Poruchy metabolizmu tukov, bielkovín, aminokyselín, purínov a pyrimidínov,patofyziológia obezity, poruchy výživy

Doc. MUDr. Jana Plevková PhDÚstav patologickej fyziológie JLF UK

2009

Metabolizmus

Dostatok energie v organizme ovplyvňuje jeho celkovú výkonnosť, jeho odolnosť vzhľadom k záťaži /chorobám/, metabolizmus je aj zdrojom látok potrebných pre štruktúru a funkciu organizmu a jeho súčastí

Hodnotenie z hľadiska kvalitatívneho a kvantitatívneho – teda nie len dostatok energie, ale aj primerané zastúpenie jednotlivých živín a esenciálnych prvkov

Poruchy metabolizmu vedú k deficitu /energie, substrátov/ ale aj prítomnosti látok potenciálne toxických pre organizmus /ketolátky/

anabolizmus vs katabolizmus

Regulácia metabolických dejov

Inzulín – pôsobí prevažne anabolicky, zvyšuje vstup glukózy do buniek svalov a tukového tkaniva cez GLUT4 transportéry, stimuluje proteosyntézu, tlmí lipolýzu, spôsobuje vstup K do buniek, zvyšuje chuť do jedla

Glukagón – zvyšuje glykémiu /glykogenolýza a glukoneogenéza v pečeňových bunkách/, zvyšuje lipolýzu, jeho hladina stúpa pri hladovaní

STH – proteoanabolický účinok, niektoré efekty sú sprostredkované cez IGF – 1, zvyšuje glykémiu, pri vysokých koncentráciách navodzuje inzulinorezistenciu /akromegália spojená s porušením tolerancie glukózy/

Regulácia metabolických dejov

Glukokortikoidy – glykémiu cez glukoneogenézu, v periférnych tkanivách majú proteokatabolický účinok, v pečeni proteoanabolikcý účinok, v pečeni stimulujú syntézu glykogénu, majú permisívny efekt na účinky iných hormónov /KA, glukagón/, sú to stresové hormóny zodpovedné za metabolické zmeny pri strese vrátane inzulinorezistencie, mineralokortikoidný efekt

T3 a T4 – bazálneho metabolizmu, spotrebu kyslíka a produkciu tepla, senzibilizujú tkanivá k účinku KA, zvyšujú resorbciu cukrov z čreva, fyziologické konc. majú proteoanabolický účinok, vysoké konc. majú účinok katabolický, zvýšené hladiny nepriaznivo ovplyvňujú svaly – myokard,

Pohlavné hormóny – pôsobia anabolicky, hlavne androgény – /svaly, pozitívna dusíková bilancia/ estrogény – podkožná distribúcia tukového tkaniva, retencia sodíka a vody, zasahujú do metabolizmu cholesterolu, progesteron zvyšuje termogenézu

Postavenie orgánov v metabolizme

Pečeň – zaradenie do portálneho obehu – kontakt so vstrebanými látkami, regulácia glykémie, syntéza proteínov, vzniká tu močovina, ukladajú sa lipidy, tvoria sa lipoproteíny, žlčové kyseliny, zásobné miesto vitamínov

Svalová hmota – cca 40% telesnej hmotnosti, významné miesto spotreby energie, ale i rezervoár bielkovín, vstup glukózy do svalu GLUT 4

Tukové tkanivo – je zásobárňou energie – lipolýza a následný transport MK do svalov, pečene, atd., premena steroidných hormónov

Postavenie orgánov v metabolizme

Tráviaci systém – miesto trávenia, vstrebávania a vylučovania niektorých látok, tvorba chilomikrónov, veľká proliferačná aktivita črevnej sliznice

Kosti – zásoby vápnika, pufrovacia schopnosť Koža – premena vit. D, termoregulácia, ukladanie podkožného tuku

Obličky – aktivácia vit D, spätná reabsorbcia glukózy, AMK, tubulárne transportné systémy sú metabolicky veľmi náročné

Respiračný systém a KVS – zabezpečujú dostatočný prísun kyslíka a živím pre tkanivá tak, aby boli úmerné ich metabolickým požiadavkám, oba systémy sú závislé na dodávke energie

Zdroje energie v organizme

Existuje hierarchia vo využívaní energetických zdrojov Glukóza – najpohotovejší zdroj, presne regulovaná, doplňovaná

príjmom z potravy, z glykogénu a glukoneogenézou, neklesá pod kritické hodnoty ani pri dlhodobom hladovaní

Nedostatok glukózy v organizme, alebo „nemožnosť“ využívať glukózu pre deficit inzulínu alebo IR vedie k zmene v získavaní energie a táto sa získava predovšetkým z tukov a bielkovín.

