstico es bueno• El tratamiento se basa en :

– Antiinflamatorios no esteroides– Glucocorticoides– Metotrexate– Biológicos

Intereses• Ensayos: Merck, Schering-Plough, Roche, Pfizer,

Amgen,Neurogen,Abbot• Ponente: Roche, MSD,Pfizer, Schering-Plough, Aventis,

Wyeth,Abbot,BMS• Asesoría: Almirall,BMS• Acepto : Lápices, libros, y “journals”• Viajo a congresos gracias a la industria.