Štiepenie tukov pri nedostatku cukrov vedie k zvýšenej tvorbe ketolátok, ktoré môžu byť energetickým zdrojom, dokonca aj pre mozog pri dlhodobom hladovaní, ketogenéza tak šetrí bielkoviny, pokles efektivity ketogenázy – v starobe, v dôsledku čoho prevládne katabolizmus

Poruchy výživy a ich dôsledky

Vody, proteíny, glycidy, tuky, mikronutrienty – uvedené zložky potravy musia zodpovedať normám tak po stránke kvalitatívnej ako i kvantitatívnej

Závažný a dlhodobý nedostatok potravy ako celku – malnutrícia, hladovanie, hypo, či avitaminózy

Dlhodobý nadmerný prívod – obezita

Nadmerný príjem niektorých zložiek – hypervitaminóza A, D Dlhodobo nesprávne zloženie potravy – civilizačné ochorenia,

zhubné nádory

Poruchy výživy

Hyponutrícia – celkovo znížená výživa

Malnutrícia – označuje neadekvátne zloženie potravy vzhľadom k jej kvalite, Energetické krytie môže byť dostatočné, avšak chýbajú urč. látky, ktorých chýbanie spôsobuje závažné zdravotné problémy - napríklad kwashiorkor

Kwashiorkor – je typ podvýživy charakterizovaný nedostatkom bielkovín v potrave. Vzniká hypoalbuminémia vedúca k poklesu onkotického tlaku a opuchom. Okrem toho dochádza k steatóze pečene, poruche trofiky kože, poruche činnosti NS, anémia, hypotermia, hypotenzia, bradykardia, poruchy vnútorného prostredia. Okrem primárne nutrične podmieneného kwash. v rozvojových krajinách, môže podobný stav nastať pri závažnejších katabolických stavoch /u starých pacientov so závažnou chorobou, počas hospitalizácie/ - stresom navodený katabolizmus

Poruchy výživy

Karencia – nedostatok určitej látky v potrave spôsobujúci poruchu zdravia

Marazmus – je to typ podvýživy charakterizovaný nedostatkom všetkých základných živín, proporcionálny nedostatok živín. Dochádza k úbytku podkožného tuku a svalov, (kosť a koža), celkové zníženie úrovne metabolizmu, vzniká pri hladovaní, mentálnej anorexii.

Na rozdiel od kwashiorkoru je tento stav prognosticky priaznivý - po obnovení dodávky potravy sa stav upraví

Jednoduché hladovanie

obmedzený, nie celkom potlačený prívod potravy- zmena metabolizmu je fyziologickou odpoveďou organizmu na

hladovanie

- princípom je čo najúspornejšie využívanie energie dlhotrvajúce hladovanie - okrem nedostatku energie a substrátov aj

deplécia vitamínov a stopových prvkov

- najprv sa spotrebujú zásoby glykogénu (12 – 24 hod)- potom nastupuje glukoneogenéza v pečeni, hladina inzulínu a hladina

kontraregulačných hormónov- vzostup lipolýzy a B oxidácie MK so vznikom acetyl CoA- tvorba ketolátok - potlačenie sa glukoneogenézy a proteokatabolizmu – adaptačné procesy

- manifestácia - telesnej hmotnosti – chudnutie, ktoré môže mať až charakter marazmu

Sekundárna malnutríciaNa rozdiel od jednoduchého hladovania je podmienená ochorením,

ktoré vedie k nedostatočnej výžive organizmu viacerými mechanizmami

1. Znížený príjem potravy – anorexia, nausea, rôzne ochorenia GIT

2. Zvýšené straty – exsudatívna gastro a enteropatia, krvácanie, hnačky

3. Zvýšené nutričné požiadavky – horúčka, infekcia, nádory, chirurgické výkony

Pri tomto type malnutrície sú nerušené regulačné mechanizmy využitia energie a dochádza ku proteokatabolizmu

Katabolické stavy Vznikajú na základe narušenia regulácie metabolických procesov

Odlišujú sa od jednoduchého hladovania, horšia prognóza

Negatívna bielkovinová a energetická bilancia sa vyvinie veľmi rýchlo

V patogenéze sa uplatňujú dôsledky zápalovej rekcie /vplyv zápalových mediátorov, cytokínov, eikozanoidov/ ako aj stresovej reakcie /akt. os hypotalamus, hypofýza, nadoblička – metabolické dôsledky/

Nádorové ochorenia – trvale zvýšená lipolýza, proteolýza a glukoneogenéza v pečeni, nádor produkuje látky ovplyvňujúce metabolizmus – TNF - kachektín

Rozsiahle traumy, popáleniny, ťažké celkové infekcie, FUO,

Orgánové zmeny pri proteínovom a energetickom deficite

váhový úbytok – zmenšenie adipocytov, atrofia tkanív

objem ECT sa relatívne nemení, čím dochádza k poklesu onkotického tlaku

myokard – zníženie SVO, kontraktility, obsahu glykogénu a objavuje sa atrofia myofibríl, zmeny sú reverzibilné

RS – minimálne ovplyvnenie, zmeny kontraktility dýchacích svalov, zníženie VT, VC, a min. ventilácie

GIT – zníženie motility žalúdka, i sekrécie, atrofia sliznice čreva a strata črevných klkov, postihnutá je obnova enterocytov

Pankreas – exokrinná f. je znížená pri zachovaní endokrinnej

Orgánové zmeny pri proteínovom a energetickom deficite

• Obličky – capsaula adiposa renis, atrofia obličky, zhoršenie koncentračnej schopnosti z dôvodu zníženia osmotického gradientu v dreni

• Hepar – atrofia, zmenšenie objemu hepatocytov, zníženie obsahu glykogénu, proteosyntéza je znížená, u kwashiorkoru – je hapatomegália pre steatózu

• Endokrinný systém – zníženie produkcie hormónov, pokles testosterónu u mužov, pokles FSH a LH u žien, porušená konverzia T4 na T3

• Imunitný systém – postihnuté sú všetky zložky, bunková i humorálna imunita, granulocyty majú zníženú schopnosť migrácie a usmrcovania baktérií, pri zachovalej schopnosti fagocytózy

• Porušenie bariér – atrofia kože, sliznice GIT• Zhoršené hojenie rán

Obezita

Za obézneho považujeme človeka, ktorého telesná hmotnosť výrazne presahuje hornú hranicu fyziologických hodnôt a je spôsobená nahromadením tuku - u mužovnad 25%, u žien nad 30% celkovej telesnej hmotnosti

• Obezita je považovaná za chronickú chorobu, ktorá vyúsťuje do multiorgánového poškodenia a z toho vyplývajúcich komplikácií

Obezita je výsledkom pôsobenia viacerých mechanizmov

Riziká obezity

KVS – ateroskleróza, ICHS, srdcové zlyhanie, varixy, tromboembolické komplikácie

endokrinné – PCO, poruchy menštruácie a fertility GIT – GERD, steatóza pečene, cholelitiáza, hernie a kolorektálny Ca genitourinárne – erektilná dysfunkcia, inkontinencia, CHRI,

hypogonadizmus u mužov, Ca prsníka a uteru, predčasný pôrod koža a adnexá – lymfedém, celulitída, kožné infekcie muskuloskeletálne – dna, imobilita, osteoartritída, lumbalgie neurologické – CMP, syndróm karpálneho tunela respiračné – Pickwickov sy, OSA psychologické – depresia, nízke sebavedomie, sociálna stigmatizácia

Postupy zisťovania obezity

1) Stanovenie indexu telovej hmoty – BMI

telesná hmotnosť ( v kg) BMI = výška ( v m)2 Normálna hodnota: 19 – 25, Nadváha: BMI = 26 – 30 Obezita: BMI > 30 „Malígna“ obezita: BMI > 40 2) Obvod pása : obvod bokov Normálna hodnota: 0,7 – 0,95 3) Meranie hrúbky kožných rias 4) Obvod pása: muži- < 95cm; ženy- < 81cm

Technicky náročné CT, denzitometria, dilučné metódy

A. Etiopatogenetická 1. Primárna 2. Sekundárna

B. Patologicko-anatomická 1. Hypertrofická 2. Hypertroficko-hyperplastická

C. Podľa distribúcie tuku 1. Androidný typ (mužský) – tvar jablka: - riziko DM, AIM, mozgovej ischémie, iných chorôb KVS 2. Gynoidný typ (ženský) – tvar hrušky: - riziko poškodenia pohybového systému

Klasifikácia obezity

Hlavné príčiny a mechanizmy vzniku obezity

Genetické determinanty vzniku obezity – asi u 33% obéznych pacientov

monogénové poruchy – mutácia génu kódujúceho syntézu leptínu, alebo mutácie leptínového receptora

polygénové poruchy – mutácie viacerých génov, ktorých kombinácia a súčasný podiel vonkajších faktorov vedú k vzniku obezity

tieto poruchy sa môžu týkať receptorov s metabolickými účinkami, génov pre uncoupling proteíny, LDL – R receptor

Najčastejšie faktory podmieňujúce vznik nadváhy a obezity:

genetická predispozíciaenergeticky bohatá stravaobmedzený pohyb a sedavý spôsob životadôsledok iného ochorenia /hypotyreóza/poruchy regulácie príjmu potravypsychický stresnežiadúce účinky liečiv

Hlavné príčiny a mechanizmy vzniku obezity

Hlavné príčiny a mechanizmy vzniku obezity

Najzávažnejšia príčina je že príjem energie prevyšuje počas dlhšej doby energetickú spotrebu organizmu

Dielčie patomechanizmy I. primárne zvýšenie príjmu energie na úroveň, ktorú organizmus nedokáže spotrebovať ani pri normálnom fungovaní metabolizmu

II. primárne zníženie spotreby energie na úroveň, ktorá spôsobí zvýšenie ukladania energie aj pri normálnom nezvýšenom príjme energie

III. kombinácia oboch predchádzajúcich mechanizmov

Úloha CNS pri vzniku obezity Regulácia: príjmu potravy, výdaja energie a masy tukového tkaniva

Na základe aferentácie periférneho nervového systému a humorálnych signálov – inzulín, CCK, glukóza, leptín, ghrelín

Krátkodobá regulácia príjmu potravy (meal to meal Prostredníctvom zmien hladiny glukózy a toku ATP v neurónoch hypotalamu

Stredná a dlhodobá reguláciaghrelín – humorálny faktor, ktorého hladina zvýši pri vyprázdnení žalúdka – NPY

neuróny v hypotalame - stimuluje príjem potravy

Dlhodobá regulácia - leptín – humorálny faktor ktorý sa vytvára v tukovom tkanive, pri dostatočných tukových zásobách by mala chuť do jedla klesať, pri deficite tukových zásob chuť do jedla a následne aj príjem potravy by sa mal zvyšovať, na viacerých miestach tejto regulačnej sústavy môže dochádzať k poruche, čo sa prejaví nepriaznivým dlhodobým zvýšeným príjmom potravy s následnou tvorbou a zvyšovaním množstva zásobného tuku

Úloha CNS pri vzniku obezity

Centrum regulácie príjmu potravy je vm. hypotalamus. – nc. arcuatus experiment - poškodenie VMH hyperfágia setpoint pre telesnú hmotnosť obezita

VMH obsahuje dva typy neurónov s recipročnou aktivitou jedny /anorexigenicé/ – senzitívne na leptín ( MSH) tlmia chuť do

jedla a znižujú príjem potravy – zodpovedné za signál – prestaň jesťdruhé /orexigenické/ - NPY – zodpovedné za signál jedz

Regulácia príjmu potravy

Obsah tuku v potrave vo vzťahu k obezite

obsah tuku v potrave tendencia k nadmernému príjmu energie

Mechanizmy sýtiaca schopnosť tuku je menšia ako cukrov a bielkovín

pasívne prejedanie sa vysoká koncentrácia energie v jednotke potravy tuk vplyvom na sliznicu úst facilituje jeho príjem oneskorený inhibičný vplyv sýtiacich signálov po príjme tuku na

celkový príjem potravy

Tukový paradox

Tukom indukované signály sýtosti vs nadmerný príjem tuku

Tuk v tenkom čreve silný pre-absorbčný signál sýtosti mediovaný: - najmä CCK, ale aj glukagónom, bombezínom, SST - enterostatínom (pentapeptid z pro-kolipázy) - produktmi trávenia tuku

Tuk vstup do TČ s časovým posunom je zriedený inými nutrientami Výsledok: menej intenzívne a oneskorené signály sýtenia

Tuk v ústach stimulácia chuťových pohárikov facilitácia jeho príjmu, prirodzený sýtiaci mechanizmus tuku je prekonaný

denzita energie v tuku príjem množstva energie, kým sa uplatnia sýtiace signály z tráveného tuku

Signály z rezervoárov energie ovplyvňujú regulačné mechanizmy v mozgu - satietín, adipsín, karbohydrátové kyseliny, leptín

Krátkodobá vs dlhodobá redukcia hmotnosti

Množstvo tuku v tele je homeostaticky regulované

Dôsledok:- redukcia masy tuku aktivácia kompenzačných mechanizmov obnovenie pôvodného stavu

Je návrat k pôvodnej hmotnosti predvídateľný dôsledok aktivity normálneho biologického procesu aj u obéznych ľudí?

Je teda možné znížiť obsah tuku v organizme aj keď je regulovaný?

Masa tuku, ktorá je „chránená“ sa môže meniť, teda nemožno hovoriť o nemennom „set pointe“ pre zásoby tuku v organizme

Jej veľkosť sa môže zvýšiť vplyvom napr. Vnútorných faktorov: - zmien emočného stavu - úrovne BMR

Vonkajších faktorov: - chuti a dostupnosti potravy - vysokého obsahu tuku

Jej veľkosť sa môže znížiť vplyvom napr.

- Príjmom nízko tukovej diéty ad libitum

- Zvýšením fyzickej aktivity a jej dlhodobým udržaním

Viscerálna obezita Silná väzba medzi viscerálnou obezitou a vznikom

metabolických komplikácií

Príklad: 2 skupiny obéznych s rovnakým BMI - 1. sk – tuk v podkoží na bruchu a hrudníku - 2. sk – tuk v brušnej dutine Rozdielne metabolické parametre ! - 2. Sk mala vyššie hodnoty PGTT, a vyššie hodnoty TAG v plazme

Zväčšenie množstva viscerálneho tuku vedie, nezávisle na veľkosti BMI, k zníženiu citlivosti na inzulín !!

- hladina VMK v krvi- inzulínová rezistencia- dyslipidémia - TAG, koncentrácie nízkodenzitných LDL,

koncentrácie HDL cholesterolu, predispozícia k ateroskleróze, riziko NCMP, AIM, iných KV chorôb

Mechanizmy vzniku viscerálnej obezity

StárnutieHormóny Nepriame dôkazy: - menej častý výskyt VO u premenopauzálnych žien ako u mužov - predpokladá sa, že estrogény stimulujú ukladanie tuku v gluteo-femorálnej oblasti - progestagény „súťažia“ s glukokortikoidmi o väzbu na glukokortikoidové receptory spomalenie akumulácie tuku vo viscerálnej oblasti Viscerálny tuk – vysoká lipolytická aktivita VMK a glycerolu v krvi

(vplyvom -adrenergnej aktivity)

Viscerálna obezita

Poruchy metabolizmu lipidov

A. Význam lipidov v organizme

1. zdroj a zásoba energie 2. stavba buniek, tkanív a orgánov 3. súčasť funkčných molekúl

B. Základné typy porúch

1. Hyperlipoproteinémia 2. Hypolipoproteinémia

Liporoteíny (LP) - guľovité útvary transportujúce nepolárne lipidy krvou

- jednotlivé typy LP sa líšia hustotou, veľkosťou, objemom prenášaných lipidov, množstvom a typom apo, miestom vzniku, metabolizmom a ďalšími parametrami

- povrch tvoria polárne molekuly umožňujúce transport v plazme ­ fosfolipidy, neesterifikovaný cholesterol, apolipoproteíny (apo) – sú dôležité pre metabolizovanie LP

- vo vnútri guľovej častice sú nepolárne lipidyZloženie a vlastnosti:

• Chylomikróny (CM) – sú najväčšie LP a majú najnižšiu hustotu

• VLDL – sú menšie ako CM a sú hustejšie – prenášajú najmä endogénne triacylglyceroly (TAG) syntetizované v pečeni• IDL – (intermediate – density LP)

• LDL – obsahujú hlavne estery cholesterolu a jediný apo (B100)

• HDL – majú najmenšiu veľkosť a najvyššiu hustotu zo všetkých LP ( reverzný transport cholesterolu)

• Lipoproteín (a) – lipoproteínová častica, je súčasťou LDL molekuly, má na seba naviazanú molekulu podobnú plazminogénu Je významným rizikovým faktorom aterosklerózy

Enzýmy dôležité v metabolizme LP

•• Lipoproteínová lipáza (LPL)Lipoproteínová lipáza (LPL) - - uvoľňuje MK z TAG v CM a VLDL - nachádza sa v endotelových bb. - aktivuje ju Apo C II (ten sa nachádza v CM aj VLDL)

• Pečeňová lipáza hydrolyzuje TAG v pečeni

k jej aktivácií prispieva interakcia s apo E

• LCAT = lecitín : cholesterol acyl transferáza

• CETP = cholesterol ester transfer proteín

• LDL receptor – vychytáva LDL (IDL), je lokalizovaný na bunkách v mnohých tkanivách, najmä hepatocytoch

! U predisponovaných jedincov: príjem cholesterolu down regulácia LDLr v pečeni a tým zníženie vychytávanie LDL

• HDL receptor – odstraňovanie HDL z plazmy - lokalizácia najmä v tkanivách so steroidogenézou (kôra nadobličiek, ovária tropné hormóny stimulujú jeho tvorbu)

• Scavenger receptory (SR) - vychytávanie LDL, ktoré neboli zachytené LDL receptormi - významne sa podieľajú na vychytávaní oxidovaných LDL častíc - sú prítomné najmä v makrofágoch, v bunkách hladkých svalov ciev aterogenéza

Hyperlipoproteinémie

patologický proces charakterizovaný zvýšením koncentrácie jedného alebo viacerých typov lipoproteínov v plazme

• Hyperlipidémia - koncentrácia lipidov ( obyčajne TAG + CH) v plazme

• Dyslipoproteinémia (dyslipidémia) - porucha zastúpenia jednotlivých typov LP, obyčajne so zníženou hodnotou HDL cholesterolu

a) Hypercholesterolémie

zvýšenie koncentrácie cholesterolu v krvi• 75 % cholesterolu krvi tvorí LDL cholesterol• LDL cholesterol je aterogénny

• aterogenita LDL cholesterolu so stupňom jeho oxidácie a glykácie

• oxidovaný a glykovaný LDL cholesterol je vychytávaný SC receptormi na makrofágoch a bunkách hladkých svalov tvorba penových buniek

b) Hypertriacylglycerolémia

c) Kombinácia a a b

KLASIFIKÁCIA HYPERLIPOPROTEINÉMIÍ( Nečas a spol., 2000) ( Nečas a spol., 2000)

Typ lipoproteínu - druh lipid - druh

1 CM TAG

2a LDL cholesterol

2b LDL,VLDL cholesterol, TAG

3 IDL,CM- zostatky TAG, cholesterol

4 VLDL TAG

5 VLDL,CM TAG, cholesterol

CM = chylomikróny

Hlavné druhy hyperlipoproteinémií (HLP)

A. Primárne1. Familiárna kombinovaná HLP

• je najčastejšou geneticky podmienenou HLP (autozomálne dominantne dedičná – ADD)• prejavuje sa fenotypmi 2a, 2b alebo 4, zriedkavo 5 • býva sprievodným znakom metabolického sy X riziko vzniku aterosklerózy a ICHS

2. Familiárna hypercholesterolémia (ADD)

Podstata : mutácia LDL receptora• prejavuje sa najčastejšie fenotypom 2a• výrazná akcelerácia vývoja aterosklerózy• výskyt IM už vo 4. dekáde života!• nápadná je šlachová xantomatóza a arcus lipoides corneae

33. . Polygénová hypercholesterolémia

najčastejšia hypercholesterolémia ( typ 2a )

Mechanizmus vzniku:• genetická predispozícia zmena resorbcie a endogénnej syntézy cholesterolu, zmena metabolizmu LDL a iné mechanizmy• vonkajšie faktory – alkohol, diabetes, príjem glycidov, tukov

• Na rozdiel od familiárnej hypercholesterolémie (heterozygótov) nie sú prítomné xantómy a v rodine je nižší výskyt

hypercholesterolémie u príbuzných v 1. línii.

4. Familiárna dyslipoproteinémia polygénová porucha

• prejavuje sa fenotypom 3 HLP• výrazná xantomatóza a akcelerácia aterosklerózy

5. Familiárna hypertriacyglycerolémia autozomálna dedičná porucha

• častá porucha podobná kombinovanej HLP• prejavuje sa obyčajne fenotypom 4 HLP• nebýva zvýšená koncentrácia sérového cholesterolu• na jej manifestácií sa podieľajú aj vonkajšie faktory­­

6. Familiárny defekt lipoproteínovej lipázy (LPL) a apo C II• vzácna AR dedičná poruchu • homozygótna forma ukladanie TAG v tkanivách: xantómy, hepatosplenomegália a vysoké riziko ak. pankreatitídy • prejavuje sa fenotypom 1 (defekt LPL) alebo 5 (defekt apo CII )

7. Familiárna hyperalfaliporoteinémia• HDL mierne riziko vzniku aterosklerózy• malé dávky alkoholu HDL • estrogény HDL

B. Sekundárne Sú podmienené prítomnosťou iného základného ochorenia

Najčastejšie choroby sprevádzané HLP:

• diabetes mellitus• nefrotický sy, chronické zlyhávanie obličiek• hypotyreóza

• primárna biliárna cirhóza

• alkoholizmus (! nezamieňať s požívaním malých dávok alkoholu ! )

Na vzniku sekundárnej HLP sa môžu podieľať aj lieky, napr. perorálne kontraceptíva

http://www.pathology.vcu.edu/education/cardio/images/1d-a.jpg

Hypolipoproteinémie

Sú to zriedkavé dedične podmienené poruchy (ARP)Príklady: Familiárna abetalipoproteinémia – defekt v syntéze apoproteínu chýbanie lipoproteínov: CM, VLDL, LDL, znížená koncentrácia cholesterolu v sére, TAG v sérePrejavy: • porucha resorbcie tukov v GIT-e

• porucha funkcie a štruktúry nervového systému

Tangierska choroba – chýba HDL v plazme neuropatia, nie je akcelerácia aterosklerózy ! • ukladanie esterov cholesterolu vo fagocytoch ( veľké oranžové mandle )

Ďalšie poruchy metabolizmu lipidov • patria sem dôsledky genetických enzymopatií• poruchy metabolizmu lipidov lipidózy • ukladanie lipidov v orgánoch ( tezaurizmózy )

Typy lipidóza) Niemanova – Pickova choroba – sfingomyelinóza: akumulácia sfingomyelínu v makrofágoch pečene, sleziny, lymfatických uzlín. Dôsledok: závažné poškodenie nervového systému

b) Gaucherova choroba – cerebrozidóza, cerebrozidolipidóza• hromadenie glukocerebroziduDôsledok: závažná retardácia vývoja v skorom dojčenskom veku s poškodením NS

Poruchy metabolizmu bielkovín a aminokyselín

1. Poruchy dusíkovej bilanciea) Pozitívna dusíková bilancia – rast, rekonvalescencia,

tehotenstvo, športovci, manuálne pracujúci

b) Negatívna dusíková bilancia – katabolické procesy ( rakovina, horúčka, poruchy výživy.... )

2. Poruchy proteínového zloženia krvi a) tvorba monoklonálnych imunoglobulínov • Waldenströmova makroglobulinémia hyperviskozita krvi Mechanizmus vzniku: tvorba IgM

•• Mnohopočetný myelóm hyperviskozita krvi

Mechanizmus vzniku: tvorba IgA

b) tvorba kryoglobulínov poruchy mikrocirkulácieMechanizmus vzniku porúch mikrocirkulácie:precipitácia kryoglobulínov pri znížení teploty.

d) hypoalbuminémia nedostatočná tvorba alb. v pečeni, alebo zvýšené straty obličkami pri nefrotickom syndróme – dôsledkom je zníženie onkotického tlaku krvi – porušenie Starlingových mechanizmov –vznik edému

c) hyperfibrinogenémia, kryofibirinogenémiafibrinogén je pri reaktívnych stavoch organizmu

3. Poruchy metabolizmu aminokyselín (AMK)

a) Fenylketonúria – ARP

Phe = esenciálna AMK, mení sa na Tyr enzýmom Phe hydroxylázou

Mechanizmus vzniku: mutácia fenylalanínhydroxylázyDôsledok: • akmulácia fenylalanínu vznik jeho abnormálnych metabolitov: fenylpyruvát,

fenylacetát

• závažné poškodenie nervového systému

• hypopigmentácia: v dôsledku inhibičnéhovplyvu fenylalanínu na tvorbu melanínu

• ekzém

m.ú. zvýšených hladím Phe, alebo jeho metabolitov nie je presne známy

b) Albinizmus – alebo absenccia melanínu v koži, v kožných adnexách, v oku

Mechanizmus vzniku: defekt enzýmu tyrozinázy, ktorý normálne premieňa Tyr na DOPA

Normálne: tyrozín v melanocytoch

Prejavy: • okulokutánny albinizmus (najčastejšie)

• senzitivita kože na UV žiarenie bazoceluárne karcinómy • hypopigmentácia kože• svetloplachosť a porucha zraku

c) Alkaptonúria (ochronóza) - ARP

Mechanizmus vzniku: defekt oxidázy kyseliny homogentisovej (vzniká pri metabolizme fenylalanínu, resp.

tyrozínu) Dôsledky:

• hromadenie hnedočerveného (niekedy až modročierneho) pigmentu v spojivovom tkanive (ochronóza)• poškodenie kĺbových chrupaviek artróza• poškodenie srdcových chlopní chlopňové chyby• vylučovanie pigmentu močom, potom• zafarbenie ušníc a sklér H-Č; M-Č

d) Homocystinúria Mechanizmus vzniku: porušený metabolizmus AMK obsahujúcich síru

( cystein, metionin ) typ I homocysteinúrie je spôsobený defektným enzýmom cystationsyntáza

( jeho kofaktorom je vitamín B6 – pyridoxín)• koncentrácia homocysteínu v krvi• poškodenie zraku• cievne komplikácie (akcelerovaná ateroskleróza, trombóza)

• • je spôsobený defektnou resyntézou metionínu z homocysteínu. Na resyntéze sa normálne podieľa kyselina listová a vitamín B12Homocysteín – poškodzuje cievny endotel !!!!

typ II homocystinúrie

Poruchy metabolizmu purínov a pyrimidínov

Heterocyklické zlúčeniny, súčasť NK a nukleotidovPoruchy ich metabolizmu sa manifestujú ako hyperurikémia a dna

Hyperurikémia – zvýšená hladina k. močovej - koncový produkt premeny purínov v organizme, na jej hladine v plazme participuje príjem potravou a endogénna tvorba

Normálna hladina k. močovej je do 340 mol/l u žien, do 420 mol/l u mužov

1. primárna: príčina nie je jednoznačne známa

2. sekundárna: jej príčinou sú známe chorobné procesy (katabolizmus NK, napr. pri cytostatickej terapii nádorov; vylučovanie kyseliny močovej pri zlyhaní obličiek).

Dna Choroba spôsobená poruchou metabolizmu purínov, ktorá vyúsťuje do zvýšenej koncentrácie KM v krvi

Patogenéza

Tvorba mikrokryštálov kyseliny močovej ich fagocytóza leukocytmi spustenie kaskády lokálnych zápalových procesov (uvoľnenie lysozomálnych enzýmov, aktivácia komplementu a systému kalikrein – kiníny) poškodenie najmä kĺbov, ale aj ďalších orgánov

obličky renálna insuficiencia, cievny systém akcelerácia aterosklerózy

Porfyríny – prekurzory biosyntézy hemu

Poruchy metabolizmu porfyrínov

• hemoglobín, myoglobín – väzba a prenos 02

• cytochrómy – vznik energie v bunkách pri prenose elektrónu v dýchacom reťazci v mitochondriách

• cytochróm P- 450 – hydroxylácia, detoxikácia

• kataláza, peroxidáza – metabolizmus kyslíkových zlúčenín

• syntéza NO

Poruchy metabolizmu porfyrínov

Normálny metabolizmu porfyrínov

a) prekurzorom je k. delta aminolevulová a jej syntáza je prvým kľúčovým enzýmom v tejto metabolickej ceste

b) táto sa ďalej mení cez porfirinogény (URO, KOPRO a PROTO) na finálny produkt

c) posledným enzýmom je ferochelatáza, ktorá zabuduje do molekuly atóm kovu

Typy porfyrínov: - uroporfyríny - koproporfyríny - koproporfyrín III

- protoporfyrín

hem

Základné príčiny vzniku a) zdedené (genetické)

b) získané

Mechanizmy vzniku: mutácia a následná dysfunkcia niektorého z 8 enzýmov potrebných pre syntézu hemu

Porfýrie – choroby spôsobené porušenou syntézou hemu a z toho vyplývajúcim hromadením porfyrínov v organizme

Klasifikácia a) hepatálne b) erytropoetické

Akútne porfýrie (AP) Akútna intermitentná porfýria - najčastejšia AP:

Charakteristika AIP: nie je fotosenzitivita! Prejavy: vyvolané hromadením prekurzorov porfyrínov, k. delta – amínolevulovej, porfobilinogénu a hemoproteinov v nervových bunkách, syntézou falošných neurotransmiterov, porucha syntézy NO

- akútna brušná príhoda - parézy - psychické poruchy - zmeny vnútorného prostredia

( hyponatrémia, hypochlorémia) - systémová hypertenzia

Faktory provokujúce vznik AIP: - pohlavné hormóny ( výskyt u žien vo

fertilnom veku, ATK), - stres, hladovanie, horúčka

Chronické porfýrie (CHP)

Porphyria cutanea tarda (PCT)- najčastejšia CHP u nás

Charakteristika PCT: - fotosenzitivita ! - vznik pľuzgierov na koži vystavenej slnku

Mechanizmy vzniku fotosenzitivity:• porfyríny (na rozdiel od porfyrínogénov) obsahujú systém konjugovaných dvojitých väzieb vznik kyslíkových radikálov poškodenie štruktúry buniek vznik pľuzgierov

Získané porfýrie: pri expozícii polychlorovaným uhľovodíkom, griseofulvínu, olovu